по материалам клинических рекомендаций по

24
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÏÎ ÌÀÒÅÐÈÀËÀÌ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÉ
ÏÎ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÅ ÑÈÍÄÐÎÌÀ ÊÓØÈÍÃÀ
Ä.Ã.Áåëüöåâè÷
Ïîëíûé òåêñò:
The diagnosis of Cushing's syndrome:an endocrine society clinical practice guideline.
Àâòîðû: L.K. Nieman, B.M.K. Biller, J. W. Findling, J.Newell-Price, M.O. Savage, P.M. Stewart, and V.M. Montori
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2008, 93(5): 1526–1540
ÑÎÊÐÀÙÅÍÈß (â àëôàâèòíîì ïîðÿäêå):
ÀÃ — àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ
ÀÊÒÃ — àäðåíîêîðòèêîòðîïíûé ãîðìîí
ÂÆÕà — âûñîêîòî÷íàÿ æèäêîñòíàÿ õðîìàòîãðàôèÿ
ÃÃÍÑ — ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-íàäïî÷å÷íèêîâàÿ
ñèñòåìà
ÄÏÒ-1 — äåêñàìåòàçîíîâûé (1 ìã) ïîäàâëÿþùèé òåñò
ÄÏÒ-2 — äåêñàìåòàçîíîâûé (2 ìã â äåíü)
ïîäàâëÿþùèé 48-÷àñîâîé òåñò
ÄÏÒ-8 — áîëüøàÿ äåêñàìåòàçîíîâàÿ ïðîáà
ÊÐÃ — êîðòèêîòðîïèí-ðèëèçèíã ãîðìîí
ÊÑÁ — êîðòèçîë-ñâÿçûâàþùèé áåëîê
ÊÒ — êîìïüþòåðíàÿ òîìîãðàôèÿ
ÌÐÒ — ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíàÿ òîìîãðàôèÿ
ÎÍÌÊ — îñòðîå íàðóøåíèå ìîçãîâîãî
êðîâîîáðàùåíèÿ
ÑÊÌ — ñâîáîäíûé êîðòèçîë ñóòî÷íîé ìî÷è
ÑÏÑ — ñòàíäàðòèçèðîâàííûé ïîêàçàòåëü ñìåðòíîñòè
ÒÌÑÌ — òàíäåìíàÿ ìàññ-ñïåêòðîìåòðèÿ
ÕÏÍ — õðîíè÷åñêàÿ ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü
Îáùèå ïîëîæåíèÿ
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
?
Êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè íå ðàññìàòðèâàþò
àáñîëþòíî âñåõ àñïåêòîâ ïðîáëåìû è âîçìîæíûõ
èñêëþ÷åíèé èç ïðàâèë;
?
Êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè íå ìîãóò ãàðàíòèðîâàòü
îïðåäåëåííûé ðåçóëüòàò, è ïðè ýòîì îíè íå óñòàíàâëèâàþò
ñòàíäàðòû âåäåíèÿ áîëüíûõ;
?
Êëèíè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè íå ïðåäíàçíà÷åíû äëÿ
ëå÷åíèÿ êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà. Ðåøåíèÿ î âåäåíèè
áîëüíîãî äîëæíû îñíîâûâàòüñÿ íà íåçàâèñèìîì
îáñëåäîâàíèè êàæäîãî ïàöèåíòà ñ ó÷åòîì èíäèâèäóàëüíûõ îáñòîÿòåëüñòâ.
?
Äëÿ âûðàæåíèÿ êà÷åñòâà îïðåäåëåííûõ ðåêîìåíäàöèé èñïîëüçîâàíû òåðìèíû «ðåêîìåíäîâàíî» äëÿ
òåçèñîâ, âûðàáîòàííûõ íà îñíîâàíèè ïîäàâëÿþùåãî
áîëüøèíñòâà ìíåíèÿ ýêñïåðòîâ (ïîìå÷àåòñÿ êàê 1), è
«ïðåäëàãàåòñÿ» äëÿ ðåêîìåíäàöèé, êîòîðûå íå ñîïðîâîæäàþòñÿ ïîäàâëÿþùåé ïîääåðæêîé ýêñïåðòîâ (ïîìå÷àåòñÿ
êàê 2). Ïî êðèòåðèÿì äîêàçàòåëüíîé ìåäèöèíû
îáîçíà÷åíèå ? OOO èñïîëüçîâàíî ïðè íèçêîì óðîâíå
äîêàçàòåëüíîñòè ðåêîìåíäàöèè, ? ? OO — ïðè ñðåäíåì, è
? ? ? O — ïðè âûñîêîì, ? ? ? ? — ïðè àáñîëþòíîì.
1.0. Îïðåäåëåíèå, ýòèîëîãèÿ è ïàòîôèçèîëîãèÿ
ãèïåðêîðòèöèçìà
Ãèïåðêîðòèöèçì (â èí. ëèò-ðå: ñèíäðîì Êóøèíãà)
êëèíè÷åñêèé ñèíäðîì, êîòîðûé îòðàæàåò äëèòåëüíîå
âîçäåéñòâèå ïîâûøåííîãî êîëè÷åñòâà ãëþêîêîðòèêîèäîâ
íà òêàíè (Òàáë 1). ßòðîãåííûé ñèíäðîì Êóøèíãà
(äëèòåëüíîå íàçíà÷åíèå êîðòèêîñòåðîèäîâ) ñòàòèñòè÷åñêè
ãîðàçäî áîëåå ÷àñòàÿ ïðè÷èíà ãèïåðêîðòèöèçìà, ÷åì
ýíäîãåííàÿ ãèïåðïðîäóêöèÿ ãëþêîêîðòèêîèäîâ. Ïî
ðåçóëüòàòàì åâðîïåéñêèõ ïîïóëÿöèîííûõ èññëåäîâàíèé
çàáîëåâàåìî ñòü ýíäîãåííûì ãèïåðêîðòèöèçìîì
ñîñòàâëÿåò äâà-òðè
ñëó÷àÿ íà 1 ìèëëèîí æèòåëåé
åæåãîäíî (4, 5). Ïîâûøåííûé óðîâåíü êîðòèçîëà ìîæåò
áûòü âûçâàí êàê âûñîêèìè ïîêàçàòåëÿìè
ÀÊÒÃ
(ãèïîôèçàðíîãî èëè ïðîèçâîäèìîãî ýêòîïèðîâàííîé
îïóõîëüþ), òàê è íåçàâèñèìîé íàäïî÷å÷íèêîâîé
ãèïåðñåêðåöèåé êîðòèçîëà.
Êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà ãèïåðêîðòèöèçìà äîñòàòî÷íî
ÿðêàÿ, òåì íå ìåíåå, ñïåêòð ñèìïòîìîâ ïðè êëèíè÷åñêîé
ìàíèôåñòàöèè ðàçíîîáðàçåí, â íà÷àëüíûõ ñòàäèÿõ áîëåçíè
âîçìîæíû äèàãíîñòè÷åñêèå çàáëóæäåíèÿ. ×àñòü
ñèìïòîìîâ ãèïåðêîðòèöèçìà óíèêàëüíû, ìîæíî âûäåëèòü
íàèáîëåå ñïåöèôè÷íûå: êðàñíî- ôèîëåòîâûå êîæíûå
ñòðèè, ïëåòîðà, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, êîæíûå êðîâîèçëèÿíèÿ áåç î÷åâèäíîé òðàâìû, íåîáúÿñíèìûé îáû÷íûìè ïðè÷èíàìè îñòåîïîðîç (6, 7, 8). ×àñòü ñèìïòîìîâ
ãèïåðêîðòèöèçìà èìååò âûñîêóþ ðàñïðîñòðàíåííîñòü â
ïîïóëÿöèè: îæèðåíèå, äåïðåññèÿ, äèàáåò, ãèïåðòîíèÿ,
ìåíñòðóàëüíûå ðàññòðîéñòâà.  ñâÿçè ñ ýòèì çà ñ÷åò
íåñïåöèôè÷íîñòè ñèìïòîìîâ ãèïåðêîðòèöèçìà ìîãóò
âîçíèêíóòü äèàãíîñòè÷åñêèå çàòðóäíåíèÿ (òàáë. 1).
Öåëåñîîáðàçíî ðàññìîòðåíèå ãèïåðêîðòèöèçìà, êàê
âîçìîæíîé ïðè÷èíû ýòèõ ñèìïòîìîâ, ò.ê. îòñóòñòâèå â
ñïåêòðå äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà ñèíäðîìà Êóøèíãà
ïðèâîäèò ê ïîçäíåé äèàãíîñòèêå ýòîãî òÿæåëîãî
çàáîëåâàíèÿ.
Íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü, ÷òî êëèíè÷åñêèå è ëàáîðàòîðíûå ïðîÿâëåíèÿ ãèïåðêîðòèöèçìà âîçìîæíû ïðè
îòñóòñòâèè èñòèííîãî ñèíäðîìà Êóøèíãà, êàê ñëåäñòâèå
ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíîíàäïî÷å÷íèêîâîé ñèñòåìû (ÃÃÍÑ) êàê ôèçèîëîãè÷åñêîé
ðåàêöèè ïðè îïðåäåëåííûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ
(òàáë. 2): ïñèõèàòðè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ (äåïðåññèÿ,
ïàíè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà, îáñåññèâíî-êîìïóëüñèâíûé
ñèíäðîì), íåêîìïåíñèðîâàííûé äèàáåò, àëêîãîëèçì. Â
ýòèõ íàáëþäåíèÿõ ìîæåò îòìå÷àòüñÿ óìåðåííîâûðàæåííûé ãèïåðêîðòèöèçì è ðåçóëüòàòû ïåðâè÷íûõ
äèàãíîñòè÷åñêèõ òåñòîâ (ÄÏÒ-1, ÄÏÒ-2, ÑÊÌ)
îêàçûâàþòñÿ ëîæíîïîëîæèòåëüíûìè è
íå âñåãäà
ïîçâîëÿþò îòâåðãíóòü ñèíäðîì Êóøèíãà (9). Ïðè
îæèðåíèè êîíöåíòðàöèÿ êîðòèçîëà ñûâîðîòêè îáû÷íî
íîðìàëüíàÿ èëè íåçíà÷èòåëüíî ñíèæåíà, ïðè âûðàæåííîì
îæèðåíèè âîçìîæíî óâåëè÷åíèå ÑÊÌ. Ýòî îáúÿñíÿþò
ñòèìóëÿöèåé ïîäêîðêîâûìè ñòðóêòóðàìè ñåêðåöèè ÊÐÃ ñ
ïîñëåäóþùåé àêòèâàöèèåé ÃÃÍÑ (10). Ìåõàíèçì
îáðàòíîé îòðèöàòåëüíîé ñâÿçè ÷àñòè÷íî êîíòðîëèðóåò
ñèíòåç ÊÐÃ è ÀÊÒÃ, òåì íå ìåíåå, âîçìîæíî 4-õ-êðàòíîå
ïðåâûøåíèå ÑÊÌ.
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
Òàáëèöà 1. Êëèíè÷åñêèå ñèìïòîìû ãèïåðêîðòèöèçìà (êàê ýíäîãåííîãî, òàê è ïðè ïåðåêðåñòíûõ ñîñòîÿíèÿõ)
25
à
Ïåðåêðåñòíûå ñîñòîÿíèÿ
Ñèìïòîìû
Íàèáîëåå ñïåöèôè÷íûå ñèìïòîìû ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà (íåâûñîêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü)
Ëåãêàÿ òðàâìàòèçàöèÿ êîæè
êîæíûõ ñîñóäîâ
Ëèöåâîå ïîëíîêðîâèå (ïëåòîðà)
Ïðîêñèìàëüíàÿ ìèîïàòèÿ
(ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü
ïðîêñèìàëüíûõ ìûøö)
Ñòðèè
(îñîáåííî êðàñíîôèîëåòîâîãî öâåòà
øèðèíîé >1 ñì)
Ó äåòåé ñî÷åòàíèå óâåëè÷åíèÿ âåñà
ñî ñíèæåíèåì ñêîðîñòè ðîñòà
Ìåíåå ñïåöèôè÷íûå ñèìïòîìû ãèïåðêîðòèöèçìà, áîëåå ðàñïðîñòðàíåííûå â îáùåé ïîïóëÿöèè
Äåïðåññèÿ
Îòëîæåíèÿ æèðà íà âåðõíåé ÷àñòè ñïèíû
è øåå («ìàòðîíè÷åñêèé ãîðá»)
Àðòåðèàëüíàÿ ãèïåðòåíçèÿ
Óòîìëÿåìîñòü
Ïîëíîå ëèöî
Èíöèäåíòàëîìà íàäïî÷å÷íèêà
Óâåëè÷åíèå âåñà
Îæèðåíèå
Îñòåîïîðîç ïîçâîíî÷íèêà
Áîëü â ñïèíå
Íàäêëþ÷è÷íûå æèðîâûå îòëîæåíèÿ
Ñèíäðîì ïîëèêèñòîçíûõ ÿè÷íèêîâ
Èçìåíåíèå àïïåòèòà
Èñòîí÷åíèå êîæè
Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè
Ïåðèôåðè÷åñêèå îòåêè
Ãèïîêàëèåìèÿ
Ñíèæåíèå ëèáèäî
Óãðåâàÿ ñûïü
Íåôðîëèòèàç
Ðàññòðîéñòâà ïàìÿòè
(îñîáåííî îïåðàòèâíîé)
Ãèðñóòèçì è îáëûñåíèå ó æåíùèí
Ðåäêèå èíôåêöèè
Áåññîííèöà
Ïëîõàÿ çàæèâëÿåìîñòü ðàí
á
Ñàõ. äèàáåò 2 òèïà
á
á
á
Ðàçäðàæèòåëüíîñòü
Ìåíñòðóàëüíûå ðàññòðîéñòâà
Ìåäëåííûé ðîñò ó äåòåé
Íåíîðìàëüíàÿ âèðèëèçàöèÿ ãåíèòàëèé
ó äåòåé
Ìàëåíüêèé ðîñò ó äåòåé
Ïðåæäåâðåìåííîå èëè çàìåäëåííîå
ïîëîâîå ðàçâèòèå ó äåòåé
à
á
Ñèìïòîìû ïåðå÷èñëåíû â ñëó÷àéíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè
Ýíäîãåííûå ãèïåðêîðòèöèçì áîëåå âåðîÿòåí ïðè ïîÿâëåíèè ñèìïòîìà â áîëåå ðàííåì âîçðàñòå.
à
à)
I. Ñîñòîÿíèÿ, ïðè êîòîðûõ ìîãóò âûÿâëÿòüñÿ ôèçèêàëüíûå
ñèìïòîìû ãèïåðêîðòèöèçìà
II. Ñîñòîÿíèÿ, ïðè êîòîðûõ ðåäêî âûÿâëÿþòñÿ ôèçèêàëüíûå
ñèìïòîìû ãèïåðêîðòèöèçìà
?
Áåðåìåííîñòü
?
Äåïðåññèÿ èëè ïñèõè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà
?
Àëêîãîëüíàÿ çàâèñèìîñòü
?
Ðåçèñòåíòíîñòü ê ãëþêîêîðòèêîèäàì
?
Ìîðáèäíîå îæèðåíèå
?
Íåêîìïåíñèðîâàííûé ñàõàðíûé äèàáåò
?
Ôèçè÷åñêàÿ òðàâìà (ãîñïèòëèçàöèÿ, õèðóðãè÷åñêîå
âìåøàòåëüñòâî, áîëåâîé ñèíäðîì)
?
Íåäîåäàíèå, íåéðîãåííàÿ àíîðåêñèÿ
?
Ïîñòîÿííûå èíòåíñèâíûå íàãðóçêè
?
Àìåíîðåÿ ãèïîòàëàìè÷åñêîãî ãåíåçà
?
Èçáûòîê êîðòèçîë-ñâÿçûâàþùåãî áåëêà (â ñûâîðîòêå
êîðòèçîë âûñîêèé, â ìî÷å íîðìàëüíûé)
Íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå, ÷òî ñèíäðîì Êóøèíãà ìàëîâåðîÿòåí â ýòèõ ñîñòîÿíèÿõ, íî èíîãäà ìîæåò âñòðå÷àòüñÿ. Ïðè ñåðüåçíûõ
êëèíè÷åñêèõ îñíîâàíèÿõ, ïàöèåíò äîëæåí ïîäâåðãíóòüñÿ òåñòèðîâàíèþ â îòíîøåíèè ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà, íàèáîëåå àêòóàëüíî ïðè
ñîñòîÿíèÿõ, ïåðå÷èñëåííûõ â 1 ãðóïïå.
