инциденталома надпочечников

ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
19
«Ýóòèðîêñ»
ÈÍÖÈÄÅÍÒÀËÎÌÀ ÍÀÄÏÎ×Å×ÍÈÊÎÂ
Áåëüöåâè÷ Ä.Ã. Êóçíåöîâ Í.Ñ., Ñîëäàòîâà Ò.Â., Âàíóøêî Â.Ý.
?
Ïñåâäîíàäïî÷å÷íèêîâûå îïóõîëè: îáðàçîâàíèÿ
ïî÷åê, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, ñåëåçåíêè, àíåâðèçìû
ñîñóäîâ.
«Ýïèäåìèÿ» èíöèäåíòàëîì íàäïî÷å÷íèêà íàïðÿìóþ
ñâÿçàíà ñ øèðîêèì ðàñïðîñòðàíåíèåì è èñïîëüçîâàíèåì
ÓÇÈ, ÊÒ è ÌÐÒ.
Ýïèäåìèîëîãèÿ
Ïî äàííûì ñâîäíîé àóòîïñèéíîé ñòàòèñòèêè (25
èññëåäîâàíèé, îáùåå êîëè÷åñòâî ïðèáëèæàåòñÿ ê 100 òûñ.
âñêðûòèé) ðàñïðîñòðàíåííîñòü ñëó÷àéíî âûÿâëåííûõ
îïóõîëåé íàäïî÷å÷íèêà ñîñòàâëÿåò îò 1 äî 32%, â ñðåäíåì
– 6%.
Äàííûå ÊÒ ïîçâîëÿþò áîëåå òî÷íî îöåíèòü
âñòðå÷àåìîñòü èíöèäåíòàëîì (óäàëåííûå ïðè æèçíè
îïóõîëè íå ó÷èòûâàþòñÿ â àóòîïñèéíûõ èññëåäîâàíèÿõ) è
îòðàæàþò ðàñïðîñòðàíåííîñòü ýòèõ íîâîîáðàçîâàíèé â
ðàçëè÷íûõ âîçðàñòíûõ ãðóïïàõ. Ïî äàííûì ÊÒ (NB! –
îãðàíè÷åííàÿ âûáîðêà) «ñëó÷àéíûå» îáðàçîâàíèÿ
íàäïî÷å÷íèêà âûÿâëÿþòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ó 4%
îáñëåäîâàííûõ ïàöèåíòîâ. Â âîçðàñòå äî 30 ëåò
èíöèäåíòàëîìà âñòðå÷àåòñÿ ïðèáëèçèòåëüíî ó 0.2%
îáñëåäîâàííûõ. Åñëè ñðàâíèòü ñ ãðóïïîé ïàöèåíòîâ
ñòàðøå 70 ëåò — ÷àñòîòà âîçðàñòàåò äî 7%!
Áîëüøèíñòâî îïóõîëåé
êëèíè÷åñêè íå èìåþò
ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè, íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àåòñÿ
àäåíîìà êîðû íàäïî÷å÷íèêà. Ïî ÷àñòîòå âûÿâëåíèÿ
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÀÊÒÓÀËÜÍÓÞ ÏÐÎÁËÅÌÓ
Èíöèäåíòàëîìà — îïóõîëü íàäïî÷å÷íèêà (-êîâ),
âûÿâëåííàÿ ïðè ðàäèîëîãè÷åñêîì îáñëåäîâàíèè íå ïî
ïîâîäó íàäïî÷å÷íèêîâîé ïàòîëîãèè.
Îïðåäåëÿåìàÿ òàêèì îáðàçîì îïóõîëü íàäïî÷å÷íèêà íå
îãðàíè÷åíà íèêàêèìè ôóíêöèîíàëüíûìè ðàìêàìè,
ñòðîãèìè êðèòåðèÿìè òêàíåâîé ïðèíàäëåæíîñòè è ò.ä.
Âûÿâëåííîå îáðàçîâàíèå
ìîæåò îêàçàòüñÿ êàê
ãîðìîíàëüíî-íåàêòèâíûì, òàê è àêòèâíî ïðîèçâîäÿùèì
ðàçëè÷íûå ãîðìîíû, ìîæåò èñõîäèòü èç ðàçëè÷íûõ çîí
íàäïî÷å÷íèêà èëè èìåòü íåñïåöèôè÷íóþ îðãàííóþ
ïðèíàäëåæíîñòü, ìîæåò áûòü êàê çëîêà÷åñòâåííîé, òàê è
äîáðîêà÷åñòâåííîé.
?
 äèôôåðåíöèàëüíûé äèàãíîç ïðè èíöèäåíòàëîìå
íàäïî÷å÷íèêà ïîïàäàþò ñëåäóþùèå ìîðôîëîãè÷åñêèå
âàðèàíòû çàáîëåâàíèé:
?
Àäðåíîêîðòèêàëüíûå îïóõîëè: ðàê, àäåíîìà,
âðîæäåííàÿ íàäïî÷å÷íèêîâàÿ ãèïåðïëàçèÿ (âðîæäåííàÿ
äèñôóíêöèÿ êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ);
?
Îïóõîëè ìîçãîâîãî ñëîÿ: ôåîõðîìîöèòîìà,
íåéðîáëàñòîìà;
?
 í å î ð ã à í í û å ( í å ñ ï å ö è ô è ÷ í û å ) î ï ó õîë è :
ìèåëîëèïîìà, ãàìàðòîìà, øâàííîìà, ëèìôîìà
(ëèìôîñàðêîìà), ëèïîìà, òåðàòîìà, ìåòàñòàòè÷åñêàÿ
êàðöèíîìà, ãåìàíãèîìà;
?
Èíôåêöèè: àáñöåññ, èíôèëüòðàò, ãðàíóëåìà
ðàçëè÷íîé ýòèîëîãèè; ýõèíîêîêê
?
