ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕПСИСА

ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕПСИСА
Сепсис - присутствие (вероятное или документированное) инфекционного процесса с системными
проявлениями инфекции.
Диагностические критерии сепсиса у детей: наличие инфекционного процесса с системными
проявлениями воспаления в сочетании с гиперили гипотермией, тахикардией в сочетании с одним
или более из проявлений органных дисфункций - нарушенное сознание, гипоксемия, повышение
сывороточного лактата, вариабельный пульс.
Эпидемиология. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в Европе
(EPISEPSIS), частота сепсиса, по крайней мере в развитых странах, составляет 50-100 случаев на
100 000 населения. По данным масштабного исследования, проведенного в 2013 г. в 26 странах
(SPROUT), доля пациентов с тяжелым сепсисом в отделениях интенсивной терапии составила 8,2%
(в возрасте до 18 лет), а уровень летальности - 25%. Более высокий уровень летальности
установлен у детей после трансплантации органов, гемопоэтиче-ских стволовых клеток (48,2%),
имеющих злокачественные новообразования почек (38,2%) и гематологические/иммунологические
заболевания (41,3%).
Классификация
► Сепсис - присутствие (вероятное или документированное) инфекционного процесса с
системными проявлениями инфекции.
► Тяжелый сепсис - сепсис в сочетании с органными дисфункциями или тканевой гипоперфузией.
► Септический шок - тяжелый сепсис в сочетании с артериальной гипо-тензией, рефрактерной к
массивной инфузионной терапии.
Фармакотерапия. Последние рекомендации по лечению сепсиса у детей опубликованы
Международной организацией «Движение за выживание при сепсисе» в 2013 г. (Dellingeretal, 2013),
а рекомендации по лечению септического шока у детей и новорожденных - ACCM в 2017 г.
(Davisetal, 2017). Сепсис и септический шок - жизнеугрожающие состояния, в связи с чем лечение
должно быть начато немедленно (лучшая практическая рекомендация)!
Цель начальной терапии: обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной вентиляции
легких и оксигенации, нормализации времени симптома «белого пятна», сердечного ритма, ЧСС,
АД, ментального статуса, поддержание диуреза 1 мл/кг в час и более.
► Пациентам с сепсис-индуцированной гипоперфузией необходимо назначить растворы
кристаллоидов внутривенно в дозе не менее 30 мл/кг в течение первых 3 ч реанимационных
мероприятий (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).
► Дальнейшую коррекцию инфузионной терапии проводят в соответствии с гемодинамическим
статусом с учетом данных клинического обследования, неинвазивного и инвазивного
кардиомониторинга (лучшая практическая рекомендация).
► Рекомендуется непрерывный гемодинамический мониторинг для определения типа шока и
коррекции лечения (лучшая практическая рекомендация).
► Для оценки эффективности инфузионной терапии рекомендуют применять, кроме статических
методов, динамические параметры гемодинамики (слабые рекомендации, низкое качество
доказательств).
► Интенсивная терапия должна быть направлена на нормализацию уровня лактата у пациентов с
сепсисом/септическим шоком как основного маркера гипоперфузии тканей (слабая рекомендация,
низкое качество доказательств).
► У пациентов с признаками септического шока, требующими назначения вазопрессоров, целевое
среднее АД должно быть 65 мм рт.ст. (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).
Антибактериальная терапия
► Необходимо проводить скрининговые исследования у пациентов, угрожающих по развитию
сепсиса.
► Антибактериальную терапию следует назначать в течение 1-го часа после идентификации
сепсиса и получения образцов для микробиологического исследования.
► Для культуральных исследований необходимо как минимум два образца крови, как минимум по
одному образцу из медицинских инструментов, установленных чрескожно или в сосудистом русле,
образцы мочи, лик-вора, секрет трахеобронхиального дерева и другие биологические жидкости,
которые могут быть источником инфекции.
► Инициальная эмпирическая антиинфекционная терапия должна включать одно или более ЛС,
которое обладает активностью против наиболее вероятного патогена, способно обеспечить
адекватную концентрацию в предполагаемом источнике сепсиса (сильная рекомендация,
умеренное качество доказательства). Выбор инициальной эмпирической антиинфекционной
терапии служит ответственным моментом и во многом определяет исход заболевания и
вероятность выживания пациента. При выборе необходимо оценить следующие факторы:
• анатомическая локализация инфекционного процесса и ассоциированный с ней профиль
типичных патогенов;
• особенности микробиологического пейзажа и резистентности патогенов данного региона,
лечебного учреждения;
• возраст пациентов и наличие сопутствующих заболеваний, органных дисфункций (например,
почечная или печеночная недостаточность), наличие установленных катетеров (сосудистых,
мочевых и др.);
• состояние иммунной системы, включая первичные и/или приобретенные иммунодефициты,
нейтропении, нейтропатии, комплемент-зависимый иммунодефицит и т.д.
Как известно, наиболее распространенными патогенами, способными вызывать септический шок,
являются грамнегативные, грампозитивные бактерии и смешанные бактериальные
микроорганизмы. Этиологические факторы сепсиса у отдельных групп пациентов могут отличаться
в зависимости от иммунного статуса ребенка, длительности нахождения в стационаре,
интенсивности и продолжительности антибактериальной терапии. Например, у пациентов с
нейтропенией отмечают высокий риск развития сепсиса, вызванного грамнегативными палочками и
грибами рода Candida, а у детей, длительно находящихся в стационаре, - MRSA и ванкомицинрезистентными Enterococcus spp. Поскольку преобладающее большинство пациентов с тяжелым
сепсисом и септическим шоком иммуноскомпрометированы, эмпирическая терапия должна
обладать активностью против большинства нозокомиальных патогенов: карбапенемы широкого
спектра действия (например, меропенем, имипенем/циластатин, дорипенем) или защищенные
полусинтетические пе-нициллины (например, пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавуланат). Если предполагаемым возбудителем сепсиса служат полирезистентные микроорганизмы,
такие как Pseudomonas, Acinetobacter spp., рекомендуют комбинированную антибактериальную
терапию (grade 2B). В этом качестве с учетом анатомического участка инфекции, локального
микробиологического статуса можно использовать цефалоспорины III и IV поколения. Кроме того,
врачу при выборе эмпирической терапии необходимо принимать во внимание вероятность развития
сепсиса, вызванного патогенами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, включая
карбапенемазы и металло-β-лактамазы. При высоком риске следует рассмотреть возможность
назначения защищенных цефалоспоринов (цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазо-бактам).
► Важно отметить, что грибы рода Candida занимают 4-е место среди возбудителей
нозокомиальных инфекций кровотока, составляя 8-12% всех случаев. При этом отмечают
тенденцию к неуклонному росту (Zilberberg М., 2008). Факторы риска развития инвазивной
кандидемии/кандидоза:
• предшествующая антибактериальная терапия;
• наличие внутрисосудистых катетеров;
• полное парентеральное питание;
• абдоминальная хирургия;
• иммуносупрессивная терапия, глюкокортикоиды;
• лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии более 7-10 дней.
► Препаратами выбора эмпирической терапии у тяжелых, гемодинамиче-ски нестабильных
пациентов служат эхинокандины (микафунгин, каспо-фунгин, анидулафунгин).
► При выборе антиинфекционных препаратов важно учитывать особенности
фармакокинетики/фармакодинамики у пациентов данной группы (лучшая практическая
рекомендация): высокий риск нозокомиальных, полирезистентных инфекций, развития печеночной,
почечной, иммунологической дисфункции. При выборе дозы необходимо учитывать увеличенный
объем распределения для большинства препаратов, обусловленный существенным увеличением
воды во внеклеточном пространстве вследствие синдрома капиллярной утечки, с одной стороны, и
агрессивной инфузионной терапией - с другой, что сопровождается субоптимальным плазменным
уровнем антиинфекционных препаратов у пациентов с сепсисом и септическим шоком. При
проведении антиинфекционной терапии важно учитывать особенности антибактериальной
активности препаратов. Различают дозо- и время-зависимые препараты. К первым относят
аминогликозиды, фторхинолоны, эффективность определяют пиковой концентрацией препарата в
плазме. Ко вторым - β-лактамы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, а также гликопептиды, тетрациклины, ко-тримоксазол, линезолид, клиндамицин, многие макролиды (кроме
азитромицина) - эффективность определяют длительностью поддержания МПК антибиотика в
плазме. Эта особенность определяет кратность и длительность введения препаратов. В первом
случае рекомендуемая минимальная кратность введения (однократное введение для
аминогликозидов, двукратное - для фторхино-лонов), во втором - рекомендуют длительное
внутривенное введение препаратов без снижения кратности.
► Длительность эмпирической антиинфекционной терапии не должна превышать 3-5 сут, после
получения результатов микробиологических исследований необходимо провести деэскалацию
лечения (лучшая практическая рекомендация), то есть сужение спектра, а также ограничение
продолжительности, что позволяет уменьшить число побочных эффектов, в том числе
суперинфекций, таких как Candida spp., Clostridium difficile, vancomycin-resistant Enterococcus faecium.
► Рекомендуемая продолжительность антибактериальной терапии 7-10 дней. Более длительное
лечение целесообразно у пациентов с неудовлетворительным клиническим ответом,
несанированными очагами инфекции, с иммунодефицитами и нейтропенией.
► Динамическое определение уровня прокальцитонина позволяет определить эффективность
проводимой антибактериальной терапии и ее длительность (weak recommendation, low quality of
evidence).
В табл. 29.1 представлены антибактериальные средства, активные в отношении отдельных
микроорганизмов, рекомендованные для терапии сепсиса у детей.
Таблица 29.1. Активность антибактериальных средств в отношении отдельных микроорганизмов
Возбудитель
Препараты выбора
Acinetobacter
baumannii
Меропенем или другие карбапенемы
Bacteroi-des spp.
Метронидазол (BII)
Burkholderia cepacia Меропенем (BIII) + тобрамицин + ТМП/СМК (AIII)
Campylobacter fetus
Chromobacterium
violaceum
Citrobacter koseri,
freundii
Corynebacterium
jeikeium
Elizabethkingia
meningoseptica
Меропенем (BIII)
Меропенем + ципрофлоксацин (АIII)
Альтернативные препараты
По результатам посевов: цефтазидим,
АМП/СБ, ППР/ТБ, ципрофлоксацин,
тиге-циклин, колистин
Меропенем или ИМП
ИМП, цефтазидим, ципрофлоксацин
Цефотаксим, гентамицин,
эритромицин
Меропенем (АIII)
ИМП, ТМП/СМК
Цефепим, ципрофлоксацин,
цефтриаксон + гентамицин;
ТМП/СМК
Ванкомицин (АIII)
Тигециклин, линезолид, даптомицин
Левофлоксацин, ТМП/СМК (BIII)
Рифампицин, ППР/ТБ
Эртапенем, ИМП; цефтриаксон +
гентамицин; ципрофлоксацин
Ванкомицин + гентамицин. При
устойчивости: линезолид,
тигециклин, даптомицин
Меропенем (AIII) или другой
карбапенем
Штаммы, образующие β-лактамазы:
цефтриаксон (AI), цефотаксим (AI),
АМК/КЛВ (AI)
Карбапенемы. Штаммы, образующие
β-лактамазы: ципрофлоксацин,
Enterobacter spp.
Цефепим, меропенем (BII)
Enterococcus spp.
Ампициллин + гентамицин (АI)
E. coli
Haemophilus
influenza штаммы
типа В
Klebsiella
pneumoniae, oxytoca
Цефалоспорины II, III (BI)
Ампициллин (AI)
Цефтриаксон, цефотаксим, цефепим (AIII)
Neisseria meningitidis Цефтриаксон, цефотаксим (AI)
Proteus mirabilis
Цефтриаксон, цефотаксим (AII)
Proteus vulgaris
Цефепим; ципрофлоксацин, гентамицин (BIII)
P. aeruginosa
Salmonella
spp., кроме S. typhi
S. aureus
Stenotropho-monas
maltophilia
S. pneumoniae
Цефепим (АI); меропенем (AI); ППР/ ТБ (BI)
колистин, тигециклин
При наличии чувствительности:
ампициллин
Аминогликозиды
Карбапенемы, ППР/ТБ, ТМП/СМК
Цефтазидим + тобрамицин (BII);
цефтази-дим/авибактам; колистин
При наличии чувствительности:
ципрофлоксацин, ТМП/СМК,
ампициллин
Цефтриаксон, цефиксим, азитромицин (AII)
Метициллиночувствительные: оксациллин или нафциллин
(AI); цефа-золин (AI). Метициллиноустойчивые:
ванкомицин (AII) + гентамицин (AIII)
Линезолид, даптомицин
ТМП/СМК (AII)
Ампициллин (AII), цефтриаксон (AII), цефотаксим (AI)
Цефтазидим, ТКЦ/КЛ, левофлоксацин
При наличии чувствительности:
бензилпенициллин (AI)
Примечание. АМП/СБ - ампициллин/сульбактам; ППР/ТБ - пиперациллин/тазобактам; ИМП имепенем; ТМП/СМК - триметоприм/сульфаметаксозол; АМК/КЛВ - амоксициллина клавуланат.
