МАБТЕРА (Ритуксимаб)

МАБТЕРА (Ритуксимаб)
ИНСТРУКЦИЯ
ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА МАБТЕРА (MABTHERA).
Противоопухолевый препарат
Состав и форма выпуска
Один флакон с концентратом для приготовления инфузионного раствора содержит:
Ритуксимаба 100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл
Наполнители: цитрат натрия, полисорбат 80, хлорид натрия, вода для инъекций, буфер
(соляная кислота или гидроксид натрия до pH 6.5).
Описание
Мабтера представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость, стерильную, не
содержащую консервантов, поставляемую в стерильных однодозовых флаконах из
апирогенного стекла.
Фармакологические свойства
Ритуксимаб - химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые
специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген
расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых
гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых
клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более, чем в 95% В-клеточных
неходжкинских лимфом. После связывания с антителом, CD20 не усваивается и не
сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в
плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует
иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы
клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Наконец, проведенные in vitro
исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы
человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана числа В-клеток в периферической крови после первого введения препарата
снижается до уровня ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться,
возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.
У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела
обнаружены не были. Антихимерные антитела были выявлены менее, чем у 1% (3
больных) из 355 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии Вклеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или
фолликулярной получали Мабтеру в дозе 375 мг/м² в виде четырех внутривенных
инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю. Суммарная частота ремиссии
составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до
прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 13
месяцам.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с
гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем
с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом
диаметром менее 5 см – выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53% и 38%) и у
больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым
(определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) (53% и 36%,
соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших
аутологичную пересадку костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст ≥ 60
лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами
и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании в общей сложности 399 ранее нелеченных
пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) с диффузной В-
крупноклеточной лимфомой получали стандартную химиотерапию по схеме СНОР
(циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1.4 мг/м² до максимум 1
мг в день 1, и преднизолон 40 мг/м² в сутки в дни 1 – 5) каждые 3 недели, всего 8 циклов,
или Мабтеру в дозе 375 мг/м² плюс схему СНОР (R-CНОР). Мабтеру вводили в первый
день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов.
Медиана продолжительности наблюдения составила около 12 месяцев. Применение схемы
R-СНОР приводило к статистически достоверному увеличению «бессобытийной»
выживаемости, по сравнению с таковой при использовании только схемы СНОР
(р=0.0002) («событиями» считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование
лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение
схемы R-СНОР уменьшило риск указанных событий на 48%. Эта разница объяснялась
меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой
рецидивов после достигнутой полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-СНОР
достоверно увеличилась, по сравнению с группой СНОР (р=0.0055), при этом риск
летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-СНОР имела также такие
клиническое преимущества перед схемой СНОР, как частота полной ремиссии к концу
курса лечения (71% и 59%, соответственно; р=0.0176), продолжительность жизни без
прогрессирования заболевания (р=0.0001) и выживаемость без признаков болезни
(р=0.0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной
ремиссии – на 55%. Терапия по схеме R-СНОР имела преимущества при лимфомах как
низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного
прогностического индекса с поправкой на возраст 0-1 и 2-3, соответственно): в группе
низкого риска вероятность «события» снижалась на 69%, в группе высокого риска – на
36%.
Фармакокинетика
Распределение и выведение
У больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или
фолликулярной, получавших препарат путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или
375 мг/м² поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрации антител в
сыворотке возрастали по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м²,
после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки
составил 68.1 часа, максимальная концентрация - 238.7 мкг/мл, а средний плазменный
клиренс - 0.0459 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из
сыворотки, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189.9 часа,
480.7 мкг/мл и 0.0145 л/час, соответственно. Различия в концентрациях препарата в
сыворотке у разных пациентов были выраженными. У больных, у которых ритуксимаб
оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой
инфузии и после лечения были достоверно выше. Сывороточные концентрации препарата
отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Обычно ритуксимаб
можно определить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение
ритуксимаба специально не изучались, но имеющиеся данные позволяют предполагать,
что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов сопоставимы с таковыми
у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или
фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Показания
Рецидивирующие или химиоустойчивые В-клеточные, CD20-положительные
неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы, в
комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Способ применения и режим дозирования
Инструкции по обращению с препаратом и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной
концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным,
апирогенным, 0.9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором
глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет), во
избежание пенообразования. Препараты для парентерального введения следует вначале
осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения окраски.
Приготовленные инфузионные растворы Мабтеры стабильны в течение 12 часов при
комнатной температуре. Если приготовленный раствор не будет использован сразу же, его
можно хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8°С) без изменения химической
стабильности в течение 24 часов. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных
консервантов, нужно обеспечивать сохранение стерильности приготовленного раствора.
Стандартный режим дозирования
Мабтеру вводят путем внутривенной инфузии через отдельный катетер.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, заключающуюся
во введении анальгетика/антипиретика (например, парацетамола) и антигистаминного
препарата (например, дифенгидрамина). Следует проводить и премедикацию
кортикостероидами в случае, если Мабтера не применялась в комбинации с CHOP
химиотерапией.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Доза Мабтеры, рекомендованная для монотерапии взрослых больных, равняется 375 мг/м²
поверхности тела. Мабтера вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю на
протяжении 4 недель.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Рекомендованная доза Мабтеры – 375 мг/м² поверхности тела – вводится в 1 день каждого
цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента
схемы СНОР. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и
винкристин) должны применяться после назначения Мабтеры.
Повторное применение в случае рецидива неходжкинской лимфомы низкой степени
злокачественности или фолликулярной
Больным, которые ответили на первый курс терапии Мабтерой, препарат можно
назначить повторно при рецидиве, при этом частота ремиссии у повторно леченных
больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Первая инфузия
Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/час. В дальнейшем ее
можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 минут, доводя до максимальной скорости 400
мг/час.
Последующие инфузии
Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать
на 100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
Коррекция дозы в ходе терапии
Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с
химиотерапией по схеме СНОР, нужно пользоваться стандартными рекомендациями по
снижению дозы химиотерапевтических препаратов.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у больных детского возраста не
установлены.
Противопоказания
Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам
мыши.
Побочные действия
Данные клинических исследований
Монотерапия Мабтерой
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в
диаметре) частота тяжелых (3-4 степени) побочных реакций повышена. Инфузионные
реакции. У большинства больных в ходе первой инфузии Мабтеры отмечается
инфузионный симптомокомплекс, заключающийся в появлении лихорадки с ознобом или
