мустафин диффузионно транспортные свойства

© Êîëëåêòèâ àâòîðîâ, 2004
Ð. È. Ìóñòàôèí, È. Ì. Çàõàðîâ
ÈÇÓ×ÅÍÈÅ ÄÈÔÔÓÇÈÎÍÍÎ-ÒÐÀÍÑÏÎÐÒÍÛÕ ÑÂÎÉÑÒÂ
ÏÎËÈÊÎÌÏËÅÊÑÍÛÕ ÌÀÒÐÈ×ÍÛÕ ÑÈÑÒÅÌ ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ
ÝÓÄÐÀÃÈÒÀ Å È ÀËÜÃÈÍÀÒÀ ÍÀÒÐÈß
Ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Êàçàíü
Áîëüøîé èíòåðåñ äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîé òåõíîëîãèè ïðåäñòàâëÿåò ïîèñê íîâûõ ïîëèìåðíûõ íîñèòåëåé, èñïîëüçóåìûõ ïðè ñîçäàíèè ïåðîðàëüíûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì (ËÔ), ñ êîíòðîëèðóåìûì âûñâîáîæäåíèåì. Øèðîêèå âîçìîæíîñòè äëÿ ýòîãî ïðåäîñòàâëÿþò
èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíûå êîìïëåêñû (ÈÏÝÊ), ôèçèêî-õèìè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ êîòîðûõ ïîçâîëèëè âûäåëèòü èõ â ñàìîñòîÿòåëüíûé êëàññ íîñèòåëåé ïîëèìåðíîé ïðèðîäû. ÈÏÝÊ ïðåäñòàâëÿþò ïðîäóêòû âçàèìîäåéñòâèÿ äâóõ ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûõ
ïîëèýëåêòðîëèòîâ (ÏÝ): ïîëèêàòèîíîâ è ïîëèàíèîíîâ
[1]. Ñîãëàñíî ëèòåðàòóðíûì äàííûì, èñïîëüçóåìûå â
êà÷åñòâå íîñèòåëåé ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ (ËÂ)
ÈÏÝÊ îáëàäàþò óíèâåðñàëüíûìè äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûìè õàðàêòåðèñòèêàìè, ÷òî îáóñëîâëåíî èõ ñòðîåíèåì è ïðîñòîòîé öåëåíàïðàâëåííîãî ðåãóëèðîâàíèÿ ñâîéñòâ ïóòåì èçìåíåíèÿ ìàêðîìîëåêóëÿðíûõ ïàðàìåòðîâ ñîñòàâëÿþùèõ ÈÏÝÊ ïîëèìåðîâ
[2 – 4].
Ó÷èòûâàÿ âûøå èçëîæåííûå ïðåèìóùåñòâà ÈÏÝÊ,
äëÿ ðåøåíèÿ ïðàêòè÷åñêè ëþáîé çàäà÷è ïðè ñîçäàíèè
ïåðîðàëüíûõ ËÔ ìû èñïîëüçîâàëè íàèáîëåå ÷àñòî
ïðèìåíÿåìûå ïîëèìåðû íåìåöêîé ôèðìû “Rohm
Pharma”, âûïóñêàþùåé öåëûé ðÿä ñîïîëèìåðîâ ìåòàêðèëîâîé êèñëîòû è ìåòèëìåòàêðèëàòà ïîä êîììåð÷åñêîé ìàðêîé EudragitÒ (ýóäðàãèò). Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå, ÷òî îíè ÿâëÿþòñÿ ÏÝ, íàìè áûëè ïðåäïðèíÿòû
ïîïûòêè ïî ìîäèôèöèðîâàíèþ èõ ñòðóêòóðû ïóòåì
âêëþ÷åíèÿ â ÈÏÝÊ ñ ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûì
ïîëèìåðîì. Â ðåçóëüòàòå áûëè ñèíòåçèðîâàíû íîâûå
ÈÏÝÊ íà îñíîâå æåëóäî÷íîðàñòâîðèìîãî ýóäðàãèòà Å
(ïîëèêàòèîí) è ïðèðîäíîãî ïîëèñàõàðèäà (ïîëèàíèîí)
— àëüãèíàòà íàòðèÿ.
