Начало эры применения биоаналогов моноклональных антител

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Начало эры применения биоаналогов
моноклональных антител в онкологии:
современные международные рекомендации
и результаты исследования первого российского
биоаналога ритуксимаба у больных В-клеточной
неходжкинской лимфомой
К.Д.Капланов1, А.Ю.Зарицкий2, С.М.Алексеев3, Р.А.Иванов4, Е.В.Черняева4
1
ГУЗ Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1;
2
ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург;
3
ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург;
4
ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
Резюме
В статье подробно рассмотрены вопросы современного подхода к доклинической и клинической разработке биоаналогичных
препаратов моноклональных антител, изложенного в актуальных рекомендациях Европейского агентства по лекарственным
средствам 2012 г. Описаны требования европейского регулятора в отношении доказательной базы, позволяющей делать выводы об отсутствии или наличии значимых различий по сравнению с оригинальным лекарственным средством. Впервые публикуются данные международного сравнительного рандомизированного клинического исследования российского биоаналога
ритуксимаба у больных В-клеточными неходжкинскими лимфомами, включая анализ результатов оценки эффективности и
безопасности, доказавшего отсутствие различий разработанного препарата по сравнению с препаратом Мабтера®.
Ключевые слова: биоаналоги, моноклональные антитела, ритуксимаб, В-клеточная неходжкинская лимфома, CD20.
The beginning of the new era of monoclonal antibodies biosimilars use in oncology:
current international guidelines and the results of clinical trial of the first Russian rituximab biosimilar
in patients with B-cell non-Hodgkin’s lymphoma
K.D.Kaplanov, A.Yu.Zaritskey, S.M.Alekseev, R.A.Ivanov, E.V.Chernyaeva
Summary
This article contains the detailed analysis of current approach to non-clinical and clinical development of monoclonal antibody biosimilars
which is described in current guidelines of the European Medicines Agency (2012). Requirements of European regulatory authorities regarding evidence, which allows to demonstrate absence or presence of significant differences between biosimilar and original medicinal
product are also discussed. There is the first publication of data from international clinical study of the 1st Russian rituximab biosimilar in
patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma, which showed no differences with the reference medicinal product MabThera® in terms of
efficacy and safety.
Key words: biosimilars, monoclonal antibodies, rituximab, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, CD20.
Сведения об авторах
Капланов Камиль Даниялович – канд. мед. наук, зав. отд-нием гематологии ГУЗ Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1
Зарицкий Андрей Юрьевич – д-р мед. наук, проф. ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург
Алексеев Сергей Михайлович – канд. мед. наук, ФГУ Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава России, Санкт-Петербург
Иванов Роман Алексеевич – Ph. D., вице-президент по разработкам и исследованиям ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
Черняева Екатерина Валерьевна – мед. директор по аутоиммунным заболеваниям ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
Вступление
Согласно эпидемиологическим данным, распространенность опухолей лимфатической и кроветворной ткани в Российской Федерации неуклонно растет: в 2002 г.
она составляла 73,7 на 100 тыс. населения, а к концу
2012-го года увеличилась до 117,9 на 100 тыс. населения.
При этом в указанное десятилетие отмечалось увеличение индекса накопления таких больных с 5,5 до 7,5. На конец 2012 г. в РФ на онкологическом учете состоял 99 651
больной лимфомой, из них более 1/2 (53 563 человека)
находились под наблюдением в течение 5 и более лет, и
лишь у 12 637 пациентов диагноз злокачественной лимфомы был установлен впервые [1].
Несмотря на угрожающую динамику в отношении распространенности заболевания, в нашей стране отмечается и определенный прогресс в отношении качества оказания специализированной медицинской помощи, о чем
косвенно свидетельствует снижение летальности от опу-
38
холей лимфатической и кроветворной ткани с 30,1% в начале 2000-х до 21,7% к концу 2012-го года. Параллельно со
снижением летальности прослеживается тенденция к увеличению продолжительности жизни больных с данными
заболеваниями: так, доля пациентов с опухолями лимфатической и кроветворной ткани, находившихся под наблюдением онколога в течение 5 и более лет, составляла в
2002 г. 48% (от числа всех онкобольных, состоявших на
учете на конец отчетного периода), а к 2012-му году возросла до 52,5% [1].
Достижения молекулярной биологии последних десятилетий позволили определить тончайшие механизмы
канцерогенеза и найти наиболее чувствительные мишени
для терапевтического воздействия на опухоль, что легло в
основу разработки лекарственных препаратов новой генерации – препаратов на основе моноклональных антител (МКА) [2]. На сегодняшний день не осталось сомнений
в том, что комбинация препаратов на основе МКА со
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
средствами стандартной химиотерапии (ХТ) значительно повышает шансы на достижение успеха: так, использование ритуксимаба в сочетании с ХТ по схеме R-CHOP
позволяет достичь полной или частичной ремиссии у
95–97% больных фолликулярной неходжкинской лимфомой (НХЛ), увеличивая время до развития рецидива в
среднем до 7 лет [3, 4]; добавление трастузумаба к стандартной адъювантной терапии рака молочной железы
(РМЖ) с гиперэкспрессией HER2/neu увеличивает продолжительность жизни, свободную от заболевания, почти
в 2 раза (относительный риск 0,54; 95% доверительный
интервал – ДИ 0,43–0,67) [5].