Êèñòû;
20
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
íàèáîëüøåãî âíèìàíèÿ êëèíèöèñòîâ äîñòîéíû êîðòèçîëè àëüäîñòåðîí-ïðîäóöèðóþùèå àäåíîìû, ôåîõðîìîöèòîìà, àäðåíîêîðòèêàëüíûé ðàê (ÀÊÐ), è ìåòàñòàç â
íàäïî÷å÷íèê ðàêà èíîé ëîêàëèçàöèè (ìåòàñòàòè÷åñêàÿ
êàðöèíîìà).
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÀÊÒÓÀËÜÍÓÞ ÏÐÎÁËÅÌÓ
Äèàãíîñòèêà
Äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñòðàòåãèÿ ïðè èíöèäåíòàëîìå
íàäïî÷å÷íèêà (-êîâ) îïðåäåëÿåòñÿ äâóìÿ îñíîâíûìè
çàäà÷àìè:
?
äîêàçàòü èëè èñêëþ÷èòü âîçìîæíóþ ãîðìîíàëüíóþ
àêòèâíîñòü îïóõîëè;
?
îïðåäåëèòü çëîêà÷åñòâåííûé ïîòåíöèàë îïóõîëè
Ëàáîðàòîðíàÿ äèàãíîñòèêà ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè
îïóõîëè íàäïî÷å÷íèêîâ ñîñòîèò èç 2 ýòàïîâ: â êà÷åñòâå
ïåðâè÷íîãî èññëåäîâàíèÿ âûáèðàåòñÿ òåñò, îáëàäàþùèé
íàèáîëüøåé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ â îòíîøåíèè îïðåäåëåííîãî ñïåêòðà ñèíòåçèðóåìûõ ãîðìîíîâ. Åñëè ïåðâè÷íûé âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûé òåñò îòðèöàåò ãîðìîíàëüíóþ
îïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü, íåîáõîäèìîñòè âî âòîðîì ýòàïå
ãîðìîíàëüíûõ èññëåäîâàíèé íåò. Åñëè æå ïåðâè÷íûé òåñò
âûÿâèë ãîðìîíàëüíóþ àêòèâíîñòü èëè ïîëó÷åíû
ñîìíèòåëüíûå ðåçóëüòàòû, íåîáõîäèìî ïîäòâåðæäåíèå
àâòîíîìíîé îïóõîëåâîé àêòèâíîñòè ïðè ïîìîùè
âûñîêîñïåöèôè÷íîãî òåñòà, êîòîðûé ïîçâîëÿåò óìåíüøèòü ÷èñëî ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ.
Ñèíäðîì Êóøèíãà
Ïðè îïóõîëÿõ íàäïî÷å÷íèêîâ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ
âûðàæåííîé ãèïåðïðîäóêöèåé êîðòèçîëà, äîñòàòî÷íî
ðåäêîé ÿâëÿåòñÿ ñèòóàöèÿ, êîãäà îáðàçîâàíèå âûÿâëåíî
ñëó÷àéíî. Ïðè ðàçâåðíóòîé êëèíè÷åñêîé êàðòèíå
ãèïåðêîðòèöèçìà (öåíòðèïåòàëüíûé òèï îæèðåíèÿ,
ãèðñóòèçì,
àêíå,
èñòîí÷åíèå è ðàíèìîñòü êîæè,
ïîÿâëåíèå áàãðîâûõ ñòðèé, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü,
îïïîðòóíèñòè÷åñêèå è ãðèáêîâûå èíôåêöèè, ðåïðîäóêòèâíûå, ìåòàáîëè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà è ò.ä.) — êàê
ïðàâèëî, òîïè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäÿòñÿ öåëåíàïðàâëåííî. Ïðîáëåìà èíöèäåíòàëîì íàäïî÷å÷íèêà è
ãèïåðêîðòèöèçìà íàèáîëåå àêòóàëüíà ñ òî÷êè çðåíèÿ
ñóáêëèíè÷åñêîãî âàðèàíòà ýòîãî çàáîëåâàíèÿ, êîòîðûé
âñòðå÷àåòñÿ ó 5% áîëüíûõ ñî ñëó÷àéíûìè íàõîäêàìè â
íàäïî÷å÷íèêàõ.
Ñóáêëèíè÷åñêèé
ãèïåðêîðòèöèçì (ïðå-Êóøèíã
ñèíäðîì) õàðàêòåðèçóåòñÿ
àâòîíîìíûì (ÀÊÒÃ íåçàâèñèìûì) ñèíòåçîì
êîðòèçîëà ó ïàöèåíòîâ, íå
èìåþùèõ êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ãèïåðêîðòèöèçìà. Ïî
äàííûì ðÿäà èññëåäîâàíèé
(Erbil Y. è äð., 2006;
Chiodini I. è äð.2002; Rossi R. è äð., 2000; Terzolo M. è äð.,
2002; Tauchmanova L. è äð., 2002), íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå
òèïè÷íûõ êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ó ýòèõ ïàöèåíòîâ
çíà÷èòåëüíî ÷àùå âûÿâëÿåòñÿ èçáûòî÷íûé âåñ, ÀÃ,
ñàõàðíûé äèàáåò, ðåïðîäóêòèâíûå ðàññòðîéñòâà
è
îñòåîïîðîç. Barzon L. è äð. (2002), Libe R. è äð. (2002)
ñîîáùàþò î ðàçâèòèè â òå÷åíèå ïåðâûõ 4 ëåò íàáëþäåíèÿ
ñóáêëèíè÷åñêîãî
ãèïåðêîðòèöèçìà ó ïàöèåíòîâ ñ
èíöèäåíòàëîìîé íàäïî÷å÷íèêîâ. Àâòîðû ðåêîìåíäóþò
åæåãîäíûé ñêðèíèíã â òå÷åíèå ýòîãî âðåìåíè äëÿ
èñêëþ÷åíèÿ ðàçâèòèÿ ïðå-Êóøèíã-ñèíäðîìà.  êà÷åñòâå
ïåðâè÷íîãî òåñòà ðàññìàòðèâàåòñÿ ïîäàâëÿþùèé òåñò ñ 1
ìã äåêñàìåòàçîíà (ÄÏÒ-1), äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ àâòîíîìíîé ôóíêöèè îïóõîëè èñïîëüçóþòñÿ èññëåäîâàíèå
ÀÊÒà â ïëàçìå, îïðåäåëåíèå ñóòî÷íîé ýêñêðåöèè
êîðòèçîëà, âå÷åðíåãî êîðòèçîëà â ñëþíå.
