Мабтера – первые моноклональные антитела в терапии

Мабтера – первые моноклональные антитела в терапии неходжкинских
лимфом
А.Я. Курильников
Кафедра онкологии Российской медицинской академии последипломного образования,
Москва
В настоящее время в широкую клиническую практику вошел целый ряд
противоопухолевых препаратов, созданных с использованием последних достижений
генной инженерии и гибридомной технологии. Одними из них являются моноклональные
антитела (МКА). Принципиальным отличием МКА от химиопрепаратов является
избирательность повреждающего воздействия на клетки-мишени при минимальном
негативном влиянии на нормальные ткани и органы хозяина. Пожалуй, наиболее
исследованным и широко применяемым в клинической онкогематологии является мабтера
– препарат, производимый компанией "F.Hoffmann-La Roche Ltd.".
Мабтера (ритуксимаб) – первые в мире МКА, созданные для лечения неходжкинских
лимфом (НХЛ).
Структура: ритуксимаб – химерные человеческо-мышиные антитела, специфичные к
CD20-антигену, экспрессируемому В-лимфоцитами. Мабтера синтезируется культурой
клеток японского хомячка, в которые был внедрен полученный путем генной инженерии
химерный ген. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1,
причем его молекула имеет мышиные Fab-сегменты и человеческий Fc-сегмент. Благодаря
такой структуре мабтера способна, во-первых, запускать каскад иммунологических
реакций, приводящих к лизису CD20-позитивных клеток, во-вторых, даже при повторных
курсах терапии мабтера крайне редко может вызывать образование антихимерных антител
в организме реципиента. Так, при обследовании 355 больных, получивших ритуксимаб в 7
различных клинических исследованиях, образование антихимерных антител было
отмечено лишь у 3 (0,8%) больных [1].
По существующим представлениям противопухолевое действие мабтеры
осуществляется благодаря 6 механизмам:
– прямое антипролиферативное действие [2];
– индукция апоптоза [2, 3];
– антителозависимая клеточная цитотоксичность [4];
– активация системы комплемента [4];
– синергизм с химиопрепаратами и глюкокортикоидами [5, 6];
– сенсибилизация химиорезистентных клеточных линий in vitro [5].
Антиген CD20 был выбран в качестве мишени для терапии антителами благодаря ряду
присущих ему уникальных свойств:
– CD20-антиген постоянно экспрессируется на всех стадиях созревания В-лимфоцитов,
начиная от ранних пре-В-клеток, и исчезает только на стадии зрелых плазматических
клеток. Таким образом, более 90% В-клеточных НХЛ экспрессируют этот антиген.
– CD20 не обнаруживается в свободном виде в сыворотке крови в клинически значимых
концентрациях.
– Молекула CD20 не поглощается внутрь клетки и не сбрасывается во внеклеточное
пространство после связывания с МКА.
По структуре CD20 представляет собой существующий в трех изоформах
трансмембранный фосфопротеин, регулирующий транспорт кальция через клеточную
стенку.
Фармакокинетика мабтеры достаточно сложна. В исследовании 102–01 [7] было
показано, что в группе пациентов, получивших терапию мабтерой в дозе 375 мг/м2,
концентрация препарата после инфузии возрастала от 239 мкг/мл после 1-го введения до
461 мкг/мл после 4-го. Мабтеру все еще можно было определить в сыворотке у 104 (63%)
из 166 больных через 3 мес после окончания лечения, и у 13 больных препарат можно
было обнаружить через 6 мес. Период полужизни препарата также возрос от 76 ч после
первой инфузии до 206 ч после 4-й. Соответственно клиренс мабтеры снижался с 38,2
мл/ч после 1-й инфузии до 9,2 мл/ч после 4-й. Данные изменения фармакокинетики
препарата можно объяснить снижением числа циркулирующих CD20-позитивных клеток
[8].