В то же время понятно, что высокоэффективное лечение с использованием биологических препаратов сложной структуры, какими являются МКА, в условиях отсутствия конкуренции всегда будет отличаться высокой стоимостью. Грубый подсчет показывает, что стоимость стандартного курса использования препарата Мабтера® у
больного НХЛ, состоящего из 8 последовательных инфузий, составляет приблизительно 712 576 руб., а проведение 6 последовательных инфузий препарата Герцептин® с
целью комбинированного лечения РМЖ – 440 933,17 руб.1
[6]. При этом следует иметь в виду, что при отсутствии признаков прогрессирования по завершении «индукционного» этапа лечения рекомендуется переводить пациентов
на поддерживающую терапию, которая в случае ритуксимаба проводится в течение 2 лет, в случае трастузумаба –
1–2 лет, т.е. общая стоимость использования препарата
МКА в лечении 1 больного повышается до 1 и более млн
руб. [7, 8].
Ввиду того, что многие из препаратов МКА к настоящему времени достигли момента окончания действия патентной защиты, фармацевтические компании по всему
миру инициируют процессы по разработке их биологических копий, или биоаналогов, появление которых
должно существенно снизить затраты государства и больных на получение высокоэффективного и безопасного
лечения [2]. Однако на пороге новой эры применения
биоаналогов МКА в онкологии и других областях медицины невольно возникает вопрос: что служит реальным доказательством того, что воспроизведенный лекарственный препарат биологической природы является настоящей копией оригинального лекарственного средства, не
уступает ему по качеству, а следовательно, и не менее эффективен и безопасен?
Современные международные
требования к доклинической
и клинической разработке
препаратов – биоаналогов МКА
Обращаясь к определению, содержащемуся в поправках
к Федеральному закону №61-ФЗ РФ «Об обращении лекарственных средств», биоаналоговый лекарственный
препарат (биоаналог) – это биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с инновационным биологическим лекарственным препаратом и выпускаемый в эквивалентной лекарственной форме.
В случае классических генериков фармацевтическая
субстанция представляет собой соединение, полученное
путем относительно простого химического синтеза, поэтому подтверждение его идентичности оригинальному
препарату требует проведения минимального объема доказательных исследований на доклиническом этапе и демонстрации биоэквивалентности при использовании у
человека. В противовес химическим лекарственным средствам препарат биологической природы характеризуется
сложностью структуры: так, МКА является одной из наиболее крупных из используемых с терапевтической целью белковых молекул, масса которой составляет в среднем 150 000 Да, а биологические свойства зависят от це-
лого ряда структурных характеристик, которые могут
подвергаться модификации в процессе получения и производства субстанции [2]. Это означает, что еще до момента начала клинических исследований потенциальный
биоаналог должен пройти большое число доклинических
испытаний, включая полноценную характеризацию физико-химических свойств, биологической активности
in vitro и in vivo, оценку фармакокинетики, фармакодинамики и токсичности у чувствительного вида животных с
целью доказательства отсутствия принципиальных отличий в качестве и биологических эффектах от оригинального лекарственного препарата [2].
В мае 2012 г. Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами (European Medicines Agency,
EMA) опубликовало Рекомендации по доклинической и
клинической разработке препаратов биоаналогов МКА,
которые вместе с Руководством по изучению препаратов
биоаналогов на основе терапевтических белков на сегодняшний день являются наиболее полными регламентирующими документами в области обращения препаратов
этого класса [9, 10].
Согласно названным выше источникам, I этапом в доказательстве биоаналогичности полученного препарата
МКА является проведение ряда физико-химических исследований, которые позволяют определить идентичность его первичной, вторичной и третичной структуры
оригинальному лекарственному средству, чистоту и гомогенность (отсутствие продукт- и процессзависимых примесей), подтвердить аналогичный профиль гликозилирования, являющийся важной составляющей биологического эффекта МКА, доказать отсутствие различий в стабильности готовой лекарственной формы. Доклинические исследования специфической активности in vitro должны
включать оценку аффинности взаимодействия МКА с антигеном, комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточной цитотоксичности, аффинности взаимодействия Fc-фрагмента МКА с Fc-рецепторами
клеток-эффекторов, в отдельных случаях – оценку проапоптотического действия. Исследования биологических
эффектов in vivo (фармакодинамики, фармакокинетики,
токсичности и т.п.) биоаналога МКА должны быть проведены на релевантной, т.е. чувствительной к действию антитела модели животного, благодаря чему представляется
возможным оценить специфические фармакодинамические эффекты биоаналога МКА, важные для достижения
клинической эффективности у человека (например, деплеция CD20-положительных В-лимфоцитов при использовании биоаналога ритуксимаба). Все перечисленные
виды исследований должны проводиться в прямом
сравнении с оригинальным препаратом МКА.