Контроль источника инфекции. В случае диагностики сепсиса рекомендуют в максимально
короткие сроки с использованием всех диагностических возможностей установить источник
инфекции и предпринять адекватные меры по его локализации и лечению, удалить потенциально
инфицированные дренажи, артериальные и венозные катетеры. Наиболее распространенными
очагами инфекции служат перфорации и ишемизация кишечника, интрааб-доминальные абсцессы,
инфекции мягких тканей, клапаны сердца, холангит, холецистит, инфекции мочевыводящей
системы, артриты, инфицированные имплантаты (лучшая практическая рекомендация).
Проведение адекватной антиинфекционной терапии без санации очага инфекции ассоциируется с
ростом показателей летальности. Так, развитие вторичного перитонита сопровождается
повышением относительного риска развития летального исхода в 1,72 раза, наличие
неконтролируемого источника инфекции брюшной полости - в 3,35 раза.
Лечение септического шока у детей. Рекомендации по лечению септического шока у детей
опубликованы ACCM в 2017 г. (Davisetal, 2017). На рис. 29.1 представлен алгоритм интенсивной
терапии септического шока у детей.
Ниже представлены показатели, отражающие эффективность проводимого лечения, которые
условно могут быть разделены на клинические, гемодина-мические и показатели эффективности
оксигенации (табл. 29.2).
Таблица 29.2. Целевое тканевое перфузионное давление в зависимости от возраста детей
Возраст
ЧСС, в минуту Перфузионное/интраабдоминальное давление, мм рт.рт.
Новорожденные
110-160
САД [55 + (возраст ×1,5)] - ЦВД или ВБД = 55
Дети грудного возраста 90-160
САД [55 + (возраст ×1,5)] - ЦВД или ВБД = 58
Дети старше года
70-150
САД [55 + (возраст ×1,5)] - ЦВД или ВБД = 65
Примечание. CАД - среднее АД; ЦВД - центральное венозное давление; ВБД - внутрибрюшное
давление.
Клинические показатели
► Нормализация ЧСС.
► Нормализация периферического и центрального пульса.
► Нормализация капиллярного наполнения (симптом «белого пятна»).
► Нормализация температуры тела.
► Нормализация ментального статуса пациента.
► Оптимизация почасового диуреза (>1 мл/кг в час).
Гемодинамические показатели - нормализация тканевого перфузионного/ внутрибрюшного
давления.
Показатели оксигенации - достижение сатурации смешанной венозной крови (верхняя полая вена
или правое предсердие) Sav >70%.
Лечение. Результаты терапии шока у детей зависят от своевременности диагностики и начала
противошоковых мероприятий. В данном разделе приведены главные принципы лечения, которые
включают: устранение нарушений перфузии, восстановление функций органов и баланса между
перфузией и уровнем тканевого метаболизма. При лечении необходимо внимательно
Рис. 29.1. Алгоритм интенсивной терапии септического шока у детей
следить за динамикой предостерегающих симптомов, указывающих на прогрессию шока от
компенсированного к гипотензивному, а именно: нарастание тахикардии, слабый периферический
пульс или его отсутствие, холодные конечности (замедленное наполнение капилляров), нарушение
сознания, артериальная гипотензия.
Общие лечебные мероприятия при шоке:
► оксигенотерапия;
► сосудистый доступ;
► мониторинг и вспомогательные исследования;
► восстановление объема циркулирующей крови;
► коррекция метаболических нарушений, гипокальциемии, гипогликемии, антиинфекционное
лечение;
► старт вазоактивной и кардиотропной терапии через периферический венозный или
внутрикостный доступ (при отсутствии центрального венозного катетера);
► консультации специалистов узкого профиля (по показаниям).
Оксигенотерапия. Оптимизация содержания кислорода в крови подразумевает 95% и более
насыщение гемоглобина кислородом. Обычно этого достигают с помощью назначения кислорода в
высокой концентрации, а в случае неэффективного спонтанного дыхания, при нарушении сознания
объем респираторной поддержки может варьировать от высокопоточной оксигено-терапии через
назальные канюли, лицевую маску до ИВЛ с использованием интубации трахеи.
Обеспечение сосудистого доступа. После обеспечения проходимости дыхательных путей и
восстановления дыхания следующим приоритетом в лечении шока считают обеспечение
сосудистого доступа для восстановления объема циркулирующей крови и введения лекарственных
препаратов. Предпочтительно катетеризировать не менее двух периферических вен. В случае
возникновения технических проблем при катетеризации периферической вены рекомендуют раннее
использование внутрикостного доступа. В зависимости от опыта и квалификации оказывающего
помощь возможна катетеризация центральной вены после старта инфузионной терапии.
Неинвазивный мониторинг и вспомогательные исследования. Неинвазивный мониторинг выполняют
одновременно с проводимой интенсивной терапией, он включает: измерение частоты дыхания,
ЧСС, АД, индекса шока, сатурации крови кислородом, центральной и периферической температуры
тела. Лабораторные исследования (общий анализ крови, уровень глюкозы, кальция, лактат,
печеночные, почечные показатели, кислотно-основное состояние, электролиты, газовый состав
крови, коагулограмма) и неинвазивный мониторинг необходимо выполнять в динамике для
повторной оценки состояния пациента и эффекта от проводимого лечения.
Инфузионную терапию начинают незамедлительно после обеспечения внутрисосудистого доступа.
Инициальная инфузионная терапия включает болюсное введение кристаллоидов из расчета 20
мл/кг в течение 5-10 мин. По показаниям объем инфузионной терапии может быть увеличен до
40-60 мл/кг в течение 30 мин. Однако темп инфузионной терапии должен быть снижен при
клинических проявлениях объемной перегрузки (гепатоме-галия, кашель, влажные хрипы при
аускультации легких и III тон сердца при аускультации), наличие которых необходимо оценивать
после каждого болюса. Объем первого болюса должен быть ограничен до 5-10 мл/кг в течение 20
мин у пациентов с исходной недостаточностью кровообращения и риском развития кардиомиопатии
(тяжелая белково-энергетическая недостаточность, миокардиты, дети онкологического профиля с
лечением антрациклинами в анамнезе). Важно отметить, что периферические отеки,
обусловленные синдромом капиллярной утечки, типичные для пациентов с септическим шоком, не
служат противопоказанием для проведения инфузионной терапии. Коррекция метаболических
нарушений
► Гликемический контроль. Целевой уровень глюкозы в крови составляет 4,5-10 ммоль/л. При
гипогликемии проводят коррекцию с использованием продленной инфузии 10% раствора глюкозы
из расчета 4-6 мг/кг в минуту, в случае гипергликемии - продленной инфузии инсулина из расчета
0,1 Ед/кг в час с гликемическим контролем каждые 2 ч.
► Кальций. Необходимо поддерживать нормальный уровень ионизированного кальция (1,0-1,25
ммоль/л).
► Бикарбонат натрия. Рутинное использование бикарбоната натрия ассоциируется с перегрузкой
объемом вводимой жидкости и натрия, повышением сывороточного лактата и снижением уровня
ионизированного кальция, в связи с чем показанием для назначения бикарбоната натрия служит рН
ниже 7,15.
Гемодинамическая поддержка (1С). В случае персистенции клинических и гемодинамических
проявлений септического шока после проведенной ин-фузионной терапии показано назначение
препаратов, обладающих вазопрес-сорными и инотропными эффектами. Адреналин считают
препаратом первой линии, так как в низких дозах <0,3 μg/кг в минуту обладает преимущественно β2и низким α-адренергическим эффектом, что позволяет избежать выраженного повышения ОПСС с
прогрессированием тканевой ишемии, особенно кожи и скелетной мускулатуры. Таким образом, при
«холодном шоке» стартовая терапия - адреналин из расчета 0,05-0,3 μg/кг в минуту, при «теплом»
целесообразно рассмотреть назначение норадреналина (табл. 29.3). Использование дофамина
ассоциируется с повышением летальности в сравнении с адреналином и норадреналином.
Гормональная терапия (1С). В случае высокого риска развития первичной или вторичной
недостаточности коры надпочечников, включая фуль-минантную пурпуру (врожденный дефицит
протеина С или S), врожденную гиперплазию коры надпочечников, врожденную гипоплазию
надпочечников, неонатальную адренолейкодистрофию, гипоальдостеронизм, псевдогипоальдостеронизм, пациентов, находящихся на длительной терапии ГКС, при персистенции
клинических и лабораторных проявлений шока на фоне лечения адреналином и норадреналином,
показано назначение гидрокортизона после получения образца крови для определения базового
уровня кортизола
Таблица 29.3. Дозы кардиотропных и вазоактивных препаратов, используемых в лечении
септического шока
Препарат
Дозирование
Примечания
Внутривенно, внутрикостно, продленная инфу-зия,
оптимально - центральный венозный доступ. В дозе >0,3
μg/кг в минуту - риск ишемии почек, миокарда, легочной
гипертензии
Внутривенно, внутрикостно, продленная ин-фузия,
оптимально - центральный венозный доступ
Стартовая доза 0,05-0,3 μg/кг в минуту.
Адреналин
Титровать до 1,5 μg/кг в минуту
Стартовая доза 0,05 μg/кг в минуту.
Норадре-налин Титровать до 1,5 μg/кг в минуту
Стартовая доза 5-9 μg/кг в минуту.
Титровать до 15 μg/кг в минуту. Титровать
>15 μg/кг в минуту в качестве
Летальность выше, чем при использовании адреналина
Допамин
вазопрессора
и/или норадреналина
Стартовая доза 10 μg/кг в минуту.
Добутамин
Титровать до 20 μg/кг в минуту
Доза насыщения 50 μg/кг за 15 мин.
Титровать до инотропной дозы 0,25-0,75
Милринон
μg/кг в минуту
Синергичен β-адреноагонистам
Нитроглицерин Титровать 0,5-10 μg/кг в минуту
Нитро-пруссид Титровать 0,2-6 μg/кг в минуту
Вазопрессин Титровать 0,0003-0,08 Ед/кг в минуту
-
в дозе 1-2 мг/кг, по показаниям возможно повторное введение до 3-4 раз в сутки.
Цель данного этапа лечения. Терапевтическая цель на этапе стабилизации, то есть проведения
волемической нагрузки, гормональной и кардиоваскуляр-ной терапии, заключается в нормализации
возрастного тканевого перфузи-онного давления (среднее АД × [55 + (возраст ×1,5)] - центральное
венозное давление), достижении сатурации центральной венозной крови более 70% (SсvO2 >70%) и
уровня сердечного индекса в диапазоне от 3,3 до 6,0 л/мин на 1 м2 поверхности тела.
Дети с септическим шоком могут нуждаться в гемодинамической поддержке на протяжении
длительного времени, если терапевтическая цель на этапе стабилизации не достигнута и
диагностирован «катехоламин-резистентный шок», который включает три клинических варианта:
низкий сердечный индекс и высокое ОПСС, высокий сердечный индекс и низкое ОПСС, низкий
сердечный индекс и низкое ОПСС.
При шоке с низким сердечным индексом, нормальным АД и высоким ОПСС в качестве первой линии
рекомендуют применять инодилататор милринон - кардиотонический препарат, ингибитор ФДЭ типа
III. Оказывает положительное инотропное действие на сердце, умеренно увеличивает ЧСС,
увеличивает ударный и минутный объем сердца, снижает ОПСС и сосудистое сопротивление
малого круга кровообращения. Лечение может сопровождаться артериальной гипотензией и/или тахиаритмиями. К сожалению, препарат не зарегистрирован в
Российской Федерации. В связи с этим возможно использование препарата второй линии нитровазодилататора нитропруссида натрия, который расслабляет гладкую мускулатуру как
артериол, так и вен, понижает ОПСС и тонус «сосудов объема» - вен, снижает АД, пост- и преднагрузку на миокард.
При шоке с низким сердечным индексом, низким АД и низким ОПСС показано
назначение норадреналина в дополнение к адреналину для нормализации диастолического АД и
ОПСС. При достижении желаемого АД целесообразно подключить добутамин, ингибиторы
фосфодиэстеразы типа III (милринон) или левосимендан (повышает сердечный выброс, ударный
объем, увеличивает фракцию выброса и ЧСС, снижает систолическое и диастолическое АД и
ОПСС, к сожалению, в Российской Федерации препарат противопоказан детям в возрасте до 18
лет) для повышения сердечного индекса и сатурации центральной венозной крови.
При шоке с высоким сердечным индексом и низким ОПСС рекомендуют продолжить
введение норадреналина с постепенным наращиванием дозы. При отсутствии эффекта целесообразно
титровать вазопрессин или терлипрессин. К сожалению, в Российской Федерации показания для
назначения данных препаратов при септическом шоке не зарегистрированы. Кроме того, вазоконстрикция, вызываемая данными препаратами, может сопровождаться снижением сердечного индекса, в
связи с чем необходим динамичный мониторинг его и ScVO2.