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
Òàáëèöà 2.Ñîñòîÿíèÿ, ïðè êîòîðûõ âûÿâëÿåòñÿ ãèïåðêîðòèçîëåìèÿ ïðè îòñóòñòâèè ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà
26
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÐÅÄÀÊÖÈÎÍÍÛÅ
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ
ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
2.0. Çàáîëåâàåìîñòü è ñìåðòíîñòü îò ñèíäðîìà
Êóøèíãà: ðàöèîíàëüíûé äèàãíîç è ëå÷åíèå
Ñàìûå ðàííèå ñîîáùåíèÿ î ñìåðòíîñòè ïðè ñèíäðîìå
Êóøèíãà áûëè ðàññ÷èòàíû â îòíîøåíèè áîëüíûõ ñ
òÿæåëîé ôîðìîé áîëåçíè, òàêèì îáðàçîì, ïîêàçàòåëè
õàðàêòåðèçîâàëè
òîëüêî îäíó ÷àñòü
êëèíè÷åñêîãî
ñïåêòðà. Ìåäèàíà âûæèâàåìîñòè ñîñòàâëÿëà 4.6 ëåò, â
èññëåäîâàíèè 1952 ãîäà
5-ëåòíÿÿ âûæèâàåìîñòü
ñîñòàâèëà 50%.
Íàèáîëüøèé óäåëüíûé âåñ â ñìåðòíîñòè ñîñòàâëÿëè
ñîñóäèñòûå (èíôàðêò ìèîêàðäà, ÎÍÌÊ) è èíôåêöèîííûå
îñëîæíåíèÿ (11, 12). Â íàñòîÿùåå âðåìÿ, ïðè îöåíêå
ñîâðåìåííûõ âèäîâ ëå÷åíèÿ (ïîñëå íîðìàëèçàöèè
êîðòèçîëà) ñòàíäàðòèçèðîâàííûé ïîêàçàòåëü ñìåðòíîñòè
(ÑÏÑ) – áûë àíàëîãè÷åí â ñòàíäàðòèçèðîâàííîé ïî
âîçðàñòó ãðóïïå îáùåé ïîïóëÿöèè çà ïåðèîä îò 1 äî 20 ëåò
íàáëþäåíèÿ (13). Äëÿ îöåíêè äîëãîñðî÷íîãî ÑÏÑ
íåîáõîäèìû äàëüíåéøèå èññëåäîâàíèÿ, òàê êàê â òå÷åíèå 5
ëåò ïîñëå îïåðàòèâíîãî ëå÷åíèÿ ñîõðàíÿþòñÿ ïîâûøåííûå ìàðêåðû ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîãî ðèñêà (14). Ó
ïàöèåíòîâ ñ óìåðåííûì ïåðñèñòèðóþùèì, íåñìîòðÿ íà
ïðîâîäèìîå ëå÷åíèå, ãèïåðêîðòèöèçìîì ÑÏÑ óâåëè÷åí îò
3.8 äî 5.0 ðàç ïî ñðàâíåíèþ ñ îáùåé ïîïóëÿöèåé (4, 5). Ýòè
äàííûå ñîïîñòàâèìû ñ óâåëè÷åííîé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé
ñìåðòíîñòüþ ó ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì ÿòðîãåííîãî
Êóøèíãà (15).
Íå âñåãäà óñïåøíîå ëå÷åíèå ãèïåðêîðòèöèçìà
ïîëíîñòüþ íèâåëèðóåò ñèìïòîìû ñèíäðîìà Êóøèíãà.
Íàïðèìåð, ìîãóò íå ðåãðåññèðîâàòü â ïîëíîì îáúåìå è íå ó
âñåõ áîëüíûõ èçìåíåíèÿ ìèíåðàëüíîé êîñòíîé ïëîòíîñòè
è ìíåñòè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà (16, 17). Êàê ïðàâèëî, ïîñëå
õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà êà÷åñòâî æèçíè óëó÷øàåòñÿ, òåì íå ìåíåå ó äåòåé äî 15 ëåò îñòàåòñÿ äîñòàòî÷íî
íåâûñîêèì (18). Ðèñê èíôåêöèîííûõ îñëîæíåíèé ìåíüøå
ó ïàöèåíòîâ ñ ìÿãêèì òå÷åíèåì ãèïåðêîðòèöèçìà â
ñðàâíåíèè ñ òÿæåëîé ôîðìîé áîëåçíè, ÷òî ÿâëÿåòñÿ
äîïîëíèòåëüíûì îáîñíîâàíèåì íåîáõîäèìîñòè ëå÷åíèÿ
(19).
 íàñòîÿùèé ìîìåíò íåìíîãî÷èñëåííû è ïðîòèâîðå÷èâû äàííûå î ñðàâíèòåëüíîé îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè
õèðóðãè÷åñêîãî è ìåäèêàìåíòîçíîãî ëå÷åíèÿ ïàöèåíòîâ ñ
îïóõîëÿìè íàäïî÷å÷íèêà è óìåðåííûì (ñóáêëèíè÷åñêèì)
ãèïåðêîðòèöèçìîì (20, 21, 22, 23).
 îòíîøåíèè áîëüíûõ ñ èçëå÷åííûì â äåòñêîì
âîçðàñòå ýíäîãåííûì ãèïåðêîðòèöèçìîì (êàê ãèïîôèçàðíîãî, òàê è íàäïî÷å÷íèêîâîãî ãåíåçà) êîíòðîëèðóåìûõ
èññëåäîâàíèé ïî ôàêòîðó ïîñëåîïåðàöèîííîé êîððåêöèè
ðîñòà è âåñà íåò (24, 25). Ïî íåêîòîðûì ñîîáùåíèÿì,
îêîí÷àòåëüíûé ðîñò ó
ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì
ýíäîãåííîãî Êóøèíãà íèæå ïðîãíîçèðóåìîãî (26), íî â
áîëåå ñîâðåìåííûõ ðàáîòàõ äîêëàäûâàåòñÿ î äîñòèæåíèè
öåëåâîãî ðîñòà (â ïðåäåëàõ ïðåäñêàçàííîãî «ðîäèòåëüñêîãî äèàïàçîíà») (24).
Ëå÷åíèå ïàöèåíòîâ ñ
ñèíäðîìîì Êóøèíãà êàê
òÿæåëîãî òå÷åíèÿ, òàê è ñðåäíåé òÿæåñòè äîñòîâåðíî
óìåíüøàåò ïîêàçàòåëè çàáîëåâàåìîñòè è ñìåðòíîñòè. Â
ñâÿçè ñ î÷åâèäíîé òåíäåíöèåé ê ïðîãðåññèðîâàíèþ
áîëåçíè ïðè òÿæåëîé ôîðìå ãèïåðêîðòèöèçìà ðåçóëüòàòû
ëå÷åíèÿ õóæå, ïîýòîìó ðàííÿÿ äèàãíîñòèêà ñèíäðîìà
Êóøèíãà óìåíüøàåò ðèñê ðåçèäóàëüíûõ ñèìïòîìîâ ïîñëå
ïðîâåäåíèÿ ëå÷åíèÿ. Òåì íå ìåíåå, êîððåêòíûå
èññëåäîâàíèÿ ïî ýòîìó âîïðîñó îòñóòñòâóþò.
3.0. Äèàãíîñòèêà ãèïåðêîðòèöèçìà
3. Ïîêàçàíèÿ ê äèàãíîñòèêå ãèïåðêîðòèöèçìà
3.1. Äî íà÷àëà ãîðìîíàëüíîãî îáñëåäîâàíèÿ, äëÿ
èñêëþ÷åíèÿ ÿòðîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà íåîáõîäèìî
èçó÷åíèå ïîëó÷àåìîé ïàöèåíòîì ìåäèêàìåíòîçíîé
òåðàïèè. (1| θθθθ
).
Òÿæåñòü ïðîÿâëåíèé ÿòðîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà
çàâèñèò îò äîçû, ïóòåé ââåäåíèÿ è ïðîäîëæèòåëüíîñòè
íàçíà÷åíèÿ ïðåïàðàòà, ïåðåêðåñòíûõ âçàèìîäåéñòâèé ñ
äðóãèìè ïðåïàðàòàìè (27). Ïåðåä îñóùåñòâëåíèåì ëþáîãî
áèîõèìè÷åñêîãî òåñòèðîâàíèÿ äîëæåí áûòü ïîäðîáíî
èçó÷åí àíàìíåç â îòíîøåíèè òåêóùåãî èëè íåäàâíåãî
èñïîëüçîâàíèÿ ãëþêîêîðòèêîèäîâ íåçàâèñèìî îò ñïîñîáà
ïðèìåíåíèÿ (ïåðîðàëüíîãî, ðåêòàëüíîãî, èíãàëÿöèîííîãî,
èíúåêöèîííîãî, ìåñòíîãî) (28).  ÷àñòíîñòè, ÷àñòî íå
ó÷èòûâàþò êîæíûå êðåìà (âêëþ÷àþùèå îòáåëèâàþùèå
àãåíòû), òðàâÿíûå ëåêàðñòâà, "òîíèêè", âíóòðèñóñòàâíûå è
íåâðàëüíûå èíúåêöèè. Ìåãåñòðîë (ìåäðîêñèïðîãåñòåðîíà
àöåòàò) ÿâëÿåòñÿ ñèíòåòè÷åñêèì ïðîèçâîäíûì ïðîãåñòåðîíà, ó êîòîðîãî âûðàæåíà ãëþêîêîðòèêîèäíàÿ
àêòèâíîñòü, è â âûñîêèõ äîçàõ ïðåïàðàò ìîæåò âûçâàòü
ñèíäðîì ÿòðîãåííîãî Êóøèíãà (29). Ðåêîìåíäàöèÿ èìååò
âûñîêóþ ñòåïåíü äîêàçàòåëüíîñòè, íåñîáëþäåíèå åå
ïðèâîäèò ê íåîïðàâäàííûì èññëåäîâàíèÿì, ëîæíûì
âûâîäàì, îòñóòñòâèþ ïðàãìàòè÷åñêîãî ýôôåêòà.
3.2. Äèàãíîñòèêà ãèïåðêîðòèöèçìà ðåêîìåíäîâàíà â
ñëåäóþùèõ ãðóïïàõ:
?
Ïàöèåíòû ñ íåîáû÷íûìè äëÿ èõ âîçðàñòà ñèìïòîìàìè (íàïðèìåð,
î ñòåîïîðîç,
àðòåðèàëüíàÿ
ãèïåðòåíçèÿ) (Òàá. 1) (1 |θθ
00);
?
Ïàöèåíòû ñ êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèìè, õàðàêòåðíûìè äëÿ ãèïåðêîðòèöèçìà (Òàá. 1) (1 |θθ
00);
?
Äåòè ñ îòñòàâàíèåì â ðîñòå è óâåëè÷åíèåì âåñà
(1 |θ000);
?
Ïàöèåíòû ñ íàäïî÷å÷íèêîâûìè èíöèäåíòàëîìàìè
(1 |θ000).
Ñèíäðîì ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà íàèáîëåå
âåðîÿòåí ïðè íàëè÷èè áîëüøîãî êîëè÷åñòâà õàðàêòåðíûõ
ñèìïòîìîâ, îñîáåííî ïðè òàêèõ, êàê ìèîïàòèèÿ,
öåíòðèïåòàëüíûé òèï îæèðåíèÿ, áàãðîâûå øèðîêèå
ñòðèè, ëåãêàÿ òðàâìàòèçàöèÿ èñòîí÷åííîé êîæè (6, 8). Òåì
íå ìåíåå, ñïåêòð êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ïðè
êëèíè÷åñêîé ìàíèôåñòàöèè ãèïåðêîðòèöèçìà äîñòàòî÷íî
øèðîê. Ïîñêîëüêó ñèíäðîì Êóøèíãà èìååò òåíäåíöèþ ê
ïðîãðåññèðîâàíèþ, ïîÿâëåíèå
íîâûõ ïðèçíàêîâ
óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü òàêîãî äèàãíîçà. Ñåðüåçíîé
ïîìîùüþ êëèíèöèñòó â îöåíêå âíåøíèõ èçìåíåíèé
ÿâëÿþòñÿ ñòàðûå ôîòîãðàôèè ïàöèåíòà.
Ó äåòåé ñî÷åòàíèå óìåíüøåííîãî ðîñòà è ïîâûøåííîãî âåñà ÿâëÿåòñÿ âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûì ñèìïòîìîì
ãèïåðêîðòèöèçìà. Õîòÿ íà áîëüøîì êîëè÷åñòâå äåòåé
âåðîÿòíîñòü ñèíäðîìà Êóøèíãà íå îöåíèâàëàñü,
êëèíè÷åñêèé îïûò ïîêàçûâàåò, ÷òî ñïåöèôè÷íîñòü ýòîãî
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
3.3. Äëÿ ïàöèåíòîâ, íå âõîäÿùèõ â ñîñòàâ
âûøåïåðå÷èñëåííûõ ãðóïï, ñêðèíèíã ãèïåðêîðòèöèçìà íå
ðåêîìåíäóåòñÿ. (1 |θ000).
Ñêðèíèíã ñèíäðîìà Êóøèíãà â ãðóïïàõ ñ ïîâûøåííûì
ðèñêîì ïî ýòîìó çàáîëåâàíèþ âûÿâèë íåîæèäàííî
âûñîêèé óðîâåíü ñóáêëèíè÷åñêîãî ãèïåðêîðòèöèçìà ïî
ñðàâíåíèþ ñ îáùåé ïîïóëÿöèåé. Äèàãíîñòèêà ãèïåðêîðòèöèçìà ðåêîìåíäîâàíà â ýòèõ ãðóïïàõ, íåñìîòðÿ íà
ìàëî÷èñëåííûå è ïðîòèâîðå÷èâûå äàííûå ïî ðàñïðîñòðàíåííîñòè ñèíäðîìà ïðè ýòèõ ñîñòîÿíèÿõ.
 îäíîì èç èññëåäîâàíèé ñèíäðîì Êóøèíãà áûë
ïîäòâåðæäåí õèðóðãè÷åñêèì ïóòåì â 2 - 3,3% íàáëþäåíèé
ó áîëüíûõ ñ òðóäíîêîððèãèðóåìûì
äèàáåòîì. Ó
áîëüøèíñòâà ýòèõ ïàöèåíòîâ áûëè îäíîñòîðîííèå
íàäïî÷å÷íèêîâûå àäåíîìû (33). Åùå â îäíîé ðàáîòå ó 1 èç
99 ïàöèåíòîâ ñ íåäàâíî äèàãíîñòèðîâàííûì äèàáåòîì
áûëà óäàëåíà êîðòèêîñòåðîìà (34). Ïðè îáñëåäîâàíèè 86
áîëüíûõ ñ îæèðåíèåì è êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè
äèàáåòà, àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèè è ïîëèêèñòîçîì
ÿè÷íèêîâ ó 5.8% âûÿâëåí ýíäîãåííûé ãèïåðêîðòèöèçì
(35).
Ñêðèíèíãîâûå èññëåäîâàíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ãèïåðòåíçèåé âûÿâëÿþò 0.5-1% ðàñïðîñòðàíåííîñòü ñèíäðîìà
Êóøèíãà ó ýòîé êàòåãîðèè áîëüíûõ (36, 37). Ñóáêëèíè÷åñêèé ãèïåðêîðòèöèçì âûÿâëåí ó 10.8% ïîæèëûõ
ïàöèåíòîâ ñ îñòåîïîðîçîì è ïåðåëîìàìè ïîçâîíî÷íèêà
(38).
Ìàëî÷èñëåííû èññëåäîâàíèÿ îá îòäàëåííûõ ðåçóëüòàòàõ õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ñóáêëèíè÷åñêîãî ãèïåðêîðòèöèçìà: óëó÷øåíèå òå÷åíèÿ äèàáåòà è ãèïåðòåíçèè íå
îòìå÷åíî íè â îäíîì èññëåäîâàíèè (20, 21, 22, 23).
Ïàöèåíòû ñ íàñëåäñòâåííûìè ïîðàæåíèÿìè, êîòîðûå
èìåþò ïîâûøåííûé ðèñê ñèíäðîìà Êóøèíãà (íàïðèìåð,
êîìïëåêñ Êàðíè, ñèíäðîì ÌÝÍ 1 òèïà) äîëæíû áûòü
îáÿçàòåëüíî îáñëåäîâàíû íà ïðåäìåò ãèïåðêîðòèöèçìà.
Èç-çà ðåäêîñòè ñèíäðîìà Êóøèíãà è îãðàíè÷åííîñòè
ñêðèíèíãîâûõ òåñòîâ ñ îäíîé ñòîðîíû, èç-çà âûñîêîé
ðàñïðîñòðàíåííîñòè äèàáåòà, îæèðåíèè, äåïðåññèè è ò.ä.