Цель клинических исследований биоаналога МКА – доказательство отсутствия различий в его фармакокинетике, фармакодинамике, безопасности и эффективности по
сравнению с оригинальным препаратом, при этом применение обоих препаратов проводится в известной для
оригинального лекарственного средства эффективной
дозе согласно рекомендованному для него режиму применения в чувствительной и однородной популяции
участников (для препаратов с известным цитотоксическим действием популяция должна быть представлена пациентами с определенным заболеванием). Таким образом, проведение клинических исследований II фазы в случае биоаналогов МКА не требуется. В случае, когда оригинальный препарат МКА одобрен для применения как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, в клиническом исследовании
биоаналога предпочтительно использование монотерапии, поскольку она «обнажает» фармакодинамические и
клинические эффекты препарата и исключает возможность влияния на результат других лекарственных
средств.
1
Расчет стоимости стандартного курса лечения препаратом Мабтера® осуществлен при условии, что средняя площадь поверхности тела равна
1,7 м2. Расчет стоимости курса терапии препаратом Герцептин® осуществлен при условии, что средняя масса тела больного равна 70 кг. Данные
о стоимости без учета НДС одного флакона каждого из указанных лекарственных средств получены из Государственного реестра предельных
отпускных цен Минздрава России.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
39
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
В отношении выбора конечных точек для оценки эффективности биоаналогов МКА, используемых в онкологии, европейский регулятор делает особое указание: для
сравнительной оценки эффективности такого препарата следует использовать общую частоту ответа – ОЧО
(или общую эффективность – ОЭ) непосредственно по
завершении терапии как наиболее чувствительный критерий клинического эффекта. Оценка времени до прогрессирования или общей выживаемости, привычная
для клинических исследований у онкологических больных, важна для нового противоопухолевого лекарственного средства, возможно, обладающего преимуществами
над стандартным лечением. Однако в случае биоаналога
МКА эти параметры теряют свою актуальность, поскольку они зависят от большого числа внешних факторов
(например, распространенность опухоли, общесоматический статус, предшествующая терапия, сопутствующие
клинические состояния, последующая терапевтическая
тактика и т.п.).
По мнению EMA, главной целью сравнительных клинических исследований биоаналога МКА и оригинального
препарата служит доказательство их сопоставимой эффективности и безопасности, а не демонстрация терапевтической эффективности как таковой [9]. В достаточной
мере должна быть охарактеризована безопасность биоаналога (как по частоте развития нежелательных реакций, так и по его иммуногенности), а также составлен
план управления рисками, подразумевающий активный
контроль безопасности медицинского использования
биоаналога на пострегистрационном этапе [9].
В случае, когда результаты клинических исследований
подтверждают эффективность биоаналога МКА в отношении одного конкретного одобренного для оригинатора
показания, производится автоматическая экстраполяция
данных по клинической эффективности биоаналога на
иные показания к применению оригинального препарата
(которые не изучались в ходе клинических исследований
биоаналога) [9].
В сентябре 2013 г. в Европейском союзе было одобрено
медицинское применение сразу двух препаратов – биоаналогов инфликсимаба: Inflectra® и Remsima®, разработка которых велась в соответствии с описанными выше рекомендациями (с тем отличием, что данные препараты не
используются у онкологических больных). С этого момента оба препарата применяются в терапии ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, болезни Крона и язвенном колите. Решение EMA свидетельствует не только о достаточности представленной разработчиками доказательной базы, но и о готовности Европы к появлению на
рынке других препаратов – биоаналогов МКА, среди которых наиболее близки к регистрации многочисленные
биоаналоги ритуксимаба: GP2013 («Novartis»/«Sandoz»),
BI 695500 («Boehringer Ingelheim»), PF-05280586 («Pfizer»),
MK-8808 («Merck») [11].
4 апреля 2014 г. в РФ зарегистрирован первый российский биоаналог ритуксимаба (регистрационный номер:
ЛП-002420), прошедший полный цикл физико-химических и доклинических испытаний в соответствии с европейскими рекомендациями и российским законодательством. Данные регистрационного клинического исследования об эффективности и безопасности изложены ниже.
Клиническое исследование
российского биоаналога ритуксимаба
Клиническое исследование биоаналога ритуксимаба
производства российской биотехнологической компании «БИОКАД» было начато в сентябре 2011 г. после получения одобрения на его проведение от Минздрава России
(№356 от 7 сентября 2011 г.). Впоследствии ввиду привлечения в данное исследование зарубежных исследовательских центров и приобретения статуса международного исследования, были получены разрешения на его проведение от уполномоченных органов здравоохранения
Украины, Белоруссии, Индии, Южно-Африканской Республики, Колумбии и Бразилии.
40
Дизайн исследования,
используемая терапия
Исследование проводилось в формате открытого контролируемого международного многоцентрового сравнительного рандомизированного исследования фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности в параллельных группах у больных индолентной
CD20-положительной НХЛ и предполагало использование биоаналога ритуксимаба или препарата Мабтера® в
виде монотерапии.
Перед включением в исследование больные подписывали форму информированного согласия, проходили необходимое обследование в рамках 28-дневного скринингового периода. После этого, при принятии исследователем решения о возможности их участия в исследовании,
для создания равнозначных групп больные подлежали
стратификации в зависимости от наличия/отсутствия в
анамнезе предшествовавшей ХТ и уровня прогностического риска согласно Международному прогностическому индексу для больных злокачественными лимфомами
(IPI) или Международному прогностическому индексу
для больных фолликулярной лимфомой.