дрожью. Другие часто наблюдающиеся инфузионные симптомы включают тошноту,
крапивницу, слабость, головную боль, зуд, бронхоспазм одышку, раздражение языка или
отёк глотки (сосудистый отёк), ринит, рвота, гипотония, приливы, боль в очагах
заболевания. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30 минут – 2 часов после
начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры
и проведения поддерживающих мероприятий (внутривенное введений физиологического
раствора, дифенгидрамина и ацетаминофена). При первой инфузии частота подобных
реакций составляет 80% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести), а при последующих
инфузиях она снижается примерно до 40% (5-10% 3 и 4 степени тяжести). У 32 (10%)
больных отмечалась легкая и умеренная гипотония, требовавшая прерывания инфузии
Мабтеры, с в/в введением физиологического раствора или без него. Ангионевротический
отек был описан у 41 (13%) больного, причем у 1 – в тяжелой форме. Бронхоспазм
развился у 24 (8%) пациентов, причем четверти этих больных потребовались
бронходилататоры.
Иммунологические реакции и инфекции. Хотя Мабтера приводит к истощению пула Вклеток у 70-80% больных и уменьшению концентраций иммуноглобулинов в сыворотке у
небольшого числа пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемую для
этой популяции больных. В ходе лечения у 50 больных в базовом исследовании развилось
68 инфекционных эпизодов (3 степени тяжести – шесть случаев, или 9%, 4 степени
тяжести – ни одного). Ни одно из 6 серьезных инфекционных осложнений не
сопровождалось нейтропенией. Серьезные бактериальные осложнения включали сепсис,
вызванный Listeria (1 случай), стафилококковую бактериемию (1 случай) и
полимикробный сепсис (1 случай). Бактериальные инфекции, возникшие после окончания
лечения (от 30 дней до 11 месяцев после последнего введения препарата), включали
сепсис (1 случай); вирусные инфекции включали простой герпес (2 случая) и
опоясывающий лишай (3 случая).
Нежелательные явления в ходе повторных курсов лечения. Двадцать один пациент
получил более одного курса Мабтеры. Процент больных с нежелательными явлениями
был таким же, как в ходе первого курса лечения. При повторной терапии чаще отмечались
следующие явления: астения, раздражение глотки, приливы, тахикардия, анорексия,
лейкопения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, головокружение,
депрессия, респираторная симптоматика, ночные поты, зуд.
Гематологические нежелательные явления. В ходе терапии (до 30 дней после последнего
введения препарата) тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развивались у 1.3% и 1.9%
больных, соответственно, а тяжелая анемия - у 1% больных. После лечения Мабтерой
описан один случай транзиторной апластической анемии (аплазия только
эритроцитарного ростка) и два случая гемолитической анемии.
Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Во время инфузии Мабтеры аритмии
развились у 4 больных. У одного из них применение препарата пришлось прервать
вследствие желудочковой и суправентрикулярной тахикардии. У трех других пациентов
отмечались тригеминия и аритмичный пульс; прерывать терапию у них не пришлось.
Описаны случаи стенокардии во время инфузии и инфаркта миокарда через 4 дня после
инфузии (у одного пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
В следующей таблице представлены нежелательные явления, возникшие у *5% больных
(из 315, получавших Мабтеру в клинических исследованиях).
Таблица 1.
Резюме по нежелательным явлениям, отмеченным у ≥ 5% из 315 больных,
получивших монотерапию Мабтерой
Частота нежелательных
явлений любой степени
тяжести
Число больных
Любое нежелательное явление
%
275
87
лихорадка
154
49
озноб
102
32
астения
49
16
головная боль
43
14
раздражение глотки
19
6
боли в животе
18
6
32
10
тошнота
55
18
рвота
23
7
лейкопения
33
11
тромбоцитопения
25
8
нейтропения
21
7
41
13
Организм в целом
Сердечно-сосудистая система
гипотония
Желудочно-кишечный тракт
Система крови и лимфатическая
Нарушения обмена веществ и питания
ангионевротический отек
Костно-мышечная система
боли в мышцах
21
7
23
7
ринит
25
8
бронхоспазм
24
8
зуд
32
10
сыпь
31
10
крапивница
24
8
Нервная система
головокружение
Органы дыхания
Кожа и ее придатки
Тяжелые и угрожающие жизни (3 и 4 степени тяжести) нежелательные явления
отмечались у 10% (32 из 315) больных: нейтропения (1.9%), озноб (1.6%), лейкопения и
тромбоцитопения (по 1.3%), гипотония, анемия, бронхоспазм, крапивница (по 1%),
головная боль, боли в животе, аритмия (по 0.6%), астения, артериальная гипертензия,
тошнота, рвота, нарушения свертывания крови, ангионевротический отек, боли в суставах,
ринит, кашель, одышка, облитерирующий бронхиолит, гипоксия, астма, зуд и сыпь
(каждое – у одного больного, или 0.3%).
Далее перечислены другие нежелательные явления, возникавшие у *1% больных.