Ôåîõðîìîöèòîìà ñîñòàâëÿåò îêîëî 5% èíöèäåíòàëîì.
Íà ñîâðåìåííîì ýòàïå ðàçâèòèÿ äèàãíîñòè÷åñêèõ ìåòîäîâ
ìíîãèå àâòîðû îòìå÷àþò, ÷òî íå ìåíåå 50% ôåîõðîìîöèòîì èçíà÷àëüíî áûëè âûÿâëåíû êàê èíöèäåíòàëîìû, è
òîëüêî îêîëî ïîëîâèíà ýòèõ íàáëþäåíèé ñîïðîâîæäàëàñü
àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé. Íåñìîòðÿ íà îïðåäåëåííûå
óñïåõè â èíòåðïðåòàöèè ðàäèîëîãè÷åñêîé ñåìèîòèêè
ôåîõðîìîöèòîìû, ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ â
ïîäòâåðæäåíèè äèàãíîçà ÿâëÿþòñÿ îñíîâîïîëàãàþùèìè.
Îïðåäåëåíèå ñóòî÷íîé ýêñêðåöèè ìåòàíåôðèíà è
íîðìåòàíåôðèíà, îïðåäåëåíèå ôðàêöèîíèðîâàííûõ
ìåòàíåôðèíîâ ïëàçìû èìåþò âûñîêóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü
è ñïåöèôè÷íîñòü, áëèçêèå ê àáñîëþòíûì ïîêàçàòåëÿì.
Îñîáåííóþ çíà÷èìîñòü ýòîò ìåòîä èìååò èç-çà òîãî, ÷òî åãî
äèàãíîñòè÷åñêàÿ öåííîñòü íå çàâèñèò îò êëèíè÷åñêîé
àêòèâíîñòè ôåîõðîìîöèòîìû.
Ïðè ñîìíèòåëüíûõ
ðåçóëüòàòàõ ãîðìîíàëüíûõ èññëåäîâàíèé äëÿ âåðèôèêàöèè äèàãíîçà ôåîõðîìîöèòîìû ïðèìåíÿþò
ñöèíòèãðàôèþ ñ ÌÈÁÃ- I123, îïðåäåëåíèå õðîìîãðàíèíà À,
òåñò ñ êëîíèäèíîì.
Àëüäîñòåðîí-ïðîäóöèðóþùàÿ àäåíîìà (àëüäîñòåðîìà)
ñîñòàâëÿåò îêîëî 1% èíöèäåíòàëîì. Îáñëåäîâàíèå,
èñêëþ÷àþùåå àâòîíîìíóþ ïðîäóêöèþ àëüäîñòåðîíà
îïóõîëüþ, íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ëèøü ïðè íàëè÷èè
àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè. Ïðè îòñóòñòâèè
ÀÃ
ìíîãîñòóïåí÷àòîå ñëîæíîå ãîðìîíàëüíîå îáñëåäîâàíèå
íåöåëåñîîáðàçíî, ò.ê. âåðîÿòíîñòü äèàãíîçà àëüäîñòåðîìû
ïðàêòè÷åñêè ñâåäåíà ê íóëþ. Îïðåäåëåíèå ñîîòíîøåíèÿ
êîíöåíòðàöèè àëüäîñòåðîíà è àêòèâíîñòè èëè ïðÿìîé
êîíöåíòðàöèè ðåíèíà (ÀÐÑ) ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå
÷óâñòâèòåëüíûì ìåòîäîì. Îïðåäåëåíèå ÀÐÑ ïðîèçâîäèòñÿ â óòðåííèå ÷àñû, ïîñëå ïðåáûâàíèÿ ïàöèåíòà â
âåðòèêàëüíîì ïîëîæåíèè íå áîëåå 2 ÷àñîâ, ïåðåä çàáîðîì
êðîâè ïàöèåíò äîëæåí ñèäåòü â òå÷åíèå 5-10 ìèíóò. Ïåðåä
âûïîëíåíèåì òåñòà ïàöèåíò íå äîëæåí ïðèäåðæèâàòüñÿ
áåññîëåâîé äèåòû. Èñêëþ÷åíèå
âñåõ âëèÿþùèõ íà
ðåçóëüòàò ÀÐÑ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ âîçìîæíî ó
ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííîé ãèïåðòîíèåé, îäíàêî ìîæåò
ïîâëå÷ü ñåðüåçíûå ïðîáëåìû ïðè òÿæåëîì òå÷åíèè ÀÃ. Â
ýòèõ íàáëþäåíèÿõ ðåêîìåíäîâàíî ïðèìåíåíèå àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ, ìèíèìàëüíî âëèÿþùèõ íà ÀÐÑ.
Ïðè ïîëó÷åíèè ïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòà ÀÐÑ
íåîáõîäèìî âûïîëíåíèå îäíîãî èç ïîäòâåæäàþùèõ
òåñòîâ.