После прохождения стратификации пациенты централизованно рандомизировались в соотношении 1:1 в одну
из двух исследовательских групп. Основную группу составили 46 больных, у которых использовался биоаналог ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, вводившийся в виде медленной внутривенной инфузии в 1, 8, 15 и
22-й дни. В группе сравнения (n=46) препарат Мабтера®
применялся по аналогичной схеме. За 1 час перед выполнением любой по счету инфузии исследуемого препарата
или препарата сравнения выполнялась стандартная премедикация с использованием 500 мг парацетамола
(внутрь), 50 мг дифенгидрамина (парентерально) и 4–8 мг
дексаметазона (парентерально, доза препарата определялась в зависимости от массы тела больного).
На протяжении участия в исследовании не допускалось
использования любых химиотерапевтических препаратов, лучевой терапии, иных исследовательских (незарегистрированных) продуктов.
С момента проведения первой инфузии ритуксимаба
пациенты в обеих группах наблюдались на протяжении
50±5 дней, в течение этого времени оценивалась переносимость и безопасность монотерапии, производился
многократный забор крови для исследования фармакодинамики и фармакокинетики. Эффективность монотерапии определялась на заключительном визите, проводимом в день 50±5, согласно пересмотренным критериям
2007 г., предложенным B.Cheson и соавт. для оценки ответа у больных злокачественной лимфомой.
Пациенты и методы
Активный набор участников в исследование осуществлялся в 11 аккредитованных исследовательских центрах
на территории РФ, 10 аккредитованных исследовательских центрах в Индии и 3 аккредитованных исследовательских центрах в Украине.
В исследование включались пациенты обоих полов в
возрасте от 18 лет и старше с диагностированной CD20положительной НХЛ следующих морфологических вариантов:
а) фолликулярной (ФЛ) НХЛ стадии II–IV по Ann Arbor;
б) В-клеточной лимфомой маргинальной зоны (ЛМЗ).
Дополнительные критерии включения: наличие по
меньшей мере одного измеряемого очага, соматический
статус по ECOG 0–2 балла, отсутствие признаков значительного нарушения гемопоэза (уровень гемоглобина более 80 г/л, лейкоцитов 3×109/л и более, но менее 25×109/л,
абсолютное число нейтрофилов 1,5×109/л и более, уровень тромбоцитов 100×109/л и более), согласие использовать надежные способы контрацепции на время исследования и способность следовать правилам и процедурам
протокола клинического исследования.
Не допускалось включение больных с агрессивными
формами CD20-положительной НХЛ (диффузной В-круп-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
ноклеточной лимфомой, лимфомой мантийной зоны),
вторичной трансформацией лимфомы, MALT-лимфомой,
предшествующим лучевым, химиотерапевтическим или
гормональным лечением лимфомы при условии, что оно
было завершено менее чем за 21 день до начала скрининга (менее чем за 31 день для системной терапии глюкокортикостероидами), предшествующей терапией интерфероном или любыми препаратами на основе МКА. В исследование не включались пациенты с сопутствующей патологией, которая могла бы усиливать, маскировать или
изменять симптомы основного заболевания, перенесшие
полостное оперативное вмешательство менее чем за
1 мес до включения в исследование, лица с психическими
заболеваниями или страдающие алкоголизмом/наркоманией, пациенты, перенесшие инфаркт миокарда менее
чем за 1 год до включения в исследование, больные ВИЧ,
гепатитами В и С, сифилисом, пациенты с установленным
диагнозом первичного или вторичного иммунодефицита, беременные женщины, а также пациентки, кормящие
грудью, лица, имеющие любые злокачественные новообразования, за исключением излеченных от базальноклеточной карциномы и рака шейки матки in situ.
С целью контроля основных параметров гомеостаза в
различные временные точки у пациентов, включенных в
исследование, выполнялся развернутый клинический
анализ крови, биохимический анализ крови, подразумевавший оценку белково-синтетической функции печени,
уровня гликемии и основных ферментов, общий анализ
мочи. Витальные показатели оценивались путем регулярного мониторирования артериального давления, частоты
сердечных сокращений, термометрии в аксиллярной
области. Состояние сердечно-сосудистой системы определялось в ходе регулярного электрокардиографического
(ЭКГ) обследования в 12 отведениях. Влияние исследуемой терапии на состояние гуморального иммунитета
оценивалось по наличию/отсутствию изменений в концентрации основных классов иммуноглобулинов. Наличие иммунного ответа в отношении используемых препаратов ритуксимаба определялось по наличию в сыворотке антител к нему, обладающих связывающей или нейтрализующей активностью.
Гистологическое подтверждение диагноза выполнялось
на скрининге и подразумевало обязательный центральный пересмотр (образцы от российских пациентов пересматривались в патологоанатомическом отделении Гематологического научного центра, Москва, Россия, украинских пациентов – в Государственном патологоанатомическом центре, Хмельницкий, Украина, индийских пациентов – в Госпитале Апполо, Бангалор, Индия).