В случае диагностики рефрактерного шока целесообразно проведение следующих мероприятий:
► поиск и санация очагов инфекции, использование антибиотиков с минимальной ингибирующей
концентрацией, внутривенных иммуноглобулинов;
► по показаниям - перикардио-, торакоцентез, при повышенном внутри-брюшном давлении - установка
перитонеального катетера;
► при подозрении надпочечниковой недостаточности - назначение гидрокортизона;
► при геморрагическом синдроме - гемокомпонентная терапия;
► при выраженной иммуносупрессии - отмена иммуносупрессивной терапии и/или назначение
гранулоцитарного колониестимулирующего фактора;
► использование продленных методов ЗПТ для контроля гидробаланса при признаках острой почечной
недостаточности;
► подключение экстракорпоральной мембранной оксигенации. Терапевтическая цель на данном этапе
лечения заключается в нормализации:
► сердечного ритма;
► ЧСС;
► периферического и центрального пульса;
► капиллярного наполнения - 2 с и более;
► температуры тела и конечностей;
► ментального статуса пациента;
► почасового диуреза (>1 мл/кг в час);
► перфузионного давления соответственно возрасту (среднее АД - центральное венозное давление или внутрибрюшное давление);
► сердечный индекс 3,3-6,0 л/мин в 1 м2;
► ScVO2 более 70%;
Снять закладку
► МНО, анионно-катионной разницы и уровня плазменного лактата.
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
16.1. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ЛС, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов,
грибов, простейших), обозначают как антимикробные. Из группы антимикробных препаратов в
клинической практике наибольшее значение имеют антибактериальные ЛС. К ним относят
антибиотики и сульфаниламидные препараты. Традиционно антибактериальные препараты делят
на природные (собственно антибиотики), полусинтетические (модифицированные природные
молекулы: амоксициллин, азитромицин) и синтетические (сульфаниламиды, фторхинолоны). В
настоящее время подобное разделение утратило свое значение, так как ряд природных
антибиотиков стали получать посредством их синтеза.
Антимикробные средства относят к лекарственным препаратам, эффективность которых наиболее
очевидна. Внедрение антибиотиков в медицинскую практику привело к снижению летальности от
наиболее тяжелых и широко распространенных инфекционных болезней (пневмония, менингит,
эндокардит, туберкулез и др.), а также к резкому снижению заболеваемости некоторыми социально
значимыми болезнями, такими как острая ревматическая лихорадка. Первоначальные успехи
применения первых антибиотиков и связанные с этим фактом оптимизм и дальнейшие перспективы
разработки новых антимикробных средств позволили ученым и клиницистам в 50-е и 60-е годы XX
в. высказать мнение о победе над инфекционными заболеваниями. Однако в последние 5-10 лет
ситуация осложнилась появлением устойчивых к антибиотикам стафило- и пневмококков, а
впоследствии и грамотрицательных бактерий. Причем особую остроту и драматизм проблема
приобрела, когда в лечебных учреждениях стали распространяться микроорганизмы, устойчивые ко
многим, а иногда и ко всем антибиотикам (так называемые поли-или мультирезистентные
бактерии).
Основным ограничением эффективности антимикробных препаратов служит способность
микроорганизмов формировать устойчивость (резистентность) к их действию. Этот естественный
процесс многократно ускоряется при необоснованном и избыточном применении антимикробных
препаратов в качестве средств профилактики в медицине, самолечения широкими кругами
населения, препаратов стимуляции роста животных и птиц в сельском хозяйстве. Угроза
формирования и распространения антибактериальной резистентности
была осознана научным сообществом практически сразу же после появления первых антибиотиков.
Однако в течение многих лет проблему решали исключительно за счет разработки и внедрения
новых препаратов, преодолевающих устойчивость. Ситуация стала меняться к худшему с середины
1990-х годов, когда в силу ряда экономических причин и фундаментальных биологических
препятствий процесс разработки и внедрения в практическую медицину новых антимикробных
препаратов замедлился, а процесс распространения резистентности ускорился за счет роста
потребления этих препаратов и прежде всего их свободной доступности для населения. Осознание
угрозы резистентности нашло отражение в принятом ВОЗ в 2001 г. документе «Глобальная
стратегия по сдерживанию резистентности». В этом документе были предложены конкретные меры
по сдерживанию антибактериальной резистентности на государственном уровне, а их реализацию
было рекомендовано рассматривать как приоритет в деятельности национальных систем
здравоохранения. В следующем документе 2014 г. ВОЗ призывает все заинтересованные стороны,
включая лиц, формирующих политику и осуществляющих планирование в системе
здравоохранения, общественность, практикующих врачей и провизоров, а также фармацевтическую
промышленность, принимать конкретные ответственные меры по борьбе с нарастающей
антибиотикорезистентностью. Актуализируя эту проблему, эксперты ВОЗ предупреждают врачей и
общество о реальности наступления «доантибиотической эры», когда инфекционные заболевания
опять станут неизлечимыми. В документе предложены конкретные шаги на разных уровнях
(регуляторные органы здравоохранения, руководители лечебно-профилактических учреждений,
врачи стационаров и врачи амбулаторно-поликлинического звена) по сдерживанию
антибиотикорези-стентности и сохранению арсенала эффективных антибиотиков. Известно, что
использование антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей
заболевания. Это ведет к росту устойчивости микроорганизмов к применяемым
антибактериальным средствам и снижению эффективности последних. Таким образом,
распространение антибиотикорезистентных возбудителей инфекций находится в прямой
зависимости от количества назначаемых антибиотиков и широты их антимикробного спектра.
В глобальном плане наибольшее количество антимикробных препаратов назначают врачи
первичного звена, прежде всего для лечения острых респираторных инфекций. Именно поэтому
определяющим составляющим сдерживания антибиотикорезистентности служит ограничение
потребления антибиотиков в амбулаторной практике и рационализация их использования.
В связи с наличием указанных проблем, актуально в настоящее время соблюдение базовых
принципов рационального применения антимикробных препаратов в амбулаторной практике,
которые сформулированы в следующих положениях.
Принципы рационального применения антибактериальных средств
► Антимикробный препарат следует назначать только при наличии обоснованных показаний:
документированная или предполагаемая бактериальная инфекция (кроме ограниченных случаев
антибиотикопрофилактики).
► Выбор оптимального режима антибактериальной терапии следует осуществлять с учетом
фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика, подразумевает назначение адекватного
антибиотика в адекватной дозе при планируемой адекватной длительности лечения.
► При выборе антимикробного препарата необходимо знать региональную ситуацию с
антибиотикорезистентностью наиболее актуальных возбудителей и учитывать наличие у пациента
риска инфицирования данными устойчивыми возбудителями.
► Избегать назначения антимикробных препаратов низкого качества и с недоказанной
эффективностью.
► Избегать необоснованного профилактического назначения антибактериальных,
противогрибковых и противовирусных средств.
► Первичную оценку эффективности антимикробной терапии следует проводить в интервале 48-72
ч после начала лечения.
► Объяснять пациентам вред несоблюдения предписанного режима антибактериальной терапии и
опасности самолечения антибиотиками.
► Способствовать соблюдению пациентами предписанного режима применения антимикробного
препарата (препарат, суточная доза, кратность приема, длительность применения).
► Использовать в практической работе возможности микробиологической лаборатории и активно
внедрять экспресс-методы по этиологической диагностике инфекций.
► Использовать в качестве руководства и рекомендации экспертов, основанные на принципах
доказательной медицины.
Виды антибактериальной терапии
Антибактериальная терапия бывает двух видов: этиотропная и эмпирическая. Этиотропное лечение
- целенаправленное применение антибактериальных препаратов против установленного
возбудителя инфекционного процесса. Эмпирическая терапия - применение антимикробных
средств до получения сведений о возбудителе и его чувствительности к этим препаратам. В
большинстве случаев острой инфекции врач вынужден прибегать к эмпирической терапии из-за
того, что идентификация возбудителя требует нескольких суток и не всегда возможна. Выбор
антибактериального препарата для проведения эмпирического лечения проводят с учетом
наиболее вероятных возбудителей данной инфекции.
Понятие «нозокомиальная инфекция». В зависимости от места возникновения все инфекции можно
разделить на внебольничные и нозокоми-альные (внутрибольничные, госпитальные). К
нозокомиальной инфекции относят заболевания, возникшие в условиях лечебного учреждения
(через 48 ч после госпитализации или позднее). Выделение нозокомиальной инфекции в отдельную
группу обусловлено особым характером возбудителей. Например, обычную (внебольничную)
пневмонию, как правило, вызывают пневмококки. Нозокомиальную пневмонию чаще вызывают
другие микроорганизмы (стафилококки, синегнойная палочка, клебсиелла), в большинстве случаев
устойчивые к целому ряду антибиотиков. Нозокомиальная инфекция передается в стационарах от
одного больного к другому, при этом выживают только штаммы, обладающие природной или
приобретенной чувствительностью к антибиотикам. Это обстоятельство требует особого подхода к
этиологическому лечению нозокомиальных инфекций. Кроме того, нозокомиальная инфекция, как
правило, протекает тяжелее и имеет более серьезный прогноз.
Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов
Для антибиотиков, в отличие от других групп ЛС, сложнее определить корреляцию между
концентрацией лекарственного препарата в плазме крови или тканях организма и клиническим
эффектом. Эффективность антибактериального препарата определяется значением минимальной
подавляющей концентрации (МПК) - наименьшей концентрации антибиотика, способной подавить
видимый рост микроорганизма в условиях in vitro. При развитии инфекционного процесса в
организме человека на фармакодинамику антибактериальных средств могут оказывать влияние
следующие факторы: локализация инфекции, рН среды в месте инфекции, величина микробной
нагрузки. В этой связи при оценке эффективности антибактериальных препаратов в условиях in
vivo ориентируются на такие фармакокинетические параметры, как отношение максимальной
(пиковой) концентрации к МПК (Cmax/МПК), отношение ПФК к МПК (ПФК0-24/МПК) и время, в течение
которого концентрация препарата в плазме крови превышает МПК (T > МПК).
В соответствии с механизмом противомикробной активности все антибактериальные препараты
можно разделить на три категории (табл. 16.1). Антибактериальная активность 1-й группы
препаратов зависит от концентрации и постантибиотического эффекта (временное прекращение
размножения микроорганизмов по сравнению с контрольной популяцией, содержащей такое же
число микроорганизмов, после ограниченного периода воздействия антибиотика).
Антибактериальная активность 2-й группы препаратов зависит от продолжительности действия. В
3-й группе активность антибиотиков определяется как продолжительностью действия препарата,
так и концентрацией.
Еще одним важным параметром, определяющим эффективность антимикробных средств, считают
их способность проникать в очаг инфекции, то есть преодолевать гистогематические барьеры
(ГЭБ), проникать в ткани (например, в костную ткань хорошо проникают линкозамиды), клетки (на
внутриклеточных возбудителей действуют макролиды), а также не терять активности в кислой
среде, возникающей в очаге воспаления.
Таблица 16.1. Механизмы противомикробной активности, связанные с фармакокинетикой и
фармакодинамикой антибактериальных препаратов
Характеристика противомикробной
активности
Группа антибиотиков
Аминогликозиды,
Антибактериальная активность зависитфторхинолоны,
от концентрации и
метронидазол,
постантибиотического действия
даптомицин, кето-лиды
Антибактериальная активность зависит
от продолжительности действия.
β-Лактамы, карПостантибиотическое действие
бепенемы, азтрео-нам,
минимальное или отсутствует
эритромицин
Макролиды,
Антибактериальная активность зависиттетрациклины,
от продолжительности действия и
гликопептиды,
дозы. Пролонгированное
клиндамицин,
постантибиотическое действие
линезолид
ФК- и ФДпараметры
эффективности
Cmax/МПК；
Цель при выборе режима
дозирования
T > МПК
Увеличение концентрации в
плазме: повышение дозы
Увеличение продолжительности
действия: увеличение
продолжительности введения или
частоты назначения
ПФК0-24/МПК
Увеличение продолжительности
действия: увеличение дозы,
частоты введения или
продолжительности введения
ПФК0-24/МПК
Примечание. ФК - фармакокинетика; ФД - фармакодинамика; Cmax - максимальная концентрация
лекарственного вещества в плазме крови; ПФК 0-24 - характеризует суммарную концентрацию
лекарственного вещества в плазме крови в течение всего времени наблюдения.
Контроль эффективности антибактериальной терапии
К критериям клинической эффективности относят нормализацию температуры тела, исчезновение
общих и местных симптомов инфекции. Из лабораторных показателей об эффективности лечения
свидетельствует снижение количества лейкоцитов (в первую очередь нейтрофилов), уменьшение
концентрации СРБ, прокальцитонина и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). При ряде инфекций
важную информацию об эффективности лечения можно получить при рентгенологическом
исследовании пораженных органов или с помощью других методов визуализации [ультразвукового
исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), эндоскопического исследования].
При оценке микробиологической эффективности необходимо учитывать возможность:
► эрадикации возбудителя - исчезновение первоначального возбудителя;
► суперинфекции - появления в ходе лечения нового возбудителя;
► рецидива - повторного появления возбудителя;
► реинфекции - появления нового вида, сероили биотипа возбудителя после эрадикации
первоначального;
► колонизации - присутствия микроорганизмов в месте локализации инфекции без признаков
активного инфекционного процесса.
При выборе антибиотика из фармакокинетических характеристик наиболее важными считают
способность проникать в очаг инфекции и создавать
в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия. Именно поэтому
микробиологическая активность антибиотика in vitro служит только первой предпосылкой для
обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к
антибиотику указывают большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in
vitro. Однако реальное значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность лечения
которых доказана клинически и микробиологически. Для антибиотиков, которые принимают внутрь,
важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность
(способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является неизменным
параметром, и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить.