— ñ äðóãîé — ðèñê ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ
îñòàåòñÿ âûñîêèì. ×èñëî ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ ñ íåèçáåæíûìè ôèíàíñîâûìè çàòðàòàìè ìîæåò
áûòü ñíèæåíî, åñëè äèàãíîñòèêà çàáîëåâàíèÿ îãðàíè÷åíà
ãðóïïîé áîëüíûõ ñ ïîâûøåííîé ïðåäòåñòîâîé âåðîÿòíîñòüþ íàëè÷èÿ ãèïåðêîðòèöèçìà.
Ïîñëåäóþùàÿ
äèàãíîñòèêà è ëå÷åáíûå ìåðîïðèÿòèÿ íàíîñÿò âðåä
áîëüíîìó, îòâëåêàÿ îò ëå÷åíèÿ îñíîâíîãî çàáîëåâàíèÿ.
Âûäâèíóòàÿ äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñòðàòåãèÿ èìååò
âûñîêóþ öåííîñòü â óìåíüøåíèè êîëè÷åñòâà ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ â îòíîøåíèè áîëüíûõ ñ
î÷åíü ìÿãêèì òå÷åíèåì çàáîëåâàíèÿ, ïðåèìóùåñòâà
ëå÷åíèÿ êîòîðûõ áåçäîêàçàòåëüíû.  ïðîòèâîâåñ ýòîìó,
ïðè êëèíè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêå,
ñîîòâåòñòâóþùåé
âûñîêîé âåðîÿòíîñòè çàáîëåâàíèÿ, ÷óâñòâèòåëüíîñòü
òåñòîâ äîëæíà áûòü äîñòàòî÷íî âûñîêà, ÷òîáû íå
ïðîïóñòèòü ñèíäðîì Êóøèíãà. Ïðåäëîæåííûé àëãîðèòì
ñîîòâåòñòâóåò èñïîëüçîâàíèþ áîëåå óäîáíûõ è ìåíåå
äîðîãèõ òåñòîâ.
ÏÅÐÂÈ×ÍÎÅ ÒÅÑÒÈÐÎÂÀÍÈÅ
 ýòèõ ïóíêòàõ ðåêîìåíäàöèé îáñóæäàåòñÿ ñòðàòåãèÿ
äèàãíîñòèêè, äîêàçàòåëüíîñòü â èñïîëüçîâàíèè èìåííî
ýòèõ è êîììåíòàðèè ê èñïîëüçîâàíèþ è èíòåðïðåòàöèè
êàæäîãî òåñòà äëÿ âûÿâëåíèÿ ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì
Êóøèíãà.
3.4.  êà÷åñòâå ïåðâè÷íîãî èññëåäîâàíèÿ ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå îäíîãî èç òåñòîâ, èíäèâèäóàëüíî
óäîáíûõ äëÿ êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà (ðèñ.1). (1 |θ000):
?
ñâîáîäíûé êîðòèçîë ñóòî÷íîé ìî÷è (ÑÊÌ, äâà
èçìåðåíèÿ);
?
íî÷íîé ñëþííûé êîðòèçîë (äâà èçìåðåíèÿ);
?
äåêñàìåòàçîíîâûé (1 ìã) ïîäàâëÿþùèé íî÷íîé òåñò
(ÄÏÒ-1);
?
äåêñàìåòàçîíîâûé (2 ìã) ïîäàâëÿþùèé 48-÷àñîâîé
òåñò (ÄÏÒ-2).
Ïåðâè÷íîå òåñòèðîâàíèå ñèíäðîìà Êóøèíãà ìîãóò
âûïîëíÿòü âðà÷è íå ýíäîêðèíîëîãè÷åñêîé ñïåöèàëèçàöèè. Öåëü ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêè ñîñòîèò â òîì, ÷òîáû
âûáðàòü òåñò ñ âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ; ê ñîæàëåíèþ,
íè ó îäíîãî èç ïðåäëàãàåìûõ òåñòîâ íåò îïòèìàëüíî
âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòè, ïîýòîìó âîçìîæíû ëîæíîïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû. Ó âñåõ ÷åòûðåõ ðåêîìåíäóåìûõ òåñòîâ åñòü ïðèåìëåìàÿ äèàãíîñòè÷åñêàÿ
òî÷íîñòü â ïðåäëàãàåìûõ ïðåäåëàõ äèàãíîñòè÷åñêèõ
çíà÷åíèé (cut-off points) (2, 30). Åñëè ðåçóëüòàòû
ïåðâè÷íîãî òåñòèðîâàíèÿ íå âõîäÿò â äèàïàçîí
äèàãíîñòè÷åñêèõ çíà÷åíèé äëÿ ãèïåðêîðòèöèçìà (êðîìå
ñèòóàöèé, êîãäà åñòü ïðè÷èíû ïîäîçðåâàòü ëîæíîîòðèöàòåëüíûé ðåçóëüòàò – êîììåíòàðèé íèæå),
âåðîÿòíîñòü ñèíäðîìà Êóøèíãà íè÷òîæíî ìàëà. Òàêèì
îáðàçîì, äàëüíåéøàÿ äèàãíîñòèêà íå ïîêàçàíà;
ðåêîìåíäàöèÿ î ïîâòîðíîì ïîñåùåíèè âðà÷à ãàðàíòèðóåò,
÷òî ðàçâèòèå ñèìïòîìîâ ãèïåðêîðòèöèçìà íå áóäåò
ïðîïóùåíî.
Äëÿ óñêîðåíèÿ äèàãíîñòèêè ó áîëüíûõ ñ âûñîêîé
ïðåäòåñòîâîé âåðîÿòíîñòüþ ñèíäðîìà Êóøèíãà ðàçóìíî
âûïîëíåíèå äâóõ òåñòîâ îäíîâðåìåííî.
3.5. Êîììåíòàðèè êî âñåì òåñòàì
Èçìåðåíèÿ êîðòèçîëà (ìî÷à, ñûâîðîòêà, èëè ñëþíà)
ÿâëÿåòñÿ êîíå÷íûì ðåçóëüòàòîì ëþáîãî èç ðåêîìåíäóåìûõ
òåñòîâ. Ðåçóëüòàòû îäíîêðàòíîãî îïðåäåëåíèÿ êîðòèçîëà
ìîãóò îòëè÷àòüñÿ, â ñâÿçè ñ ÷åì, ïðèâåòñòâóåòñÿ ïîâòîðíîå
îïðåäåëåíèå êîðòèçîëà (39). Òî÷íîñòü ïðåäëàãàåìûõ
òåñòîâ âàðèàáåëüíà â äîñòàòî÷íî øèðîêèõ ïðåäåëàõ.
Íàïðèìåð, àìïëèòóäà êîëåáàíèÿ êîíöåíòðàöèè êîðòèçîëà
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
êëèíè÷åñêîãî ñèìïòîìà òàêæå î÷åíü âûñîêà (30).  ñâÿçè ñ
ýòèì, ó äåòåé ñ îæèðåíèåì, íî áåç çàäåðæêè ðîñòà
îáñëåäîâàíèå íà ïðåäìåò ãèïåðêîðòèöèçìà
íå
ðåêîìåíäîâàíî.
Ïàöèåíòû ñ èíöèäåíòàëîìîé íàäïî÷å÷íèêà (-êîâ)
ðåäêî èìåþò ðàçâåðíóòóþ êëèíè÷åñêóþ êàðòèíó
ãèïåðêîðòèöèçìà, îäíàêî áèîõèìè÷åñêèå ïðèçíàêè
ãèïåðêîðòèöèçìà îòìå÷àþòñÿ ïðèìåðíî ó 10% áîëüíûõ.
Bulow è äð. (31) ñîîáùàåò î 2%-îé ðàñïðîñòðàíåííîñòè
ñèíäðîìà Êóøèíãà ïðè èíöèäåíòàëîìå íàäïî÷å÷íèêîâ,
Libe è äð. (32) î 18 %, Terzolo è äð. (21) - 5-20 %, ðåçóëüòàòû
âàðüèðóþòñÿ â çàâèñèìîñòè îò õàðàêòåðà è êðèòåðèåâ
äèàãíîñòè÷åñêèõ òåñòîâ.
27
28
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
ÐÅÄÀÊÖÈÎÍÍÛÅ ÌÀÒÅÐÈÀËÛ
â ñëþíå è ïëàçìå áëèçêè ê ôóíêöèîíàëüíîìó ïðåäåëó
ìåòîäèêè. Äèàãíîñòè÷åñêèå òåñòû äîëæíû áûòü âûáðàíû
íà îñíîâå èõ äèàãíîñòè÷åñêîé òî÷íîñòè â íèçêîì
äèàïàçîíå.
Àìïëèòóäà êîëåáàíèé íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé êîðòèçîëà
ñóùåñòâåííî èçìåíÿåòñÿ â çàâèñèìîñòè îò èñïîëüçóåìîãî
ìåòîäà, òàêèì îáðàçîì, âûáîð ìåòîäà âàæåí äëÿ
èíòåðïðåòàöèè êîíêðåòíûõ ðåçóëüòàòîâ. Èììóíîëîãè÷åñêèå ìåòîäû, òàêèå êàê RIA è ELISA ìîãóò
îòëè÷àòüñÿ ïåðåêðåñòíîé ðåàêòèâíîñòüþ ñ ìåòàáîëèòàìè
êîðòèçîëà è ñèíòåòè÷åñêèìè ãëþêîêîðòèêîèäàìè.
Íàïðîòèâ, òàêèå èññëåäîâàíèÿ, êàê âûñîêîòî÷íàÿ
æèäêîñòíàÿ õðîìàòîãðàôèÿ (ÂÆÕÃ) è òàíäåìíàÿ ìàñññïåêòðîìåòðèÿ (ÒÌÑÌ), áàçèðóåìûå íà ñòðóêòóðàëüíîì
àíàëèçå, íå îáëàäàþò ýòèì íåäîñòàòêîì è èñïîëüçóþòñÿ
âñå ÷àùå. Òåì íå ìåíåå, ñóùåñòâóþò ëåêàðñòâåííûå
ñðåäñòâà (êàðáìàçåïèí è ôåíîôèáðàò) ñ êîòîðûìè ñâÿçàíû
ëîæíîïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû ïðè èñïîëüçîâàíèè ýòèõ
õðîìàòîãðàôè÷åñêèõ ìåòîäîâ (òàá. 3) (40, 41). Âåðõíèå
ãðàíèöû íîðìû ïðè îïðåäåëåíèè ñ ïîìîùüþ ÂÆÕÃ èëè
ÒÌÑÌ íàìíîãî íèæå, ÷åì ïðè ðàäèîèììóííûõ ìåòîäàõ.
Íàïðèìåð, óðîâåíü êîðòèçîëà ñóòî÷íîé ìî÷è ïðè ÂÆÕÃ
íà 40% ìåíüøå, ÷åì ïðè èçìåðåíèè ÐÈÀ (42, 43).
Ýñòðîãåíû óâåëè÷èâàþò óðîâåíü êîðòèçîë-ñâÿçûâàþùåãî
áåëêà (ÊÑÁ). Ïîýòîìó ó 50% æåíùèí, ïðèíèìàþùèõ
ïðîòèâîçà÷àòî÷íûå ñðåäñòâà îòìå÷åíû ëîæíîïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû íî÷íîãî ÄÏÒ-1 (44).  ñâÿçè ñ
ýòèì çà 6 íåäåëü ïåðåä ïîâòîðíûì òåñòîì âñå
ýñòðîãåíñîäåðæàùèå ñðåäñòâà äîëæíû áûòü îòìåíåíû
(45). Íàïðîòèâ, ñíèæåíèå óðîâíÿ ÊÑÁ è àëüáóìèíà ó
òÿæåëîáîëüíûõ è ïàöèåíòîâ ñ ÕÏÍ ïðèâîäèò ê
óìåíüøåíèþ óðîâíÿ êîðòèçîëà ñûâîðîòêè (39, 46).
Ïîñêîëüêó óðîâåíü ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà
äîñòàòî÷íî âàðèàáåëåí, ðåêîìåíäóåòñÿ ïî êðàéíåé ìåðå
äâà èçìåðåíèÿ ñóòî÷íîé ìî÷è èëè êîðòèçîëà ñëþíû.
Ïðåäëàãàåìàÿ ñòðàòåãèÿ ÿâëÿåòñÿ äîñòàòî÷íî íàäåæíîé
ïðè ïîñëåäîâàòåëüíîì ïîëó÷åíèè êàê íîðìàëüíûõ, òàê è
ïîâûøåííûõ óðîâíåé êîðòèçîëà.
Îáùèå êîììåíòàðèè ê òåñòàì ñ èñïîëüçîâàíèåì
äåêñàìåòàçîíà
Ðàçëè÷èå âî âñàñûâàíèè è ìåòàáîëèçìå äåêñàìåòàçîíà
ìîæåò âëèÿòü íà ðåçóëüòàò è íî÷íîãî ÄÏÒ-1 è 2-äíåâíîãî
ÄÏÒ-2. Íåêîòîðûå ëåêàðñòâà (ôåíèòîèí, ôåíîáàðáèòàë,
êàðáìàçåïèí, ðèôàìïèöèí) è àëêîãîëü óñêîðÿþò
ïå÷åíî÷íûé êëèðåíñ äåêñàìåòàçîíà, ïîñðåäñòâîì
àêòèâàöèè
CYP 3A4, òàêèì îáðàçîì, óìåíüøàÿ
ïëàçìåííûå êîíöåíòðàöèè äåêñàìåòàçîíà (òàá. 3) (47).
Íàîáîðîò, êëèðåíñ äåêñàìåòàçîíà ñíèæåí ïðè ïå÷åíî÷íîé
è ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè.
Ñ öåëüþ èñêëþ÷åíèÿ êàê ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûõ, òàê è
ëîæíî-îòðèöàòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ ÄÏÒ, íåêîòîðûå
ýêñïåðòû ïðåäëàãàþò
îäíîâðåìåííîå èçìåðåíèå
êîðòèçîëà è äåêñàìåòàçîíà ïðè ïðîâåäåíèè ýòèõ òåñòîâ.
Àäåêâàòíûìè êîíöåíòðàöèÿìè äåêñàìåòàçîíà â ïëàçìå
ñ÷èòàþò íå ìåíåå 5.6 íìîëü\ë (0.22 ìã\äë) (48). Îäíàêî,
ìåòîäèêà èññëåäîâàíèÿ äåêñàìåòàçîíà ñûâîðîòêè ðåäêî
ïðèìåíÿåòñÿ âíå ÑØÀ è åå ñòîèìîñòü äîñòàòî÷íî
âûñîêà.
Êàê óêàçàíî
âûøå, ó 50 % æåíùèí,
ïðèíèìàþùèõ ïðîòèâîçà÷àòî÷íûå ñðåäñòâà îòìå÷åíû
ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû íî÷íîãî ÄÏÒ-1 (44) èç-
çà ïîâûøåííîãî óðîâíÿ ÊÑÁ (44).
Êîììåíòàðèé ê îïðåäåëåíèþ ÑÊÌ
Ïîÿâëåíèå â äèàãíîñòè÷åñêîì àðñåíàëå ÑÊÌ áûëî çíà÷èòåëüíûì øàãîì âïåðåä ïî ñðàâíåíèþ ñ îïðåäåëåíèåì
17-ãèäðîêñèêîðòèêîñòåðîèäîâ (17-ÎÍ-ÊÑ), êîòîðûé
îòðàæàë êàê óðîâåíü êîðòèçîëà ìî÷è, òàê è åãî
ìåòàáîëèòîâ. Â ñâÿçè ñ òåì, ÷òî îïðåäåëåíèå 17-ÎÍ-ÊÑ
èìååò áîëüøîå ÷èñëî ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ è
ëîæíîîòðèöàòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ, â íàñòîÿùåå âðåìÿ
ìåòîä èñïîëüçóåòñÿ ðåäêî.
Ñ 70-ûõ ãîäîâ ïðîøëîãî âåêà äëÿ äèàãíîñòèêè
ãèïåðêîðòèöèçìà èñïîëüçóåòñÿ ÑÊÌ (49, 50). ÑÊÌ
èçáèðàòåëüíî îòðàæàåò óðîâåíü ñèíòåçà êîðòèçîëà çà 24÷àñîâîé ïåðèîä. Îïðåäåëÿåòñÿ ñâîáîäíàÿ ôðàêöèÿ
êîðòèçîëà, êîòîðûé íå ñâÿçàí ñ ÊÑÁ. Â ýòîì ñîñòîèò
îòëè÷èå ìåòîäà îò èññëåäîâàíèÿ êîðòèçîëà ñûâîðîòêè,
êîòîðîå îïðåäåëÿåò è ñâîáîäíóþ ôðàêöèþ è ñâÿçàííóþ ñ
ÊÑÁ. ÑÊÌ íå çàâèñèò îò ëåêàðñòâåííûõ âçàèìîäåéñòâèé è
èíûõ óñëîâèé, îêàçûâàþùèõ âëèÿíèå íà óðîâåíü ÊÑÁ. Ó
æåíùèí, ïðèíèìàþùèõ ýñòðîãåíû, îòìå÷àåòñÿ áîëåå
âûñîêèé óðîâåíü êîðòèçîëà ñûâîðîòêè èç-çà ïîâûøåííîãî
óðîâíÿ ÊÑÁ, íî íà óðîâíå ÑÊÌ ýòî íå ñêàçûâàåòñÿ.