Контроль основного заболевания производился на
скрининге и на заключительном визите путем выполнения компьютерной томографии (КТ) четырех анатомических областей (голова/шея, органы грудной клетки, органы брюшной полости и забрюшинного пространства, органы малого таза) и патоморфологического исследования костного мозга (повторное исследование на 50±5
день проводилось пациентам с исходным поражением
костного мозга на скрининге, а также больным с признаками полной ремиссии по результатам КТ).
Исходные клинико-демографические
характеристики больных
В исследование были включены 92 больных с диагнозом
CD20-положительной НХЛ, из них 72 пациента страдали
ФЛ (35 человек в основной группе, 37 – в группе сравнения) и 20 пациентов – В-клеточной ЛМЗ (11 и 9 больных
соответственно). Основные клинико-демографические
характеристики больных, такие как возраст, пол, рост,
масса тела, статус по ECOG, наличие общесоматической
патологии, хронических инфекций, потребность в использовании сопутствующей терапии по поводу интеркуррентных болезней, наличие иных онкологических заболеваний в анамнезе не имело межгрупповых различий.
Большинство включенных в исследование больных
имели продвинутые стадии лимфомы: диагноз CD20-по-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
ложительной ФЛ III–IV стадии был установлен у 85,71%
больных ФЛ основной группы и 78,37% больных ФЛ группы сравнения (р=1,00; ТКФ), ЛМЗ III–IV стадии – у 81,80%
больных ЛМЗ основной группы и у 100% больных ЛМЗ
группы сравнения (р=0,4798; ТКФ). К группам промежуточного/высокого риска раннего прогрессирования были отнесены 37,14% больных ФЛ основной группы и
48,64% больных ФЛ группы сравнения. Среди больных
ЛМЗ низкий/промежуточный риск определялся лишь у
1 больного основной группы. Неблагоприятный прогноз
определялся у 34,28% больных ФЛ в основной группе и у
24,32% больных ФЛ в группе сравнения; высокий/промежуточный риск имели 63,63% и 77,77% больных ЛМЗ соответственно, высокий риск по IPI – 27,27 и 22,22% пациентов соответственно (р>0,05 при межгрупповом анализе
по всем степеням риска).
Согласно установленным критериям отбора в исследование могли быть включены первичные (наивные) больные, а также пациенты, ранее получавшие лечение по поводу лимфомы, которые были либо рефрактерны к нему,
либо демонстрировали развитие рецидива. Общее число
предлеченных больных в группах было: 8 пациентов в основной группе и 8 пациентов в группе сравнения, при
этом по одному больному в каждой группе были первично рефрактерны к ХТ, 5 пациентов в каждой группе имели
рецидив заболевания (3 пациента основной группы и
2 пациента группы сравнения имели ранний рецидив
лимфомы, 2 и 3 больных соответственно – поздний рецидив), у 2 больных в основной группе и 2 больных в группе
сравнения предшествующая ХТ была прервана по соображениям безопасности.
Таким образом, исходные клинико-демографические
характеристики больных, включая возрастные, гендерные, антропометрические параметры, сопутствующие заболевания, а также характеристики основного заболевания достоверно не различались, т.е. исследовательские
группы были равнозначны, что исключает возможность
искажения результатов исследования ввиду влияния
внешних причин.
Результаты исследования эффективности
Эффективность монотерапии, применяемой в настоящем исследовании, оценивалась на 50±5 день и включала
в себя совокупный анализ данных об объективном статусе заболевания (изменение размеров всех выявленных на
скрининге очагов), оценке клинических симптомов (наличие/отсутствие клинических признаков прогрессирования), состоянии костного мозга (у пациентов с исходно
выявленной лимфомной инфильтрацией костного мозга
или при наличии признаков полной ремиссии по КТ).
Оценка ответа производилась в соответствии с современными критериями для НХЛ, разработанными B.Cheson и
соавт. в 2007 г.
В большинстве случаев (91% в основной группе и 85% в
группе сравнения) монотерапия приводила к сокращению размеров лимфатических узлов, которое, однако, не
всегда соответствовало уровню полной или частичной
ремиссии. У единичных больных в обеих группах регистрировалось полное исчезновение отдельных измеряемых очагов.
Достижение полной ремиссии зарегистрировано у
11,62% больных основной группы и не наблюдалось ни у
одного пациента группы сравнения (р=0,0555; двусторонний; ТКФ). Ввиду отсутствия данных о состоянии костного мозга на заключительном визите при известном факте
его исходного вовлечения и имевшейся при этом нормализации размеров пораженных лимфоузлов, печени и селезенки, неподтвержденная полная ремиссия установлена у 1 больного основной группы и 1 больного группы
сравнения (2,32% vs 2,43%; р=1,00; двусторонний; ТКФ).
Доля больных с частичной ремиссией в основной группе
была равна 25,58%, в группе сравнения – 34,14% (р=0,4763;
двусторонний; ТКФ). Стабилизация заболевания зарегистрирована у 51,16% больных основной группы и 48,78%
больных группы сравнения (р=1,00; двусторонний; ТКФ),
41
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Сравнительная характеристика ответа на лечение в группах
(в общей популяции больных независимо от предлеченности).