Ðàíåå íàìè áûëî ïðîâåäåíî èçó÷åíèå óñëîâèé îáðàçîâàíèÿ ïîëèêîìïëåêñîâ íà îñíîâå èññëåäóåìîé ïàðû
ÏÝ ìåòîäàìè òóðáèäèìåòðè÷åñêîãî òèòðîâàíèÿ, âèñêîçèìåòðèè, óñòàíîâëåíèå ñîñòàâà ÈÏÝÊ ìåòîäîì
ýëåìåíòíîãî àíàëèçà è ñòðóêòóðíûõ îñîáåííîñòåé
ñèíòåçèðîâàííûõ ïîëèêîìïëåêñîâ ìåòîäàìè ÈÊñïåêòðîñêîïèè è äèôôåðåíöèàëüíîé ñêàíèðóþùåé êàëîðèìåòðèè.
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûõ ñâîéñòâ ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó
ÈÏÝÊ Å100/ÀË-Na ïî âûñâîáîæäåíèþ ìîäåëüíîãî
Ë — èáóïðîôåíà (ÈÁ) èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö, ïîëó÷åííûõ íà èõ îñíîâå.
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ ÷àñòü
 ðàáîòå èñïîëüçîâàëè ýóäðàãèò Å100 (Å100), Rohm
Pharma (Ãåðìàíèÿ), ïðåäâàðèòåëüíî èçìåëü÷åííûé íà
46
øàðîâîé ìåëüíèöå äî ÷àñòèö ðàçìåðîì 0,25 ìì. Àëüãèíàò íàòðèÿ (ÀË-Na), Federa, Smans Chemica N. V.
(Áåëüãèÿ), ñóøèëè â òå÷åíèå 2 ñóòîê ïîä âàêóóìîì ïðè
òåìïåðàòóðå 40 °Ñ. Ñðåäíèå ìîëåêóëÿðíûå ìàññû ÏÝ,
îïðåäåëåííûå ïî ìåòîäó âèñêîçèìåòðèè, ñîñòàâèëè
ñîîòâåòñòâåííî 150000 (Å100) è 365000 (ÀË-Na).  êà÷åñòâå Ë èñïîëüçîâàëè ÈÁ (Èíäèÿ), îòâå÷àþùèé òðåáîâàíèÿì [5].
Òàáëåòèðîâàííûå ìàòðèöû ìàññîé 0,15 ã è äèàìåòðîì 8 ìì ïîëó÷àëè â ñîîòíîøåíèè Ë – ïîëèìåðíûé
íîñèòåëü 1:0,5 ïóòåì ïðåññîâàíèÿ íà ðó÷íîì ãèäðàâëè÷åñêîì ïðåññå ìàðêè ÏÃÏÐ (Ðîññèÿ) ïðè äàâëåíèè
25 êãñ/ñì2.
Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö ïðîâîäèëè ìåòîäîì “âðàùàþùàÿñÿ êîðçèíêà” (ÃÔ XI) íà
ïðèáîðå ËÎÐÒÑ-6 ôèðìû ÃÀÉÎÒ (Ðîññèÿ), ìîäåëèðóÿ
óñëîâèÿ ïðîäâèæåíèÿ ïî æåëóäî÷íî-êèøå÷íîìó òðàêòó, ò.å. 1 ÷ â ñðåäå 0,1 Ì HCl ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåíîñîì â ñðåäó ôîñôàòíîãî áóôåðà (pH 6,8). Ó÷èòûâàÿ
î÷åíü íèçêóþ ðàñòâîðèìîñòü ÈÁ â êèñëîé ñðåäå (êîíöåíòðàöèÿ íàñûùåíèÿ ñîñòàâëÿåò 0,048 ã/ë), ïðîáû â
êîëè÷åñòâå 3 ìë îòáèðàëèñü òîëüêî â ñðåäå áóôåðà, ñîáëþäàÿ èíòåðâàëû îòáîðà: 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3 è
4 ÷. Ñ öåëüþ ôèêñàöèè îáúåìà ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ
(500 ìë) âçàìåí êàæäîé âçÿòîé ïðîáû äîáàâëÿëè 3 ìë
áóôåðà. Ïîñëå ôèëüòðîâàíèÿ ÷åðåç ìåìáðàííûå ôèëüòðû Millipor (ÑØÀ) êîëè÷åñòâî âûñâîáîäèâøåãîñÿ ÈÁ
îïðåäåëÿëè ñïåêòðîôîòîìåòðè÷åñêè íà ïðèáîðå
ÑÔ-46 (Ðîññèÿ) ïðè äëèíå âîëíû 264 íì â êþâåòàõ ñ
òîëùèíîé ñëîÿ 1 ñì. Êàæäàÿ òî÷êà íà êðèâîé âûñâîáîæäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ñðåäíåé èç òðåõ îïðåäåëåíèé.
Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå
Èññëåäîâàíèþ äèôôóçèîííî-òðàíñïîðòíûõ õàðàêòåðèñòèê èçó÷àåìûõ ÈÏÝÊ ïðåäøåñòâîâàëî èçó÷åíèå
âûñâîáîæäåíèÿ ìîäåëüíîãî Ë èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå èíäèâèäóàëüíûõ ïîëèìåðîâ è ôèçè÷åñêèõ ñìåñåé. Ïðîôèëè âûñâîáîæäåíèÿ Ë ïðèâåäåíû
íà ðèñ. 1.  ñëó÷àå àëüãèíàòíîé ìàòðèöû ïðîöåññ âûñâîáîæäåíèÿ ÈÁ íà íà÷àëüíîì ýòàïå, âñëåäñòâèå ïåðåõîäà ÀË-Na â íåðàñòâîðèìûé ãåëü àëüãèíîâîé êèñëîòû (çà âðåìÿ ÷àñîâîãî ïðåáûâàíèÿ â êèñëîé ñðåäå),
ïðîèñõîäèò ìåäëåííî. Âïîñëåäñòâèè, ïîñëå èîíèçàöèè ìàêðîìîëåêóë ïîëèêèñëîòû è ìîëåêóë ÈÁ, ñêîðîñòü âûñâîáîæäåíèÿ ËÂ âîçðàñòàåò.
Ìàòðèöà íà îñíîâå Å100, ÷àñòè÷íîå ðàñòâîðåíèå
êîòîðîé ïðîèñõîäèò â êèñëîé ñðåäå, áëàãîäàðÿ ïðîòîíèðîâàíèþ äèìåòèëàìèíîãðóïï ïîëèêàòèîíà, âåäåò
ñåáÿ èíà÷å. Ïðè ïåðåõîäå â ñðåäó áóôåðà, ïîñòåïåííî
îò ïåðèôåðèè ê öåíòðó, ïðîèñõîäèò ñìåíà çíà÷åíèé ðÍ
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004
Âûñâîáîæäåíèå, %
100
Âûñâîáîæäåíèå, %
100
AË–Na
80
80
Z = 1,25
60
60
Ôèç. ñìåñü
E 100
20
0
Z=1
40
40
Z = 0,8
20
0
0
0,25
0,50
0,75
1,00 1,50
Âðåìÿ, ÷
2,00
2,50
3,00
3,50 4,00
Ðèñ. 1. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå
èíäèâèäóàëüíûõ
ïîëèìåðîâ
è
ôèçè÷åñêîé
ñìåñè
Å100 – ÀË-Na, 1:1
âíóòðè ìàòðèöû, ÷òî ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ ðàñòâîðèìîñòè Å100. Â ðåçóëüòàòå ôîðìèðóåòñÿ íåðàñòâîðèìàÿ
ìàòðè÷íàÿ ñèñòåìà ñ âûñâîáîæäåíèåì Ë âûìûâàíèåì. Êðîìå òîãî, îäíîâðåìåííî èäóùèå ïðîöåññû ïî
óâåëè÷åíèþ êîëè÷åñòâà èîíèçèðîâàííûõ ìîëåêóë ÈÁ
è ñíèæåíèþ ïëîòíîñòè çàðÿäà Å100 ñîçäàþò óñëîâèÿ
äëÿ èõ âçàèìîäåéñòâèÿ. Ñëîæíîñòü ïðîòåêàþùèõ
âíóòðè ìàòðèöû ðåàêöèé íàõîäÿò îòðàæåíèå è â õàðàêòåðå ïîëó÷åííîé êðèâîé.
Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ñèñòåìû íà îñíîâå ôèçè÷åñêîé ñìåñè ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñóïåðïîçèöèþ äâóõ
ðàññìîòðåííûõ âûøå êðèâûõ.
Íà ðèñ. 2 ïðåäñòàâëåíû ïðîôèëè âûñâîáîæäåíèÿ
ÈÁ èç ìàòðèö íà îñíîâå ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó ÈÏÝÊ.
Ñ öåëüþ âûÿñíåíèÿ òîãî, ÷åì æå îáóñëîâëåíà ðàçíàÿ
ñêîðîñòü âûõîäà Ë èç êîìïîçèöèé, îáðàòèìñÿ ê óñëîâèÿì ïîëó÷åíèÿ è ñòðóêòóðíûì îñîáåííîñòÿì ñèíòåçèðîâàííûõ ÈÏÝÊ. Ñõåìàòè÷íîå ïðåäñòàâëåíèå î ìåõàíèçìå èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíîãî âçàèìîäåéñòâèÿ
ìåæäó Å100 è ÀË-Na â çàâèñèìîñòè îò çíà÷åíèÿ ðÍ,
ïðè êîòîðîì ïðîâîäèòñÿ ðåàêöèÿ, ïðèâåäåíî íà ðèñ. 3.
Âûñâîáîæäåíèå èç êîìïîçèöèè Z = 0,66 (pH 2,5),
õàðàêòåðèçóþùåéñÿ íàëè÷èåì ñâîáîäíûõ êàðáîêñèëüíûõ ãðóïï ÀË-Na â ðàçîáùåííûõ çâåíüÿõ ÈÏÝÊ
(ðèñ. 3, à ), èìååò ñõîæèé ñ ïîëèñàõàðèäíîé ìàòðèöåé
ïðîôèëü, íî ñ áîëåå ðîâíûì âûõîäîì ËÂ. Äàííîå îòëè÷èå îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî ïîëèêîìïëåêñ ïðàêòè÷åñêè íå ïðåòåðïåâàåò ñòðóêòóðíûõ ïåðåñòðîåê ïðè ñìåíå ñðåä. Íåçíà÷èòåëüíî èçìåíÿåòñÿ ëèøü íàáóõàåìîñòü ñàìîé ìàòðèöû.  ñëó÷àå ôèçè÷åñêîé ñìåñè
îáðàçîâàíèå èíòåðïîëèýëåêòðîëèòíûõ êîíòàêòîâ ïðîèñõîäèò ïðè ïåðåíîñå ìàòðèöû â ñðåäó áóôåðà, ÷òî
ïðèâîäèò ñíà÷àëà ê ôîðìèðîâàíèþ òðåõìåðíîé ñåò÷àòîé ñòðóêòóðû, â óçëàõ ñåòêè êîòîðîé íàõîäÿòñÿ äâóõòÿæíûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè äâóõ ÏÝ, îáðàçóþùèõ
ìåæìîëåêóëÿðíûå ñâÿçè è ìíîãî÷èñëåííûå ðàçîáùåííûå çâåíüÿ. Ïðè ýòîì âûñîêàÿ íàáóõàåìîñòü ìàòðèöû
îáóñëîâëåíà â îñíîâíîì îòòàëêèâàíèåì îäíîèìåííî
çàðÿæåííûõ êàðáîêñèëàòíûõ ãðóïï ÀË-Na. Îäíàêî
ïîñòåïåííî òàêàÿ ñèñòåìà ïðåòåðïåâàåò ñåðüåçíûå
