Мабтера®

Мабтера
MABTERA
Ритуксимаб
Противоопухолевый препарат
Состав
Один флакон с концентратом для приготовления инфузионного раствора содержит:
Ритуксимаба 100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл
Мабтера представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость, поставляемую в
стерильных однодозовых флаконах из апирогенного стекла, не содержащих консервантов.
Фармакологические свойства
Ритуксимаб - химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые
специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген
расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых
гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых
клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более, чем в 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не
сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в
плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует
иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы
клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Наконец, проведенные in vitro
исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы
человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана числа В-клеток в периферической крови после первого введения препарата
снижается до уровня ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться,
возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.
У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела
обнаружены не были. Антихимерные антитела были выявлены менее, чем у 1% (3
больных) из 355 обследованных.
Фармакокинетика
У больных, получавших препарат путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или 375
мг/м2 поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрации антител в сыворотке
возрастали по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м2, после
первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки составил 68.1
часа, максимальная концентрация - 238.7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0.0459
л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки,
максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189.9 часа, 480.7 мкг/мл и
0.0145 л/час, соответственно.
У больных, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные
концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше.
Сывороточные концентрации препарата отрицательно коррелировали с величиной
опухолевой нагрузки. Обычно ритуксимаб можно определить в организме в течение 3-6
месяцев после последней инфузии.
Показания
Рецидивирующие или химиоустойчивые В-клеточные не-ходжкинские лимфомы низкой
степени злокачественности, или фолликулярные, у взрослых.
Способ применения и режим дозирования
Инструкции по обращению с препаратом и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной
концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным,
апирогенным, 0.9% водным раствором хлорида натрия или 5% водным раствором
глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет), во
избежание пенообразования. Препараты для парентерального введения следует вначале
осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения окраски.
Приготовленные инфузионные растворы Мабтеры стабильны в течение 12 часов при
комнатной температуре. Если приготовленный раствор не будет использован сразу же, его
можно хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8оС) в течение 24 часов, при
этом его стабильность при комнатной температуре не изменяется. Поскольку Мабтера не
содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечивать сохранение стерильности
приготовленного раствора.
Доза Мабтеры, рекомендованная для монотерапии взрослых больных, равняется 375 мг/м2
поверхности тела. Мабтера вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю на
протяжении 4 недель. Инфузии Мабтеры должны выполняться в стационаре, под
тщательным наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все
необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
За 30-60 минут до каждой инфузии Мабтеры всегда должна проводиться премедикация,
заключающаяся в назначении обезболивающего/жаропонижающего (например,
парацетамола) и антигистаминного препарата (например, дифенгидрамина). Следует
иметь в виду и возможность премедикации кортикостероидами.
Первая инфузия. Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/час. В
дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 минут, доводя до
максимальной скорости 400 мг/час.
Если у больного развиваются тяжелые реакции на инфузию, в частности, резкая одышка,
бронхоспазм и явления гипоксии, инфузию следует немедленно прекратить. После этого
пациента нужно обследовать на предмет синдрома лизиса опухоли, с проведением
необходимых лабораторных анализов и, для выявления инфильтратов в легких,
рентгенографии грудной клетки. Инфузию не следует возобновлять до полного
исчезновения всех симптомов и нормализации лабораторных показателей и
рентгенологических данных. Затем ее можно возобновить со скоростью, составляющей не
более половины от предыдущей. Если подобные тяжелые реакции развиваются повторно,
необходимо индивидуально рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
Легкие или умеренно выраженные инфузионные реакции обычно устраняются при
уменьшении скорости инфузии, которую можно вновь увеличить после исчезновения
симптоматики.
Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на
100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.
Повторное применение в случае рецидива. Больным, которые ответили на первый курс
терапии Мабтерой, препарат можно назначить повторно при рецидиве, при этом частота
ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе
терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата или к белкам мыши.
Побочные действия
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в
диаметре) частота тяжелых (3-4 степени) побочных реакций повышена.
Побочные реакции на инфузию
Инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов, отмечаются у
большинства больных, преимущественно в ходе первой инфузии, и проявляются, главным
образом, лихорадкой с ознобом или дрожью. Другие симптомы включают приливы,
ангионевротический отек, тошноту, крапивницу или кожную сыпь, слабость, головную
боль, зуд, одышку, раздражение глотки, ринит, рвоту и боли в месте локализации
опухоли. Примерно в 10% случаев эти симптомы сопровождаются гипотонией и
бронхоспазмом. Обычно эти симптомы обратимы после прекращения инфузии Мабтеры и
введения анальгетика/жаропонижающего, антигистаминного препарата, иногда кислорода, внутривенной инфузии физиологического раствора хлорида натрия,
бронходилататоров, при необходимости - кортикостероидов.
Реже у больных отмечается обострение имевшихся раньше заболеваний сердца, таких как
стенокардия и застойная сердечная недостаточность. При последующих введениях
препарата частота побочных реакций на инфузию существенно снижается.
Помимо лихорадки, озноба, тремора, крапивницы и ангионевротических отеков, может
развиться тяжелый синдром высвобождения цитокинов, характеризующийся резкой
одышкой, которой нередко сопутствует бронхоспазм и явления гипоксии. Описаны
летальные исходы у больных с тяжелым синдромом высвобождения цитокинов, которому
иногда сопутствовали признаки синдрома лизиса опухоли (гиперурикемия,
гиперкалиемия, гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение
активности ЛДГ, дыхательная недостаточность) (см. “Меры предосторожности”). Острой
дыхательной недостаточности может сопутствовать интерстициальная инфильтрация
легких и отек легких, который можно диагностировать рентгенологически. Этот синдром
часто проявляется в пределах 1-2 часов после начала первой инфузии.