Организм в целом: боли в пояснице, боли в грудной клетке, недомогание,
увеличение живота, боли в месте инфузии.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, брадикардия,
тахикардия, ортостатическая гипотония, тахикардия, аритмия.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, диспепсия, анорексия.

Система крови и лимфатическая: лимфаденопатия.

Нарушения обмена веществ и питания: гипергликемия, периферические
отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Костно-мышечная система: боли в суставах, мышечный гипертонус.

Нервная система: тревога, парестезии, гипэстезии, возбуждение, нарушения
сна, нервозность.

Органы дыхания: усиление кашля, синусит, бронхит.

Кожа и ее придатки: ночной пот, потливость, герпетические инфекции (H.
simplex и H. zoster).

Органы чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, нарушение
вкусовых ощущений.
Серьезные нежелательные явления, встречавшиеся менее, чем у 1% больных,
перечислены ниже.

Система крови и лимфатическая: нарушения свертываемости.

Органы дыхания: астма, поражение легких.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР
В следующей таблице приводятся все клинические нежелательные явления 3 и 4 степени
тяжести, в том числе инфекции 2 степени тяжести, отмеченные у ≥ 2% больных в любой
из терапевтических групп (СНОР и R-СНОР) в рандомизированном клиническом
исследовании III фазы (вся популяция для оценки безопасности, n=398).
Таблица 2.
Резюме по нежелательным явлениям 3 и 4 степени тяжести (включая инфекции 2
степени тяжести, отмеченным у ≥ 2% больных в любой из терапевтических групп
(СНОР и R-СНОР)
Частота N (%)
Любые нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести (включая
инфекции 2 степени тяжести)
CHOP
R-CHOP
n=196
n=202
n (%)
n (%)
145 (74.0) 159 (78.7)
Инфекции
Бронхит*
16 (8.2)
22 (10.9)
Инфекции мочевыводящих путей
17 (8.7)
19 (9.4)
Пневмония
13 (6.6)
10 (5.0)
Сепсис
7 (3.6)
4 (2.0)
Опоясывающий лишай *
2 (1.0)
8 (4.0)
Септический шок
6 (3.1)
4 (2.0)
Инфекции имплантатов
4 (2.0)
4 (2.0)
Стафиллококковая септицемия
3 (1.5)
5 (2.5)
Суперинфекции легких
3 (1.5)
5 (2.5)
Острый бронхит *
1 (0.5)
5 (2.5)
Инфекция
4 (2.0)
2 (1.0)
Инфекции легких
4 (2.0)
2 (1.0)
Синусит *
-
4 (2.0)
47 (24.0)
45 (22.3)
Одышка *
6 (3.1)
16 (7.9)
Кашель
6 (3.1)
8 (4.0)
Ринит
5 (2.6)
1 (0.5)
Лихорадка
32 (16.3)
26 (12.9)
Слабость
13 (6.6)
8 (4.0)
Ухудшение общего состояния
10 (5.1)
10 (5.0)
Мукозит
5 (2.6)
8 (4.0)
Озноб *
2 (1.0)
7 (3.5)
Боли в грудной клетке
4 (2.0)
4 (2.0)
Гриппоподобный синдром
3 (1.5)
4 (2.0)
Обморок
4 (2.0)
2 (1.0)
Недомогание
4 (2.0)
2 (1.0)
Полиорганная недостаточность
4 (2.0)
2 (1.0)
Отеки нижних конечностей
1 (0.5)
4 (2.0)
Система крови и лимфатическая система
Фебрильная нейтропения**
Органы дыхания
Организм в целом и местные реакции
Желудочно-кишечный тракт
Рвота
12 (6.1)
8 (4.0)
Боли в животе *
7 (3.6)
12 (5.9)
Запор
8 (4.1)
6 (3.0)
Тошнота
9 (4.6)
4 (2.0)
Диарея
5 (2.6)
5 (2.5)
Тромбоз глубоких вен конечностей
6 (3.1)
6 (3.0)
Артериальная гипотония
3 (1.5)
4 (2.0)
Артериальная гипертензия*
1 (0.5)
5 (2.5)
Венозный тромбоз
1 (0.5)
4 (2.0)
Сердечная недостаточность
8 (4.1)
6 (3.0)
Мерцание предсердий *
1 (0.5)
5 (2.5)
Отек легких
1 (0.5)
4 (2.0)
Тахикардия
1 (0.5)
4 (2.0)
2 (1.0)
5 (2.5)
Сосуды
Сердце
Нервная система
Парестезии
Данные лабораторных и инструментальных методов обследования
Изменение фракции выброса
3 (1.5)
4 (2.0)
Положительный результат посева крови
4 (2.0)
1 (0.5)
4 (2.0)
5 (2.5)
2 (1.0)
5 (2.5)
5 (2.6)
-
4 (2.0)
2 (1.0)
Обмен веществ и состояние питания
Анорексия
Опорно-двигательный аппарат
Боли в спине
Психическая сфера
Спутанность сознания
Эндокринная система