ñòðóêòóðíûå ïåðåñòðîéêè, ò.ê. èîííûå ñâÿçè, êàê èçâåñòíî, íå ÿâëÿþòñÿ ñòðîãî ôèêñèðîâàííûìè è ñïîñîáíû ïåðåìåùàòüñÿ ñ îäíèõ ýëåêòðîñòàòè÷åñêè êîìïëåÕèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004
0
0,25 0,50
0,75 1,00
1,50 2,00
Âðåìÿ, ÷
2,50
3,00
3,50 4,00
Ðèñ. 2. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå
ÈÏÝÊ Å100/ÀË-Na, ðàçëè÷íûõ ïî ñîñòàâó
ìåíòàðíûõ çâåíüåâ íà äðóãèå, â ñîîòâåòñòâèè ñ ýíòðîïèéíûì ôàêòîðîì, ïûòàÿñü çàíÿòü êàê ìîæíî áîëåå
òåðìîäèíàìè÷åñêè âûãîäíóþ êîíôîðìàöèþ. Ïðîèñõîäÿùåå ïðè ýòîì ñåãðåãèðîâàíèå ãèäðîôîáíûõ çâåíüåâ
(äâóõòÿæíûå ó÷àñòêè öåïåé) ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ íàáóõàþùåé ñïîñîáíîñòè ìàòðèö. Òàêèì îáðàçîì, ïîëèêîìïëåêñíàÿ ìàòðè÷íàÿ ñèñòåìà íà îñíîâå ñîñòàâà
Z = 0,66 õàðàêòåðèçóåòñÿ çàìåäëåííûì òèïîì âûõîäà
Ë ñ íèçêîé ñêîðîñòüþ äèôôóçèè íà íà÷àëüíîì ýòàïå
è ïîñëåäóþùèì óñêîðåíèåì.
Ñõîäñòâî ïðîôèëåé âûñâîáîæäåíèÿ èç ìàòðèö íà
îñíîâå ñîñòàâîâ ÈÏÝÊ Z = 1 (pH 4,0) è Z = 1,25
(pH 5,5) íå ñëó÷àéíî. Ôîðñèðîâàííàÿ ñêîðîñòü âûñâîáîæäåíèÿ ÈÁ íà íà÷àëüíîì ýòàïå (ïåðâûå ïîë÷àñà)
êîððåëèðóåò ñ ðåçóëüòàòàìè ýóäðàãèòíîé ìàòðèöû è
îáóñëîâëåíà ïðîòîíèðîâàíèåì äèìåòèëàìèíîãðóïï
ñîïîëèìåðà è ïîñëåäóþùåãî ïîëèýëåêòðîëèòíîãî íàáóõàíèÿ åãî öåïî÷åê. Íàëè÷èå æå íåèîíèçèðîâàííûõ
äèìåòèëàìèíîãðóïï â “äåôåêòíûõ” — ðàçîáùåííûõ
ó÷àñòêàõ ÈÏÝÊ ó ñîñòàâà Z = 1,25 (ðèñ. 3, â ) ïðèâîäèò
ê èîííîìó âçàèìîäåéñòâèþ ÈÁ è ïîëèêàòèîíà, ÷òî è
îáúÿñíÿåò çàìåäëåíèå ñêîðîñòè âûñâîáîæäåíèÿ ËÂ
ïîñëå ïåðâûõ 15 ìèí. Àíàëîãè÷íàÿ êàðòèíà íàáëþäàëàñü äëÿ ýóäðàãèòíîé ìàòðèöû. Óâåëè÷åíèå ñêîðîñòè
âûñâîáîæäåíèÿ â èíòåðâàëå îò 45 ìèí äî 1,5 ÷ îáúÿñíÿåòñÿ ïîñòåïåííûì âûðàâíèâàíèåì ðÍ âíóòðè è ñíàðóæè ïîëèìåðíîé ìàòðèöû, ÷òî ïðèâîäèò ê äåïðîòîíèðîâàíèþ äèìåòèëàìèíîãðóïï â “äåôåêòíûõ” îáëàñòÿõ ÈÏÝÊ, ðàçðóøåíèþ ñâÿçåé ËÂ-ñîïîëèìåð è
âûñâîáîæäåíèþ ðàíåå ñâÿçàííîãî ÈÁ.