Т1/2 определяет кратность введения или приема антибиотика. На него оказывает влияние состояние
органов, через которые происходит выведение (экскреция) препарата. Учитывая, что большинство
антибиотиков выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих их в стационарах,
определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию.
Особенности применения антимикробных препаратов у детей
Антибактериальные препараты служат одним из наиболее часто назначаемых в педиатрии классов
ЛС. В частности, в амбулаторной практике антибиотики выписывают при каждом пятом обращении.
При стационарном лечении антибиотики получают около 40% госпитализированных детей.
Рациональное использование антибактериальных препаратов у детей включает адекватный выбор
необходимого ЛС, режима его дозирования и продолжительности лечения с целью достижения
максимальной эффективности и минимизации токсических реакций. При выборе
антибактериального препарата и режима его дозирования у детей необходимо опираться на
возрастные характеристики фармакокинетических процессов, учитывать степень зрелости систем
распределения, метаболизма и выведения лекарственного вещества. Кроме того, в педиатрии
особого внимания требует фармакотерапия пациентов с тяжелыми инфекциями, муковисцидозом,
иммуноскомпрометированным больным (ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания, в том числе
гемобластозы, трансплантация солидных органов или стволовых клеток, аспления, врожденные
иммунодефициты), когда стандартные режимы антибактериальной терапии могут быть
неэффективными. Такие пациенты требуют персонализированных подходов к проведению лечения
антибиотиками. Критическую роль для оптимизации режима дозирования имеет понимание
фармакокинетиче-ского и фармакодинамического профиля назначаемого антибактериального
препарата.
Возрастные факторы. Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков зависит от возраста и
этапа развития ребенка. Изменения печеночной и почечной функции, связанные с ростом и
развитием ребенка, в том числе приводят к изменениям метаболизма препаратов. Вместе с тем
различия в содержании тканевой и межтканевой жидкости, а также в площади поверхности тела
обусловливают различное распределение препарата в средах организма. Период новорожденности
служит великолепным примером влияния этих различий на дозирование определенных
антибактериальных препаратов. Вследствие незрелости экспрессии печеночных ферментов при
рождении экскреция билирубина у новорожденных снижена, что приводит к повышению
содержания у них неконъюгированного билирубина. Некоторые
антибактериальные средства (например, цефтриаксон и сульфаниламиды) могут провоцировать
увеличение билирубинемии вследствие «вытеснения» билирубина из связанного с альбумином
состояния. Из-за риска билирубиновой энцефалопатии от применения этих препаратов у
новорожденных с гипербилирубинемией следует воздержаться. Сниженная гломерулярная
фильтрация и тубулярная секреция существенно влияют на почечный клиренс ряда антибиотиков.
β-Лактамы, ванкомицин и аминогликозиды считают примером таких препаратов, они требуют
корректировки дозы и частоты введения. Именно поэтому нередко необходим мониторинг функции
почек и концентраций антибиотиков в сыворотке.
Особенности основного заболевания. Некоторые хронические заболевания могут повлиять на
фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Например, у больных муковисцидозом
наблюдают увеличение объема распределения и более быструю элиминацию антибиотиков, часто
применяемых при этом заболевании. Так, β-лактамы, аминогликозиды и хинолоны демонстрируют
измененную фармакокинетику в данной группе пациентов.
Лекарственные взаимодействия. Назначение некоторых препаратов совместно с антибиотиками
может изменить сывороточные концентрации обоих препаратов. Например, взаимодействие
макролидов с теофиллином влияет на печеночный метаболизм (ингибирование CYP3A4), что
приводит к повышению уровня теофиллина и к риску развития токсических эффектов. Макролиды
также снижают экскрецию карбамазепина, циклоспорина, варфарина.
Особые токсические эффекты у детей. Тетрациклины могут замедлять рост костной ткани и
приводить к окрашиванию зубов у детей младших возрастных групп, поэтому их обычно не
используют в возрасте до 8 лет. Несмотря на это, антибиотики тетрациклинового ряда могут
использовать при лечении пятнистой лихорадки Скалистых гор в любом возрасте ввиду их высокой
эффективности в отношении соответствующих патогенов. Установлено, что обозначенные выше
побочные эффекты дозозависимые и кумулятивные, поэтому вероятность развития серьезной
токсичности при лечении клещевых инфекций тетрациклинами достаточно невелика. Среди
препаратов тетрациклино-вого ряда доксициклин более предпочтителен для применения у детей,
так как наименее интенсивно связывается с кальцием.
При проведении антибактериальной терапии у детей необходимо учитывать ряд принципиальных
особенностей.
► Многие антибактериальные препараты имеют возрастные ограничения по применению. Это
может быть связано с высоким риском нежелательных реакций, специфичных для определенного
возраста, и/или отсутствием клинических исследований у детей. В частности, тетрациклины
противопоказаны к применению у детей в возрасте до 8 лет в связи с нежелательным влиянием на
костную ткань и зубную эмаль. Фторхиноло-ны в целом противопоказаны для применения в
возрасте до 18 лет из-за риска нежелательного влияния на хрящевую ткань (установлено для
неполовозрелых особей некоторых видов животных). Однако в ряде стран отдельные
фторхинолоны разрешены для использования у детей по определенным показаниям (в России
разрешено применение ципрофлоксаци-на у пациентов детского возраста с муковисцидозом, а
также для лечения и профилактики сибирской язвы). По мнению зарубежных и российских
экспертов, фторхинолоны могут быть использованы при жизнеугрожаю-щих инфекциях у детей в
случае отсутствия более безопасной альтернативы. В этих же ситуациях могут рассматривать
возможность применения других антибактериальных препаратов, противопоказанных или не
рекомендованных для применения у детей (цефтаролин, дорипенем, тигеци-клин, даптомицин и
др.).
► У многих антибактериальных препаратов имеются существенные возрастные особенности
фармакокинетики, обусловленные анатомо-физио-логической незрелостью детского организма в
первые месяцы жизни, в особенности у недоношенных детей. Это может приводить к увеличению
риска развития обычных или появлению специфических нежелательных реакций, что требует
использования у детей в определенном возрасте особых дозировки и/или режима применения
антибактериальных препаратов. В частности, применение цефтриаксона и сульфаниламидов у
новорожденных сопряжено с риском увеличения билирубинемии и развития ядерной желтухи в
связи с высоким сродством препаратов к альбуминам, что приводит к вытеснению билирубина из
связи с белками плазмы.
► Дозу антибактериальных препаратов у детей рассчитывают на массу тела пациента. При
назначении парентеральных антибактериальных препаратов у детей предпочтение отдают
внутривенному введению, так как внутримышечное болезненно и сопряжено у них с повышенным
риском инъекционных осложнений. Для введения антибактериальных препаратов внутрь у детей
должны использовать специальные формы антибактериальных препаратов - суспензии,
диспергированные таблетки, которые могут быть легко проглочены ребенком. Дозу
антибактериального препарата у детей, так же как у взрослых пациентов, обычно определяют
тяжестью инфекционного заболевания, в отдельных случаях - видом и свойствами возбудителя (в
частности, при риске или выявлении пневмококка, резистентного к пенициллину, дозу
амоксициллина рекомендуют увеличить в 2 раза).
Клиническая фармакология отдельных групп антибиотиков
Принцип действия антибиотиков - биологический антагонизм, а механизм основан на нарушении
метаболизма микроорганизмов. Выделяют следующие механизмы действия.
► Ингибирование синтеза микробной стенки (пенициллины, цефало-спорины).
► Ингибирование синтеза белка (на рибосомах). Этим механизмом обладает большинство
антибиотиков (макролиды, аминогликозиды, тетраци-клины и др.).
► Ингибирование репликацин нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхи-нолоны). Эти антибиотики
подавляют активность фермента ДНК-гираза, и ДНК не укладывается в спираль.
► Подавление функций цитоплазматической мембраны (у микроорганизмов она находится под
микробной стенкой). Этим действием обладают полимиксины, аминогликозиды. Есть антибиотики с
двойным механизмом действия. Например, аминогликозиды ингибируют синтез белка и подавляют
функцию цитоплазматической мембраны.
По типу действия антибиотики бывают бактерицидные и бактериостати-ческие. Если антибиотик
вызывает гибель инфекционного агента, то говорят о бактерицидном действии. В том случае, если
антибиотик не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма, то
говорят о бак-териостатическом действии. Выделяют МПК (или минимальную бактерицидную
концентрацию) - такая концентрация антибиотика в биологической жидкости, которая вызывает
гибель не менее 99,9% микроорганизмов за 24 ч, и минимальную ингибирующую концентрацию
(МИК) - такая концентрация антибиотика в биологической жидкости, которая вызывает остановку
роста и размножения микроорганизмов. Одни и те же антибиотики могут обладать
«бактерицидным» и «бактериостатическим» действием. Это определяется видом микроорганизма,
концентрацией антибиотика и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрепто- и
энтерококков оказывает статическое действие, а в отношении стафилококков - бактерицидное.
Макролиды обычно действуют бактериостатически, но в высоких концентрациях (в 2-4 раза
превышающих МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S. pyogenes, S.
pneumoniae. Выделение бактерицидных и бактерио-статических антибиотиков имеет большое
практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями
иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановления размножения
патогенных микроорганизмов оказывается вполне достаточным, чтобы их элиминацию завершила
иммунная система. Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжелых
инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит,
менингит, тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтро-пеническая
лихорадка и др. К группе антибиотиков с бактериостатическим эффектом относят макролиды,
тетрациклины, сульфаниламиды. Антимикробные препараты считают бактериостатическими в том
случае, если отношение минимальной бактерицидной и минимальной ингибирующей концентрации
для определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4,
то препарат считают бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной
диагностики (NCCLS), препарат считают бактерицидным в том случае, если он снижает количество
колониеобразующих единиц в 1 мл более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18-24часовой инкубации в жидкой питательной среде. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки
киллинга, соответствующего 99,9%, количество микроорганизмов для проведения исследования
минимальной бактерицидной концентрации должно составлять не менее 5×105 КОЕ/мл. К группе
бактерицидных антибиотиков относят β-лактамы, аминогликозиды, ванкомицин, фторхино-лоны.
Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда
активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов.
Обычно применяют стандартную лабораторную методику (in vitro) - метод определения
чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных их разведений в питательной
среде (бульон) с определением МПК и минимальной бактерицидной концентрации. Если последняя
превышает МПК в 32 раза или более, микроорганизм определяют как толерантный.
Фармакокинетика антибиотиков. При выборе антибиотика из фармакоки-нетических характеристик
наиболее важной считают способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации,
достаточные для «цид-ного» или «статического» действия. Именно поэтому микробиологическая
активность антибиотика in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения
клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к антибиотику указывают
большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro. Однако реальное
значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность лечения которых доказана
клинически и микробиологически. Для антибиотиков, которые принимают внутрь, важнейшее
значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность (способность попадать в
системный кровоток). Биодоступность не является неизменным параметром и при создании
современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Т1/2 определяет кратность
введения или приема антибиотика. На него оказывает влияние состояние органов, через которые
происходит выведение (экскреция) препарата. Учитывая, что большинство препаратов выводится
почками, необходимо у всех пациентов, получающих их в стационарах, определять креатинин
сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию.
Особенности НЛР. Основной особенностью антибиотиков считают действие на нормальную
микрофлору человека. Особенно страдает микрофлора полости рта, кишечника. В большинстве
случаев при применении антибиотиков изменения количественного и качественного состава
микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако иногда могут развиваться
антибиотико-ассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. В этих ситуациях
требуется соответствующее лечение, которое должны основывать прежде всего на клинической
картине. Из лабораторных показателей при антибиотикоассоциированной диарее оправдали себя
только тесты на выявление C. difficile или ее токсинов. Говоря о нежелательных реакциях
антибиотиков, следует подчеркнуть, что широко распространенное
мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением.
Все ЛС, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеиваются еще на стадии
доклинических исследований, если целью их применения не является именно ее достижение.
Более того, ряд антибиотиков способен влиять на определенные звенья воспалительной
(иммунной) реакции. Это касается в первую очередь макролидов. Таким образом, антибиотиков в
настоящее время насчитывают многие сотни, но ни один из них не отвечает требованиям,
предъявляемым к ЛС: максимальная эффективность при максимальной безопасности. Наиболее
распространена классификация антибиотиков по их химической принадлежности. Именно с этих
позиций и будет рассмотрена характеристика основных групп антибиотиков.
β-Лактамные антибиотики
Данная группа препаратов включает пенициллины, цефалоспорины, моно-бактамы,
карбапенемы, имеющие сходную структуру (β-лактамное кольцо) и обладающие бактерицидным
действием вследствие подавления биосинтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий.
Механизм действия β-лактамных препаратов заключается в нарушении образования клеточной
стенки путем необратимого связывания с пенициллиносвязывающими белками. Нарушение
функции этих белков вызывает гибель микробной клетки. Таким образом, пенициллины обладают
бактерицидными свойствами.