Гематологические нежелательные явления
Они возникают у небольшого числа больных, обычно бывают слабо выраженными и
обратимыми. Тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развивались у 1.3% и 1.9%
больных, соответственно, а тяжелая анемия - у 1% больных. После лечения Мабтерой
описан один случай транзиторной апластической анемии и редкие случаи гемолитической
анемии.
Прочие нежелательные явления
После внутривенного введения белковых препаратов описаны анафилактические реакции
и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения
цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности возникают, как правило, в пределах
нескольких минут после начала инфузии. Клинические проявления анафилаксии могут
при введении Мабтеры могут быть сходными с клиническими проявлениями синдрома
высвобождения цитокинов. Описания реакций гиперчувствительности встречаются реже,
чем синдрома высвобождения цитокинов.
Хотя Мабтера вызывает истощение В-клеток и может снижать концентрации
иммуноглобулинов в сыворотке, частота инфекций при ее применении, по-видимому, не
превышает ожидаемую для данной популяции больных. Тяжелые инфекции неизменно
наблюдались гораздо реже, чем при традиционной химиотерапии. В ходе лечения и до 1
года после его окончания инфекции развивались примерно у 17% и 16% больных,
соответственно. Как правило, это были обычные инфекционные заболевания, не
оппортунистического характера и нетяжелые.
Монотерапия Мабтерой не сопровождалась клинически значимыми явлениями гепатоили нефротоксичности, хотя наблюдались случаи небольшого транзиторного повышения
показателей функциональных печеночных проб.
Далее перечислены другие нежелательные явления, возникавшие у  1% больных.
Организм в целом: астения, боли в животе, боли в пояснице, боли в грудной клетке,
недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия,
ортостатическая гипотония, тахикардия, аритмия.
Желудочно-кишечный тракт: диарея, диспепсия, анорексия.
Система крови и лимфатическая: лимфаденопатия.
Нарушения обмена веществ и питания: гипергликемия, периферические отеки,
повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Костно-мышечная система: боли в суставах, боли в мышцах, мышечный гипертонус.
Нервная система: головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гипоэстезии,
возбуждение, нарушения сна, нервозность.
Органы дыхания: усиление кашля, синусит, бронхит.
Кожа и ее придатки: ночной пот, потливость, герпетические инфекции.
Органы чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкусовых
ощущений.
Ниже приводятся серьезные нежелательные явления, наблюдавшиеся менее, чем у 1%
больных:
Система крови и лимфатическая: нарушения свертывания крови.
Органы дыхания: астма, поражение легких.
Меры предосторожности
Больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 50000 в 1 мкл)
или высокой опухолевой нагрузкой, у которых имеется особо высокий риск тяжелого
синдрома высвобождения цитокинов (легочная недостаточность в анамнезе, опухолевая
инфильтрация легких), следует лечить Мабтерой с крайней осторожностью и лишь при
неэффективности всех других методов лечения. В ходе первой инфузии таких больных
нужно очень тщательно наблюдать; целесообразно использовать меньшую скорость
инфузии. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов инфузию следует
немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку
первоначальное уменьшение клинической симптоматики может смениться ухудшением,
больных следует тщательно наблюдать до устранения или исключения синдрома лизиса
опухоли и рассасывания инфильтрации легких. Продолжение лечения больных после
полного купирования симптомов редко приводило к повторному возникновению тяжелого
синдрома высвобождения цитокинов.
На случай аллергической реакции на введение Мабтеры следует иметь наготове средства
для купирования реакций гиперчувствительности, например, норадреналин,
антигистаминные и кортикостероидные препараты.
Из-за возможности транзиторной гипотонии необходимо подумать об отмене
антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала и на протяжении всего времени
инфузии Мабтеры. Больных с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно
наблюдать.
Хотя Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью
подходить к назначению препарата больным с числом нейтрофилов менее 1500 клеток в 1
мкл и/или числом тромбоцитов менее 75000 клеток в 1 мкл, поскольку опыт его
клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера применялась у пациентов,
перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и в других группах риска с
возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений
миелотоксичности. В ходе лечения Мабтерой необходимо регулярно определять
развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов.
Приготовленный раствор для инфузии нельзя вводить внутривенно струйно или путем
болюсной инфузии.
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у детей не установлены.
Беременность и кормление грудью
Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных не изучалось.
Может ли Мабтера оказывать повреждающее действие на плод при назначении
беременным женщинам и влияет ли она на способность к деторождению, неизвестно.
Однако, поскольку известно, что иммуноглобулины класса IgG пересекают плацентарный
барьер, ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода. Поэтому Мабтеру
не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества
терапии не превышают потенциальный риск.
Во время и до 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного
возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что
иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко
попадают, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.
Лекарственные взаимодействия
В настоящее время данных о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры нет.
При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью
больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерические антитела, у них
могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и
препаратов, которые могут уменьшить число здоровых В-клеток, точно не установлены.
Однако, у больных, получавших Мабтеру в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР
(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), синергидной токсичности не
наблюдалось.
Передозировка
Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось.
Однако, разовые дозы выше 500 мг/м2 поверхности тела не изучались.
Особые указания
Несовместимость
Случаев несовместимости между Мабтерой и поливинилхлоридными или
полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не наблюдалось.