Ñó á ê ë è í è ÷ å ñ ê è å ï ð î ÿ â ë å í è ÿ ä ð ó ã è õ â è ä î â
ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè èíöèäåíòàëîì, êðîìå
âûøåïåðå÷èñëåííûõ âàðèàíòîâ, — êðàéíå ðåäêè. Ïðè
ïîâûøåííîé ïðîäóêöèè ïîëîâûõ ãîðìîíîâ êëèíè÷åñêèå
ïðîÿâëåíèÿ äîñòàòî÷íî ÿðêèå, îáñëåäîâàíèå íàäïî÷å÷íèêîâ ïðîâîäèòñÿ, êàê ïðàâèëî, öåëåíàïðàâëåííî.
Èñêëþ÷åíèå ìîæåò ñîñòàâëÿòü íåêëàññè÷åñêàÿ ôîðìà
âðîæäåííîé äèñôóíêöèè êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ, êîòîðàÿ
ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ êàê îäíîñòîðîííåé, òàê è
äâóñòîðîííåé íàäïî÷å÷íèêîâîé ãèïåðïëàçèåé.
Íåò
íåîáõîäèìîñòè ïðîâîäèòü ïðîáó ñ ÀÊÒÃ-ñòèìóëÿöèåé è
èññëåäîâàòü óðîâåíü ïðåäøåñòâåííèêîâ êîðòèçîëà (17ãèäðîêñèïðîãåñòåðîí) âñåì ïàöèåíòàì ñ èíöèäåíòàëîìàìè. Èññëåäîâàíèå ïîêàçàíî ïðè äâóñòîðîííèõ
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
îïóõîëÿõ íàäïî÷å÷íèêîâ è ïðè íàëè÷èè êëèíè÷åñêèõ
ïðîÿâëåíèé ãèïåðàíäðîãåíèè.
Âàðèàíòû ïåðâè÷íûõ è ïîäòâåðæäàþùèõ òåñòîâ äëÿ
21
íàèáîëåå òèïè÷íûõ âèäîâ ãîðìîíàëüíîé íàäïî÷å÷íèêîâîé àêòèâíîñòè ïðèâåäåíû â òàáëèöå 1.
Òàáëèöà 1. Ëàáîðàòîðíàÿ äèàãíîñòèêà àâòîíîìíîé îïóõîëåâîé ñåêðåöèè èíöèäåíòàëîì íàäïî÷å÷íèêà (-êîâ)
Ñóáêëèíè÷åñêèé
ãèïåðêîðòèöèçì
Ôåîõðîìîöèòîìà
Àëüäîñòåðîìà
Ïåðâè÷íûé âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûé
äèàãíîñòè÷åñêèé òåñò
Äåêñàìåòàçîíîâûé ïîäàâëÿþùèé òåñò:
ïðèåì 1 ìã äåêñàìåòàçîíà íà íî÷ü per os,
ïîëîæèòåëüíàÿ ïðîáà ïðè ïîäàâëåíèè
óðîâíÿ óòðåííåãî êîðòèçîëà ìåíåå 138
íìîëü\ë (<5 ìã\äë). Èñïîëüçîâàíèå â òåñòå
2 èëè 3 ìã äåêñàìåòàçîíà ïîçâîëÿåò
óìåíüøèòü ÷èñëî ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûõ
ðåçóëüòàòîâ ïðè ìèíèìàëüíîì èçìåíåíèè
÷óâñòâè-òåëüíîñòè.
Âûñîêîñïåöèôè÷íûé òåñò,
ïîäòâåðæäàþùèé àâòîíîìíóþ
îïóõîëåâóþ ñåêðåöèþ
?
ÀÊÒÃ â ïëàçìå;
?
ñóòî÷íàÿ ýêñêðåöèÿ êîðòèçîëà;
?
âå÷åðíèé êîðòèçîë â ñëþíå;
?
áîëüøàÿ äåêñàìåòàçîíîâàÿ ïðîáà:16 ìã
äåêñàìåòàçîíà çà 2 äíÿ, íà 3 - èññëåäîâàíèå
ñóòî÷íîé ýêñêðåöèè êîðòèçîëà. Ïðîáà
ïîëîæèòåëüíà ïðè ïðåâûøåíèè íèæíåé
ãðàíèöû ðåôåðåíñíûõ çíà÷åíèé.
Ñóòî÷íàÿ ýêñêðåöèÿ ìåòàíåôðèíà
è íîðìåòàíåôðèíà, ôðàêöèîíèðîâàíûå
ìåòàíåôðèíû ïëàçìû
Ñöèíòèãðàôèÿ ñ
ìåòàéîäáåíçèëãóàíèäèíîì (ÌÈÁÃ – I123)
õðîìîãðàíèí À, ïðîáà ñ êëîíèäèíîì
Îáñëåäîâàíèå ïðîâîäèòñÿ òîëüêî
ïðè íàëè÷èè
àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè!!!
Îäèí èç 4 ïîäòâåðæäàþùèõ òåñòîâ:
?
òåñò ñ ïåðîðàëüíîé íàòðèåâîé íàãðóçêîé;
?
èíôóçèîííûé òåñò ñ ôèçèîëîãè÷åñêèì
ðàñòâîðîì;
?
ïîäàâëÿþùèé òåñò â ôëóäðîêîðòèçîíîì
(êîðòèíåôôîì);
?
òåñò ñ êàïòîïðèëîì.
Îïðåäåëåíèå àëüäîñòåðîí-ðåíèíîâîãî
ñîîòíîøåíèÿ (ÀÐÑ)
Îïðåäåëåíèå çëîêà÷åñòâåííîãî ïîòåíöèàëà îïóõîëè
ÿâëÿåòñÿ íå ìåíåå îòâåòñòâåííîé çàäà÷åé äëÿ êëèíèöèñòà,
ñ òîë ê í ó â ø å ãî ñ ÿ ñ ï ð î áë å ì î é è í ö è ä å í ò à ë îì û
íàäïî÷å÷íèêà.