Декомпенсация сахарного диабета
* Нежелательные явления, которые в группе R-СНОР встречались чаще, чем в группе
СНОР (разница ≥ 2%) и могут поэтому рассматриваться как вызванные применением
схемы R-СНОР
** Фебрильная нейтропения, по описанию исследователей: лихорадка и нейтропения с
или без документированной инфекции; см. ниже раздел «Инфекции».
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (начинавшиеся во
время или в пределах 1 дня от инфузии Мабтеры) отмечались во время первого цикла RСНОР примерно у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций
уменьшилась до менее 1%. Их проявления были такими же, как при монотерапии
Мабтерой (см. «Меры предосторожности» и «Побочное действие», раздел
«Монотерапия»), и включали лихорадку, озноб, артериальную гипотонию и гипертонию,
тахикардию, одышку, бронхоспазм, тошноту, рвоту, боли и признаки синдрома лизиса
опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР отмечались такие
реакции, как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2 – 4 степени тяжести и/или фебрильной
нейтропенией в группе R-СНОР составила 54.5%, а в группе СНОР – 50.5%. Случаи
фебрильной нейтропении (т.е., без сопутствующей документированной инфекции)
отмечались только в ходе терапии – у 20.3% пациентов, получавших схему R-СНОР, и у
15.3% пациентов, получавших схему СНОР. Суммарная частота инфекций 2 – 4 степени
тяжести в группе R-СНОР равнялась 44.6%, в группе СНОР – 41.3%, при этом никакой
разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями не
было. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше,
чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более
высокой частотой местных кандидозов в ходе терапии. Частота развития герпеса 2 – 4
степени тяжести, в том числе, с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%),
чем в группе СНОР (1%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное
заболевание возникло на этапе терапии.
Гематологические нежелательные явления. После каждого цикла R-СНОР лейкопения и
нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще (88% и 97%), чем в группе СНОР
(79% и 87%, соответственно). Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух
группах не было (19% в группе СНОР и 14% - в группе R-СНОР); отсутствовала разница и
в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Отрезок
времени до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических
группах был сопоставимым.
Кардиологические нежелательные явления. Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4
степени тяжести, главным образом, суправентрикулярных аритмий (тахикардия,
трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (5.9%), чем в группе
СНОР (1.0%). Все эти аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были
связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый
инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой
системы. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других
кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную
недостаточность, кардиомиопатии и ишемическую болезнь сердца.
Неврологические нежелательные явления. На этапе лечения, в ходе первого цикла
терапии, у 4 больных (2%) группы R-СНОР, имевших сердечно-сосудистые факторы
риска, развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Разницы
между группами в частоте других тромбоэмболий не было.
Применение препарата в обычной клинической практике
При пострегистрационном применении Мабтеры отмечались случаи тяжелых
инфузионных реакций.
В рамках постоянного мониторинга безопасности ритуксимаба в условиях повседневной
практики были отмечены следующие тяжелые нежелательные явления.