Резистентность к β-лактамам возможна у большинства микроорганизмов и обусловлена
различными механизмами. Первый механизм - продукция ферментов β-лактамаз. Они нарушают
целостность β-лактамного кольца, что приводит к инактивации антибиотиков. β-Лактамазы часто
вырабатывают такие микроорганизмы, как стафило- и гонококки, кишечная палочка, анаэробы. Для
преодоления резистентности, связанной с продукцией β-лактамаз, были разработаны соединения,
способные подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Их используют при создании комбинированных
(ингибиторо-защищенных) пенициллинов, а также цефалоспоринов, но сами по себе антимикробной
активностью они не обладают.
Второй механизм - изменение пенициллиносвязывающих белков участка микробной клетки, на
которую действует антибиотик (модификация мишени). Это ведет к тому, что антибиотик не может
связаться с мишенью, на которую направлена его активность. Примером таких микроорганизмов
можно считать пенициллинорезистентный пневмококк. Третий механизм - синтез дополнительного
пенициллиносвязывающего белка (механизм «обходного пути»). При этом, несмотря на действие
антибиотика, жизнедеятельность организма не нарушается. Такой механизм устойчивости
характерен для стафилококков, устойчивых к метициллину. Четвертый механизм - нарушение
проницаемости клеточной стенки для β-лактамов. Он обеспечивает устойчивость сине-гнойной
палочки к β-лактамам.
β-Лактамы - достаточно безопасные препараты, обычно хорошо переносятся. Чаще всего вызывают
аллергическую сыпь, эозинофилию; реже-другие
реакции гиперчувствительности (крапивница, лихорадка, боль в суставах, ан-гионевротический
отек, сывороточная болезнь). Наиболее тяжелая аллергическая реакция - анафилактический шок.
Дети, у которых в анамнезе отмечены анафилаксия, уртикария или сыпь, возникшая сразу после
введения пенициллина, подвержены повышенному риску развития реакции гиперчувствительности
немедленного типа на препараты этой группы. Этим лицам не следует вводить пенициллиновые,
цефалоспориновые или другие β-лактамные антибиотики. При появлении сыпи следует заменить
препарат антибиотиком другой группы. Пациенты с аллергией на один пенициллиновый препарат
имеют перекрестную аллергию на все пенициллины, так как гиперчувствительность связана с
основой их химической структуры. Однако лишь у 5-10% чувствительных к пенициллинам
пациентов наблюдают аллергические реакции на цефалоспорины и другие β-лактамы. Указания на
минимальную сыпь (несливная, ограниченная малой поверхностью тела) или возникшую более чем
через 72 ч после введения антибиотика (чаще ампициллина) в анамнезе не обязательно
свидетельствуют о наличии аллергии к пенициллинам. У этих лиц не следует без причины
отказываться от применения β-лактамов при серьезных инфекциях, но надо иметь в виду
возможность развития аллергической реакции и обеспечить условия для лечения анафилаксии.
Другие неблагоприятные побочные реакции (нейтро- и тромбоцитопения, псевдомембранозный
колит, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит) наблюдают очень редко. При
внутривенном применении возможен флебит или тромбофлебит в месте введения. При назначении
пациентам с почечной недостаточностью следует учитывать содержание в препаратах калия и
натрия.
Взаимодействие с другими ЛС. β-Лактамы повышают риск кровоточивости при применении с
антикоагулянтами прямого и непрямого действия, НПВС, салицилатами. При приеме вместе с
препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ возможна
гиперкалиемия. Усиливают токсичность метотрексата.
Клиническая фармакология пенициллинов
Пенициллины разделяют на группы в зависимости от спектра активности (табл. 16.2).
Основные фармакокинетические свойства пенициллинов:
► сохраняют активность в очаге воспаления (при низких pH и концентрации кислорода, высоком
содержании белка, большом количестве лейкоцитов);
► плохо проникают в моноциты и через ГЭБ при отсутствии воспалительного процесса.
Природные пенициллины (бензилпенициллин, бензатина бензилпе-нициллин,
феноксиметилпенициллин) активны в основном в отношении грамположительных микроорганизмов,
за исключением пенициллиназопо-ложительных стафилококков. Эти малотоксичные препараты
активны в отношении пневмо-, менингококков, β-гемолитических стрептококков группы А,
спирохет, дифтерийной палочки, грамположительных аэробов и анаэробов. В России 90-95%
пневмококков сохраняют чувствительность к бензилпени-циллину, но у детей в детских дошкольных
учреждениях и особенно интернатах она снижена.
Таблица 16.2. Классификация пенициллинов
Группа
МНН
Бензилпенициллин
Бензатина бензилпенициллин
Природные
Антистафилококковые
Феноксиметилпенициллин
Оксациллин
Расширенного спектра (аминопеницлиины)
Антисинегнойные
Карбоксипенициллины
Уреидопенициллины
Комбинированные с ингибиторами β-лактамаз
(ингибиторозащищен-ные)
Ампициллин
Амоксициллин
Карбенициллин, азлоциллин
Пиперациллин
Амоксициллин/клавулановая
кислота
Ампициллин/сульбактам
Пеперациллин/тазобактам
Возможность применения
у детей
Разрешен
Разрешен
Разрешен с 3-месячного
возраста
Разрешен
Разрешен с 1-месячного
возраста
Разрешен
Не разрешены
Не разрешен
Разрешен
Разрешен
Разрешен с 2-летнего
возраста
Поскольку пенициллины инактивируются в кислой среде желудка, создан препарат
феноксиметилпенициллин, пригодный для приема внутрь. Однако ввиду меньшей эффективности
его не следует использовать для лечения тяжелых инфекций. Бензатина бензилпенициллин
создает депо для поддержания небольшой терапевтической концентрации в течение длительного
времени. Его применяют при инфекциях, вызванных высокочувствительными возбудителями
(стрептококками группы А, бледной трепонемой).
Показания к применению. В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно
применение природных пенициллинов при следующих состояниях:
► инфекции, вызванные стрептококками, и их последствия (тонзиллофа-рингит, скарлатина,
рожистое воспаление), а также для круглогодичной профилактики ревматизма;
► менингококковая инфекция;
► сифилис;
► лептоспироз;
► клещевой боррелиоз;
► газовая гангрена;
► актиномикоз;
► профилактика бактериального эндокардита перед стоматологическими процедурами.
Оксациллин применяют для лечения инфекций, вызванных стафилококками, в том числе
пенициллиназоположительными, резистентными к бен-зилпенициллину. В остальном спектр его
действия сходен с природными пенициллинами, но чувствительность пневмо- и стрептококков к
нему ниже, чем к другим пенициллинам, что не позволяет применять его широко.
Оксациллин применяют парентерально, применение внутрь неоправданно из-за низкой
биодоступности. Оксациллин не действует на метициллин-рези-стентные штаммы стафилококков
(MRSA).
Аминопенициллины - ампициллин и амоксициллин - в отличие от природных пенициллинов,
действуют также и на грамотрицательные бактерии. Они кислотоустойчивы, но инактивируются
пенициллиназами, продуцируемыми такими микроорганизмами, как S. aureus, M. catarrhalis,
Enterococcus spp., Neisseria gonorrhoeae, энтеробактерии и псевдомонады. Действие этих ферментов
можно предотвратить добавлением ингибиторов β-лактамаз (ингибиторо-защищенные
пенициллины). Существуют географические различия в частоте обнаружения резистентных
штаммов Salmonella и Shigella.
Ампициллин и амоксициллин применяют для лечения широкого круга инфекций, в том числе
тонзиллите, воспалении среднего уха, синусите, так как их основные возбудители - S.
pneumoniae и H. influenzae - сохранили в России чувствительность к этим препаратам. Их еще
недавно использовали при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных E. coli, но в России более
половины штаммов кишечной палочки приобрели устойчивость к аминопеницил-линам.
Ампициллин применяют только парентерально. При приеме внутрь его биодоступность в 2-3 раза
ниже, чем у амоксициллина, создающего более высокие концентрации в плазме крови и тканях.
Нежелательные реакции. Наиболее частый побочный эффект - аллергические реакции (как
немедленного, так и замедленного типа), в том числе анафилактический шок. Именно поэтому при
назначении препаратов необходимы тщательный сбор аллергологического анамнеза и наблюдение
за пациентом в течение 30 мин после первого введения препарата. При применении больших доз
возможно развитие нейротоксических осложнений (тремор, судороги). Возможно развитие диареи
(чаще при приеме ампициллина). У 5-10% пациентов ампициллин может вызвать появление кожной
сыпи (факторы риска: инфекционный мононуклеоз, цитомегалия, хронический лимфолейкоз,
лечение аллопуринолом). Сыпь имеет неаллергическую природу, пятнисто-папулезная, не
сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата.
Лекарственные взаимодействия не имеют выраженного клинического значения.
Ингибиторозащищенные пенициллины. В качестве ингибиторов β-лактамаз чаще всего
используют клавулановую кислоту, а также сульбактам и тазобак-там. Они не обладают значимым
собственным антибактериальным эффектом, но в сочетании с антибиотиками, хотя и не расширяют
спектр их действия, делают возможным их применение против ряда штаммов бактерий,
продуцирующих лактамазу. Наиболее широко используют амоксициллин/клавуланат,
активный в отношении устойчивых H. influenzae, E. coli, M. catarrhalis, а также S.
aureus (чувствительные к метициллину штаммы стафилококков), которых часто наблюдают у детей,
выписанных недавно из стационара или после курса антибиотикотерапии, проведенной за 3 мес до
настоящего заболевания, а также в группах риска по резистентности флоры дыхательных путей
(воспитанники интернатов и детских дошкольных учреждений, а также их контакты). Применяют
амоксициллин/клавуланат также при стоматологических и анаэробных инфекциях (ангина Венсана,
плеврит, абсцесс легкого), абсцессах и флегмонах, укусах животных и для
антибиотикопрофилактики при полостных операциях. В отношении Serratia, Citrobacter, других
полирезистентных грамотрицательных бактерий, в том числе анаэробных, а также некоторых
штаммов P. aeruginosa, S. maltophilia и Acinetobacter эффективны тикарциллин/ клавуланат и
пиперациллин/тазобактам.
Все ингибиторозащищенные пенициллины обладают антибактериальной активностью в отношении
анаэробов, в том числе Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus и др.
Таким образом, эти препараты - средства выбора при анаэробной инфекции.
Нежелательные реакции защищенных пенициллинов - тошнота, рвота, диарея, обычно
кратковременная, проходящая на фоне продолжаемого лечения, связаны в основном с
прокинетическим действием клавулановой кислоты. Отмечены случаи гепатита, холестатической
желтухи, васкулита, сывороточной болезни, мультиформной эритемы (включая ССД); возможен
поверхностный налет на зубах при применении суспензии.
Лекарственные взаимодействия не имеют выраженного клинического значения.
Режимы дозирования пенициллинов у детей представлены в табл. 16.3.
Таблица 16.3. Режимы дозирования пенициллинов у детей
МНН
Феноксиметилпенициллин
Оксациллин
Амоксициллин
Лекарственные формы
Кратность
приема
4-6 раз в
сутки
Суточная доза
Таблетки, суспензия, сироп
Таблетки
10-30 мг/кг
3-6 лет - 2 г; старше - 3-8 г
До 1 мес - 20-40 мг/кг; 1-3 мес - 60-80
Внутривенно,
мг/кг; 3 мес - 1 год - 1 г; 2-6 лет - 2 г; 4-6 раз в
внутримышечно
старше 6 лет - 2-4 г
сутки
Таблетки диспергируемые,
2-3 раза в
таблетки, капсулы, суспензия 20-90 мг/кг
сутки
Возрастные
ограничения
-
-
Окончание таблицы 16.3
МНН
Амоксициллина
клавуланат
Бензилпеницил-лина
натриевая соль
Бензатин
бензилпенициллин
Бензилпени цил-лин
прокаин/ бензатин
бензил-пени цил лин
Ампициллин
Амоксициллин/
сульбактам
Ампициллин/
сульбактам
Пиперациллин/
тазобактам
Тикарциллин/
Лекарственные
формы
Суточная доза
Кратность приема
Таблетки
диспергируемые,
20-90 мг/кг (по амокситаблетки, суспензия циллину)
2-3 раза в сутки
До 3 мес - 60 мг/кг
(масса тела <4 кг), после
3 мес - 90-120 мг/кг (не 3-4 раза в сутки (до 3
Внутривенно
более 4800 мг)
мес - 2-3 раза в сутки)
Внутривенно,
внутримышечно
100 000-500 000 Ед/кг 4-6 раз в сутки
600 000-1 200 000 МЕ,
новорожденные - 50 000
Внутримышечно
МЕ/кг
1 раз в 1-4 нед
До 8 лет - 480 000 + 120 До 8 лет - 1 раз в
000 Ед; старше 8 лет - неделю, после 8 лет - 1
Внутримышечно
960 000 + 240 000 Ед
раз в 4 нед
Внутривенно,
внутримышечно
100-200 мг/кг
4 раза в сутки
До 2 лет - 40-60 мг/кг; 26 лет - 750 мг; 6-12 лет Внутривенно,
1,5 г; старше 12 лет - 2-3
внутримышечно
г
2-3 раза в сутки
Внутривенно,
внутримышечно
150 мг/кг
3-4 раза в сутки
Внутривенно
Внутривенно
90-112,5 мг/кг
225-300 мг/кг;
3-4 раза в сутки
3-4 раза в сутки,
Возрастные
ограничения
-
-
-
-
Противопоказан детям
в возрасте до 2 лет
Противопоказан
клавуланат
недоношенные
новорожденные с
массой тела <2 кг - 150
мг/кг
недоношенные
недоношенным детям с
новорожденные с массой нарушением функции
тела <2 кг - 2 раза в
почек
сутки
Клиническая фармакология цефалосnоринов
Цефалоспорины - β-лактамные антибиотики, в основе химической структуры которых лежит 7аминоцефалоспориновая кислота.
Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к β-лактамазам цефалоспорины делят в
настоящее время на 5 поколений (табл. 16.4).
К I поколению относят препараты, действующие на грамположительные микроорганизмы. Действие
на грамотрицательные бактерии усиливается
у препаратов последующих поколений. Цефалоспорины III и IV поколения обладают наиболее
широким спектром действия (в том числе на грамотрица-тельной бактерии
семейства Enterobacteriaceae и P. aeruginosae), хотя и более слабым в отношении
грамположительных кокков (исключение - цефтриак-сон, эффективный в отношении пневмо-,
стрепто- и стафилококков). Цефа-лоспорины не активны в отношении энтерококков.
Таблица 16.4. Классификация цефалоспоринов
Путь введения
Поколение
I
II
ЦефуроЦефазолин
ксим
Парентеральные
Разрешен у детей с
Разрешен у
формы
возраста старше 1 мес детей
Цефалексин
Цефаклор
Формы для приема
Разрешен у
внутрь
Разрешен у детей
детей
III
IV
Цефтриаксон, цефта-зидим,
цефоперазон/ сульбактам
Цефепим
Разрешен у детей
Разрешены у детей
с возраста 2 мес
Цефиксим, Цефтибутен
Разрешены у детей с
возраста 6 мес
-
V
Цефтаролин
Не разрешен у
детей
-
Цефалоспорины I поколения активны в основном в отношении грамполо-жительных кокков:
стрептококков группы А, пневмококков (но не резистентных к пенициллину), стафилококков, в том
числе продуцирующих β-лактамазу (но не MRSA), с чем и связано их применение при инфекциях
дыхательных путей, костей, кожи и мягких тканей. Грамотрицательные бактерии резистентны,
исключение составляют E. coli и Proteus mirabilis. Не проникают через ГЭБ. Цефазолин внутривенно
и внутримышечно применяют при тяжелых пневмониях и плеврите, остеомиелите, для
периоперационной профилактики. В качестве альтернативного средства используют при
эндокардите и сепсисе, вызванными метициллиночувствительными стафилококками и зеленящими
стрептококками. Цефалексин внутрь используют в основном при стрептококковом тонзиллите и
инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез).
Цефалоспорины II поколения по сравнению с I поколением имеют более широкий антимикробный
спектр. Наряду с грамположительными микроорганизмами они активны в отношении
грамотрицательных бактерий, в том числе устойчивых к ампициллину: H. influenzae, M. catarrhalis, E.
coli и других бактерий кишечной группы, сальмонелл, шигелл, но не в отношении энтерококков, листерий, P. aeruginosa, Serratia, Citrobacter, Acinetobacter. Применяют для лечения внебольничных
инфекций дыхательных (отит, синусит, пневмония, плеврит), мочевыводящих путей, вызванных H.
influenzae, E. coli, а также тонзиллита, фас-циита, лаймской болезни (боррелиоз), для
периоперационной профилактики. Цефуроксим при менингите достигает терапевтической
концентрации в спинномозговой жидкости, но уступает по эффективности цефтриаксону.
Оральный цефуроксима аксетил используют при инфекции дыхательных путей, отите, синусите у
больных, у которых можно подозревать устойчивость
H. influenzae, а также при инфекции мочевыводящих путей, вызванные E. coli. Цефаклор уступает
цефуроксима аксетилу в действии на кокковую флору, что ограничивает его применение при
инфекциях дыхательных путей.
Цефалоспорины III поколения используют при тяжелых инфекциях как препараты 1-го ряда. Они
характеризуются наибольшей активностью в отношении грамотрицательных возбудителей: H.
influenzae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., в том числе продуцентов β-лактамаз, слабой
активностью - в отношении псевдомонад, непостоянной - в отношении Serratia, Enterobacter,
Acinetobacter. В отношении грамположительных кокков они уступают препаратам I и II поколения, но
цефтриаксон активен и в отношении пневмо- и стафилококков, в том числе пневмококков со
сниженной чувствительностью к пенициллину; его вводят 1 раз в сутки. Проникают через ГЭБ.
Показания для этих препаратов широкие: тяжелые бактериальные инфекции брюшной полости и
мочевыводящих путей, пневмония, менингит, эпиглоттит, сепсис, эндокардит, лаймская болезнь
(боррелиоз), сальмонеллезы, шигел-лезы, инфекции на фоне иммунодефицита, инфицированные
раны и ожоги, периоперационная профилактика инфекций после операций урологических и на ЖКТ.
Цефтриаксон, помимо этого, применяют как стартовый препарат при менингите, бактериемии и
инфекции мочевыводящих путей у детей первых месяцев жизни. Оральные препараты цефтибутен и цефиксим - имеют сходный спектр, но слабее действуют на кокки. Основные
показания: инфекции мочевыводящих путей (острый пиелонефрит, цистит), лаймская болезнь,
дизентерия, вызванная S. sonnei, иерсиниоз, кампилобактериоз, колиэнтери-ты, гонорея; оральный
этап в ступенчатой терапии после применения парентерально цефалоспоринов III-IV поколения.
Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения - препараты резерва, применяют только при
тяжелых внутрибольничных инфекциях, вызванных полирезистентной грамотрицательной флорой,
в том числе синегнойной палочкой, особенно у больных, получавших массивную
антибактериальную терапию. Хотя препараты подавляют рост кокковой флоры, их применение при
внебольничных инфекциях, в том числе дыхательных путей, нецелесообразно. Они высокоактивны
в отношении кишечной палочки, клебсиелл, протея. Цефтазидим характеризуется наиболее
высокой активностью в отношении синегнойной палочки. Его применяют при инфекциях, вызванных
чувствительными бактериями, в особенности синегнойной палочкой, резистентной к другим
цефалоспоринам и аминогликозидам, нейтропенической лихорадки. Цефоперазон слабее, чем
цефтазидим, действует на синегнойную палочку. Плохо проникает через ГЭБ. В отличие от других
цефалоспоринов выводится преимущественно с желчью.
Цефоперазон/сульбактам: добавление сульбактама в соотношении 1:1 не только преодолевает
устойчивость флоры, связанной с действием β-лактамаз (но не синегнойной палочки), но и
потенцирует активность в отношении широкого круга кокков и грамотрицательных возбудителей.
Препарат обладает существенно (в среднем в 4 раза) более низкой МПК в отношении
стафилококков (не MRSA), кишечной палочки, клебсиелл, протея, бактероидов, H. influenzae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Citrobacter spp. В отличие от других
цефалоспоринов подавляет B. fragilis и другие анаэробы, что позволяет при инфекциях брюшной
полости и малого таза назначать его в виде монотерапии. Применяют при тяжелых
внутрибольничных инфекциях любой локализации (кроме менингита), в том числе анаэробных.
Возможна комбинация с аминогликозидами (под контролем функций почек) и другими препаратами.
Цефалоспорин IV поколения цефепим отличается повышенной способностью проникать через
оболочку грамотрицательных бактерий. Применяют при тяжелых госпитальных инфекциях любой
локализации, вызванных полирезистентной микрофлорой (включая неферментирующие
грамотрицательные бактерии), в том числе при септицемии, менингите, фебрильной нейтропе-нии.
Возможна комбинация с аминогликозидами.
Цефалоспорин V поколения цефтаролин, благодаря прочному связыванию с
пенициллинсвязывающими белками грамположительных и грамотрицатель-ных бактерий,
оказывает выраженное бактерицидное действие на кокковую флору. Активен в отношении
грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus
anginosus, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus
pyogenes; грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae; а
также анаэробов: Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Propionibacterium acnes. Не
активен в отношении Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Pseudomonas
aeruginosa. Устойчив к действию β-лактамаз.
Цефтаролин используют (у лиц в возрасте старше 18 лет) при осложненных инфекциях кожи и
мягких тканей, вызванных в том числе стафилококками, устойчивыми к метициллину (MRSA), а
также внебольничной пневмонии.
Лекарственные взаимодействия не имеют выраженного клинического значения.
Нежелательные реакции. Как и другие β-лактамные антибиотики, цефа-лоспорины могут вызывать
аллергические реакции (особенно при гиперчувствительности к пенициллинам): сыпь,
эозинофилию; редко анафилаксию. Возможны диспепсические явления, флебиты, кандидоз,
обратимые лейко-и тромбоцитопении, повышение активности печеночных ферментов. Препараты I
поколения нефротоксичны. Нефротоксичность повышается при комбинации с аминогликозидами,
гликопептидами, петлевыми диуретиками и другими нефротоксичными препаратами. Риск
кровоточивости - при сочетании с АСК, НПВС, салицилатами, антикоагулянтами прямого и
непрямого действия, тромболитиками.
Режимы дозирования цефалоспоринов у детей представлены в табл. 16.5.
Таблица 16.5. Режимы дозирования цефалоспоринов у детей
МНН
Цефуроксим
аксетил
Лекарственные
формы
Таблетки, суспензия
Кратность
Суточная доза
приема
20-30 мг/кг (не более 500
мг)
2 раза в сутки
Возрастные ограничения
Противопоказан до возраста 3
мес
Окончание таблицы 16.5
МНН
Цефаклор
Цефиксим
Цефтибутен
Цефдиторен
Цефазолин
Цефуроксим
Цефокситин
Цефотаксим
Цефтриаксон
Лекарственные формы Суточная доза
20-40 мг/кг (не более
Капсулы, суспензия
1500 мг)
Таблетки
диспергируемые,
капсулы, суспензия
8 мг/кг
9 мг/кг (не более 400
Капсулы, суспензия
мг)
Кратность приема
Возрастные
ограничения
2-3 раза в сутки
-
1-2 раза в сутки
Таблетки
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
200-400 мг
2 раза в сутки
20-100 мг/кг
3-4 раза в сутки
Противопоказан детям
в возрасте до 6 мес
Противопоказан детям
в возрасте до 12 лет
Противопоказан в
возрасте до 1 мес
30-100 мг/кг
30-40 мг/кг
3 раза в сутки
3-4 раза в сутки,
новорожденным в первую
неделю жизни - 2 раза в сутки -
50-100 мг/кг
3-4 раза в сутки
-
20-80 мг/кг
1-2 раза в сутки
30-150 мг/кг (не более
6 г), до 2 мес - 25-60
мг/кг
2-3 раза в сутки
-
50-200 мг/кг
20-80 мг/кг
(по цефтриаксону)
2-3 раза в сутки
-
40-160 мг/кг
1-2 раза в сутки
2-4 раза в сутки (до 1 мес - 2
раза в сутки)
100-150 мг/кг
2-3 раза в сутки
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
Цефоперазон
Цефтриаксон/
сульбактам
Цефоперазон/
сульбактам
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
Внутривенно,
внутримышечно
Цефепим
Внутривенно,
внутримышечно
Цефтазидим
1-2 раза в сутки
-
Не рекомендуют у
детей в возрасте до 2
мес
Клиническая фармакология карбапенемов
Карбапенемы, как пенициллины и цефалоспорины, содержат в своей структуре β-лактамное кольцо
и благодаря этому входят в семейство β-лактамов. К карбапенемам относят разрешенные с 3месячного возраста имипенем, ме-ропенем, эртапенем и не разрешенный у детей дорипенем.
Карбапенемы обладают широким спектром действия. Они стабильны к действию большинства βлактамаз, в том числе расширенного спектра, разруша-
ющих пенициллины и цефалоспорины, но не активны в отношении MRSA. Карбапенемы активны в
отношении многих аэробных и анаэробных грампо-ложительных и грамотрицательных бактерий,
служат резервными препаратами для лечения инфекций, вызванных полирезистентной
грамотрицательной флорой, в том числе Acinetobacter spp. и P. aeruginosa (кроме эртапенема). В
целом препараты этой группы предназначены только для лечения угрожающей жизни госпитальной
инфекции. Имипенем частично инактивируется ферментами почек, поэтому его применяют в
сочетании с циластатином, ингибирую-щим почечный метаболизм имипенема. Меропенем в
отличие от имипенема/ циластатина применяют и при менингите. Эртапенем назначают при
инфекциях интраабдоминальных, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, внебольничной
пневмонии, сепсисе (табл. 16.6).
Таблица 16.6. Режимы дозирования карбапенемов у детей
Суточная доза,
Лекарственные формы мг/кг
Кратность приема
Внутривенно
60
4 раза в сутки
Имипенем Внутримышечно
1-1,5
2 раза в сутки
Меропенем Внутривенно
Внутривенно,
Эртапенем внутримышечно
30-60
МНН
3 раза в сутки
2 раза в сутки (с 13 лет - 1
30 (не более 1 г) раз в сутки)
Возрастные ограничения
Противопоказан у детей в
возрасте до 3 мес
Противопоказан у детей в
возрасте 12 лет
Противопоказан у детей в
возрасте до 3 мес
Противопоказан у детей в
возрасте до 3 мес
Нежелательные реакции. В некоторых случаях, особенно при применении в высоких дозах или
быстром введении, черепно-мозговых травмах, инсульте, эпилепсии, почечной недостаточности,
может оказать нейротоксическое действие, характеризуемое тремором, судорогами. Препарат не
провоцирует возникновения судорог, поэтому его можно применять при менингите.