Ïîñêîëüêó êîëè÷åñòâî ñâîáîäíîãî
êîðòèçîëà ïðè
ñèíäðîìå ýíäîãåííîãî Êóøèíãà âûøå, ýòî îòðàæàåòñÿ â
âèäå ïîâûøåííîãî ÑÊÌ.
Êàê è ïðè ëþáîì äðóãîì òåñòå, ÷óâñòâèòåëüíîñòü è
ñïåöèôè÷íîñòü ÑÊÌ çàâèñèò îò óðîâíÿ äèàãíîñòè÷åñêèõ
çíà÷åíèé (cut-off). Åñëè â êà÷åñòâå äèàãíîñòè÷åñêîé òî÷êè
èñïîëüçóåòñÿ âåðõíÿÿ ãðàíèöà íîðìû äëÿ âçðîñëûõ, òî
äèàãíîñòè÷åñêàÿ òî÷íîñòü ìåòîäà â îòíîøåíèè
ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà âûñîêàÿ (2, 51).
×óâñòâèòåëüíîñòü äëÿ ñèíäðîìà Êóøèíãà ó äåòåé ~89 %
(30).
Äëÿ äîñòèæåíèÿ âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÑÊÌ â
êà÷åñòâå äèàãíîñòè÷åñêîé òî÷êè ðåêîìåíäóåòñÿ
èñïîëüçîâàòü âåðõíþþ ãðàíèöó íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé,
ñíèæàåò
ñïåöèôè÷íîñòü ÑÊÌ ïîâûøåíèå
óðîâíÿ
êðåàòèíèíà è ïåðåãðóçêà æèäêîñòüþ. Äëÿ äåòåé ìîãóò
èñïîëüçîâàòüñÿ âçðîñëûå äèàïàçîíû íîðìàëüíûõ
çíà÷åíèé, ïîòîìó ÷òî áîëüøèíñòâî äåòåé èìååò âçðîñëûé
âåñ (òî åñòü > 45 êã).
Ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû ÑÊÌ âîçìîæíû
ïðè íåñêîëüêèõ óñëîâèÿõ. Ïîâûøåííîå ïîòðåáëåíèå
æèäêîñòè (>5ë\ñóòêè) çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò ÑÊÌ (52).
Ëþáîå ôèçèîëîãè÷åñêîå èëè ïàòîëîãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå,
êîòîðîå óâåëè÷èâàåò ïðîäóêöèþ êîðòèçîëà, óâåëè÷èâàåò
óðîâåíü ÑÊÌ (òàá. 2). Ïîëó÷åííûé â ýòîé ñèòóàöèè
íîðìàëüíûé ðåçóëüòàò ÑÊÌ ìîæíî ñ÷èòàòü áîëåå
íàäåæíûì, ÷åì ïîâûøåííûé.
Ëîæíî-îòðèöàòåëüíûå ðåçóëüòàòû ñáîðà ÑÊÌ â
äèàïàçîíå íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé âîçìîæíû ïðè ñíèæåíèè
ïî÷å÷íîé ôèëüòðàöèè ïðè ÕÏÍ,
ïðè óìåíüøåíèè
êëèðåíñà êðåàòèíèíà ìåíüøå ÷åì 60 ìë/ìèíóòó,
àìïëèòóäà ñíèæåíèÿ êîðòèçîëà â ÑÊÌ êîððåëèðóåò ñ
òÿæåñòüþ ÕÏÍ (53). Óðîâåíü ÑÊÌ ìîæåò áûòü
íîðìàëüíûì ïðè ñèíäðîìå öèêëè÷åñêîãî Êóøèíãà, êîãäà
ñáîð ìî÷è ïðîèçâîäèòñÿ â ôàçó ðåìèññèè. Íîðìàëüíûé
óðîâåíü ÑÊÌ îòìå÷àåòñÿ ó íåêîòîðûõ ïàöèåíòîâ ñ ìÿãêèì
òå÷åíèåì ãèïåðêîðòèöèçìà, â ýòèõ íàáëþäåíèÿõ áîëåå
öåëåñîîáðàçíûì ÿâëÿåòñÿ òåñò ñ îïðåäåëåíèåì íî÷íîãî
êîðòèçîëà ñëþíû (54).
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
Êîììåíòàðèé äëÿ îïðåäåëåíèÿ íî÷íîãî êîðòèçîëà
ñëþíû
Ó çäîðîâûõ ëþäåé ñ îáû÷íûì öèêëîì ñíà è îòäûõà,
óðîâåíü êîðòèçîëà ñûâîðîòêè íà÷èíàåò ïîâûøàòüñÿ â 3–4
÷àñà, äîñòèãàåò ïèêà â 7–9 ÷àñîâ óòðà, è çàòåì ñíèæàåòñÿ â
îñòàëüíóþ ÷àñòü äíÿ äî î÷åíü íèçêîãî óðîâíÿ, ìèíèìàëåí
ê íà÷àëó ñíà è â ïîëíî÷ü (55). Ïîòåðÿ öèðêàäíîãî ðèòìà ñ
îòñóòñòâèåì íî÷íîé íàèìåíüøåé òî÷êè êîðòèçîëà —
íàèáîëåå ñòàáèëüíîå áèîõèìè÷åñêîå îòêëîíåíèå ïðè
ñèíäðîìå Êóøèíãà (56, 57). Ýòà ôèçèîëîãè÷åñêàÿ
îñîáåííîñòü ÿâëÿåòñÿ îñíîâàíèåì äëÿ îïðåäåëåíèÿ
ïëàçìåííîãî èëè óðîâíÿ êîðòèçîëà ñëþíû â ïîëíî÷ü.
Áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûé ñâîáîäíûé êîðòèçîë â êðîâè
íàõîäèòñÿ â ðàâíîâåñèè ñ êîðòèçîëîì â ñëþíå, è
êîíöåíòðàöèÿ ïîñëåäíåãî íå çàâèñèò îò êîëè÷åñòâà
ïðîèçâîäèìîé ñëþíû. Êðîìå òîãî, óâåëè÷åíèå êîðòèçîëà
êðîâè ïðèâîäèò ê îäíîíàïðàâëåííîìó èçìåíåíèþ â ñëþíå
â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìèíóò (58). Äëÿ èçìåðåíèÿ êîðòèçîëà
ñëþíû èñïîëüçóþòñÿ ðàçëè÷íûå ìåòîäû ñ ðàçëè÷íûìè
äèàïàçîíàìè ðåôåðåíñíûõ çíà÷åíèé, ÷òî îòðàæàåòñÿ íà
ðàçëè÷èè â ÷óâñòâèòåëüíîñòè è ñïåöèôè÷íîñòè (59, 60, 61,
62, 63, 64, 65, 66, 67). Íàèáîëåå ïîçèòèâíî çàðåêîìåíäîâàë
ñåáÿ ìåòîä îïðåäåëåíèÿ ELISA (èñïîëüçóåòñÿ â ÑØÀ), è
ÒÌÑÌ (28). Ïðè èñïîëüçîâàíèè ýòèõ ìåòîäîâ ó çäîðîâûõ
ëèö óðîâåíü êîðòèçîëà âî âðåìÿ ñíà, èëè ìåæäó 23 è 24
÷àñàìè ìåíüøå ÷åì 145 íã\äë (4 íìîëü\ë). Áîëüøîå ÷èñëî
èññëåäîâàíèé â ðàçíûõ ñòðàíàõ ïîêàçàëè âûñîêóþ
äèàãíîñòè÷åñêóþ öåííîñòü îïðåäåëåíèÿ óðîâíÿ íî÷íîãî
êîðòèçîëà ñëþíû äëÿ äèàãíîñòèêè ñèíäðîìà Êóøèíãà:
÷óâñòâèòåëüíîñòü - 92-100 %, ñïåöèôè÷íîñòü 93-100 %
(59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67). Äëÿ âçðîñëûõ òî÷íîñòü
ýòîãî òåñòà àíàëîãè÷íà ÑÊÌ (2). Òåñò íåèíâàçèâåí, ëåãêî
âûïîëíèì. Ñîîáùåíî î
âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè
(100%) è ñïåöèôè÷íîñòè (95.2%) òåñòà íî÷íîãî êîðòèçîëà
ñëþíû ïðè äèôôåðåíöèðîâàíèè ó äåòåé
ñèíäðîìà
Êóøèíãà è áàíàëüíîãî îæèðåíèÿ (68).
Äî êîíöà íå óñòàíîâëåíî âëèÿíèå ïîëà, âîçðàñòà, è
ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèé íà íî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ
êîðòèçîëà ñëþíû. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî öèðêàäíûé ðèòì
íàðóøåí ïðè äåïðåññèè è ñóòî÷íîì ãðàôèêå ðàáîòû (69,
70) è ìîæåò áûòü ïîëó÷åí ëîæíîïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò
(71). Liu è äð. (72) ñîîáùèë î ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûõ
ðåçóëüòàòàõ (ïî êðàéíåé ìåðå, îäíîêðàòíî âûÿâëåíî
ïîâûøåíèå íî÷íîãî êîðòèçîëà ñëþíû) ó 20% ìóæ÷èí
ñòàðøå 60, è ó 40% áîëüíûõ ñ äèàáåòîì è ãèïåðòåíçèåé.
Baid è äð. (28) ïðè èñïîëüçîâàíèè âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû
â êà÷åñòâå äèàãíîñòè÷åñêîé òî÷êè — îòìå÷àåò
ñïåöèôè÷íîñòü 85% äëÿ ìåòîäà íî÷íîãî êîðòèçîëà ñëþíû,
îïðåäåëåííîãî RIA, è 92 % ïðè èñïîëüçîâàíèè òàíäåìíîé
ìàññ-ñïåêòðîìåòðèè.
Áîëüøèíñòâî êëèíèöèñòîâ, èñïîëüçóþùèõ íî÷íîé
ñëþííîé òåñò ðåêîìåíäóþò ïàöèåíòàì ñîáèðàòü îáðàçöû
ñëþíû äâàæäû (â ðàçíûå äíè) ìåæäó 23 è 24 ÷àñàìè.
Ñ ë þ í à ñ î á è ð à å ò ñ ÿ è ë è â ï ð î á è ð êó è ë è ï ð è
ïåðåæåâûâàíèè õëîï÷àòîáóìàæíîãî ïëàòêà â òå÷åíèå 1-2
ìèíóò. Îáðàçåö ñëþíû ìîæåò õðàíèòüñÿ ïðè êîìíàòíîé
òåìïåðàòóðå èëè â õîëîäèëüíèêå â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ
íåäåëü è ìîæåò áûòü îòïðàâëåí ïî ïî÷òå â ëàáîðàòîðèþ.
Îòìå÷àåòñÿ äîñòàòî÷íàÿ êîððåëÿöèÿ óðîâíåé êîðòèçîëà
ñûâîðîòêè è ñëþíû ó çäîðîâûõ (73, 74). Áûëè áîëåå
âûñîêèå êîíöåíòðàöèè êîðòèçîëà ñëþíû ïîëó÷åíû ïðè
ïàññèâíîì ñáîðå ñëþíû â ïðîáèðêó, ÷åì ïðè æåâàíèè
ñàëôåòêè, íî â ïîñëåäíåì ñëó÷àå ðåçóëüòàòû ëó÷øå
ñîîòâåòñòâîâàëè óðîâíþ êîðòèçîëà ïëàçìû (74).
Íåîáõîäèìî ó÷åñòü ðÿä ôàêòîðîâ ïðè èíòåðïðåòàöèè
ñëþííîãî òåñòà. Ñëþííûå æåëåçû âûðàáàòûâàþò 11βãèäðîêñèñòåðîèääåãèäðîãåíàçó 2 òèïà (11b-HSD-2),
êîòîðàÿ ïðåîáðàçîâûâàåò áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûé
êîðòèçîë â íåàêòèâíûé êîðòèçîí (75). Òåîðåòè÷åñêè
âîçìîæíî, ÷òî ó ëþäåé, ïîòðåáëÿþùèõ ñîëîäêó èëè
æóþùèõ òàáàê (êîòîðûå ñîäåðæàò 11b-HSD2), ìîæåò áûòü
ëîæíîïîëîæèòåëüíîå ïîâûøåíèå íî÷íîãî ñëþííîãî
êîðòèçîëà. Ó êóðÿùèõ ïàöèåíòîâ íî÷íîé óðîâåíü
êîðòèçîëà ñëþíû, âûøå ÷åì ó íåêóðÿùèõ (76).  ñâÿçè
ýòèì ðåêîìåíäîâàíî â äåíü àíàëèçà âîçäåðæàòüñÿ îò
êóðåíèÿ. Âîçìîæíî ïðÿìîå ïîïàäàíèå â ñëþíó ñòåðîèäñîäåðæàùèõ ëîñüîíîâ èëè ãåëåé äëÿ ïîëîñòè ðòà. Äëÿ
ïàöèåíòîâ ñ íåíîðìèðîâàííûì ñíîì (íàïðèìåð, ïðè
ñóòî÷íîì ãðàôèêå ðàáîòû) âûáîð âðåìåíè ñáîðà ñëþíû
äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü ñåðåäèíå ñíà. Ïîõîæèé ôåíîìåí
ðàçâèâàåòñÿ ïðè ðåçêîé ñìåíå ÷àñîâûõ ïîÿñîâ. Íàêîíåö,
ïðåäøåñòâóþùèé ñáîðó ñëþíû ñòðåññ ôèçèîëîãè÷åñêè
ìîæåò óâåëè÷èòü ñëþííûé êîðòèçîë (64).
Òåîðåòè÷åñêè, ïîïàäàíèå êðîâè ìîæåò óâåëè÷èòü óðîâåíü
êîðòèçîëà ñëþíû.
Êîììåíòàðèè ê ÄÏÒ-1
Ó çäîðîâûõ ëèö íàçíà÷åíèå ñóïðàôèçèîëîãè÷åñêîé
äîçû ãëþêîêîðòèêîèäîâ ïðîÿâëÿåòñÿ ïîäàâëåíèåì ÀÊÒÃ
è ñèíòåçà êîðòèçîëà. Ïðè íàçíà÷åíèè íèçêèõ äîç
ñèíòåòè÷åñêîãî ãëþêîêîðòèêîèäà äåêñàìåòàçîíà ïðè
ñèíäðîìå ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà ëþáîãî ãåíåçà
ýòîãî ïîäàâëåíèÿ íå ïðîèñõîäèò (78).
Íî÷íîé òåñò äîñòàòî÷íî ïðîñò è âûïîëíèì â
àìáóëàòîðíûõ óñëîâèÿõ. 1 ìã äåêñàìåòàçîíà ïðèíèìàåòñÿ
ìåæäó 23 è 24 ÷àñàìè, êîðòèçîë èçìåðÿåòñÿ â êðîâè, âçÿòîé
ñëåäóþùèì óòðîì ìåæäó 8 è 9 ÷àñàìè. Áîëåå âûñîêèå
äîçû (1.5 èëè 2 ìã) çíà÷èòåëüíî íå óëó÷øàþò òî÷íîñòü
òåñòà (49).
Äëÿ ÐÈÀ
äèàãíîñòè÷åñêèìè òî÷êàìè ñ÷èòàþò
ïîäàâëåíèå êîðòèçîëà ñûâîðîòêè îò 3.6 äî 7.2 ìã\äë
(100–200 íìîëü/ë) (79). Íàèáîëåå øèðîêî èñïîëüçóåìîå
äèàãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå ìåíåå 5 ìã\äë (<140 íìîëü/ë) (7,
80). Îäíàêî, ïðè òàêîì óðîâíå cut-off ó ÷àñòè ïàöèåíòîâ ñ
áîëåçíüþ Èöåíêî-Êóøèíãà îòìå÷àåòñÿ ïîäàâëåíèå
êîðòèçîëà â îòâåò íà ïðèåì 1 ìã äåêñàìåòàçîíà,
ëîæíîîòðèöàòåëüíûé îòâåò âîçìîæåí ó 15% òàêèõ
ïàöèåíòîâ (81, 82). Ïîýòîìó, ÷òîáû óâåëè÷èòü
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
Ìåòîäèêà ñáîðà ÑÊÌ.