MabThera
40 37
26
30
20
34
12
9
Полная ремиссия
Общая эффективность
0
2
15
2
Неподтвержденная
полная ремиссия
10
0
51 49
Прогрессирование
40
BCD-020
Стабилизация
50
%
Частичная ремиссия
60
Примечание. BCD-020 – условное обозначение биоаналога ритуксимаба, MabThera – Мабтера.
прогрессирование – в 9,3 и 14,6% случаев соответственно
(р=0,5151; двусторонний; ТКФ). ОЭ в группах была эквивалентной и составила 39,52% пациентов основной группы и 36,57% пациентов группы сравнения (p=0,8250; двусторонний; ТКФ); см. рисунок.
Согласно выдвинутой гипотезе для доказательства не
меньшей эффективности исследуемого препарата нижняя
граница 95% ДИ для разницы ОЭ при использовании биоаналога ритуксимаба и препарата Мабтера® должна превышать границу не меньшей эффективности (non-inferiority margin) – 0,2 (-20%). Выполненный анализ показал, что
нижняя граница указанного 95% ДИ составляет -17,81%, а
его верхняя граница равна 23%. Это подтверждает, что исследование достигло поставленной конечной точки – доказано, что биоаналог ритуксимаба не менее эффективен,
чем оригинальный препарат ритуксимаба – Мабтера®.
Кроме того, при проведении дополнительного субгруппового анализа в зависимости от предлеченности пациентов статистически достоверных различий в ОЭ также
установлено не было: она составила 28,56% среди предлеченных больных основной группы и 37,5% среди предлеченных больных группы сравнения, в группе наивных пациентов – 42,85% и 39,4% соответственно (в обоих случаях р=1,00; двусторонний; ТКФ). Различий по частоте наступления отдельных исходов также не выявлено.
Обращаясь к предшествующему опыту исследования
эффективности монотерапии препаратом Мабтера®,
можно с уверенностью заключить, что данные по регистрации ОЭ в российском исследовании по сути являются
ожидаемым и известным свидетельством относительно
невысокой эффективности применения ритуксимаба в
монорежиме. В исследовании David G.Maloney и соавт. использование препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м2 в 1, 8,
15 и 22-й дни у больных с рецидивом индолентной лимфомы или с первичной резистентностью к агрессивной
ХТ (CHOP, PROMACE-CYTABOM, MACOP-B) ОЧО составила 46% (полный ответ или частичный ответ был зарегистрирован в целом у 17 пациентов из 37 включенных)
[12]. Согласно работе J.Hainsworth использование препарата Мабтера® у наивных больных индолентной лимфомой в 47% случаев сопровождается достижением полной
или частичной ремиссии (28 больных из 60), в 45% случаев регистрируется стабилизация [13]. Ретроспективный
анализ результатов описанных исследований в сравнении
с ОЭ, наблюдавшейся в настоящем исследовании, показывает отсутствие статистически достоверных различий по
частоте регистрации данного показателя: двусторонний
точный p-value, определенный согласно ТКФ, составил
0,6520 vs ОЭ при использовании биоаналога ритуксимаба
в обсуждаемом исследовании с ОЭ в исследовании D.Maloney, и 0,5476 vs ОЭ в исследовании J.Hainsworth.
42
Полученные в ходе настоящего исследования результаты демонстрируют клиническую эффективность разработанного биоаналога ритуксимаба при его применении
у больных CD20-положительной НХЛ, уровень которой
не отличается от эффективности препарата Мабтера®,
что подтверждается как прямым сравнением, реализованным в рамках описываемого исследования, так и ретроспективным анализом предшествующих клинических исследований оригинального препарата ритуксимаба.
Результаты исследования безопасности
По результатам совокупного анализа полученных в ходе исследования данных, значимых различий между биоаналогом ритуксимаба и препаратом Мабтера® по всем
основным параметрам безопасности выявлено не было.
По общему количеству всех зарегистрированных исследователями нежелательных явлений (НЯ) группы были
сопоставимы (78 НЯ в группе исследуемого препарата и
74 НЯ в группе препарата сравнения). Большинство зарегистрированных НЯ имели легкую и умеренную степень
тяжести по СТСАЕ в. 4.03. НЯ 3–4-й степени в основной
группе были зарегистрированы у 20 (43,5%) пациентов, в
группе сравнения – 19 (41,3%) пациентов (р=1,0; критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса).
На протяжении исследования НЯ любой степени, связанные с применением исследуемого препарата или препарата сравнения, были зарегистрированы исследователями у 11 (23,91%) пациентов в группе биоаналога ритуксимаба и у 8 (17,39%) пациентов в группе препарата Мабтера® (р=0,6073; двусторонний; ТКФ). НЯ 3–4-й степени
тяжести по СТСАЕ 4.03, связанные с терапией НХЛ, в основной группе были зарегистрированы у 4 (8,69%) пациентов и у такого же числа больных в группе сравнения
(р=1,00; двусторонний; ТКФ).
За весь период исследования было зарегистрировано в
общей сложности 2 серьезных НЯ (СНЯ), оба в группе
сравнения (4,35%). Одно СНЯ представляло собой случай
летального исхода (на амбулаторном этапе), другое – госпитализацию по поводу острого тромбофлебита нижней
конечности, развившегося в период терапии. Связь с терапией в обоих случаях расценивалась исследователями как
сомнительная.
