АЦЕЛЛАБИЯ (РИТУКСИМАБ) Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты; противоопухолевые средства/ противоопухолевые средства — моноклональные антитела. Фармакологическое действие: противоопухолевое. Фармакологические свойства. Ритуксимаб является генно-инженерными (синтетическими) химерными моноклональными антителами мыши/человека, которые имеют специфичность к CD20 антигену, определяемому на поверхности В-лимфоцитов (малигнизированных и нормальных). Ритуксимаб структурно относится к иммуноглобулинам G (IgG1 каппа). Молекула ритуксимаба содержит человеческий постоянный сегмент и мышиные вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей. Ритуксимаб состоит из 2 легких цепей из 213 аминокислот и 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот, его молекулярная масса равна примерно 145 кД. Аффинность препарата к CD20 антигену составляет около 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела вырабатываются клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), находящимися в питательной среде, в которые был внедрен химерный ген, полученный путем генной инженерии. Ритуксимаб связывается (специфически) с трансмембранным антигеном CD20 (представляет собой гидрофобный белок, который имеет молекулярную массу 35 кД). Данный антиген располагается на поверхностизрелых B-лимфоцитов и пре-В-лимфоцитов, но его нет на нормальных плазматических клетках, про-B-клетках, стволовых гемопоэтических клетках, здоровых клетках прочих тканей. Трансмембранный антиген CD20 экспрессируется больше чем в 90% В-клеточныхнеходжкинскихлимфом. Этот антиген регулирует все стадии созревания Влимфоцитов, кроме того, является регулятором переноса ионов кальция через оболочку клетки. При связывании с антителом молекула CD20 не интернализуется и не переходит с поверхности клетки в межклеточное пространство. В виде свободного антигена CD20 не циркулирует в сыворотке крови. Антинеопластическое действие ритуксимаба развивается вследствие связывания на лимфоцитах Fab-фрагмент препарата с CD20-антигеном, что приводит к инициации с участием Fc-домена иммунологических реакций, опосредующих лизис В-клеток (установлено invitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают антителозависимуюклеточноопосредованнуюцитотоксичность и комплементзависимуюцитотоксичность. Также установлено, что в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточнойлимфомыритуксимаб индуцирует апоптоз. Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками белой пульпы селезенки, тимуса и большинством В-лимфоцитов лимфатических узлов и периферической крови. Медиана количества B-клеток в периферической крови при первом введении ритуксимаба становится ниже нормы, а через 6 – 9 месяцев начинает восстанавливаться и к 12 месяцу после завершения лечения возвращаясь к норме. У больных, которые получали путем внутривенного введения однократные дозы препарата 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м2, содержание в плазме и период полувыведения ритуксимаба увеличивались пропорционально дозе. У 14 больных, которые получали лечение в течение 4 недель, при внутривенном введении 375 мг/м2 препарата после первой инфузии средний период полувыведения из плазмы крови составил 76,3 часов (от 31,5 до 152,6 часов), после четвертого введения — 205,8 часов (от 83,9 до 407 часов). Такой диапазон времени полувыведения отражает вариабельность опухолевой массы у разных больных и изменения в популяции CD20-позитивных В-клеток (малигнизированные и нормальные ) после повторных инъекций. При введении 375 мг/м2ритуксимаба в виде внутривенной инфузии с интервалом 7 дней 203 больным среднее значение максимальной концентрации после четвертой инъекции составляло 486 мкг/мл (от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Плазменные концентрации ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб может кумулировать и обнаруживается в организме на протяжении 3 – 6 месяцев после окончания терапии. Показания. B-клеточные неходжкинскиелимфомы (химиоустойчивые или рецидивирующие, низкой степени злокачественности или фолликулярные); фолликулярнаялимфома в качестве поддерживающего лечения после ответа на индукционную терапию; фолликулярная лимфома III-IV стадии вместе с химиотерапией у ранее нелеченных больных; CD20-положительная диффузная Вкрупноклеточная неходжкинскаялимфома вместе с химиотерапией; химиоустойчивый или рецидивирующий хронический лимфолейкоз вместе с химиотерапией; хронический лимфолейкоз вместе с химиотерапией у больных, которые ранее не получали стандартное лечение; тяжелые формы активного микроскопического полиангиита и гранулематозаВегенера вместе с глюкокортикостероидами; активная