Ïàöèåíòà íåîáõîäèìî
ïðîèíñòðóêòèðîâàòü î íåîáõîäèìîñòè ïîëíîöåííîãî 24÷àñîâîãî ñáîðà ìî÷è. Ïåðâóþ ïîðöèþ óòðåííåé ìî÷è
ñëèâàþò, ñáîð íà÷èíàåòñÿ ñ ïóñòîãî ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Âñå
ïîñëåäóþùèå ïîðöèè â òå÷åíèå äíÿ è íî÷è ñîáèðàþòñÿ è
ñîõðàíÿþòñÿ â îõëàæäåííîì âèäå (íî íå çàìîðîæåííîì),
âêëþ÷àÿ ïåðâóþ óòðåííþþ ïîðöèþ ìî÷è íà âòîðîé äåíü. Â
äåíü ñáîðà ìî÷è ïàöèåíòû íå äîëæíû ïîòðåáëÿòü
áîëüøîãî êîëè÷åñòâà æèäêîñòè è ëþáûõ ôîðì
êîðòèêîñòåðîèä-ñîäåðæàùèõ ïðåïàðàòîâ (â ò.÷. è äëÿ
íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ). Ïîñêîëüêó óðîâåíü ÑÊÌ ó
ïàöèåíòîâ ñ ñèíäðîìîì Êóøèíãà äîñòàòî÷íî âàðèàáåëåí,
íåîáõîäèì, êàê ìèíèìóì, äâóêðàòíûé çàáîð ìî÷è. Äàííàÿ
ðåêîìåíäàöèÿ îñîáåííî àêòóàëüíà äëÿ äåòåé (â ýòîé ãðóïïå
îòìå÷àåòñÿ íèçêàÿ âîñïðîèçâîäèìîñòü ìåòîäà).
29
30
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
÷óâñòâèòåëüíîñòü, äèàãíîñòè÷åñêàÿ òî÷êà äëÿ ïîäàâëåíèÿ
êîðòèçîëà ñûâîðîòêè áûëà ñíèæåíà äî ìåíåå, ÷åì 1.8
ìã\äë (50 íìîëü\ë), ïðè ýòîì îòìå÷åíî ïîâûøåíèå
÷óâñòâèòåëüíîñòè
áîëüøå ÷åì 95% (83). Ïðè
èñïîëüçîâàíèè cut-off 1.8 ìã\äë ñïåöèôè÷íîñòü ñîñòàâëÿåò
80 %; ñïåöèôè÷íîñòü óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè äèàãíîñòè÷åñêîì
5 ìã\äë (140 íìîëü\ë) (7). Òàê êàê íà ýòàïå ïåðâè÷íîé
äèàãíîñòèêè íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàíèå òåñòà ñ âûñîêîé
÷óâñòâèòåëüíîñòüþ - ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå áîëåå
ñòðîãîãî äèàãíîñòè÷åñêîãî ïîðîãà â 1.8 ìã\äë.
 èññëåäîâàíèÿõ ñ íèçêîé ðàñïðîñòðàíåííîñòüþ
ñèíäðîìà Êóøèíãà ñðåäè âçðîñëûõ, ïðîäåìîíñòðèðîâàíà
òàêàÿ æå ýôôåêòèâíîñòü ÄÏÒ-1 ïðè ïåðâè÷íîé
äèàãíîñòèêå, êàê è ó äðóãèõ òåñòîâ (2). Õîòÿ ÄÏÒ-1
èñïîëüçóåòñÿ êàê ñêðèíèíã-òåñò ó äåòåé, äîñòîâåðíûõ
äàííûõ îòíîñèòåëüíî åãî òî÷íîñòè è èíòåðïðåòàöèè â ýòîé
âûáîðêå íåò.
Êîììåíòàðèè ê ÄÏÒ-2
 ñâÿçè áîëåå âûñîêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ ïî ñðàâíåíèþ
ñ ÄÏÒ-1 íåêîòîðûå ýíäîêðèíîëîãè ïðåäïî÷èòàþò
èñïîëüçîâàòü òåñò ñ ïðèåìîì 2 ìã äåêñàìåòàçîíà â äåíü â
òå÷åíèå 48 ÷àñîâ (âñåãî 4 ìã). Âîçìîæíî àìáóëàòîðíîå
ïðèìåíåíèå ìåòîäà, åñëè ïàöèåíò ïîëó÷èë àäåêâàòíûå
ïèñüìåííûå èíñòðóêöèè. Ïðè ñîñòîÿíèÿõ, îïèñàííûõ
âûøå, êîòîðûå ïðèâîäÿò ê àêòèâàöèè ÃÃÍÑ è
ôóíêöèîíàëüíîìó (áåç ïðèçíàêîâ àâòîíîìíîé ñåêðåöèè)
ãèïåðêîðòèöèçìó (äåïðåññèÿ, òðåâîãà, ìàíèÿ, ìîðáèäíîå
îæèðåíèå, àëêîãîëèçì, äèàáåò), â êà÷åñòâå ïåðâè÷íîãî
òåñòà ïðèìåíåíèå ÄÏÒ-2 ïðåäïî÷òèòåëüíåå ÑÊÌ. Äëÿ
óìåíüøåíèÿ ÷èñëà ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ
ðåêîìåíäîâàíî â òå÷åíèå, êàê ìèíèìóì, 2 íåäåëü
âîçäåðæèâàòüñÿ îò àëêîãîëÿ (84). Îïèñàííûé Liddle (85) â
1960 òåñò â êà÷åñòâå èíäèêàòîðà ïîäàâëåíèÿ êîðòèçîëà ïðè
ÄÏÒ-2 èñïîëüçîâàë óðîâåíü 17-ÃÊÑ ìî÷è. Îäíàêî, ïðè
èñïîëüçîâàíèè ÑÊÌ è 17-ÃÊÑ ÷óâñòâèòåëüíîñòü è
ñïåöèôè÷íîñòü ìåòîäà ñíèæàåòñÿ äî 70-80 %.
Èñïîëüçîâàíèå íèæíåé ãðàíèöû óðîâíÿ êîðòèçîëà
ñûâîðîòêè ÿâëÿåòñÿ áîëåå ïðîñòûì è äèàãíîñòè÷íûì
ïîêàçàòåëåì (78).
Ïðè èñïîëüçîâàíèè êðèòåðèÿ ïîäàâëåíèÿ ìåíåå 50
íìîëü\ë (1.8 ìã\äë), ÷óâñòâèòåëüíîñòü ÄÏÒ-2 äëÿ
âçðîñëûõ áîëüøå 95% (86). Ïðè óêàçàííîì óðîâíå cut-off
÷óâñòâèòåëüíîñòü äëÿ ñèíäðîìà Êóøèíãà ó 36
ïåäèàòðè÷åñêèõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâèëà 94% (87).  äðóãîì
èññëåäîâàíèè ïðè ïîíèæåíèè ïîðîãà êîðòèçîëà [38
íìîëü\ë (1.4 ìã/äë)] ÷óâñòâèòåëüíîñòü ñîñòàâèëà 90 % (9).
 ïîñëåäóþùèõ èññëåäîâàíèÿõ îòìå÷åíà íåâûñîêàÿ
äèàãíîñòè÷åñêàÿ òî÷íîñòü ÄÏÒ-2 (7, 88, 89, 90). Òàê, ó 92
çäîðîâûõ ëèö â îòíîøåíèè ñèíäðîìà Êóøèíãà
ñïåöèôè÷íîñòü ÄÏÒ-2 ñîñòàâèëà
70% (95%-ûé
äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë 69-87%). Òàêèì îáðàçîì, ÄÏÒ-2
èìååò íåñêîëüêî ìåíüøóþ äèàãíîñòè÷åñêóþ òî÷íîñòü
÷åì äðóãèå òåñòû ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêè ñèíäðîìà
ãèïåðêîðòèöèçìà (2).
Ïîÿñíåíèÿ äëÿ ÄÏÒ-2
 äîïîëíåíèå ê îáùèì çàìå÷àíèÿì ïî òåñòàì
ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêè ñ èñïîëüçîâàíèåì äåêñàìåòàçîíà,
íåîáõîäèìû äîïîëíèòåëüíûå ìåòîäè÷åñêèå êîììåíòàðèè
äëÿ ÄÏÒ-2. Äåêñàìåòàçîí íàçíà÷àåòñÿ â äîçå 0.5 ìã, ïåðâûé
ïðèåì â 9.00 íà ïåðâûé äåíü ñ ïîñëåäóþùèì ïðèåìîì
÷åðåç êàæäûå 6 ÷àñîâ â òå÷åíèå 48 ÷àñîâ, ò.å. â 9.00, 15.00,
21.00, è 03.00 ÷àñà. Êîðòèçîë ñûâîðîòêè îïðåäåëÿåòñÿ â
9.00, ÷åðåç 6 ÷àñîâ ïîñëå ïîëó÷åíèÿ ïîñëåäíåé äîçû
äåêñàìåòàçîíà. Yanovski è äð. (9) ïðåäëîæèëè èçìåíèòü
ïðîòîêîë: íàçíà÷åíèå â òå÷åíèå
48 ÷àñîâ 0,5 ìã
äåêñàìåòàçîíà ÷åðåç 6-÷àñîâûå èíòåðâàëû, íà÷àëî ïðèåìà
â 12.00 ÷àñîâ, çàáîð êðîâè íà êîðòèçîë ïðîèçâîäÿò â 8.00,
÷åðåç 2 ÷àñà ïîñëå ïðèåìà ïîñëåäíåé äîçû (à íå ÷åðåç 6
÷àñîâ, êàê â îáû÷íîì ïðîòîêîëå). Äëÿ äåòåé âåñîì áîëüøå
40 êã, èñïîëüçóåòñÿ âûøåîïèñàííûé âçðîñëûé ïðîòîêîë è
ïîðîã äëÿ íîðìàëüíîãî ïîäàâëåíèÿ [èñïîëüçóåòñÿ
çíà÷åíèå <50íìîëü\ë (1.8 ìã\äë)]. Äëÿ ïàöèåíòîâ, âåñÿùèõ
ìåíüøå 40 êã, äîçà ïðèåìà äåêñàìåòàçîíà èç ðàñ÷åòà 30
ìã/êã â äåíü (ðàçäåëèòü íà 4 ïðèåìà) (8).
3.5. Äëÿ äèàãíîñòèêè ãèïåðêîðòèöèçìà ÍÅ ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàíèå ñëåäóþùèõ òåñòîâ
(1 |θ000):
?
ñëó÷àéíûå òî÷êè êîðòèçîëà èëè ÀÊÒà ïëàçìû;
?
17-êåòîñòèðîèäû ìî÷è;
?
èíñóëèíîòîëåðàíòíûé òåñò ;
?
òåñò ñ ëîïåðàìèäîì ;
?
òåñòû, ðàçðàáîòàííûå, äëÿ äèôôåðåíöèàëüíîé
äèàãíî ñòèêè ïðè÷èí ãèïåðêîðòèöèçìà (ìåòîäû
òîïè÷åñêîé äèàãíîñòèêè (ÓÇÈ, ÊÒ, ÌÐÒ), áîëüøàÿ
äåêñàìåòàçîíîâàÿ ïðîáà (ÄÏÒ-8)).
Äèàãíîñòè÷åñêàÿ òî÷íîñòü ðàçëè÷íûõ ìåòîäîâ,
ïðèìåíÿâøèõñÿ ðàíåå äëÿ äèàãíîñòèêè ñèíäðîìà Êóøèíãà
(17-êåòîñòåðîèäû ìî÷è, ñëó÷àéíûå òî÷êè êîðòèçîëà, òåñò
èíñóëèíîòîëåðàíòíîñòè)
ñëèøêîì íåâûñîêà äëÿ
èñïîëüçîâàíèÿ ïðè ïåðâè÷íîì òåñòèðîâàíèè (49). Ó
äðóãèõ òåñòîâ, òàêèõ êàê òåñò ñ ëîïåðàìèäîì,
íåäîñòàòî÷íî äàííûõ äëÿ îöåíêè èõ äèàãíîñòè÷åñêîé
òî÷íîñòè. Ïåðå÷èñëåííûå òåñòû èñïîëüçóþòñÿ äëè
äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà ïðè÷èí ãèïåðêîðòèöèçìà â
êîìïëåêñå ñ òîïè÷åñêèìè äàííûìè î ãèïîôèçå,
íàäïî÷å÷íèêàõ, ýêòîïèðîâàííûõ îïóõîëÿõ,ñ îïðåäåëåíèåì ÀÊÒÃ, ñòèìóëèðóþùèì òåñòîì ñ ÊÐÃ, ÄÏÒ-8.
Îäíàêî ýòè òåñòû ìîãóò íåïðàâèëüíî òðàêòîâàòüñÿ ó
çäîðîâûõ ëþäåé è ïðè ôóíêöèîíàëüíîì ãèïåðêîðòèöèçìå,
ïîýòîìó íå èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ïåðâè÷íîé ïîñòàíîâêè
äèàãíîçà (78).
3.6. Íàáëþäåíèå ýíäîêðèíîëîãà è ïîâòîðíîå
îáñëåäîâàíèå äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ èëè èñêëþ÷åíèÿ
ãèïåðêîðòèöèçìà ðåêîìåíäóåòñÿ ïðè ïîëó÷åíèè
íîðìàëüíûõ ðåçóëüòàòîâ ïåðâè÷íûõ òåñòîâ äëÿ ïàöèåíòîâ
ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ ãèïåðêîðòèöèçìà (íàïðèìåð, ñ
êëèíè÷åñêèìè ïðîÿâëåíèÿìè ãèïåðêîðòèöèçìà â
ñî÷åòàíèè ñ èíöèäåíòàëîìîé íàäïî÷å÷íèêà, èëè ïðè
öèêëè÷åñêîì ãèïåðêîðòèöèçìå) (1 |θ000).
3.7. Ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì ðèñêîì ãèïåðêîðòèöèçìà è
íîðìàëüíûìè ðåçóëüòàòàìè òåñòîâ ïðè ïîÿâëåíèè
ñèìïòîìîâ ãèïåðêîðòèöèçìà è èõ ïðîãðåññèðîâàíèè
ïðåäëàãàåòñÿ ïîâòîðíîå îáñëåäîâàíèå ÷åðåç 6 ìåñÿöåâ
(2 |θ000)
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
Ðåêîìåíäàöèÿ î ïîâòîðíîì îáñëåäîâàíèè áîëüíûõ
ïðîãðåññèðîâàíèåì ñèìïòîìîâ ãèïåðêîðòèöèçìà ñ
ï å ð â î í à÷ à ë ü í î í î ð ì à ë ü í û ì è ë à á î ð àò î ð í û ì è
ðåçóëüòàòàìè, êîíñòàòèðóåò âûñîêóþ âåðîÿòíîñòü
ïîâòîðíûõ ïîëîæèòåëüíûõ òåñòîâ ïðè î÷åâèäíûõ
êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêàõ. Àíàëîãè÷íî, ïðè ïîäîçðåíèè íà
öèêëè÷åñêèé Êóøèíã, âåðîÿòíîñòü ëîæíîîòðèöàòåëüíîãî
ðåçóëüòàòà â ëàòåíòíóþ ôàçó çàáîëåâàíèÿ äèêòóåò
31
í å î áõîä è ì î ñ ò ü ä è í à ì è ÷ å ñ êî ãî ë à á î ð àòî ð í î ãî
îáñëåäîâàíèÿ (93).
3.8. Ïðè ðåçóëüòàòå òåñòà, íå ïîçâîëÿþùåì èñêëþ÷èòü
ãèïåðêîðòèöèçì, ðåêîìåíäîâàíî ýíäîêðèíîëîãè÷åñêîå
îáñëåäîâàíèå äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ èëè èñêëþ÷åíèÿ
äèàãíîçà (1 |θ000).
Ïîäîçðåíèÿ íà ñèíäðîì Êóøèíãà (ñì. ïîêàçàíèÿ ê äèàãíîñòèêå)
Èñêëþ÷èòü ýêçîãåííîå ââåäåíèå ãëþêîêîðòèêîèäîâ
Âûïîëíèòü îäèí èç ñëåäóþùèõ òåñòîâ
ÑÊÌ (2-õ êðàòíî)
ÄÏÒ-1
Íî÷íîé ñëþííîé êîðòèçîë
(≥2-õêðàòíî)
Îöåíèòü ïðîòèâîïîêàçàíèÿ ê òåñòàì (ñì. òåêñò) (? 2-õêðàòíî)
Èñïîëüçîâàòü ÄÏÒ-2 ñ ñïåöèôè÷åñêèõ ãðóïïàõ (ñì. òåñò) (? 2-õêðàòíî)
Îòêëîíåíèå îò íîðìû
Íîðìà
(ãèïåðêîðòèöèçì ìàëîâåðîÿòåí)
Èñêëþ÷èòü ôèçèîëîãè÷åñêèå ïðè÷èíû
ãèïåðêîðòèöèçìà (òàá. 2)
Êîíñóëüòàöèÿ ýíäîêðèíîëîãà
Ïîâòîðèòü òåñò äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà.