Àäðåíîêîðòèêàëüíûé ðàê (ÀÊÐ) ìîæåò áûòü âûÿâëåí ó
4-5% ïàöèåíòîâ ñ èíöèäåíòàëîìàìè. Äëÿ îöåíêè
âåðîÿòíîñòè ÀÊÐ èñïîëüçóåòñÿ äâà ïàðàìåòðà: ðàçìåð
îïóõîëè è åå ðàäèîëîãè÷åñêàÿ ñåìèîòèêà. Ïðè ðàçìåðå
îïóõîëè áîëåå 4 ñì îêîëî 25% îáðàçîâàíèé ÿâëÿþòñÿ
çëîêà÷åñòâåííûìè. Îöåíêà ÊÒ-ñåìèîòèêè îïóõîëè ïðè
îáðàçîâàíèÿõ 4 ñì è áîëåå èìååò ÷óâñòâèòåëüíîñòü 9294%, îäíàêî ñïåöèôè÷íîñòü â îòíîøåíèè ÀÊÐ îñòàâëÿåò
æåëàòü ëó÷øåãî. Òåì íå ìåíåå, ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìåòîäà
èìååò áîëüøåå çíà÷åíèå, òàê êàê îáùåèçâåñòíî, ÷òî ðàçìåð
îïóõîëè ïðè ÀÊÐ îáðàòíî ïðîïîðöèîíàëåí ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè ýòèõ áîëüíûõ.
Ìåòàñòàòè÷åñêàÿ êàðöèíîìà âûÿâëÿåòñÿ ó ïîëîâèíû
ïàöèåíòîâ ñ èíöèäåíòàëîìàìè, â àíàìíåçå ó êîòîðûõ ðàê
èíîé ëîêàëèçàöèè. Íàèáîëåå ÷àñòî ìåòàñòàçèðóþò â
íàäïî÷å÷íèê îïóõîëè ëåãêîãî, ïî÷êè, òîëñòîé êèøêè,
ìîëî÷íûõ æåëåç, ïèùåâîäà, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû,
Åñëè áîëüíîìó ïîêàçàíî îïåðàòèâíîå
ëå÷åíèå, òî äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà
àëüäîñòåðîìû ðåêîìåíäîâàíî ïðîâåäåíèå
ñðàâíèòåëüíîãî ñåëåêòèâíîãî âåíîçíîãî
çàáîðà êðîâè (ÑÑÂÇÊ) îïûòíûì (!)
ñïåöèàëèñòîì
ïå÷åíè, è æåëóäêà. Íàäïî÷å÷íèêîâûå ìåòàñòàçû ÷àñòî
áûâàþò äâóñòîðîííèìè. Êàê ïðàâèëî, ê ìîìåíòó
âûÿâëåíèÿ ìåòàñòàòè÷åñêîé êàðöèíîìû íàäïî÷å÷íèêà
ïåðâè÷íûé î÷àã èçâåñòåí, îáðàòíàÿ ñèòóàöèÿ äîñòàòî÷íî
ðåäêà. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ìåòàñòàç ðåêîìåíäîâàíà ÏÝÒ
ñ 18-äåçîêñè-F-ãëþêîçîé (18F-FDG), ïðèìåíåíèå ýòîãî
ìåòîäà íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíî â îòíîøåíèè çëîêà÷åñòâåííûõ ïîðàæåíèé.
Äâóñòîðîííèå íàäïî÷å÷íèêîâûå èíöèäåíòàëîìû —
âñòðå÷àþòñÿ îêîëî 15% ñðåäè âñåõ ñëó÷àéíî âûÿâëåííûõ
îïóõîëåé íàäïî÷å÷íèêà. Íàèáîëåå âåðîÿòíûå äèàãíîçû ìåòàñòàòè÷åñêàÿ áîëåçíü, âðîæäåííàÿ äèñôóíêöèÿ êîðû
íàäïî÷å÷íèêîâ, äâóñòîðîííèå êîðêîâûå àäåíîìû. Ó
áîëüíûõ ñ äâóñòîðîííèìè íàäïî÷å÷íèêîâûìè èíöèäåíòàëîìàìè íåîáõîäèìî èñêëþ÷åíèå íàäïî÷å÷íèêîâîé
íåäîñòàòî÷íîñòè.
ÊÒ-ñåìèîòèêà
èíöèäåíòàëîì íàäïî÷å÷íèêà
îöåíèâàåòñÿ ñ òî÷êè çðåíèÿ îïðåäåëåíèÿ ïëîòíîñòè
æèðîâûõ è íåæèðîâûõ ñòðóêòóð â íåêîíòðàñòíóþ ôàçó
(æèðîâûå ñòðóêòóðû èìåþò ïîíèæåííóþ ïëîòíîñòü).
Áîãàòûå ëèïèäàìè òêàíè õàðàêòåðíû äëÿ äîáðîêà÷åñòâåííûõ àäåíîì êîðû íàäïî÷å÷íèêà. Îäíàêî îêîëî
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÀÊÒÓÀËÜÍÓÞ ÏÐÎÁËÅÌÓ
Ñèíäðîì
22
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
òðåòè äîáðîêà÷åñòâåííûõ àäåíîì ìîãóò íå èìåòü íèçêîé
«íåêîíòðàñòíîé» ïëîòíîñòè. Ïðè èññëåäîâàíèè ÊÒïëîòíîñòè íà ðàçíûõ ôàçàõ âûâåäåíèÿ êîíòðàñòà
ïîëó÷åíû äàííûå, ÷òî àäåíîìû êîðû íàäïî÷å÷íèêà
áûñòðî ñíèæàþò ïîêàçàòåëè ïëîòíîñòè, â òî âðåìÿ êàê
äðóãèå îáðàçîâàíèÿ íàäïî÷å÷íèêîâ èìåþò òåíäåíöèþ ê
çàäåðæêå êîíòðàñòíîãî âåùåñòâà. Ñíèæåíèå ÊÒïëîòíîñòè ÷åðåç 10 ìèí. ïîñëå ââåäåíèÿ êîíòðàñòà áîëåå
÷åì íà 50% îò ðàçíîñòè çíà÷åíèé ïëîòíîñòè â
äîêîíòðàñòíóþ è êîíòðàñòíóþ ôàçó ñâèäåòåëüñòâóåò î
äîáðîêà÷åñòâåííîé àäåíîìå êîðû íàäïî÷å÷íèêà.