форма среднетяжелого и тяжелого ревматоидного артрита вместе с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на предыдущее лечение, включающее один или более ингибиторов фактора некроза опухолей. Способ применения ритуксимаба и дозы. Ритуксимаб водится внутривенно капельно. Предварительно концентрат разводят в инфузионном пакете (флаконе) апирогенным, стерильным 5% водным раствором глюкозы или 0,9% водным раствором натрия хлорида до концентрации 1 – 4 мг/мл; вводят 1 раз в неделю в течение 4 недель капельно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела; при первом введении начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч с постепенным увеличением каждые 30 минут на 50 мг/ч (максимальная скорость 400 мг/ч); при дальнейших введениях можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее каждые 30 минут на 100 мг/ч до максимальной (400 мг/ч). Введение препарата возможно только в стационаре под тщательным контролем гематолога или онколога, который имеет опыт подобной терапии, при этом должно быть готово все, что необходимо для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Рекомендуется отмена антигипертензивных средств за 12 часов до начала и в течение всего времени инфузии в связи с риском развития гипотензии. Необходимо строе соблюдения режимов введения препарата, недопустимо внутривенное введение в виде болюса или струйное введение. На протяжении курса лечения необходимо регулярно контролировать клеточный состав периферической крови. Для профилактики развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 0,5 – 1 час до каждого введения необходимо проведение премедикации: антигистаминное (дифенгидрамин и другие) и обезболивающее/жаропонижающее (например, парацетамол) средство, а также кортикостероиды (при повышенном риске развития аллергических реакций). Умеренно выраженные или легкие реакции можно устранить, снизив скорость введения ритуксимаба, которую после исчезновения симптоматики можно вновь увеличить. Во многих случаях у пациентов с побочными явлениями, которые не угрожали жизни, курс терапии ритуксимабом удалось полностью завершить. Отдельные случаи летальных исходов наблюдались в связи с развитием Синдрома лизиса опухоли у пациентов, которые получали ритуксимаб. Синдром лизиса опухоли включает гиперкалиемию, гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение активности лактатдегидрогеназы. Риск развития этого синдрома выше у пациентов при высокой опухолевой нагрузке или с большим количеством циркулирующих злокачественных лимфоцитов (более 25000 клеток/мм2). Больным группы риска по данному синдрому необходимы профилактические мероприятия (тщательный контроль, соответствующий лабораторный мониторинг, включая контроль электролитного баланса и работы почек, в случае развитии признаков быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующего медикаментозного лечения, диализ, коррекция электролитных нарушений). После полного снятия симптомов лечение ритуксимабом продолжали вместе с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли лишь в ограниченном числе случаев. Необходима осторожность (меньшая скорость инфузии при первом введении, тщательный контроль) у пациентов с числом циркулирующих злокачественных клеток более 25000 клеток/мм3 или с размерами одиночных опухолевых очагов больше 10 см в диаметре в связи с повышенной частотой развития тяжелых побочных явлений. В связи с высоким риском развития «синдрома высвобождения цитокинов» пациентам с опухолевой инфильтрацией легких и с указаниями в анамнезе на легочную недостаточность назначение препарата возможно только при неэффективности других методов терапии и только в условиях тщательного контроля. При развитии этого синдрома введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать интенсивное симптоматическое лечение. При развитии тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальныйнекролиз, синдром Стивенса-Джонсона) прием препарата следует отменить. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, в особенности живыми вирусными вакцинами, после терапии ритуксимабом не оценивалась. Также не изучалась способность давать анамнестическую или первичную гуморальную реакцию на любую вакцину. Не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, но частота ответа может снижаться. Противопоказания к применению. Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит, острые инфекционные заболевания, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены), период грудного вскармливания, беременность, тяжелая сердечная недостаточность при ревматоидном артрите. Ограничения к применению Опухолевая инфильтрация легких, высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), сердечно-сосудистые заболевания (аритмия, стенокардия), легочная недостаточность в анамнезе, тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл). Применение при беременности и кормлении грудью. Назначать ритуксимаб беременным женщинам можно только тогда, когда преимущества лечения для матери больше возможного риска для плода. Длительные исследований на животных для определения потенциальной мутагенности, канцерогенности, действия на фертильность, токсического действия на репродуктивную систему животных ритуксимаба не проводились. Неизвестно, может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод и влияет ли на способность к деторождению. Известно, что иммуноглобулины класса G проникают через плаценту, поэтому ритуксимаб у плода может вызвать истощение пула B-клеток. Во время лечения ритуксимабом и в течение 1 года после его окончания женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко у женщин. Но, учитывая то, что иммуноглобулины класса G, которые циркулируют в крови матери, поступают в грудное молоко, ритуксимаб назначать кормящим матерям не следует. Побочные действия ритуксимаба. Организм в целом: лихорадка, озноб, инфекция, астения, головная боль, абдоминальная боль, боль, боль в спине, раздражение глотки, приливы крови к лицу. Сердечно-сосудистая система: гипотензия, гипертензия, фатальная сердечная недостаточность, аритмия, стенокардия. Пищеварительная система: тошнота, диарея, запор, рвота. Кроветворение:цитопения, включая лимфопению, нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, пролонгированная панцитопения, гипоплазия костного мозга и поздняя нейтропения. Скелетно-мышечная система: миалгия, артралгия. Нервная система: головокружение, тревога, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия с фатальным исходом, синдром обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга /синдром обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (нарушения зрения, головная боль, судороги, психические нарушения). Респираторная система: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит, облитерирующий бронхиолит, пневмонит (включая интерстициальный пневмонит). Кожа и ее придатки: ночной пот, сыпь, зуд, крапивница, паранеопластическая пузырчатка, лихеноидный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальныйнекролиз, везикулезно-буллезный дерматит. Прочие: ажитация, артрит, конъюнктивит, анорексия, депрессия, эдема, гиперкинезия, диспепсия, гипертензия, гипестезия, боль в месте инъекции, гипогликемия, инсомния, недомогание, раздражительность, нарушение слезоотделения, неврит, парестезия, сонливость, нейропатия, вертиго, понижение массы тела, ангиоэдема, гипергликемия, периферический отек, повышение активности лактатдегидрогеназы, гриппоподобные симптомы. Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции:увеит, зрительный неврит, плеврит, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом, васкулит с сыпью. Большинство серьезных побочных явлений, которые вызвываютсяритуксимабом, включает: синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, стенокардию, сердечные аритмии, почечную недостаточность. Инфузионные реакции: лихорадка и озноб/дрожь, тошнота, зуд, астения, ангионевротический отек, гипотензия, бронхоспазм, головная боль, раздражение в горле, ринит, сыпь, крапивница, рвота, миалгия, гипертензия, головокружение; фатальные инфузионные реакции: комплекс инфузионных реакций, который включает инфильтрацию легких, гипоксию, острый респираторный дистресссиндром, фибрилляцию желудочков, инфаркт миокарда, кардиогенный шок. Синдром лизиса опухоли: острая почечная недостаточность, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия. Инфекционные осложнения: бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, серьезные случаи инфекций, включая сепсис, реактивация гепатита В. Взаимодействие ритуксимаба с другими веществами. У пациентов, которые имеют антихимерные антитела или антитела против белков мыши, могут развиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении им с диагностической целью других моноклональных антител. При назначении ритуксимаба с доксорубицином, циклофосфамидом, винкристином, преднизолоном не отмечалось повышения частоты развития токсических реакций. Риск развития миелосупрессии возрастает при совместном использовании ритуксимаба с препаратами, которые угнетают костномозговое кроветворение. Передозировка. В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не наблюдалось. Но разовые дозы более 500 мг/м2 не изучались. При передозировке необходимо отменить введение ритуксимаба, контролировать пациента, назначить развернутый общий анализ крови.