При сравнении числа лабораторных отклонений в группах исследования не выявлено значимых различий числа
отклонений ни одного из оценивавшихся параметров клинического, биохимического анализа крови и анализа мочи,
а также уровня всех основных классов иммуноглобулинов.
Совокупная частота отклонений лабораторных, физиологических показателей и прочие НЯ в 2 группах подробно представлены в таблице.
Исследование иммуногенности не выявило случаев возникновения нейтрализующих антител к ритуксимабу. Появление связывающих антител к ритуксимабу, зарегистрированное у 2 больных в группе сравнения на 14-е сутки от начала монотерапии препаратом Мабтера®, с большой степенью вероятности являлось случайным наблюдением, поскольку оно не сохранялось в дальнейшем (не
зарегистрировано нарастания титра на 50±5 день). Использование биоаналога ритуксимаба не сопровождалось
развитием иммунного ответа ни у одного пациента.
Заключение
Современная практическая онкология стоит на пороге
появления в клинике биоаналогов МКА – класса лекарственных препаратов, в свое время произведших настоящий прорыв в лечении злокачественных новообразований, значительно увеличивших шансы больных на достижение ремиссии, снизивших частоту рецидивов и увеличивших продолжительность жизни пациентов. Сложность строения МКА и особенности технологического
процесса производства требуют проведения детальной
характеризации свойств биоаналога в рамках доклинических и клинических исследований, подход к которым отличается как от исследований оригинальных молекул, так
и от испытаний химических генериков.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Совокупная частота отклонений лабораторных, физиологических показателей и прочие НЯ в 2 группах (приведено общее число отдельных НЯ, а также число НЯ 3–4-й степени по CTCAE в.4.03 при их наличии)
Группа
Основная группа: биоаналог
Группа сравнения:
Показатель
Значение p*
ритуксимаба (n=46)
Мабтера® (n=46)
n
%
n
%
СНЯ
Смерть
0
0,00
1
2,17
0,50
Госпитализация
0
0,00
1
2,17
0,50
Отклонения гематологических показателей**
Анемия
29
63,04
29
64,44
1,00
3-я степень
3
6,52
4
8,89
0,71
3–4-я степень
3
6,52
4
8,89
0,71
Тромбоцитопения
19
41,30
19
42,22
1,00
3-я степень
1
2,17
2
4,44
0,62
4-я степень
0
0,00
1
2,22
0,49
3–4-я степень
1
2,17
3
6,67
0,36
Тромбоцитоз
4
8,70
6
13,33
0,51
Лейкопения
18
39,13
14
31,11
0,51
3-я степень
2
4,35
2
4,44
1,00
3–4-я степень
2
4,35
2
4,44
1,00
Лейкоцитоз
13
28,26
16
35,56
0,51
Нейтропения
14
30,43
13
28,89
1,00
3-я степень
4
8,70
1
2,22
0,36
4-я степень
1
2,17
2
4,44
0,62
3–4-я степень
5
10,87
3
6,67
0,71
Нейтрофилез
12
26,09
11
24,44
1,00
Лимфопения
26
56,52
25
55,56
0,67
3-я степень
12
26,09
7
15,56
0,30
4-я степень
2
4,35
3
6,67
0,67
3–4-я степень
14
30,43
10
22,22
0,48
Лимфоцитоз
7
15,22
6
13,33
1,00
Повышение СОЭ
27
58,70
27
60,00
1,00
Отклонения биохимических показателей**
Гипергликемия***
29
63,04
31
68,89
0,66
Гипогликемия
0
0,00
2
4,44
0 ,24
Гипоальбуминемия
5
10,87
4
8,89
0,74
Гипербилирубинемия
2
4,35
0
0,00
0,50
Повышение аланинаминотрансферазы
11
23,91
9
20,00
0,80
3-я степень
0
0,00
1
2,22
1,00
Повышение аспартатаминотрансферазы
16
34,78
16
35,56
1,00
Повышение креатинина
5
10,87
6
13,33
0,76
Повышение уровня мочевины
10
21,74
13
28,89
0,63
Повышение уровня ЛДГ***
12
26,09
12
26,67
1,00
Отклонения в общем анализе мочи
21
45,65
17
36,96
0,53
Клинически значимые отклонения
8
17,39
6
13,04
0,77
Отклонения ЭКГ
29
63,04
20
43,48
0,09
Клинически значимые отклонения
2
4,35
3
6,52
0,68
Отклонения физиологических показателей
Лихорадка
15
32,61
17
36,96
0,66
Гипертензия
25
54,35
23
50,00
0,84
3-я степень
1
2,17
1
2,17
1,00
3–4-я степень
1
2,17
1
2,17
1,00
Гипотензия
1
2,17
6
13,04
0,06
Прочие НЯ, не относящиеся к отклонениям лабораторных и физиологических показателей
Инфузионные реакции
4
8,69
3
6,52
1,00
Гриппоподобный синдром
2
4,35
0
0,00
0,50
Головокружение
0
0,00
1
2,17
1,00
Кожная аллергическая сыпь
4
8,70
1
2,17
0,36
Боль в шее
1
2,17
2
4,35
1,00
Боль в спине
2
4,35
0
0,00
0,50
Головная боль
1
2,17
0
0,00
1,00
Боль во всем теле
0
0,00
1
2,17
1,00
Констипация
1
2,17
1
2,17
1,00
Кашель
1
2,17
0
0,00
1,00
Общая слабость
2
4,35
1
2,17
1,00
Боль в животе
0
0,00
3
6,52
0,24
Отсутствие аппетита
1
2,17
0
0,00
1,00
Бессонница
1
2,17
0
0,00
1,00
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей
0
0,00
2
4,35
0,50
*Двусторонний точный критерий Фишера. **Один пациент из группы сравнения выбыл из исследования после 1-го визита, поэтому процент
для лабораторных отклонений в группе препарата сравнения рассчитан исходя из n=45. ***Оценивать отклонение показателя по степеням не
корректно в связи со значимым различием референтных значений, наличием у ряда пациентов коморбидных состояний, предрасполагающих
к имеющимся отклонениям.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
43
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Биоаналог МКА приобретает «право на жизнь» после
того, как его структурная, функциональная и биологическая идентичность оригинальному препарату подтверждена в многочисленных экспериментах in vitro и in vivo,