 ñëó÷àå ýêâèìîëüíîãî ñîñòàâà ÈÏÝÊ Z = 1, õàðàêòåðèçóþùåãîñÿ óïîðÿäî÷íîñòüþ ñòðóêòóðû (ðèñ. 3, á ),
âûñâîáîæäåíèå ËÂ ïðîèñõîäèò ðàâíîìåðíî íà âñåì
ïðîòÿæåíèè êðèâîé. Ìîëåêóëû ÈÁ, íå ÿâëÿÿñü êîíêóðåíòîì ìåæìàêðîìîëåêóëÿðíûì èîííûì ñâÿçÿì â
ÈÏÝÊ, âûñâîáîæäàþòñÿ èç íàáóõøåé ïîëèêîìïëåêñíîé ìàòðèöû äèôôóçèåé, ïðàêòè÷åñêè íå âñòðå÷àÿ íà
ñâîåì ïóòè ðåàêöèîííîñïîñîáíûõ ïðîòèâîïîëîæíî
çàðÿæåííûõ äèìåòèëàìèíîãðóïï. Âûñâîáîæäåíèå ìîëåêóë Ë ïðîèñõîäèò ÷åðåç íàáóõøèå ñëîè ÈÏÝÊ ïî
îáðàçóþùèìñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ãðàäèåíòîì êîíöåíòðàöèè ïîòîêàì ðàñòâîðåííîãî ÈÁ, ÷òî è îáåñïå÷èâàåò
åãî áîëåå áûñòðûé âûõîä, â îñîáåííîñòè íà íà÷àëüíîì
ýòàïå. Ïðåäëîæåííûé ìåõàíèçì òðàíñïîðòà õàðàêòå47
COOH
N(CH3)2 ÀË-Na
ÀË-Na
R
COOH
HOOC
HOOC HOOC
Ñ=O
COOH
Ñ=O
O–
–OOC HOOC ÀË-Na COOH
Ñ=O
Ñ=O
O–
R
R
Ñ=O
O–
R
R
E 100
a)
R
E 100
á)
R
R
R
R
R
R
+NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2
O–
+NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2
+NH(CH3)2 +NH(CH3)2 +NH(CH3)2
R
Ñ=O
O–
O–
COO
–
O–
O–
O–
Ñ=O
Ñ=O
Ñ=O
–OOC HOOC
ÀË-Na
COO –
COO –
â)
Ðèñ. 3. Ñõåìà âçàèìîäåéñòâèÿ ìåæäó Å100 è ÀË-Na ïðè pH: (à ) 2,5; (á ) 4,0; (â ) 5,5. Ãäå R — íåèîíèçèðóåìûå ìîíîìåðíûå çâåíüÿ
ñîïîëèìåðà Å100
Âûñâîáîæäåíèå, %
100
RL PM
80
ÈÏÝÊ
60
40
20
RS PM
0
0
0,25 0,50
0,75 1,00
1,50 2,00
Âðåìÿ, ÷
2,50
3,00
3,50 4,00
Ðèñ. 4. Âûñâîáîæäåíèå ÈÁ èç ïîëèìåðíûõ ìàòðèö íà îñíîâå
ÈÏÝÊ (Z = 1) è ýóäðàãèòîâ RL è RS
ðåí ïðè èñïîëüçîâàíèè ïîëèìåðîâ, ôîðìèðóþùèõ â
ïðîöåññå âûñâîáîæäåíèÿ íåçíà÷èòåëüíî íàáóõàþùèå
è ìàëî÷óâñòâèòåëüíûå ê èçìåíåíèþ ðÍ, ìàòðèöû.
 ñâÿçè ñ òåì, ÷òî ôèðìà “Rohm Pharma” ïðè ñîçäàíèè ñèñòåì ñ êîíòðîëèðóåìûì âûñâîáîæäåíèåì ðåêîìåíäóåò èñïîëüçîâàòü ñïåöèàëüíî ïðåäíàçíà÷åííûå
äëÿ ýòîãî ìàðêè RL è RS, òî èíòåðåñíûì, íà íàø
âçãëÿä, áûëî ïðîâåäåíèå ñðàâíèòåëüíîãî àíàëèçà èõ ñ
ýêâèìîëüíûì ïî ñîñòàâó ÈÏÝÊ, êàê íàèáîëåå áëèçêîãî èì ïî ñâîéñòâàì. Êàê èçâåñòíî, îòìå÷åííûå ìàðêè
ýóäðàãèòîâ îòíîñÿòñÿ ê ðÍ-íåçàâèñèìûì è íåðàñòâîðèìûì â ñðåäàõ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà ñîïîëèìåðàì, ñòåïåíü íàáóõàåìîñòè êîòîðûõ ðåãóëèðóåòñÿ
ââåäåíèåì 5 (RS) è 10 % (RL) ÷åòâåðòè÷íûõ àììîíèåâûõ ãðóïï [6].