Лекарственные взаимодействия не имеют выраженного клинического значения.
Клиническая фармакология монобактамов
В эту группу входит только азтреонам (разрешен у детей с 9-месячного возраста), обладает узким
спектром активности, который действует бактерицидно на грамотрицательную флору, в том числе
семейства Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, резистентных к аминогликозидам,
уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Азтреонам назначают для лечения инфекций, вызванных
анаэробными грамотрицательными бактериями (табл. 16.7). Применяют как резервный препарат
при сепсисе, эндокардите, менингите, перитоните, нозокомиальной пневмонии, абсцессе легких,
эмпиеме плевры, инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей, почек и урогенитальной сферы, костей,
кожи и мягких тканей, при инфицированных ожогах и ранах, в том числе у больных со сниженным
иммунитетом.
Таблица 16.7. Режим дозирования азтреонама у детей
МНН
Лекарственные формы
Внутривенно,
Азтреонам внутримышечно
Суточная доза
До 2 лет - 90-120 мг/кг; после 2 лет 150-200 мг/кг
Кратность
приема
Возрастные
ограничения
3-4 раза в сутки -
Нежелательные реакции. Азтреонам хорошо переносится. При его применении не отмечено
аллергических реакций у пациентов с гиперчувствительностью немедленного типа к пенициллинам,
но описаны редкие случаи перекрестной аллергии с цефтазидимом.
Лекарственные взаимодействия. Не имеют выраженного клинического значения.
Клиническая фармакология макролидов
Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых
составляет макроциклическое лактонное кольцо. В клинической практике применяют 3 группы
макролидов: 14-, 15- и 16-членные (в зависимости от числа атомов углерода в кольце) (табл. 16.8).
Таблица 16.8. Классификация макролидов
Препарат
14-Членные
Эритромицин
Кларитромицин
Применение у детей
Разрешен с возраста 14 лет
Разрешен
15-Членные
Азитромицин
Разрешен с 6-месячного возраста
16-Членные
Спирамицин
Разрешен с 6-летнего возраста
Джозамицин, мидекамицин Разрешен
Макролиды оказывают бактериостатическое действие, подавляя синтез белка в рибосомах
микроорганизмов. Они способны накапливаться в клетках, где их концентрация многократно
превосходит таковую в плазме крови. Основное преимущество макролидов - активность в
отношении внутриклеточных возбудителей (мико-, уреаплазм, хламидий, легионелл, а также
риккетсий и коксиелл), инфицирование которыми и составляет основное показание для их
применения. Макролиды активны и в отношении грамположительных кокков (пнев-мо-,
стафилококков, гемолитических стрептококков группы А), M. catarrhalis, Bordetella pertussis,
Corynebacterium diphtheriae, Mycobacterium avium, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni,
Propionibacterium acnes, некоторых анаэробов.
Их используют в качестве препаратов выбора у пациентов с аллергией на пенициллины и
цефалоспорины. Приобретенная резистентность к макролидам может развиваться при
модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) из
микробной клетки
или бактериальной инактивации. При этом резистентность микроорганизмов к 14- и 15-членным
макролидам носит, как правило, перекрестный характер.
Макролиды не проникают в ликвор. Они метаболизируются в печени, выводятся в основном через
ЖКТ. При почечной недостаточности коррекцию доз не проводят (исключение - кларитромицин).
Макролиды (14- и 15-член-ные) обладают противовоспалительными свойствами, в частности
усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов.
Макролиды применяют при атипичных пневмониях (вызванных хламиди-ями и микоплазмой),
сифилисе, хламидийной инфекции, стрептококковом тонзиллите, хеликобактериозе (в составе
комбинированной терапии), инфекциях кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, импетиго,
раневая инфекция). При легионеллезной пневмонии эритромицин и азитромицин применяют
внутривенно. Азитромицин (15-членный препарат) лучше других макролидов накапливается в
клетках, где его концентрация может в 100- 200 раз превышать таковую в плазме крови. Будучи
активным в отношении H. influenzae и возбудителей кишечных инфекций (шигелла Зонне, сальмонеллез, кампилобактериоз, криптоспоридиоз), он имеет наиболее широкий антимикробный спектр.
Используют также для длительного лечения муковис-цидоза (разрушение биопленки псевдомонад)
и профилактики оппортунистических инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare при
синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИДе).
Спирамицин используют для лечения токсоплазмоза, в том числе врожденного. Эритромицин
входит в состав глазной мази, применяемой при конъюнктивитах, в том числе хламидийном у
новорожденных, при офтальмии новорожденных, бактериальных блефаритах, мейбомиите. В
комплексе с цинком используют при инфекциях кожи и мягких тканей, юношеских угрях, пролежнях,
ожогах, трофических язвах.
Нежелательные реакции. Макролиды - одна из самых безопасных групп антибиотиков.
Аллергические реакции возникают редко. Обладают проки-нетическим действием (исключение: 16членные макролиды, что определяет преимущество их использования у новорожденных). Возможно
увеличение протромбинового времени, развитие холестаза. Редко - псевдомембранозный колит,
дисбактериоз. Очень редко отмечают преходящее снижение слуха, артериальную гипотензию,
реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд, анафилаксия), тромбоцитопению. Применяют с
осторожностью при заболеваниях печени, почек, удлинении интервала Q-T (имеются сообщения о
желудочковой тахикардии).
Взаимодействие с другими ЛС основано на ингибировании активности ми-кросомальных ферментов
печени (система цитохрома Р450). По степени инги-бирования макролиды распределяют в
следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > азитромицин > спирамицин. Большое
значение имеет взаимодействие эритромицина и кларитромицина с непрямыми антикоагулянтами
(варфарином), теофиллином, противосудорожными препаратами (карбамазе-пином, вальпроевой
кислотой), циклоспорином, в результате которого повышается риск нежелательных реакций
(например, нарушения сердечного ритма
при взаимодействии макролидов и теофиллина). Взаимодействуют макролиды при приеме с
бензодиазепинами, дигоксином, алкалоидами спорыньи, повышая риск их токсичности. Они
увеличивают концентрацию в крови теофил-линов, вальпроевой кислоты, ГКС, такролимуса,
винбластина, циклоспорина, дизопирамида, фелодипина, клозапина. Повышают риск
кардиотоксичности (удлинение интервала Q-T, аритмия) при приеме с астемизолом, терфенадином, кетоконазолом. Ослабляют эффект зафирлукаста, зидовудина. Рито-навир повышает
токсичность эритромицина и кларитромицина. Последний вызывает гипопротромбинемию при
приеме с непрямыми антикоагулянтами. Режимы дозирования макролидов у детей представлены в
табл. 16.9.
Таблица 16.9. Режимы дозирования макролидов у детей
МНН
Азитромицин
Джозамицин
Суточная
Лекарственные формы доза, мг/кг
Капсулы, таблетки,
суспензия
10-20
Внутривенно
Таблетки
диспергируемые,
таблетки
Кларитромицин Таблетки, суспензия
Мидекамицин Таблетки, суспензия
Таблетки
диспергируемые,
Рокситромицин таблетки, капсулы
Спирамицин
Таблетки
Таблетки
Эритромицин Внутривенно
10 (<500 мг)
40-50
15 (<500 мг)
20-50
5-8 (<300 мг)
150 000- 300
000 МЕ/кг
20-50
30-50, младше
3 мес - 20-40
Кратность приема
1 раз в сутки
1 раз в сутки
2-3 раза в сутки
1-2 раза в сутки (1 раз в сутки только для таблеток
пролонгированного действия)
2-3 раза в сутки
2 раза в сутки
2-3 раза в сутки
2-4 раза в сутки
2-4 раза в сутки
Возрастные
ограничения
Противопоказан у детей
в возрасте до 6 мес
Противопоказан у детей
в возрасте до 16 лет
Противопоказан детям с
массой тела <10 кг
-
Противопоказан в
возрасте до 3 лет
-
Клиническая фармакология аминогликозидов
Аминогликозиды - один из классов антибиотиков, давно применяемых в клинической практике.
Несмотря на появление новых антибактериальных препаратов, они незаменимы при лечении ряда
инфекций. Аминогликозиды обладают бактерицидными свойствами. В настоящее время выделяют
три поколения аминогликозидов (табл. 16.10).
Проникая через цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки и связываясь с 30s- и 50sсубъединицами бактериальных рибосом, аминогли-козиды нарушают синтез белка бактериальной
клетки.
Таблица 16.10. Классификация аминогликозидов
ПоколениеНазвание
Применение у детей
Стрептомицин Разрешен
I
Неомицин
Не разрешен
Гентамицин Разрешен в возрасте старше 1 мес
Тобрамицин Разрешен с 6-летнего возраста
II
Нетилмицин Разрешен
III
Амикацин
Разрешен
Действуют аминогликозиды в основном на грамотрицательной бактерии, а также стафилококк
(кроме метициллин-резистентного). Не активны в отношении стрепто- и пневмококков и непригодны
для стартовой монотерапии внебольничных респираторных инфекций. Препараты I поколения
обладают активностью в отношении МБТ. Препараты II и III поколения действуют на P.
aeruginosa. Аминогликозиды обладают истинным синергизмом действия с β-лактамными
антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами), их должны применять, как правило, в
составе комбинированной антибиоти-котерапии при внутрибольничных инфекциях. К
аминогликозидам возникает неполная перекрестная устойчивость: резистентная к другим
аминогликози-дам микрофлора может быть чувствительна к амикацину. Последний наиболее
активен в отношении синегнойной палочки (особенно в сочетании с цефтази-димом или
цефоперазоном). Нетилмицин менее активен, но и менее токсичен. Аминогликозиды не
всасываются из кишечника, их применение внутрь при кишечных инфекциях не оправдано, так как
они не действуют на инвазивных возбудителей, лишь нарушая кишечный биоценоз.
Аминогликозиды не проникают через ГЭБ. Выводятся в основном почками. При почечной
недостаточности происходит их кумуляция.
Бактерицидный эффект аминогликозидов в тканях дозозависимый. Они обладают длительным
постантибиотическим действием, поэтому целесообразно однократное введение всей суточной
дозы. Это создает высокий пик концентрации в крови и тканях.
Системное применение аминогликозидов у детей показано (как часть комбинированной терапии)
при тяжелых инфекциях, резистентных к другим препаратам: нозокомиальной пневмонии,
осложненной инфекции мочевыво-дящих путей, перитоните, сепсисе, эндокардите, листериозе,
туляремии, бруцеллезе, чуме. В виде аэрозоля используют при муковисцидозе. Глазные капли
назначают при конъюнктивите, блефарите.
Побочные эффекты. Наиболее значительные побочные эффекты - ото-и нефротоксичность.
Поскольку большинство побочных эффектов до-зозависимы, следует не допускать превышения
суточной дозы препарата и длительности лечения. Токсические эффекты чаще возникают у
новорожденных, а также у больных почечной недостаточностью. Пациентам этих групп, больным
муковисцидозом (а по возможности и всем лицам), при введении высоких доз или длительности
лечения более 7 дней обязательно следует проводить мониторинг сывороточных концентраций
аминогликозидов
во избежание создания как чрезмерных, так и недостаточных концентраций. При почечной
недостаточности интервалы между дозами должны быть увеличены. При тяжелой почечной
недостаточности необходимы снижение доз и увеличение интервалов между введениями.
Гентамицин, амикацин, тобра-мицин и нетилмицин менее ототоксичны, чем стрептомицин.
Аминогликози-ды могут вызывать кожные аллергические реакции; редко - лихорадку, отек Квинке,
лейко- и тромбоцитопению. Со стороны пищеварительного тракта наблюдают тошноту, рвоту,
гипербилирубинемию, повышение активности печеночных трансаминаз.
Взаимодействие с другими ЛС. Нефро- и ототоксичность повышается при введении вместе с
гликопептидами, капреомицином. Ототоксичность повышается при введении вместе с петлевыми
диуретиками (фуросемидом, эта-криновой кислотой), цисплатином; нефротоксичность - с
ацикловиром, амфотерицином В, цефалоспоринами, циклоспорином, НПВС, рентгеноконтрастными средствами. При введении с эфиром, сульфатом магния и недепо-ляризующими
миорелаксантами, капреомицином усиливается синаптическая блокада. Ослабляют эффект
антимиастенические средства, всасывание дигок-сина снижается при приеме гентамицина или
неомицина внутрь. У новорожденных внутривенное введение индометацина усиливает и удлиняет
действие аминогликозидов (табл. 16.11).