 ñïåö. ãðóïïàõ ïðîâåñòè òåñò ÄÏÒ+ÊÐà (ñì. òåêñò)
Îòêëîíåíèå îò íîðìû
Äîïîëíèòåëüíîå
îáñëåäîâàíèå
Íîðìà
(ãèïåðêîðòèöèçì ìàëîâåðîÿòåí)
Ñèíäðîì Êóøèíãà
Ðèñóíîê 1. Àëãîðèòì îáñëåäîâàíèÿ ïðè ïîäîçðåíèè ñèíäðîìà Êóøèíãà. Äèàãíîñòè÷åñêèå êðèòåðèè, ñèíäðîìà Êóøèíãà äëÿ ÑÊÌ
áîëüøå âåðõíåé ãðàíèöû íîðìû, íà ÄÏÒ-1 - êîðòèçîë ñûâîðîòêè, áîëüøå 1.8 ìã/äë (50 íìîëü/ë), è íî÷íîé ñëþííîé êîðòèçîë
áîëüøå 145 íã/äë (4 íìîëü\ë).
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
Ïðîòèâîðå÷èâûé ðåçóëüòàò
32
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÐÅÄÀÊÖÈÎÍÍÛÅ ÌÀÒÅÐÈÀËÛ
Ïîñëåäóþùåå óãëóáëåííîå òåñòèðîâàíèå è èíòåðïðåòàöèÿ ñèíäðîìà Êóøèíãà òðåáóåò ïîäòâåðæäåíèÿ è
äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà ïðè÷èíû ãèïåðêîðòèöèçìà,
âîçìîæíî —- õèðóðãè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ èëè îòâåòñòâåííîãî
çàâåðåíèÿ ïàöèåíòà îá îòñóòñòâèè ó áîëüíîãî çàáîëåâàíèÿ.
 ñâÿçè ñ ýòè, íàïðàâëåíèå ïàöèåíòîâ äëÿ óãëóáëåííîé
äèàãíîñòèêè â ñïåöèàëèçèðîâàííûå öåíòðû ñâÿçàíî ñ
ëó÷øèìè äèàãíîñòè÷åñêèìè è ëå÷åáíûìè ðåçóëüòàòàìè.
Ðåêîìåíäàöèÿ î äîïîëíèòåëüíîì òåñòèðîâàíèè ïðè
ïðîòèâîðå÷èâûõ ðåçóëüòàòàõ ñâÿçàíà ñ îäíîé ñòîðîíû ñ
âîçìîæíîñòüþ ìÿãêîãî òå÷åíèÿ ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà èëè öèêëè÷åñêîãî ñèíäðîìà Êóøèíãà, ñ äðóãîé
– ñ òåì, ÷òî ó íåêîòîðûõ áîëüíûõ áåç ñèíäðîìà Êóøèíãà
ìîãóò áûòü èçìåíåíèÿ, ïðè êîòîðûõ ïîòðåáóåòñÿ
èñêëþ÷åíèå ãèïåðêîðòèöèçìà. Äèôôåðåíöèàëüíûé
äèàãíîç ìåæäó ýòèìè ãðóïïàìè ÿâëÿåòñÿ ñëîæíûì,
åäèíîé êîððåêòíîé äèàãíîñòè÷åñêîé ñòðàòåãèè íà ýòîò
ñ÷åò íåò. Âàëèäíîñòü ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ äîëæíà
áûòü îöåíåíà îöåíåíà èíäèâèäóàëüíî äëÿ êàæäîãî
êîíêðåòíîãî òåñòà. Íàïðèìåð, ïîâûøåííûé êîðòèçîë ïðè
ÑÊÌ äîëæåí áûòü ïðîâåðåí ïîâòîðíî, åñëè îáúåì ïîðöèè
ñóòî÷íîé ìî÷è è
êðåàòèíèí ïðåäïîëàãàþò ëîæíîïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò. Ñîñòîÿíèÿ, êîòîðûå ìîãóò
îáóñëàâëèâàòü óìåðåííóþ ãèïåðêîðòèçîëåìèþ (òàá. 2),
òðåáóþò ïîâòîðíîãî òåñòèðîâàíèÿ è ïîäòâåðæäåíèÿ.
Îòñðî÷åííîå ïîâòîðíîå òåñòèðîâàíèå ìîæåò ïîçâîëèòü
âûÿâèòü èçìåíåíèÿ ïðè ïðîãðåññèè êëèíè÷åñêèõ è
áèîõèìè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé. Ïàöèåíò äîëæåí áûòü
çàâåðåí, ÷òî ïðè óìåðåííîé ãèïåðêîðòèçîëåìèè òàêàÿ
òàêòèêà ïðåäñòàâëÿåò ìèíèìàëüíóþ óãðîçó.
ÓÃËÓÁËÅÍÍÀß ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ
3.9. Ïðè ïîäîçðåíèè íà ãèïåðêîðòèöèçì ïî ðåçóëüòàòàì
ïåðâè÷íîãî òåñòèðîâàíèÿ - äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà
ðåêîìåíäîâàíî âûïîëíåíèå åùå îäíîãî, ìåòîäà
èññëåäîâàíèÿ (îòëè÷íîãî îò ïåðâîãî, èç ñïèñêà
ðåêîìåíäîâàííûõ òåñòîâ - ðèñ. 1) (1 |θ000).
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
Ïðè ïîâûøåíèè óðîâíÿ êîðòèçîëà ïî ðåçóëüòàòàì
ïåðâè÷íûõ òåñòîâ äîëæíà áûòü ðàññìîòðåíà âåðîÿòíîñòü
ëîæíîïîëîæèòåëüíîãî ðåçóëüòàòà.
È, íàïðîòèâ,
â
ñëó÷àÿõ, â êîòîðûõ åñòü âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü ñèíäðîìà
Êóøèíãà, íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàíèå äîïîëíèòåëüíîãî
àëüòåðíàòèâíîãî òåñòà.
3.9.1.  íåêîòîðûõ ñèòóàöèÿõ ïðåäëàãàåòñÿ äîïîëíèòåëüíîå îïðåäåëåíèå íî÷íîãî êîðòèçîëà èëè òåñò
ñ êîðòèêîòðîïèí-ðèëèçèíã ãîðìîíîì (ÊÐÃ) (ðèñ.1)
(1 |θ000).
Äèàãíîòè÷åñêÿ öåííîñòü îáúåäèíåííîãî òåñòà ÄÏÒ2+ÊÐÃ
Äëÿ óâåëè÷åíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÄÏÒ-2, ïðåäëàãàåòñÿ îáúåäèíåííûé òåñò ÄÏÒ-2+ñòèìóëÿöèÿ ÊÐÃ. Â
òåîðèè äåêñàìåòàçîí ïîäàâëÿåò óðîâåíü
êîðòèçîëà
ñûâîðîòêè ó çäîðîâûõ ëèö, ïîäàâëåíèå ìîæåò îòìå÷àòüñÿ ó
íåáîëüøîãî ÷èñëà ïàöèåíòîâ ñ ìÿãêèì òå÷åíèåì
ãèïåðêîðòèöèçìà, íî ïðè âûïîëíåíèè ñòèìóëÿöèè ÊÐÃ ó
áîëüíûõ ñ ñèíäðîìîì Êóøèíãà îòìå÷àåòñÿ óâåëè÷åíèåì
ÀÊÒÃ è êîðòèçîëà. Ñòðóêòóðà òåñòà ñîîòâåòñòâóåò
ìåòîäèêå ÄÏÒ-2, ÊÐà ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî èç ðàñ÷åòà (1
ìã\êã) ÷åðåç 2 ÷àñà ïîñëå ïîëó÷åíèÿ ïîñëåäíåé äîçû
äåêñàìåòàçîíà â ðàìêàõ ÄÏÒ-2. Êîðòèçîë èçìåðÿåòñÿ ÷åðåç
15 ìèíóò ïîëå èíúåêöèè ÊÐÃ.
Ïåðâûå ðåçóëüòàòû îáúåäèíåííîãî òåñòà áûëè
äîñòàòî÷íî îáíàäåæèâàþùèìè (92, 94). Ó 8 èç 59
ïàöèåíòîâ ñ äîêàçàííîé áîëåçíüþ Êóøèíãà è ïîäàâëåíèåì
êîðòèçîëà íà ÄÏÒ-2 ìåíåå 1.4 ìã\äë (<38 íìîëü\ër;
÷óâñòâèòåëüíîñòü 86 %), îòìå÷åí ïîëîæèòåëüíûé
ðåçóëüòàò ïîñëå íàçíà÷åíèÿ ÊÐÃ.
Ïîñëåäóþùèå ñîîáùåíèÿ ïîêàçàëè áîëåå íèçêóþ
äèàãíîñòè÷åñêóþ òî÷íîñòü îáúåäèíåííîãî òåñòà (7, 88,
89, 90). Ïðè îáñëåäîâàíèè 92 ïàöèåíòîâ áåç ñèíäðîìà
Êóøèíãà ñïåöèôè÷íîñòü ÄÏÒ-2 ñîñòàâèëà 70 % (95%-ûé
äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë - 69-87%), äëÿ îáúåäèíåííîãî
òåñòà ÄÏÒ-2+ÊÐÃ - 60% (95%-ûé äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë
- 59-79%). Ó 59 ïàöèåíòîâ ñ ãèïåðêîðòèöèçìîì
÷óâñòâèòåëüíîñòü ÄÏÒ-2 ñîñòàâëÿëà 96% â ñðàâíåíèè ñ
98% äëÿ îáúåäèíåííîãî òåñòà.
Ïðè÷èíû ðàçëè÷èé â îòâåòå íà èçîëèðîâàííûé è
îáúåäèíåííûé òåñò íå ÿñíû. Ïðè ëþáîì âàðèàíòå
äåêñàìåòàçîíîâûõ òåñòîâ âîçìîæíû êàê ëîæíîïîëîæèòåëüíûå, òàê è ëîæíî-îòðèöàòåëüíûå ðåçóëüòàòû â
óñëîâèÿõ, êîãäà ñóùåñòâóåò âëèÿíèå íà ìåòàáîëèçì
äåêñàìåòàçîíà èëè ëàáîðàòîðíóþ ìåòîäèêó.
Ïðèìå÷àíèÿ äëÿ îáúåäèíåííîãî òåñòà ÄÏÒ-2+ÊÐÃ
Îáúåäèíåííûé òåñò íàèáîëåå öåëåñîîáðàçåí ó áîëüíûõ
ñ ñîìíèòåëüíûìè ðåçóëüòàòàìè ÑÊÌ. Äëÿ òîãî, ÷òîáû
èñêëþ÷èòü ëîæíî-ïîëîæèòåëüíûé ðåçóëüòàò, âî âðåìÿ
ââåäåíèÿ ÊÐÃ äîëæåí áûòü èçìåðåí óðîâåíü äåêñàìåòàçîíà, îïðåäåëåíèå êîðòèçîëà ñûâîðîòêè äîëæíî áûòü
âûñîêîòî÷íûì ïðè íèçêîì óðîâíå êîðòèçîëà. Î÷åíü
âàæíî ñîáëþäåíèå 2-õ ÷àñîâîãî èíòåðâàëà
ìåæäó
ïðèåìîì äåêñàìåòàçîíà è ââåäåíèåì ÊÐÃ.
 ÑØÀ äîñòóïåí îâå÷èé ÊÐà (ACTHRELTM;
Êîðïîðàöèÿ Ferring, Malmo, Øâåöèÿ). Â Åâðîïå øèðîêî
ðàñïðîñòðàíåí ÷åëîâå÷åñêèé ÊÐà (Ferring), íî ïðåïàðàò
îáëàäàåò áîëåå ñëàáûì ñòèìóëèðóþùèì ýôôåêòîì, ÷åì
îâå÷èé ÊÐà (95).
Äèàãíîòè÷åñêÿ öåííîñòü îïðåäåëåíèÿ âå÷åðíåãî
(íî÷íîãî) êîðòèçîëà.
Îñíîâàíèåì äëÿ ïðîâåäåíèÿ òåñòà ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå
åñòåñòâåííîãî ñíèæåííîãî óðîâíÿ êîðòèçîëà â íî÷íîå
âðåìÿ ó áîëüíûõ ñ ýíäîãåííûì ãèïåðêîðòèöèçìîì.
Ïîñêîëüêó òåñò ñâÿçàí ñ çàáîðîì êðîâè â ïîçäíèå ÷àñû, òî
åãî èñïîëüçîâàíèå â íà÷àëüíîì òåñòèðîâàíèè íà ñèíäðîì
Êóøèíãà íå ïðåäëàãàåòñÿ.
Îäíàêî, òåñò ìîæåò
ðàññìàòðèâàòüñÿ â îïðåäåëåííûõ ñèòóàöèÿõ. Âå÷åðíèé
(íî÷íîé) êîðòèçîë ñûâîðîòêè ìîæåò áûòü èññëåäîâàí êàê
âî ñíå, òàê è ïðè áîäðñòâîâàíèè, îäíàêî äîëæíû
èñïîëüçîâàòüñÿ ðàçëè÷íûå äèàãíîñòè÷åñêèå êðèòåðèè.
Êàê ïðè ëþáîì òåñòå, èñïîëüçîâàíèå áîëåå æåñòêîãî
äèàãíîñòè÷åñêîãî êðèòåðèÿ ñíèæàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü, íî
óâåëè÷èâàåò ñïåöèôè÷íîñòü.
Èññëåäîâàíèå íî÷íîãî êîðòèçîëà âî âðåìÿ ñíà.  îäíîì
èç èññëåäîâàíèé ýòîò ìåòîä åäèíñòâåííûé èìåë 100%
÷óñòâèòåëüíîñòü â îòíîøåíèè ñèíäðîìà Êóøèíãà ïðè
èñïîëüçîâàíèè òî÷êè cut-off 1.8 ìã\äë(> 50íìîëü\ë)(96).
Ïîñëåäíèå èññëåäîâàíèÿ ïðîäåìîíñòðèðîâàëè î÷åíü
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
Ïðèìå÷àíèÿ äëÿ èññëåäîâàíèÿ íî÷íîãî êîðòèçîëà
Äëÿ èçáåæàíèÿ ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ
îïðåäåëåíèå íî÷íîãî êîðòèçîëà
âî ñíå íåîáõîäèì
ñòàöèîíàð íå ìåíåå ÷åì íà 48 ÷àñîâ, çàáîð êðîâè äîëæåí
ïðîèçâîäèòüñÿ â ïðåäåëàõ 5–10 ìèíóò ïðîáóæäåíèÿ
ïàöèåíòà, èëè ÷åðåç çàðàíåå óñòàíîâëåííûé êàòåòåð (96). Ó
ìàëåíüêèõ äåòåé ìîæåò áûòü èíäèâèäóàëüíàÿ íàèìåíüøàÿ
òî÷êà êîðòèçîëà, ðàíåå ÷åì, â îáû÷íîå âðåìÿ íî÷íîãî
çàáîðà êðîâè. Ó äåòåé ïðåäâàðèòåëüíàÿ êàòåòåðèçàöèÿ
íàèáîëåå àêòóàëüíà.
3.9.2. Áåç äîïîëíèòåëüíûõ ïîêàçàíèé ïðèìåíåíèå
òåñòà ñ äåñìîïðåññèíîì íåöåëåñîîáðàçíî (2 |θ000)
Ñòèìóëèðóþùèé òåñò ñ äåñìîïðåññèíîì âêëþ÷àåò
èñõîäíîå îïðåäåëåíèå ÀÊÒà è ÷åðåç 10, 20 è 30 ìèíóò
ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ 10ìã 1-äåçàìèíî-8-Dàðãèíèí- âàçîïðåññèíà. Îáû÷íî ïàöèåíòû ñ áîëåçíüþ
Êóøèíãà îòâå÷àþò óâåëè÷åíèåì ÀÊÒÃ, çäîðîâûå ëèöà è
ïàöèåíòû ñ èíûìè (íåãèïîôèçàðíûìè) âàðèàíòàìè
ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà - íå ðå àãèðóþò
ïîâûøåíèåì ÀÊÒÃ (7, 22, 102). ×óâñòâèòåëüíîñòü äëÿ
ïàöèåíòîâ ñ áîëåçíüþ Êóøèíãà ñîñòàâëÿåò 82-87%; â
îáùåé ãðóïïå áîëüíûõ ñ ýíäîãåííûì ãèïåðêîðòèöèçìîì
÷óâñòâèòåëüíîñòü ñíèæàåòñÿ äî 63-75%. Ñïåöèôè÷íîñòü
êîëåáàëåòñÿ îò 85 äî 91%. Â ñâÿçè ñ ýòèìè äàííûìè òåñò
îãðàíè÷åí â ïðèìåíåíèè äëÿ ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêè
ñèíäðîìà Êóøèíãà.