Метод введения: мабтеру вводят при помощи дозаторов в виде длительной
внутривенной инфузии. Стандартная премедикация включает в себя 1 г парацетамола
внутрь за 30 мин до инфузии и 20–40 мг димедрола внутривенно непосредственно перед
введением препарата.
Показания к использованию ритуксимаба.
Первые результаты были получены при лечении рецидивов и резистентных форм НХЛ
низкой степени злокачественности. В исследование 102–05, проведенное в 1998–1999 гг.,
было включено 166 больных НХЛ низкой степени злокачественности.
Эффект был получен у 48% больных. При этом число полных ремиссий было невелико –
6%, тем не менее достигнутые ремиссии оказались весьма стойкими – средняя
продолжительность ответа составила 11,6 мес [9].
Также была показана эффективность монотерапии мабтерой у первичных больных НХЛ
низкой степени злокачественности. Общая эффективность достигла 73%, полные ремисии
были получены у 26% больных, время до прогрессирования составило почти 2 года [10]. С
учетом доказанного in vitro синергизма ритуксимаба с рядом химиопрепаратов были
предприняты попытки изучения эффективности добавления мабтеры к привычным
схемам химиотерапии.
Первым таким опытом стало применение ритуксимаба в сочетании со схемой СНОР (RCHOP) при НХЛ низкой степени злокачественности. Общая эффективность терапии
оказалась чрезвычайно высокой: эффект был получен у 100% больных, полные ремиссии
были достигнуты у 63% больных, а медиана продолжительности ответа составила 50,4 мес
[11].
И наконец, одним из новых показаний является применение ритуксимаба в сочетании со
схемой СНОР для лечения первичных больных в возрасте старше 60 лет с
крупноклеточной В-клеточной лимфомой. В многоцентровом рандомизированном
исследовании группы GELA было выполнено сравнение эффективности и токсичности
схем СНОР и R-СНОР в лечении первичных пожилых больных диффузной
крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Полученные результаты выглядят весьма
обнадеживающе: в группе больных, получивших лечение по схеме R-СНОР, общая
выживаемость увеличилась с 68 до 83%, безрецидивная выживаемость – с 49 до 68% при
медиане наблюдения 18 мес, частота наступления полных ремиссий – с 60 до 76% по
сравнению с пациентами, получившими лечение по программе СНОР. При этом не
зафиксировано увеличения числа побочных эффектов [12].
Еще одним показанием для применения мабтеры является высокодозная
полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга. Здесь можно
выделить 2 аспекта применения препарата:
– "биологическая очистка" перед сбором стволовых клеток;
– воздействие на минимальную резидуальную болезнь в периоде после трансплантации.
Чрезвычайно интересными выглядят сведения, представленные профессором C.Solano, о
способности ритуксимаба снижать частоту и выраженность реакции "трансплантат против
хозяина" в периоде после аллогенной трансплантации костного мозга. В группе больных,
получавших мабтеру перед аллоТКМ, реакция "трансплантат против хозяина" 3–4-й
степени развилась у 18% против 51% не получавших мабтеру. Общая выживаемость
больных составила 71 и 36% соответственно [13].
Говоря об использовании мабтеры при трансплантации костного мозга, нельзя не
подчеркнуть высокую эффективность препарата у больных, у которых развились
рецидивы после высокодозной химиотерапии с аллогенной или аутологичной
трансплантацией костного мозга. Как было показано P.Dreger в 1999 г., у этой
прогностически крайне неблагоприятной группы больных общая эффективность
монотерапии ритуксимабом достигает 72%, при 31% полных ремиссий.
Перспективно использование мабтеры для лечения больных хроническим
лимфолейкозом. В исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center, 79 ранее не
леченных больных В-ХЛЛ получили по 6 курсов терапии по схеме R-FC
(ритуксимаб+флударабин+циклофосфан). Общая эффективность лечения составила 95%,
при 66% полных ремиссий. Все достигнутые ремиссии за исключением 2 сохраняются на
протяжении 24 мес [14].