Ïðîôèëü âûñâîáîæäåíèÿ èçó÷àåìîãî ïîëèêîìïëåêñà ðàñïîëàãàåòñÿ ìåæäó êðèâûìè ýóäðàãèòîâ (ðèñ. 4).
Ìåõàíèçì òðàíñïîðòà ÈÁ âî âñåõ ñëó÷àÿõ îáóñëîâëåí
48
äèôôóçèåé ìîëåêóë Ë ÷åðåç íàáóõøèå â ðàçíîé ñòåïåíè ìàòðèöû. Ïîýòîìó åñòåñòâåííî, ÷òî ìàðêà RS
îáåñïå÷èâàåò çàìåäëåííîå, à RL íàèáîëåå áûñòðîå âûñâîáîæäåíèå. Ó ïîëèêîìïëåêñíîé ìàòðèöû ïðîöåññ
íàáóõàíèÿ êîíòðîëèðóåòñÿ äîëåé ãèäðîôèëüíûõ, íåó÷àñòâóþùèõ â îáðàçîâàíèè ÈÏÝÊ ãðóïï ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîôîáíûì ó÷àñòêàì, îáðàçîâàííûì ìåæìîëåêóëÿðíûìè èîííûìè ñâÿçÿìè.  ýòîé ñâÿçè êîíòðîëèðîâàíèå ñêîðîñòè âûñâîáîæäåíèÿ Ë èç ïîëèêîìïëåêñíûõ ìàòðèö äîñòèãàåòñÿ êàê âàðüèðîâàíèåì ñîñòàâà ÈÏÝÊ, òàê è ñòåïåíüþ ïðåâðàùåíèÿ, ò.å. äîëåé
èíòåðïîëèìåðíûõ ñâÿçåé.
Òàêèì îáðàçîì, ìåõàíèçì òðàíñïîðòà ìîäåëüíîãî
Ë èç ìàòðèö íà îñíîâå ÈÏÝÊ çàêëþ÷àåòñÿ â äèôôóçèè ìîëåêóë ÈÁ èç íàáóõøåãî ïîëèìåðíîãî íîñèòåëÿ,
ïîëó÷åííîãî ìîäèôèöèðîâàíèåì èçâåñòíûõ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è îáåñïå÷èâàþùåãî ðàâíîìåðíîå è
äëèòåëüíîå âûñâîáîæäåíèå, ÷òî îñîáåííî âàæíî ïðè
ñîçäàíèè ïåðîðàëüíûõ ËÔ ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ [7].
Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ
1. À. Á. Çåçèí, Â. Á. Ðîãà÷åâà, Óñïåõè õèìèè è ôèçèêè ïîëèìåðîâ, Õèìèÿ, Ìîñêâà (1973), ññ. 3 – 30.
2. Â. À. Êåìåíîâà, Ð. È. Ìóñòàôèí, Ê. Â. Àëåêñååâ è äð., Ôàðìàöèÿ, ¹ 1, 67 – 72 (1991).
3. Ð. È. Ìóñòàôèí, Àâòîðåô. äèñ. êàíä. ôàðì. íàóê, Ìîñêâà
(1991).
4. Â. À. Êåìåíîâà, Àâòîðåô. äèñ. äîêò. õèì. íàóê, Ìîñêâà
(1992).
5. British Pharmacopoeia (1998).
6. À. È. Òåíöîâà, Ì. Ò. Àëþøèí, Ïîëèìåðû â ôàðìàöèè, Ìåäèöèíà, Ìîñêâà (1985), ññ. 64 – 81.
7. Ð. È. Ìóñòàôèí, Êàç. ìåä. æóðí., ¹ 3, 256 – 258 (1995).
Ïîñòóïèëà 10.02.04
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 8, 2004