Èçìåðåíèå ýòîãî ïîêàçàòåëÿ èìååò áëèçêóþ ê àáñîëþòíûì
çíà÷åíèÿì ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïðè äèôôåðåíöèàëüíîì
äèàãíîçå àäåíîì îò ôåîõðîìîöèòîìû, ÀÊÐ è ìåòàñòàòè÷åñêîé êàðöèíîìû.
 îòíîøåíèè ðîëè óëüòðàçâóêîâîãî èññëåäîâàíèÿ
íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ìåòîä èìååò ðåøàþùåå
çíà÷åíèå â äèàãíîñòèêå êèñò íàäïî÷å÷íèêîâ, íåêîòîðûå
àâòîðû óêàçûâàþò íà ïàòîãíîìîíè÷íîñòü óëüòðàçâóêîâîé
ñåìèîòèêè â îòíîøåíèè ìèåëîëèïîì íàäïî÷å÷íèêîâ
(õàðàêòåðíàÿ ãèïåðýõîãåííàÿ îäíîðîäíàÿ ñòðóêòóðà).
Íåêîòîðûå ôåíîòèïè÷åñêèå îñîáåííîñòè îïóõîëåé
íàäïî÷å÷íèêîâ ïðèâåäåíû â òàáëèöå 2.
Òàáëèöà 2. Òîïè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè èíöèäåíòàëîì
Ïàðàìåòðû
Àäåíîìà êîðû
ÀÊÐ
Ôåîõðîìîöèòîìà
Ìåòàñòàç
Ðàçìåð
Íåáîëüøîé,
îáû÷íî ≤3 ñì
Áîëüøîé,
îáû÷íî > 4 ñì
Áîëüøîé,
îáû÷íî > 3 ñì
Âàðèàáåëåí,
÷àùå ≤3 ñì
Êîíòóð
×åòêèé, ðîâíûé
Íåðîâíûé, áóãðèñòûé
Êðóãëûé èëè îâàëüíûé,
÷åòêèé êîíòóð
Íåðîâíûé,
íå÷åòêèé êîíòóð
Ñòðóêòóðà
Ãîìîãåííàÿ
Ãåòåðîãåííàÿ,
ñ ó÷àñòêàìè ðàçíîé
ïëîòíîñòè
Ãåòåðîãåííàÿ
ñ æèäêîñòíûìè ïîëîñòÿìè
Ãåòåðîãåííàÿ,
ñ ó÷àñòêàìè ðàçíîé
ïëîòíîñòè
Äâóñòîðîííåå
ïîðàæåíèå
+
+
+--
++-
Íåêîíòðàñòíàÿ
ÊÒ-ïëîòíîñòü
≤10 åä. Hounsfield
> 10 åä. Hounsfield
(îáû÷íî >25)
> 10 åä. Hounsfield
(îáû÷íî >25)
> 10 åä. Hounsfield
(îáû÷íî >25)
Âðåìÿ ïîëóâûâåäåíèÿ
êîíòðàñòà ïðè ÊÒ
≥50% ÷åðåç 10 ìèíóò
< 50% ÷åðåç 10 ìèíóò
< 50% ÷åðåç 10 ìèíóò
< 50% ÷åðåç 10 ìèíóò
Âàñêóëÿðèçàöèÿ
â êîíòðàñòíóþ ôàçó
-
+
+
+
Èçîèíòåíñèâíû
íà Ò2-âçâåøåííûõ ñðåçàõ
îòíîñèòåëüíî ïå÷åíè
Ãèïåðèíòåíñèâíû
íà Ò2-âçâåøåííûõ ñðåçàõ
îòíîñèòåëüíî ïå÷åíè
Íàèáîëåå ãèïåðèíòåíñèâíû
íà Ò2-âçâåøåííûõ ñðåçàõ
îòíîñèòåëüíî ïå÷åíè
Ãèïåðèíòåíñèâíû
íà Ò2-âçâåøåííûõ ñðåçàõ
îòíîñèòåëüíî ïå÷åíè
-
+
+
+-
Ìåäëåííàÿ èëè
îòñóòñòâóåò (<1 ñì â ãîä)
Îáû÷íî áûñòðàÿ
( > 2 ñì â ãîä)
Îáû÷íî ìåäëåííàÿ
(0,5 – 1 ñì â ãîä)
Âàðèàáåëüíàÿ,
çàâèñèò îò ìîðô. òèïà
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß
ÐÅÄÀÊÖÈÎÍÍÛÅ
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ
ÂÇÃËßÄ
ÍÀ ÀÊÒÓÀËÜÍÓÞ ÏÐÎÁËÅÌÓ
ÌÐÒ-ñåìèîòèêà
Íåêðîçû, êðîâîèçëèÿíèÿ,
êàëüöèíàòû
Ñêîðîñòü ðîñòà
Ïóíêöèîííàÿ áèîïñèÿ ïîêàçàíà ïðè èíöèäåíòàëîìå äëÿ
ïðîâåäåíèÿ äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà
ìåæäó
îïóõîëÿìè èç íàäïî÷å÷íèêîâûõ òêàíåé è íåñïåöèôè÷åñêèìè äëÿ íàäïî÷å÷íèêà îáðàçîâàíèÿìè (íàïðèìåð,
ìåòàñòàçû èëè èíôåêöèÿ). Óïðàâëÿåìàÿ (ÓÇÈ, ÊÒ, ÌÐÒ)
ïóíêöèÿ îòíîñèòåëüíî áåçîïàñíà; â îïûòíûõ ðóêàõ
îñëîæíåíèÿ ñîñòàâëÿþò íå áîëåå 3%, ñðåäè êîòîðûõ
îòìå÷àþò:
ãåìàòîìó, áîëü, ãåìàòóðèþ, ïàíêðåàòèò,
ïíåâìîòîðàêñ, àáñöåññ íàäïî÷å÷íèêà, ãèïåðòåíçèâíûé
êðèç ïðè ôåîõðîìîöèòîìå.