Необходимо указать на эффективность мабтеры в лечении макроглобулинемии
Вальденстрема. В группе из 15 оцененных больных со средним возрастом 74 года эффект
(определяемый как снижение уровня парапротеина более чем на 50% при не менее чем
50% уменьшении размеров всех опухолевых образований) был достигнут у 40%
пациентов, и еще у 40% больных была отмечена стабилизация процесса. Медиана времени
до прогрессирования достигла 7 мес [15].
Небезынтересно представить данные об эффективности мабтеры при аутоиммунных
заболеваниях, в частности при идиопатической тромоцитопенической пурпуре. В
исследовании, в которое было включено 27 больных, ранее получивших как минимум 2
вида терапии, ответ на лечение мабтерой был получен у 56% больных, при этом у
половины из ответивших пациентов эффект сохранялся более 6 мес [16].
Наиболее частыми побочными реакциями при использовании мабтеры являются
аллергические реакции, развивающиеся непосредственно во время первой инфузии
препарата или в ближайщие часы после нее. Говоря о нежелательных реакциях в целом,
надо отметить, что все они носят преходящий характер, как правило, легко купируются и
позволяют возобновить и закончить лечение. Наиболее часто встречаются: гипертермия –
50,8%, озноб – 32,5%, головная боль – 17,2%, тошнота – 20,9%, ринит – 10,5%, кожный
зуд – 12,4%, кашель – 9%, миалгии – 9,6%.
Следует отметить, что мабтера способна вызывать гибель не только опухолевых, но и
нормальных В-лимфоцитов [17]. Тем не менее, несмотря на снижение уровня Влимфоцитов, наблюдающееся у большинства больных, получивших ритуксимаб,
необходимо подчеркнуть, что существенного увеличения числа инфекционных эпизодов
по сравнению с обычным количеством в проведенных исследованиях отмечено не было.
Итак, подытоживая все ранее сказанное, необходимо отметить, что мабтера
(ритуксимаб) является высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения
различных В-клеточных НХЛ. Возрастные ограничения для применения мабтеры
отсутствуют. Лечение ритуксимабом легко выполнимо в амбулаторных условиях. Список
показаний к использованию ритуксимаба постоянно расширяется, в том числе и вне
сферы онкогематологии.
Литература.
1. F. Hoffmann-La Roche Ltd. MabThera Summary of Product Characteristics; 1999.
2. Maloney DG, Smith B, Appelbaum FR. Blood 1996; 88: 637a.
3. Mathas S, Kommert K, Dorken B, et al. Blood 1998; 92: 405a.
4. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Blood 1994; 83: 435–45.
5. Demidem A, Lam T, Alas S et al. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 177–86.
6. Veatch AL, Smith BE, Maloney DG et al. Proc ASCO 2001; Abstract 1094.
7. Maloney DG, Liles TM, Czerwinski DK et al. Blood 1994; 84: 2457–66.
8. Reff ME, Carner C, Chambers KS et al. Blood 1994; 83: 435–45.
9. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK et al. J Clin Oncol 1998; 16: 2825–33.
10. Solal-Celigny P. 5 th EHA meeting, Birmingham, UC 2000.
11. Cruczman Myron S. 6 th EHA meeting, Frankfurt, Germany 2001.
12. Coiffier B, Lepage E, Macro M et al. The Haematology Journal 2001; 1: 194.
13. Ratanarathorn V, Bociek RG, Pavletic SZ et al. Blood 2000; 96 (Suppl. 1): 391a.
14. William W et al. ASH 43rd Annual Meeting, Orlando, Florida 2001.
15. Dimopoulos M, Zervas K et al. ASH 43rd Annual Meeting, Orlando, Florida 2001.
16. Stasi R, Pagano A, Amadori S. Blood 2001; 98: 952–7.
17. McLaughlin P, Cabanillas F, Grillo-Lopez A et al. Blood 1996; 88: 90a.