3.9.3. Ïðè îòðèöàòåëüíûõ ðåçóëüòàòàõ äâóõ òåñòîâ
äàëüíåéøåå îáñëåäîâàíèå íà íàëè÷èå ãèïåðêîðòèöèçìà íå
ïîêàçàíî (êðîìå ðåäêèõ âàðèàíòîâ öèêëè÷åñêîãî
ãèïåðêîðòèöèçìà) (1 |θ000)
3.9.4. Ïðè ïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòàõ äâóõ òåñòîâ
ðåêîìåíäîâàíî ïðîâåäåíèå äèôôåðåíöèàëüíîãî äèàãíîçà
ïðè÷èíû ãèïåðêîðòèöèçìà (åñëè íåò ñîìíåíèé â
ñèìïòîìàòè÷åñêîì ïðîèñõîæäåíèè ãèïåðêîðòèöèçìà)
(òàáë. 2) (1 |θθ
00)
3.9.5. Ïðîâåäåíèå äàëüíåéøåãî îáñëåäîâàíèÿ
ðåêîìåíäîâàíî â îòíîøåíèè òåõ ðåäêèõ ãðóïï ïàöèåíòîâ ñ
ïðîòèâîðå÷èâûìè ðåçóëüòàòàìè ïåðâè÷íîãî è
ïîäòâåðæäàþùåãî òåñòà, ó êîòîðûõ ïðåäâàðèòåëüíàÿ
âåðîÿòíîñòü äèàãíîçà ãèïåðêîðòèöèçìà âûñîêà
(êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà è ò.ä.) èëè åñòü ïîäîçðåíèå íà
öèêëè÷åñêîå òå÷åíèå ãèïåðêîðòèöèçìà. (2 |θ000)
4.0. ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ  ÑÏÅÖÈÔÈ×ÅÑÊÈÕ ÃÐÓÏÏÀÕ
4.1. Áåðåìåííîñòü: â ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêå
ãèïåðêîðòèöèçìà ó áåðåìåííûõ æåíùèí ðåêîìåíäîâàíî
îïðåäåëåíèå ÑÊÌ, íå ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå ÄÏÒ
(1 |θθθ
0)
Ïðè áåðåìåííîñòè äèàãíîñòèêà ãèïåðêîðòèöèçìà
çàòðóäíåíà, íàèáîëåå ñëîæíî èíòåðïðåòèðîâàòü äàííûå
îáñëåäîâàíèÿ âî âòîðîì è òðåòüåì òðèìåñòðå. Â ïåðâîì
òðèìåñòðå ýêñêðåöèÿ ÑÊÌ ó çäîðîâûõ ëèö íå èìååò
îñîáåííîñòåé; òåì íå ìåíåå, â äàëüíåéøåì ìîæåò
îìå÷àòüñÿ 3-õ-êðàòíîå óâåëè÷åíèå ÑÊÌ, ñðàâíèìîå ñ
ïîêàçàòåëÿìè ó ïàöèåíòîê ñ ñèíäðîìîì Êóøèíãà (103).
Òàêèì îáðàçîì, âî âòîðîì è òðåòüåì òðèìåñòðå â êà÷åñòâå
äèàãíî ñòè÷å ñêîãî êðèòåðèÿ ñèíäðîìà Êóøèíãà
ðàññìàòðèâàåòñÿ ïîâûøåíèå ÑÊÌ ñâûøå 3-õ-êðàòíîãî îò
âåðõíåãî ïðåäåëà íîðìàëüíûõ çíà÷åíèé. Öèðêàäíûé ðèòì
êîðòèçîëà ó áåðåìåííûõ ñîõðàíÿåòñÿ, îäíàêî âå÷åðíåå
ñíèæåíèå óðîâíÿ êîðòèçîëà èìååò îòíîñèòåëüíî áîëüøåå
çíà÷åíèå.
Ïîòåðÿ öèðêàäíîãî ðèòìà êîðòèçîëà
õàðàêòåðíà äëÿ ñèíäðîìà Êóøèíãà, îäíàêî äèàãíîñòè÷åñêèå êðèòåðèè äëÿ óðîâíÿ íî÷íîãî (âå÷åðíåãî) è
ñëþííîãî êîðòèçîëà ó áåðåìåííûõ íà íàñòîÿùèé ìîìåíò
íå îïðåäåëåíû (103, 104). Êðîìå òîãî, ôèçèîëîãè÷åñêîå
ïîäàâëåíèå óðîâíÿ êîðòèçîëà ñûâîðîòêè è ìî÷è ïðè
ïðîâåäåíèè äåêñàìåòàçîíîâûõ ïðîá ïðè áåðåìåííîñòè
îòìå÷àåòñÿ â ãîðàçäî ìåíüøåé ñòåïåíè(105). Òàêèì
îáðàçîì, ïðè áåðåìåííîñòè ó äåêñàìåòàçîíîâûõ òåñòîâ
îòìå÷àåòñÿ âûñîêèé ïîòåíöèàë ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ
ðåçóëüòàòîâ.
4.2. Ýïèëåïñèÿ: ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ àíòèýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà (óâåëè÷èâàþùèå âûâåäåíèå
äåêñàìåòàçîíà) íå ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå ÄÏÒ,
âìåñòî ýòîãî öåëåñîîáðàçíî îïðåäåëåíèå êîðòèçîëà â
êðîâè, ñëþíå, èëè ìî÷å (1 |θθθ
0)
Êàê îáñóæäàëîñü âûøå (ñì. êîììåíòàðèè ê ïóíêòó 3.4),
îáû÷íî èñïîëüçóåìûå ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà
(ôåíèòîèí, ôåíîáàðáèòà, êàðáìàçåïèí) — äëÿ êîòîðûõ
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
íèçêóþ ñïåöèôè÷íîñòü òåñòà äëÿ ýòîãî êðèòåðèÿ (20.2 %),
ñ òî÷êîé cut-off 7.5 ìã\äë ñïåöèôè÷íîñòü ïîâûøàåòñÿ äî
87% (7).
Ó 105 äåòåé ñ ñèíäðîìîì Êóøèíãà èññëåäîâàíèå
íî÷íîãî êîðòèçîëà âî âðåìÿ ñíà èìåëî áîëåå âûñîêóþ
÷óâñòâèòåëüíîñòü, ÷åì ÑÊÌ (99 ïðîòèâ 88 %) (30). Ó
ïàöèåíòîâ ñ âûñîêîâåðîÿòíûì äèàãíîçîì è íîðìàëüíûì
ÑÊÌ, ïîëíûì ïîäàâëåíèåì ïðè òå ñòèðîâàíèè
äåêñàìåòàçîíîì — ïðè óðîâíå íî÷íîãî êîðòèçîëà âî âðåìÿ
ñíà >1.8 ìã\äël èëè, ïðè óðîâíå âå÷åðíåãî êîðòèçîëà âî
âðåìÿ áîäðñòâîâàíèÿ >7.5 ìã\äë ðèñê íàëè÷èÿ ñèíäðîìà
Êóøèíãà îöåíèâàåòñÿ, êàê áîëåå âûñîêèé (96). È íàîáîðîò,
ïðè íèçêîì êëèíè÷åñêîì èíäåêñå ïîäîçðåíèÿ, (íàïðèìåð,
ïðè îæèðåíèè), ïðè îòñóòñòâèè ïîëíîãî ïîäàâëåíèÿ
êîðòèçîëà ïðè ÄÏÒ è íåçíà÷èòåëüíîì óâåëè÷åíèè ÑÊÌ —
ïðè óðîâíå íî÷íîãî êîðòèçîëà âî âðåìÿ ñíà <1.8 ìã\äë —
äèàãíîç ýíäîãåííîãî ãèïåðêîðòèöèçìà ìàëîâåðîÿòåí(7).
Îïðåäåëåíèå óðîâíÿ íî÷íîãî êîðòèçîëà ñûâîðîòêè âî
âðåìÿ ñíà ïðèìåíÿåòñÿ
äëÿ èñêëþ÷åíèÿ ñèíäðîìà
Êóøèíãà (ïðè óðîâíå ìåíåå 1.8 ìã\äë) ïðè ëîæíîïîëîæèòåüíûõ ðåçóëüòàòàõ ÄÏÒ âî âðåìÿ ëå÷åíèÿ
àíòèêîíâóëüñàíòàìè — (97). Èññëåäîâàíèé ïî äèàãíîñòè÷åñêîé òî÷íîñòè íî÷íîãî êîðòèçîëà ñûâîðîòêè ïðè
áîäðñòâîâàíèè íå ïðåäñòàâëåíî. Â öåëîì, èññëåäîâàíèÿ
íà âçðîñëûõ ïàöèåíòàõ ìàëî÷èñëåííû è íåïîñëåäîâàòåëüíû, òåì íå ìåíåå ïîíÿòíî, ÷òî åãî ïðèìåíåíèå
óâåëè÷èâàåò òî÷íîñòü ÑÊÌ è ÄÏÒ-1 (2).
Èññë åäîâàíèå íî÷íîãî êîðòèçîë à âî âðåìÿ
áîäðñòâîâàíèÿ. Ìåòîä ïðîùå ïðåäûäóùåãî. Â íåêîòîðûõ
èññëåäîâàíèÿõ íà÷àëüíîãî ïåðèîäà ïðîäåìîíñòðèðîâàëè
âûñîêèå ÷óâñòâèòåëüíîñòü è ñïåöèôè÷íîñòü (áîëåå 96 %)
ïðè óðîâíå êîðòèçîëà áîëå 7.5 ìã\äë (> 207 íìîëü\ë)(98,
99). Îäíàêî, ïðè îæèðåíèè ñïåöèôè÷íîñòü ñîñòàâëÿëà
òîëüêî 83% (100). ×òîáû ïîâûñèòü ñïåöèôè÷íîñòü áûëè
ïðåäëîæåíû áîëåå æåñòêèå êðèòåðèè äèàãíîñòè÷åñêèõ
çíà÷åíèé (÷òî, íåèçáåæíî, ïðèâåëî ê ñíèæåíèþ
÷óâñòâèòåëüíîñòè) : ó ïðè óðîâíå áîëåå 8.3–12ìã\äë
÷óâñòâèòåëüíîñòü ñîñòàâèëà 90–92%, ñïåöèôè÷íîñòü —
96% (63, 101).
33
34
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009
ÐÅÄÀÊÖÈÎÍÍÛÅ ÌÀÒÅÐÈÀËÛ
õàðàêòåðíî ôåðìåíòàòèâíîå ðàñùåïëåíèå äåêñàìåòàçîíà â
ïå÷åíè, îïîñðåäîâàííîãî ÷åðåç CYP 3A4 - ìîãóò áûòü
ïðè÷èíîé ëîæíîïîëîæèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ ïðè
âûïîëíåíèè äåêñàìåòàçîíîâûõ òåñòîâ. Îòñóòñòâóþò
äîñòîâåðíûå äàííûå î íåîáõîäèìîé
äëèòåëüíîñòè
îòìåíû ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ïðåïàðàòîâ, ïîñëå êîòîðîé
áóäåò îòìå÷åíà íîðìàëüíàÿ ìåòàáîëè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü
ïå÷åíî÷íûõ ôåðìåíòîâ â îòíîøåíèè äåêñàìåòàçîíà, òåì
áîëåå, ÷òî ïðåêðàùåíèå ëå÷åíèÿ íå âñåãäà âîçìîæíî ïî
êëèíè÷åñêèì ñîîáðàæåíèÿì.
Èñïîëüçîâàíèå äðóãèõ
ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ìîæåò èñïðàâèòü ýòó
ñèòóàöèþ, íî áîëåå ïðàêòè÷íûì âûõîäîì äëÿ èñêëþ÷åíèÿ
ñèíäðîìà Êóøèíãà ó ýòèõ ïàöèåíòîâ ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå äðóãîãî äèàãíîñòè÷åñêîãî òåñòà: íî÷íîãî
ñûâîðîòî÷íîãî èëè ñëþííîãî êîðòèçîëà (97).
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
4.3. Ïî÷å÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü: íå ðåêîìåíäîâàíî
îïðåäåëåíèå ÑÊÌ, ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå ÄÏÒ-1
(2 |θ000)
Êàê îòìå÷åíî âûøå (ñì. 3.4.1), îòìå÷àåòñÿ ñíèæåííûé
óðîâåíü ýêñêðåöèè ÑÊÌ ïðè óìåíüøåíèè êëèðåíñà
êðåàòèíèíà <60 ìë/ìèíóòó èëè åùå ìåíüøå — 20
ìë/ìèíóòó (53). Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî â îäíîì èññëåäîâàíèè
(106) ïðåäñòàâëåíû äàííûå î íàëè÷èè öèðêàäíîãî ðèòìà
êîðòèçîëà ó áîëüíûõ ñ ÕÏÍ – íå ïðîèçâîäèëàñü îöåíêà
íî÷íîãî ñûâîðîòî÷íîãî èëè ñëþííîãî êîðòèçîëà ïðè ýòîé
ïàòîëîãèè. Îòìå÷åíî ïîâûøåíèå óðîâíÿ ñâîáîäíîãî
êîðòèçîëà ñûâîðîòêè â òå÷åíèå âñåãî 24-÷àñîâîãî ïåðèîäà
èçìåðåíèÿ (106).  ðåçóëüòàòå íèçêèé íî÷íîé êîðòèçîë
ñûâîðîòêè ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ èñêëþ÷àåò ñèíäðîì
Êóøèíãà, íî â íàñòîÿùèé ìîìåíò äèàãíîñòè÷åñêèé ïîðîã
íî÷íîãî(âå÷åðíåãî) êîðòèçîëà â ýòîé ãðóïïå áîëüíûõ
íåèçâåñòåí. Ïðè èññëåäîâàíèè êàê àáñîðáöèè
è
ìåòàáîëèçìà 1 ìã äåêñàìåòàçîíà, òàê è îòâåòîâ êîðòèçîëà
ïî íåêîòîðûì ñîîáùåíèÿì (107, 108, 109) áûëè îòìå÷åíû
êàê ôèçèîëîãè÷åñêèå ðåçóëüòàòû, òàê è ëîæíîïîëîæèòåëüíûå îòâåòû. Ïîäàâëåíèå óðîâíÿ êîðòèçîëà íà
íàçíà÷åíèå 3 è 8 ìã äåêñàìåòàçîíà áûëî ïîëíûì íå ó âñåõ
áîëüíûõ ñ ÕÏÍ (106, 108). Ïðè îòñóòñòâèè äîïîëíèòåëüíûõ äàííûõ ïîäàâëåíèå êîðòèçîëà ïðè ïðîâåäåíèè
ÄÏÒ-1 ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ èñêëþ÷àåò ñèíäðîì
Êóøèíãà ïðè ÕÏÍ; îòñóòñòâèå ïîäàâëåíèÿ êîðòèçîëà íå
ÿâëÿåòñÿ äèàãíîñòè÷åñêèì.
4.4. Ñèíäðîì öèêëè÷åñêîãî ãèïåðêîðòèöèçìà:
ðåêîìåíäîâàíî îïðåäåëåíèå ÑÊÌ èëè îïðåäåëåíèå
íî÷íîãî êîðòèçîëà, íå ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå ÄÏÒ
(2 |θ000)
×èñëî áîëüíûõ ñ ýïèçîäè÷åñêîé ãèïåðñåêðåöèåé
êîðòèçîëà äîñòàòî÷íî íåâåëèêî, ïðè ýòîì ïðîìåæóòêè
ìåæäó ïèêàìè âàðüèðóþò îò íåñêîëüêèõ äíåé äî ìíîãèõ
ìåñÿöåâ (93). Ïîñêîëüêó ðåçóëüòàòû ÄÏÒ ìîãóò áûòü
íîðìàëüíûìè ó ïàöèåíòîâ ñ öèêëè÷åñêèì Êóøèíãîì, òî
ýòè òåñòû íå ðåêîìåíäóþòñÿ äëÿ áîëüíûõ ñ ïîäîçðåíèåì íà
öèêëè÷åñêèé ãèïåðêîðòèöèçì.  ýòèõ íàáëþäåíèÿõ
ýêñêðåöèÿ ÑÊÌ èëè óðîâåíü ñëþííîãî êîðòèçîëà
ÿâëÿþòñÿ íàèáîëåå âûãîäíûì òåñòîì. Ïðè íîðìàëüíûõ
òåñòàõ è îáîñíîâàííîì ïîäîçðåíèè íà öèêëè÷åñêèé
âàðèàíò ãèïåðêîðòèöèçìà ðåêîìåíäóåòñÿ
ïîâòîðíîå
òåñòèðîâàíèå, ïî âîçìîæíîñòè ñêîððåêòèðîâàííîå ïî
âðåìåíè ñ ìàíèôåñòàöèåé èëè óñèëåíèåì êëèíè÷åñêèõ
ïðèçíàêîâ.