Сердечно-сосудистая система: тяжелые сердечно-сосудистые осложнения, в
том числе, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном, на
фоне инфузионных реакций у больных с сердечно-сосудистыми
заболеваниями в анамнезе и/или получивших кардиотоксическую
химиотерапию.

Система крови и лимфатическая: редкие случаи панцитопении.

Органы дыхания: острая дыхательная недостаточность, легочные
инфильтраты.

Кожа и ее придатки: в редких случаях - тяжелые буллезные реакции, в том
числе случаи токсического эпидермального некролиза с летальным исходом.

Нервная система: в редких случаях – черепно-мозговая нейропатия, в
сочетании с периферической нейропатией или без нее. Симптомы черепно-
мозговой нейропатии (выраженное снижение остроты зрения, слуха,
поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) развивались в
различные периоды – вплоть до нескольких месяцев – после завершения курса
лечения Мабтерой.

Организм в целом: в редких случаях – реакции, подобные сывороточной
болезни.
Меры предосторожности
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакцией, которые могут
быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов.
Тяжелые инфузионные реакции могут быть клинически не отличимы от реакций
гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о
тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом при пострегистрационном
применении препарата. Обычно тяжелые реакции начинались в пределах 1-2 часов после
начала первой инфузии Мабтеры, характеризовались легочной симптоматикой и, помимо
таких симптомов, как лихорадка, озноб, артериальная гипотония, крапивница,
ангионевротические отек и другие, в некоторых случаях включали быстрый лизис
опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли (см. «Побочные действия»). У больных с
большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25000 в 1 мкл) или высокой
опухолевой нагрузкой (например, при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток
мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок.
Легочная симптоматика включала гипоксию, появление инфильтратов в легких и острую
дыхательную недостаточность. Некоторым из этих симптомов предшествовал тяжелый
бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптоматика со временем нарастала, в то
время как в других клиническое ухудшение следовало за первоначальным улучшением.
Следовательно, больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми
инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения
симптомов. Больные с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой
инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск плохого исхода, их необходимо
лечить с особой осторожностью. Продолжение терапии после полного исчезновения
симптомов редко сопровождалось повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
Быстрый лизис опухоли. Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и
злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов,
характерных для синдрома лизиса опухоли (например, гиперурикемия, гиперкалиемия,
гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ), после
первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных
лимфоцитов. У больных группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо подумать
о его профилактике. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя
соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса
опухоли необходимо проводить соответствующую медикаментозную терапию. В
ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию Мабтерой
продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Инфузии Мабтеры должны выполняться под тщательным наблюдением онколога или
гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения
реанимационных мероприятий в полном объеме.
Симптомокомплекс, развивающийся при инфузии Мабтеры, может проявляться
артериальной гипотонией, лихорадкой, ознобом, тремором, крапивницей, бронхоспазмом
и ангионевротическим отеком. Обычно эти симптомы исчезают после прерывания
инфузии. Рекомендуется купировать инфузионные симптомы дифенгидрамином и
ацетаминофеном. Кроме того, может потребоваться назначение бронходилататоров или
внутривенное введение физиологического раствора. В большинстве случаев после
полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью,
составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг в час вместо 100 мг в час). У
большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения
ритуксимабом удалось полностью завершить.
Больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25000 в 1 мкл)
или высокой опухолевой нагрузкой (например, больные хроническим лимфолейкозом или
лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых
инфузионных реакций может быть особенно высок, следует лечить Мабтерой с крайней
осторожностью и лишь при неэффективности всех других методов лечения. В ходе первой
инфузии таких больных нужно очень тщательно наблюдать, целесообразно использовать
меньшую скорость инфузии.
Острой дыхательной недостаточности может сопутствовать образование
интерстициальных инфильтратов в легких или отек легких, видимые на рентгенограммах
грудной клетки. Синдром часто проявляется в первые 1-2 часа после начала первой
инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию следует немедленно
прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку
первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением,
больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Поскольку после внутривенного введения белковых препаратов описаны случаи
анафилаксии и другие реакции гиперчувствительности, следует иметь наготове средства
для купирования реакций гиперчувствительности на Мабтеру, например, адреналин,
антигистаминные и кортикостероидные препараты.
Из-за возможности гипотонии во время инфузии Мабтеры необходимо подумать об
отмене антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала и на протяжении всего
времени инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечались случаи стенокардии и
нарушений сердечного ритма, например, мерцания и трепетания предсердий, поэтому
пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с
осторожностью подходить к назначению препарата больным с числом нейтрофилов менее
1500 клеток в 1 мкл и/или числом тромбоцитов менее 75000 клеток в 1 мкл, поскольку
опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера применялась у
пациентов, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и в других группах
риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений
миелотоксичности. В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно определять
развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Если Мабтера назначается в
комбинации со схемой СНОР, регулярное определение развернутой формулы крови
проводится в соответствии с рутинной практикой.
Иммунизация.
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными
вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивалась. Способность давать первичную или
анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.
Беременность и лактация
Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных не изучалось.
Может ли Мабтера оказывать повреждающее действие на плод при назначении
беременным женщинам и влияет ли она на способность к деторождению, неизвестно.
Однако, поскольку известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через
плацентарный барьер, ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода.
Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные
преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
Во время и до 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного
возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что
иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко
попадают, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами,
неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не
дают оснований предполагать такое влияние.
Взаимодействия
В настоящее время данных о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры нет.
При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью
больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерические антитела, у них
могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и
препаратов, которые могут уменьшить число здоровых В-клеток (помимо схемы СНОР),
точно не установлены.
Передозировка
Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось.
Однако, разовые дозы выше 500 мг/м² поверхности тела не изучались.
Особые указания
Несовместимость
Случаев несовместимости между Мабтерой и поливинилхлоридными или
полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не наблюдалось.
Срок годности и условия хранения
2.5 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности (EXP),
указанного на упаковке.
Хранить флаконы при температуре от 2 до 8 °С. Флаконы с неразведенным препаратом
следует защищать от прямых солнечных лучей.
Форма выпуска
Флаконы по 10 мл (10 мг/мл) 1 или 2 флакона в упаковке.
Флаконы по 50 мл (10 мг/мл) 1 флакон в упаковке
Хранить в недоступном для детей месте.