 ñâÿçè ñ ïîñëåäíèì
îñëîæíåíèåì íóæíî íàïîìíèòü, ÷òî ëàáîðàòîðíàÿ
äèàãíîñòèêà ãîðìîíàëüíûõ èçìåíåíèé ÿâëÿåòñÿ
ïåðâè÷íîé ïðîöåäóðîé, è ïðè ïîäòâåðæäåíèè ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè ïîêàçàíèé ê ïóíêöèîííîé áèîïñèè
íåò.
Ïàðàìåòðû äèíàìè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ ïàöèåíòîâ ñ
èíöèäåíòàëîìàìè ÿâëÿþòñÿ ïðåäìåòîì ïîñòîÿííûõ
äèñêóññèé. Ïîâòîðíîå ÊÒ îáû÷íî ðåêîìåíäóåòñÿ ÷åðåç 6,
12, è 24 ìåñÿöà ïîñëå ïåðâè÷íîãî âûÿâëåíèÿ. Ïðè
ïîäîçðèòåëüíûõ äàííûõ ÊÒ è íåáîëüøîì ðàçìåðå îïóõîëè
(äî 3 ñì) îïòèìàëüíûì ñ÷èòàþò èíòåðâàë ïåðâè÷íîãî
íàáëþäåíèÿ 3 ìåñÿöà. Ïî äàííûì Young W.F. Jr. (2007) ïðè
ïî ñëåäîâàòåëüíîì íàáëþäåíèè çà áîëüíûìè ñ
ðàçëè÷íûìèâàðèàíòàìè íàäïî÷å÷íèêîâûõ îïóõîëåé ðîñò
êîðêîâîé àäåíîìû è ôåîõðîìîöèòîìû ñîñòàâëÿåò 0,5-1,0
ñì â ãîä, â òî âðåìÿ êàê äëÿ ÀÊÐ õàðàêòåðåí áûñòðûé
òåìï ðîñòà (> 2 ñì åæåãîäíî). Íàáëþäåíèå ÷åðåç áîëåå
äëèòåëüíûå ïðîìåæóòêè âðåìåíè öåëåñîîáðàçíî ïðè
íåáîëüøèõ (<2 ñì) íèçêîèíòåíñèâíûõ êîðêîâûõ îïóõîëÿõ.
Èñêëþ÷åíèå ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè öåëåñîîáðàçíî
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ïðîâîäèòü íå ìåíåå 4 ëåò ïîñëå ïåðâè÷íîãî âûÿâëåíèÿ
íåàêòèâíîé îïóõîëè.
Ëå÷åíèå
?
Ïðè äîêàçàííîé àâòîíîìíîé ãîðìîíàëüíîé àêòèâ-
íî ñòè îïóõîëè îáùåé ðåêîìåíäàöèåé ÿâëÿåòñÿ
õèðóðãè÷åñêîå óäàëåíèå îáðàçîâàíèÿ. Íà ýòî ðåøåíèå
ìîãóò ïîâëèÿòü:
?
âûñîêèé ðèñê îïåðàòèâíîãî âìåøàòåëüñòâà;
?
ïðàãìàòè÷íàÿ íåîáõîäèìîñòü ìåäèêàìåíòîçíîé
òåðàïèè (ïðè óñëîâèè åå ýôôåêòèâíîñòè);
?
íåîáðàòèìîå ïîðàæåíèå îðãàíîâ-ìèøåíåé, êîãäà
îïåðàòèâíîå ëå÷åíèå íå ïðèâåäåò ê ïîëîæèòåëüíîìó
ýôôåêòó;
?
íåîïåðàáåëüíîñòü îïóõîëè (ìåñòíîå ðàñïðîñòðàíåíèå, ìåòàñòàòè÷åñêàÿ äèññåìèíàöèÿ, îáøèðíûé
ïåðâè÷íî-ìíîæåñòâåííûé ïðîöåññ îïóõîëåîáðàçîâàíèÿ).
Áîëüøèíñòâî ñïåöèàëèñòîâ ðåêîìåíäóåò àäðåíàëýêòîìèþ ïðè îïóõîëÿõ áîëåå 6 ñì, òåì íå ìåíåå, ðåøåíèå
Ïîäòâåðæäàþùèå òåñòû
Ëèòåðàòóðà:
Íåäîñòàòî÷íî äàííûõ
î ôóíêöèîíàëüíî-àâòîíîìíîé
îïóõîëåâîé àêòèâíîñòè
Èññëåäîâàíèå ÊÒ-ñåìèîòèêè
Íåêîíòðàñòíàÿ ïëîòíîñòü
ïî ÊÒ ≤10 åä.Í, ñíèæåíèå ?
ïëîòíîñòè ÷åðåç 10` ïîñëå
êîíòðàñòèðîâàíèÿ ≥50%
ÊÒ ÷åðåç 6, 12 è 24 ìåñ
Ãîðìîíàëüíîå îáñëåäîâàíèå
åæåãîäíî â òå÷åíèå 4 ëåò
Õèðóðãè÷åñêîå ëå÷åíèå ïðè
ðàçìåðå áîëåå 4-5 ñì
1. Allolio B, Fassnacht M. Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin
Endocrinol Metab 2006;91:2027-37.
2. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing's
syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol
2002;146:61-6.
3. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G, et al.Prevalence of adrenal
incidentaloma in acontemporary computerized tomographyseries. J
Endocrinol Invest 2006;29:298-302.
4. Chiodini I, Tauchmanova L, Torlontano M, et al. Bone involvement in
eugonadalmale patients with adrenal incidentaloma and subclinical
hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5491-4.
5. Erbil Y, Ademoglu E, Ozbey N, et al.Evaluation of the cardiovascular risk
in patients with subclinical Cushing syndrome before and after surgery. World J
Surg 2006;30:1665-71.
6. Funder J.W. et al. Guidelines for Management of Patients with Primary
Aldosteronism.- J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print June 13,
2008.
7. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M, Shapiro B. Incidentally
discovered adrenal masses. Endocr Rev 1995;16:460-84.
Íåêîíòðàñòíàÿ ïëîòíîñòü
ïî ÊÒ >10 åä.Í, ñíèæåíèå ?
ïëîòíîñòè ÷åðåç 10` ïîñëå
êîíòðàñòèðîâàíèÿ < 50%
Ïóíêöèÿ ïðè
àíàìíåñòè÷åñêîì
ïîäîçðåíèè íà
ìåòàñòàç ðàêà
èíîé ëîêàëèçàöèè
Êðàòêîñðî÷íîå
íàáëþäåíèå ïðè
ðàçìåðå < 3 ñì
(ÊÒ ÷åðåç 3 ìåñ)
8. Libe R, Dall'Asta C, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B.
Longterm follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J
Endocrinol 2002;147:489-94.
9. Pacak K. et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice
from the First International Symposium. - J. Endocrinol & Metab. – 2007. Vol
3, N 2.
10. Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A,et al. Subclinical Cushing's
syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinical and biochemical
features. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1440-8.
11. Szolar DH, Korobkin M, Reittner P, et al. Adrenocortical carcinomas and
adrenal pheochromocytomas: mass and enhancement loss evaluation at
delayed contrastenhanced CT. Radiology 2005;234:479- 85.
12. Tauchmanova L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with subclinical
Cushing's syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular
risk. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4872-8.
13. Terzolo M, Pia A, Ali A, et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the
metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:998-1003.
14. Young W.F. Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view
from Rochester, Minnesota. Endocrinol MetabClin North Am 2000;29:159-85.
15. Young W.F.,Jr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med
2007; 356:601-10.
ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÉ ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÀÊÒÓÀËÜÍÓÞ ÏÐÎÁËÅÌÓ
Ãîðìîíàëüíîå îáñëåäîâàíèå
1. Ïîäàâëÿþùèé äåêñàìåòàçîíîâûé òåñò
2. Ñóòî÷íàÿ ýêñêðåöèÿ ìåòàíåôðèíà,
íîðìåòàíåôðèíà
3. Ïðè íàëè÷èè Àà — îïðåäåëåíèå
ñîîòíîøåíèÿ àëüäîñòåðîí/ðåíèí
ÎÏÅÐÀÖÈß
ïðèíèìàåòñÿ ïîñëå àíàëèçà âñåõ ôàêòîðîâ (âîçðàñò,
îïåðàöèîííûé ðèñê, íàëè÷èå äâóñòîðîííåãî ïîðàæåíèÿ,
ðàäèîëîãè÷åñêèé ôåíîòèï îïóõîëè). Ðàñïðîñòðàíåííîñòü
íàäïî÷å÷íèêîâûõ èíöèäåíòàëîì ñ âîçðàñòîì çíà÷èòåëüíî
âîçðàñòàåò, â ñâÿçè ñ ÷åì, ó ïîæèëûõ ïàöèåíòîâ ñ âûñîêèì
îïåðàöèîííûì ðèñêîì è îïóõîëüþ áîëåå 6 ñì, äîêàçàííûì
îòñóòñòâèåì ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòè è äîáðîêà÷åñòâåííîé ñåìèîòèêîé ïî ÊÒ âîçìîæíà âûæèäàòåëüíàÿ
òàêòèêà. Â òî æå âðåìÿ ó ìîëîäîãî ïàöèåíòà ñ
íåôóíêöèîíèðóþùåé îïóõîëüþ íàäïî÷å÷íèêà íåáîëüøîãî ðàçìåðà (íàïðèìåð, 3-4 ñì) «ðàäèîëîãè÷åñêè
äîáðîêà÷åñòâåííîå» îáðàçîâàíèå äîëæíî íàõîäèòüñÿ ïîä
ïîñòîÿííûì ïîäîçðåíèåì íà çëîêà÷åñòâåííûé õàðàêòåð
ðîñòà, ÷òî îïðåäåëÿåò ÷àñòóþ ðàíæèðîâàíîñòü
íàáëþäåíèÿ è áîëåå àãðåññèâíóþ ëå÷åáíóþ òàêòèêó ïðè
ìèíèìàëüíûõ äèàãíîñòè÷åñêèõ ñîìíåíèÿõ.
Íà îñíîâàíèè âûøåèçëîæåííîãî Young W.F. Jr. (2007)
ïðåäëàãàåò ñëåäóþùèé àëãîðèòì äèàãíîñòèêè è ëå÷åíèÿ
èíöèäåíòàëîì:
ÀËÃÎÐÈÒÌ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÈ
È ËÅ×ÅÍÈß ÈÍÖÈÄÅÍÒÀËÎÌÛ
ÍÀÄÏÎ×Å×ÍÈÊÀ
Èíöèäåíòàëîìà íàäïî÷å÷íèêà
ñîëèäíîãî ñòðîåíèÿ
Äîêàçàíà àâòîíîìíàÿ
îïóõîëåâàÿ ñåêðåöèÿ
23