4.5. Èíöèäåíòàëîìà íàäïî÷å÷íèêà: ïðè ïîäîçðåíèè íà
ñèíäðîì ñóáêëèíè÷åñêîãî ãèïåðêîðòèöèçìà
ðåêîìåíäîâàíî èñïîëüçîâàíèå ÄÏÒ-1 èëè îïðåäåëåíèå
íî÷íîãî êîðèòèçîëà, èññëåäîâàíèå ÑÊÌ íåöåëåñîîáðàçíî
(2 |θθ
00)
Ïðè èíöèäåíòàëîìàõ íàäïî÷å÷íèêîâ îïðåäåëåíèå
ÑÊÌ îáëàäàåò ìåíüøåé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ â ñðàâíåíèè ñ
ÄÏÒ-1 è íî÷íûì ñûâîðîòî÷íûì êîðòèçîëîì (20, 21, 22,
23). Â íàñòîÿùèé ìîìåíò ïðè èíöèäåíòàëîìàõ íåò ëó÷øèõ
ïðåäëîæåíèé ïî äèàãíîñòè÷åñêîìó
àëãîðèòìó è
äèàãíîñòè÷åñêîìó êðèòåðèþ, ÷åì ÄÏÒ-1. Ïîäàâëåííûé
óðîâåíü ÀÊÒÃ è\èëè ÄÃÀ-ñóëüôàòà ïîäòâåðæäàþò äèàãíîç
ñèíäðîìà Êóøèíãà ó ïàöèåíòîâ ñ
îïóõîëÿìè
íàäïî÷å÷íèêîâ (20, 21, 22, 23). Èçìåðåíèå ÀÊÒà è ÄÃÀñóëüôàòà íå ÿâëÿåòñÿ ìåòîäîì ïåðâè÷íîé äèàãíîñòèêè,
îäíàêî ìîæåò ñëóæèòü êîñâåííûì ïðèçíàêîì ñóáêëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ãèïåðêîðòèöèçìà â ýòîé ãðóïïå
áîëüíûõ.
5. ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÍÛÅ ÍÀÏÐÀÂËÅÍÈß ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ
Íèçêîå êà÷åñòâî äîêàçàòåëüíîñòè èçëîæåííûõ
ðåêîìåíäàöèé ñâÿçàíî ñ îãðàíè÷åííîñòüþ äàííûõ
ñâÿçûâàþùèõ äèàãíîñòè÷åñêèå ñòðàòåãèè ñ ëå÷åáíûìè
ðåçóëüòàòàìè. Ýòîò ôåíîìåí ñâÿçàí ñ
ðåäêîñòüþ
çàáîëåâàíèÿ è îòñóòñòâèåì óíèôèöèðîâàííîñòè
äèàãíîñòè÷åñêèõ ìåòîäîâ.  äîïîëíåíèå ê ýòîìó,
ïóáëèêóåìûå äàííûå áîëüøèõ òåððèòîðèàëüíûõ
ðåôåðåíñíûõ öåíòðîâ, îñíîâàííûå íà
äèàãíîñòèêå
áîëüøîãî ÷èñëà ñîçäàåò âïå÷àòëåíèå î áîëüøåé
ðàñïðîñòðàíåííîñòè çàáîëåâàíèÿ è ïðîñòîòå åãî
äèàãíîñòèêè. Ýòè ïðîáëåìû âûäâèãàþò íà ïåðâûé ïëàí
ïîòðåáíîñòü â äàëüíåéøåì èññëåäîâàíèè äèàãíîñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ ãèïåðêîðòèöèçìà. Ïðåäëàãàåìûå
íàïðàâëåíèÿ ðàáîòû ìîãóò óëó÷øèòü ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ
áîëüíûõ ãèïåðêîðòèöèçìîì:
1. Îáúåäèíåíèå èíôîðìàöèè. Ñîçäàíèå íàöèîíàëüíûìè è ìåæäóíàðîäíûìè ýíäîêðèííûìè îðãàíèçàöèÿìè
áàçû äàííûõ ïàöèåíòîâ, ïðîâåðåííûõ íà ñèíäðîì
Êóøèíãà, ó÷èòûâàÿ ïðåäïîëàãàåìîå îáúåäèíåíèå äèàãíîñòè÷åñêîé èíôîðìàöèè. Ýòà îáúåäèíåííàÿ èíôîðìàöèÿ
ïîìîãëà áû îïðåäåëèòü äèôôåðåíöèàëüíî-äèàãíîñòè÷åñêèå ïðèçíàêè è îáîñíîâàòü òî÷íûå ñòðàòåãèè
òåñòèðîâàíèÿ.
2. Ñòàíäàðòèçàöèÿ èññëåäîâàíèé. Äèàãíîç ñèíäðîìà
Êóøèíãà êðèòè÷åñêè çàâèñèò îò êà÷åñòâà ëàáîðàòîðíîé
äèàãíîñòèêè êîðòèçîëà â áèîæèäêîñòÿõ RIA, ELISA, èëè
LC-MS/MS. Êëèíèöèñòû íóæäàþòñÿ â áîëüøåé ñïåöèôè÷íîñòè ìåòîäîâ, òî÷íîñòè ïóáëèêóåìûõ äèàãíîñòè÷åñêèõ êðèòåðèåâ (cut-off). Íàöèîíàëüíûå ðåôåðåíñíûå
ëàáîðàòîðèè äîëæíû èñïîëüçîâàòüñÿ â òðóäíûõ ñëó÷àÿõ.
3. Óëó÷øåííûå êà÷åñòâà êëèíè÷åñêèõ äàííûõ è
ïðîñïåêòèâíûå êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ. Ïåðâè÷íàÿ
äèàãíîñòèêà ãèïåðêîðòèöèçìà äîëæíà îòâå÷àòü êîíå÷íîé
öåëè ëþáîé äèàãíîñòèêè — îêàçûâàòü ïîëîæèòåëüíîå
âëèÿíèå íà ëå÷åáíûå ðåçóëüòàòû. Íåîáõîäèìî èçó÷åíèå
ðåçóëüòàòîâ ëå÷åíèÿ, ïðîâåäåííîãî ïî ñîâðåìåííûì
ëå÷åáíûì ñòðàòåãèÿì.  ÷àñòíîñòè, ñóùåñòâóþò
ïðîòèâîðå÷èÿ î íåîáõîäèìîñòè îïåðàòèâíîãî ëå÷åíèÿ
ñ è í ä ð îì à ñóá ê ë è í è ÷ å ñ êî ãî ã è ï å ð êî ðò è ö è çì à ,
âûÿâëåííîãî ó áîëüíûõ ñ èíöèäåíòàëîìîé íàäïî÷å÷íèêà.
Íåîáõîäèìî âûïîëíåíèå
ðàíäîìèçèðîâàííûõ
êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé, äëÿ âûðàáîòêè îïòèìàëüíîé
ëå÷åáíîé òàêòèêè.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ*:
1. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y,Flottorp S, Guyatt
GH, Harbour RT, Haugh MC, HenryD, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A,
Magrini N,
Mason J, Middleton P, Mrukowicz J, O'Connell D,Oxman AD, Phillips B,
Schunemann HJ, Edejer TT,Varonen H, Vist GE, Williams Jr JW, Zaza S 2004
Grading quality of evidence and strength ofrecommendations. BMJ 328:1490
2. Elamin MB, Murad MH, Mullan R, Erickson D, HarrisK, Nadeem S,
Ennis R, Erwin PJ, Montori VM 2008 Accuracy of diagnostic tests for Cushing
syndrome: a systematic review and meta-analyses. J Clin Endocrinol Metab
93:1553–1562
3. Swiglo BA, Murad MH, Schunemann HJ, Kunz R, Vigersky RA, Guyatt
GH, Montori VM 2008 A case for clarity, consistency, and helpfulness: stateof-the-art clinical practice guidelines in endocrinology using the GRADE
system. J Clin Endocrinol Metab 93:666–673
4. Etxabe J, Vazquez JA 1994 Morbidity and mortality in Cushing's disease:
an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 40:479–484
5. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen U,
Hagen C, Jorgensen J, Kosteljanetz M, Kristensen L, Laurberg P, Schmidt K,
Weeke J 2001 Incidence and late prognosis of Cushing's syndrome: a
population-based study. J Clin Endocrinol Metab 86:117–123
6. Nugent CA, Warner HR, Dunn JT, Tyler FH 1964 Probability theory in the
diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 24:621–627
7. Pecori Giraldi F, Pivonello R, Ambrogio AG, De Martino MC, De Martin
M, Scacchi M, Colao A, Toja PM, Lombardi G, Cavagnini F 2007 The
dexamethasonesup ressed corticotropin-releasing hormone stimulation test
and the desmopressin test to distinguish Cushing's syndrome from pseudoCushing's states. Clin Endocrinol (Oxf) 66:251–257
8. Ross EJ, Linch DC 1982 Cushing's syndrome—killing disease:
discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet
2:646–649
9. Yanovski JA, Cutler GB, Jr., Chrousos GP, Nieman LK 1993
Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose
dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing's syndrome
from pseudo- Cushing's states. JAMA 269:2232–2238
10. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, Kling MA, Calabrese JR, Kellner CH,
Nieman LK, Post RM, Pickar D, Gallucci W, et al 1986 Responses to
corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and
Cushing's disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N Engl J
Med 314:1329–1335
11. Cushing H 1932 The basophil adenomas of the pituitary body and their
clinical manifestations. Bull Johns Hopkins Hosp 50:137–195
12. Plotz CM, Knowlton AI, Ragan C 1952 The natural history of Cushing's
syndrome. Am J Med 13:597–614
13. Swearingen B, Biller BM, Barker 2nd FG, Katznelson L, Grinspoon S,
Klibanski A, Zervas NT 1999 Long-term mortality after transsphenoidal
surgery for Cushing disease. Ann Intern Med 130:821–824
14. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, Faggiano A, Ferone D, Filippella M,
Marzullo P, Cerbone G, Siciliani M, Lombardi G 1999 Persistence of increased
cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of
successful cure. J Clin Endocrinol Metab 84:2664–2672
15. Wei L, MacDonald TM, Walker BR 2004 Taking glucocorticoids by
prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern
Med 141:764–770
16. Bourdeau I, Bard C, Noel B, Leclerc I, Cordeau MP, Belair M, Lesage J,
Lafontaine L, Lacroix A 2002 Loss of brain volume in endogenous Cushing's
syndrome and its reversibility after correction of hypercortisolism. J Clin
Endocrinol Metab 87:1949–1954
17. Hermus AR, Smals AG, Swinkels LM, Huysmans DA, Pieters GF, Sweep
CF, Corstens FH, Kloppenborg PW 1995 Bone mineral density and bone
turnover before and after surgical cure of Cushing's syndrome. J Clin
Endocrinol Metab 80:2859–2865
18. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, Gumowski J, Nieman LK 2006 Long-term
impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement
after surgical remission. J Clin Endocrinol Metab 91:447–453
19. Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK 2000 Cortisolemic indices predict
severe infections in Cushing syndrome due to ectopic production of
adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab 85:42–47
20. Reincke M 2000 Subclinical Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin
North Am 29:43–56
21. Terzolo M, Reimondo G, Bovio S, Angeli A 2004 Subclinical Cushing's
syndrome. Pituitary 7:217–223
22. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N 2006 Endogenous subclinical
hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J
Endocrinol Invest 29:471–482
23. Mitchell IC, Auchus RJ, Juneja K, Chang AY, Holt SA, Snyder WH, 3rd,
Nwariaku FE 2007 “Subclinical Cushing's syndrome” is not subclinical:
improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 142:900–905
24. Davies JH, Storr HL, Davies K, Monson JP, Besser GM, Afshar F,
Plowman PN, Grossman AB, Savage MO 2005 Final adult height and body
mass index after cure of paediatric Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf)
62:466–472
25. Storr HL, Mitchell H, Swords FM, Main KM, Hindmarsh PC, Betts PR,
Shaw NJ, Johnston DI, Clark AJ, Reznek RH, Grossman AB, Savage MO 2004
Clinical features, diagnosis, treatment and molecular studies in paediatric
Cushing's syndrome due to primary nodular adrenocortical hyperplasia. Clin
Endocrinol (Oxf) 61:553–559
26. Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP 1994 Final stature in patients
with endogenous Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 79:1082–1085
27. Samaras K, Pett S, Gowers A, McMurchie M, Cooper DA 2005 Iatrogenic
Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human
immunodeficiency virus-infected patients receiving inhaled corticosteroids
and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases. J Clin Endocrinol Metab
90:4394–4398
28. Baid SK, Sinaii N, Wade M, Rubino D, Nieman LK 2007
Radioimmunoassay and tandem mass spectrometry measurement of bedtime
salivary cortisol levels: a comparison of assays to establish hypercortisolism. J
Clin Endocrinol Metab 92:3102–3107
29. Mann M, Koller E, Murgo A, Malozowski S, Bacsanyi J, Leinung M 1997
Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug
Administration experience and a review of the literature. Arch Intern Med
157:1651–1656
30. Batista DL, Riar J, Keil M, Stratakis CA 2007 Diagnostic tests for children
who are referred for the investigation of Cushing syndrome. Pediatrics
120:e575–e586
31. Bulow B, Jansson S, Juhlin C, Steen L, Thoren M, Wahrenberg H,
Valdemarsson S, Wangberg B, Ahren B 2006 Adrenal incidentaloma—followup results from a
Swedish prospective study. Eur J Endocrinol 154:419–423
32. Libe R, Dall'Asta C, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B
2002 Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J
Endocrinol
147:489–494
33. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, Ronci-Chaix N, Bex V, Vergnot V, Gin
H, Roger P, Tabarin A 2003 Occult Cushing's syndrome in type-2 diabetes. J
Clin Endocrinol Metab 88:5808–5813
34. Reimondo G, Pia A, Allasino B, Tassone F, Bovio S, Borretta G, Angeli A,
Terzolo M 2007 Screening of Cushing's syndrome in adult patients with newly
diagnosed
diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 67:225–229
35. Ness-Abramof R, Nabriski D, Apovian CM, Niven M, Weiss E, Shapiro
MS, Shenkman L 2002 Overnight dexamethasone suppression test: a reliable
screen for
Cushing's syndrome in the obese. Obes Res 10:1217–1221
36. Anderson Jr GH, Blakeman N, Streeten DH 1994 The effect of age on
prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred
patients. J Hypertens 12:609–615
37. Omura M, Saito J, Yamaguchi K, Kakuta Y, Nishikawa T 2004 Prospective
study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive
patients visiting a
general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res 27:193–202
38. Chiodini I, Mascia ML, Muscarella S, Battista C, Minisola S, Arosio M,
Santini SA, Guglielmi G, Carnevale V, Scillitani A 2007 Subclinical
hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis. Ann Intern Med
147:541–548
39. Klose M, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebaek NE, Hilsted L, Haug E,
Andersen M, Feldt-Rasmussen U 2007 Factors influencing the
adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body
composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab
92:1326–1333
40. Findling JW, Pinkstaff SM, Shaker JL, Raff H, Nelson JC 1998
Pseudohypercortisoluria: spurious elevation of urinary cortisol due to
carbamazepine. Endocrinologist 8:51–54
41. Meikle AW, Findling J, Kushnir MM, Rockwood AL, Nelson GJ, Terry AH
2003 Pseudo-Cushing syndrome caused by fenofibrate interference with
urinary cortisol assayed by high-performance liquid chromatography. J Clin
Endocrinol Metab 88:3521–3524
42. Lin CL, Wu TJ, Machacek DA, Jiang NS, Kao PC 1997 Urinary free
cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography
in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 82:151–155
43. Turpeinen U, Markkanen H, Valimaki M, Stenman UH 1997
Determination of urinary free cortisol by HPLC. Clin Chem 43:1386–1391
44. Nickelsen T, Lissner W, Schoffling K 1989 The dexamethasone
suppression test and long-term contraceptive treatment: measurement of
ACTH or salivary cortisol does not improve the reliability of the test. Exp Clin
Endocrinol 94:275–280
45. Qureshi AC, Bahri A, Breen LA, Barnes SC, Powrie JK, Thomas SM,
Carroll PV 2007 The influence of the route of oestrogen administration on
serum levels of cortisolbinding globulin and total cortisol. Clin Endocrinol
(Oxf) 66:632–635
*) ñ ïîëíûì ñïèñêîì ëèòåðàòóðû Âû ìîæåòå îçíàêîìèòüñÿ
íà ñàéòå www.innohealth.ru
35
ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ
ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÀß ÕÈÐÓÐÃÈß ¹ 1(4) 2009