а способность достигать аналогичного терапевтического
эффекта у человека продемонстрирована в рамках конт-
ролируемых рандомизированных исследований в чувствительной и гомогенной популяции участников. Появление подобных качественных биоаналогов МКА в арсенале врача повысит доступность высокоэффективной и
безопасной лекарственной помощи для всего нуждающегося в ней населения.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г.
Под ред. А.Д.Каприна, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М.: ФГБУ МНОИ
им. П.А.Герцена Минздрава России, 2013.
2. Поддубная И.В. Биосимиляры: новые возможности современной
лекарственной терапии опухолей. Соврем. онкология. 2011; 4.
3. Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA et al. Treatment of patients with lowgrade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17 (1): 268–76.
4. Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B et al. Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin’s
lymphoma treated with Rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 2004; 22 (23): 4711–6.
5. Smith I, Procter M, Gelber RD et al. HERA study team. 2-year follow-up of
trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369 (9555): 29–36.
6. Государственный реестр предельных отпускных цен на лекарственные средства Минздрава России (данные от 27.03.2014 г.);
http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx
7. Инструкция по медицинскому применению препарата Мабтера. РУПN013127/01.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин. РУПN012038/01.
9. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues. EMA: London, UK
2012; EMA/CHMP/BMWP/403543/2010
10. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing
Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and
Clinical Issues. EMA: London, UK 2006; EMEA/CHMP/BMWP/42832
11. Mellstedt H. Clinical considerations for biosimilar antibodies. Europ J
Cancer Suppl 2013; 11 (3): 1–11.
12. Maloney DG et al. IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal
antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's
lymphoma. Blood 1997; 90 (6): 2188–95.
13. Hainsworth JD. Rituximab as first-line and maintenance therapy for
patients with indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20
(20): 4261–7.
Алгоритм терапии
у больных метастатическим
кастрационно-рефрактерным
раком предстательной железы:
современные подходы и перспективы
Б.Я.Алексеев, К.М.Нюшко, А.С.Калпинский, А.Д.Каприн
ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Минздрава России
Резюме
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Больные
кастрационно-рефрактерным РПЖ (КРРПЖ) представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу пациентов, поэтому терапевтический подход должен быть индивидуализирован в каждом конкретном случае. Терапевтические опции могут включать
применение гормональной терапии 2-й линии, химиотерапии, вакцинотерапии, использование таргетных препаратов и радиофармпрепаратов. Четких рекомендаций по выбору того или иного препарата в настоящее время не существует. В статье представлен обзор возможных методов терапии у данного тяжелого контингента больных, приведены рекомендации по использованию того или иного препарата в зависимости от ряда прогностических факторов.
Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, химиотерапия, гормональная терапия, алгоритм
лечения, факторы прогноза.
Algorithm of treatment of patients with castrate-resistant prostate cancer: modern concept and perspectives
B.Ya.Alekseev, K.M.Nyushko, A.S.Kalpinskiy, A.D.Kaprin
Summary
Prostate cancer is one of the most actual problems of modern oncourology. Castrate-refractory prostate cancer (CRPC) is extremely heterogeneous disease and treatment conception should be individualized in every patient. Therapeutic options in CRPC include 2nd line
hormonal therapy, chemotherapy, vaccines, target therapy, radiopharmaceuticals, etc. However, clear algorithm of treatment in using of
1st or 2nd line drugs nowadays is absent. In the article modern concept of treatment of patients with CRPC is present, moreover prognostic
factors of therapeutic response are analyzed.
Key words: castrate-resistant prostate cancer, chemotherapy, hormonal therapy, treatment algorithm, prognostic factors.
Сведения об авторах
Алексеев Борис Яковлевич – д-р мед. наук, проф., зам. дир. по науч. работе, ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России
Нюшко Кирилл Михайлович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния онкоурологии, ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России
Калпинский Алексей Сергеевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния онкоурологии, ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России
Каприн Андрей Дмитриевич – д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздрава России
44
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014