Таблица 16.11. Режимы дозирования аминогликозидов у детей
Лекарственные
МНН
формы
Внутривенно,
Амикацин внутримышечно
Внутривенно,
Гентамицин внутримышечно
Внутривенно,
Нетилмицин внутримышечно
Внутривенно,
Тобрамицин внутримышечно
Внутривенно,
Канамицин внутримышечно
Суточная доза, Кратность
мг/кг
приема
1-2 раза в
10-20
сутки
1-2 раза в
3-5
сутки
1-2 раза в
4-6,5
сутки
1-2 раза в
3-5
сутки
1-3 раза в
15
сутки
Возрастные ограничения
Противопоказан до 6-летнего возраста
Нет
Нет
Внутривенно и внутримышечно от 2-месячного
возраста; ингаляции - после 6 лет
Нет
Клиническая фармакология линкозамидов
Группа линкозамидов представлена природным антибиотиком линкоми-цином (разрешен у детей в
возрасте старше 1 мес) и его полусинтетическим аналогом клиндамицином (разрешен у детей с 3летнего возраста), который имеет более высокую активность in vitro. Линкомицин и клиндамицин бак-териостатические антибиотики, структурно сходные с макролидами. Они
действуют на аэробные грамположительные кокки (стрепто-, пневмо- и стафилококки, включая
пенициллиназоположительные), а также грамположи-тельные и грамотрицательные анаэробы,
включая бактероиды. Линкомицин получил распространение в России для лечения остеомиелита, а
также нетяжелых пневмоний; в других странах он вышел из применения, так как клиндами-цин по
антимикробной активности превосходит его в 2-10 раз. Клиндамицин также активен в отношении
гарднерелл, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, токсоплазм, пневмоцист, малярийных
плазмодиев. На другие внутриклеточные микроорганизмы линкозамиды не действуют. Они не
активны в отношении H. influenzae, M. catarrhalis и других грамотрицательных аэробных бактерий.
Клиндамицин в 3-4 раза лучше всасывается при приеме внутрь и на 10-20% лучше проникает в
костную ткань, а также в плевральную, пе-ритонеальную и синовиальную жидкость. Линкозамиды
не проникают через ГЭБ. Выводятся преимущественно печенью. Применение линкозамидов
ограничено из-за побочных эффектов: в первую очередь из-за возможности развития
псевдомембранозного колита. К линкозамидам быстро формируется резистентность. Их следует
рассматривать в качестве резервных антибиотиков при анаэробной инфекции или аллергии на βлактамные препараты. Хотя клиндамицин в целом лучше переносится, он чаще, чем линкомицин,
вызывает псевдомембранозный колит.
Показаниями служат инфекции нижних отделов дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей и
суставов, органов малого таза, а также тропическая малярия, токсоплазмоз. При тяжелых
инфекциях линкозамиды необходимо комбинировать с антибиотиками, действующими на
грамотрица-тельную флору.
Побочные эффекты: вздутие живота, тошнота, рвота, антибиотико-ассоци-ированная диарея,
псевдомембранозный колит, желтуха, нарушение функции печени. Возможны нейтро-,
тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, сыпь, крапивница, эритема, дерматит, боль,
инфильтрат и абсцесс после внутримышечного введения, тромбофлебит - после внутривенного.
Взаимодействия с другими ЛС приведены в табл. 16.12.
Таблица 16.12. Лекарственные взаимодействия линкозамидов
Препараты
Ингаляционные
наркотические средства или миорелаксанты
Опиоидные анальгетики
Хлорамфеникол или макролиды
Усиление эффекта и/или токсического действия
Нервно-мышечная блокада: мышечная слабость, угнетение или
остановка дыхания. Для снятия блокады необходимы
антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид
Угнетение дыхания вплоть до апноэ
Снижение
эффекта
Антагонизм
Режимы дозирования линкозамидов у детей приведены в табл. 16.13.
Таблица 16.13. Режимы дозирования линкозамидов у детей
МНН
Лекарственные формы
Суточная доза, мг/кг Кратность приема Возрастные ограничения
Капсулы
30-60
2-3 раза в сутки
Противопоказан
Линкомицин Внутривенно, внутримышечно 10-20
3 раза в сутки
до 2-летнего возраста
Капсулы
8-25
3-4 раза в сутки
Противопоказан
Клиндамицин Внутривенно, внутримышечно 20-40
3-4 раза в сутки
до 3-летнего возраста
Клиническая фармакология тетрациклинов
К тетрациклинам относят природные и полусинтетические бактерио-статические антибиотики
гидронафтаценовой структуры, связывающиеся с 30s- и 50s-субъединицами рибосом микробной
клетки и нарушающие синтеза белка.
В настоящее время класс тетрациклинов представлен тетрациклином, док-сициклином (разрешены
с возраста 8 лет) и тигециклином (эффективность и безопасность у детей не изучали).
Применение тетрациклинов у детей в возрасте младше 8 лет противопоказано из-за их способности
накапливаться в костной ткани и окрашивать растущие зубы. Общие свойства антибиотиков этой
группы: бактериостатическое действие; широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной
резистентности многих бактерий; перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам
группы; высокая частота НЛР. Тетрациклины активны в отношении микоплазм и хламидий, H.
pylori, иерсиний, бартонелл, листерий, кампилобактера, холерного вибриона, риккетсий,
бруцелл, Borrelia burgdorferi, в меньшей степени H. influenzae; большинство энтеробактерий в
настоящее время к ним устойчивы. Тетрациклин из-за наросшей резистентности утратил свое
значение для лечения кокковых инфекций, в том числе пневмококковой пневмонии; у детей его
практически не применяют. Доксициклин более активен, чем тетрациклин, в отношении пневмо-,
стафило-, энтерококков и β-гемолитических стрептококков группы А; он накапливается в легких и
синусах носа; его терапевтическая концентрация поддерживается 18-24 ч (препарат вводят 1 раз в
сутки); не обладает нефротоксичностью. Его применяют при атипичных пневмониях, вызванных
хламидиями и микоплазмами, рик-кетсиозах, лаймской болезни, бруцеллезе (с рифампицином),
лептоспирозе, орнитозе, холере, чуме, сибирской язве, ку-лихорадке, малярии (дополнение к
хинину при лечении малярии, вызванной Plasmodium falciparum, с множественной лекарственной
резистентностью), а также у лиц с аллергией на пе-нициллины (инфекции дыхательных путей,
включая пневмонию, сифилис).
Тигециклин обладает бактериостатической активностью в отношении широкого спектра
грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая полирезистентные штаммы
стафилококков - золотистого (MRSA), эпидермального (MRSE); ванкомицин-резистентных
энтерококков (VRE),
пенициллин-резистентных S. pneumoniae (PRP), энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы
расширенного спектра действия. Более того, тигеци-клин может сохранять активность против
штаммов Acinetobacter baumannii и Enterobacteriaceae, продуцирующих карбапенемазы и
соответственно устойчивых к карбапенемам. Однако тигециклин не активен против Pseudomonas
aeruginosa. Применяют при осложненных инфекциях интраабдоминальных, кожи и мягких тканей,
внебольничной пневмонии.
Побочные эффекты. Нарушение формирования костной и зубной ткани, почернение языка,
тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, повышение внутричерепного давления
(псевдоопухолевый синдром), гепато- и не-фротоксичность, фотодерматит, панкреатит,
катаболическое действие, антибиотик-ассоциированная диарея.
Взаимодействие с другими ЛС. Всасывание тетрациклинов снижается под влиянием антацидов,
препаратов железа, висмута, цинка; концентрацию в крови снижают барбитураты и
противосудорожные средства. Доксициклин повышает эффект дигоксина, инсулина, а также риск
токсичности витамина А, теофиллинов, метотрексата, фенформина, препаратов лития, непрямых
антикоагулянтов; снижает контрацептивный эффект эстрогенсодержащих препаратов.
Режимы дозирования тетрациклинов у детей представлены в табл. 16.14.
Таблица 16.14. Режимы дозирования тетрациклинов у детей
МНН
Лекарственные формы
Тетрациклины
Тетрациклин Таблетки
Таблетки диспергируемые,
таблетки, капсулы
ДоксициклинВнутривенно
Глицилциклины
Тигециклин Внутривенно
Суточная доза
Кратность
приема
Возрастные ограничения
Противопоказан до 82-4 раза в сутки летнего возраста
25-50 мг/кг
4 или 4 мг/кг в 1-е сутки,
затем 2 мг/кг
1-2 раза в сутки Противопоказан до 82-4 мг/кг
1-2 раза в сутки летнего возраста
8-11 лет - 2,4 мг/кг;
12-17 лет - 100 мг
2 раза в сутки
Разрешен с 8-летнего
возраста
Клиническая фармакология хлорамфеникола
Хлорамфеникол имеет широкий спектр антибактериальной активности, оказывает
бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка в рибосомах микробной клетки.
Вследствие высокой токсичности и приобретенной устойчивости многих возбудителей
хлорамфеникол вытесняется из клинической практики другими антибактериальными средствами.
Во всех случаях отнесен к препаратам резерва.
Хлорамфеникол (разрешен к применению у детей с 3-летнего возраста) высокоактивен в
отношении стрепто-, пневмо-, менингококков, гемофильной, кишечной палочки, сальмонелл,
иерсиний, анаэробов, риккетсий, возбудителей особо опасных инфекций. Среди антибиотиков
отличается наилучшим проникновением через ГЭБ. Однако его применение сопряжено с развитием
серьезных побочных эффектов (агранулоцитоза, «серого синдрома» у новорожденных), поэтому
хлорамфеникол должен быть зарезервирован исключительно для лечения тяжелых инфекций,
особенно менингитов и брюшного тифа при отсутствии других эффективных антибиотиков. Не
рекомендуют назначение хлорамфеникола местно и внутрь. Он противопоказан в период
новорожденности и при порфирии. Следует избегать повторных курсов и длительного лечения,
требуется снижение дозы при печеночной и тяжелой почечной недостаточности. Необходимо
проводить подсчет форменных элементов крови до лечения и во время него. С осторожностью
применяют при кормлении грудью. Необходимо мониторировать плазменную концентрацию
хлорамфеникола у детей в возрасте младше 4 лет и при печеночной недостаточности
(рекомендуемый пик в плазме через 1 ч после внутривенного введения - 15-25 мг/л; остаточная
плазменная концентрация препарата перед его введением - <15 мг/л).
Побочные эффекты. Гематотоксическое действие - обратимая и необратимая апластическая
анемия (известны случаи развития миелобластного лейкоза), анемия, лейко- и тромбоцитопения,
ночная гемоглобинурия; периферический и оптический неврит, тошнота, рвота, диарея, сухость во
рту, стоматит, глоссит, головная боль, депрессия; реакции гиперчувствительности, включая сыпи,
лихорадку, ангионевротический отек и редко - анафилактический шок. Синдром «серого ребенка»
(рвота, частый жидкий зеленоватый стул, вздутие живота, гипотермия, бледный цианоз,
нерегулярное дыхание, сердечная недостаточность) может быть результатом применения высоких
доз у новорожденных с незрелым печеночным метаболизмом; также отмечен у младенцев,
рожденных от матерей, которые получали лечение хлорамфени-колом на поздних сроках
беременности.
Взаимодействия. Хлорамфеникол повышает токсичность фенитоина, эффекты непрямых
антикоагулянтов, средств, угнетающих функции костного мозга, в том числе циметидина;
уменьшают эффект препаратов железа, фо-латов, цианокобаламина. Барбитураты, рифампицин,
парацетамол снижают концентрацию хлорамфеникола в крови.
Режим дозирования хлорамфеникола у детей представлен в табл. 16.15.
Таблица 16.15. Режим дозирования хлорамфеникола у детей
МНН
Лекарственные формы
Таблетки
Внутривенно,
Хлорамфеникол внутримышечно
Суточная доза,
мг/кг
Кратность
приема
50
2-4 раза в сутки
50-100
2-4 раза в сутки
Возрастные ограничения
Противопоказан
до 2-летнего возраста
Противопоказан до возраста 1
мес
Клиническая фармакология фторхинолонов
Хинолоны - синтетические антибактериальные препараты, разделены на четыре поколения, причем
три последних имеют свойства фторированных (фторхинолоны) (табл. 16.16).
Таблица 16.16. Классификация фторхинолонов
I поколение
(хинолоны)
Налидиксовая
кислота
II поколение
Ципрофлоксацин*, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин
III поколение
Левофлоксацин,
спарфлоксацин
IV поколение
Моксифлоксацин,
гатифлоксацин
Примечание. В Российской Федерации не разрешены к медицинскому применению у детей.
* Ципрофлоксацин не рекомендуют использовать у детей в возрасте до 18 лет, кроме лечения и
профилактики сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus
anthracis) и терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом
легких в возрасте от 5 до 17 лет.
Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности и в настоящее время утратили свое
значение. Фторхинолоны обладают более широким спектром бактерицидного действия вследствие
ингибирования топоизомеразы II типа (ДНК-гиразы). Фторхинолоны III-IV поколения, кроме того,
инги-бируют топоизомеразу IV типа. Фторхинолоны II поколения (ципрофлокса-цин, офлоксацин)
имеют, напротив, широкие показания для клинического применения: они высокоактивны в
отношении грамотрицательной флоры, но с недостаточной антипневмококковой активностью.
Фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин) отличаются повышенной
активностью в отношении грамположительных и внутриклеточных возбудителей. Фторхинолоны IV
поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин) характеризуются повышенной активностью в
отношении грамположительных и внутриклеточных возбудителей, а также анаэробов.
Использование фторхинолонов у детей, как правило, запрещено, так как присутствует опасность
нарушения роста хрящей, доказанная в эксперименте.
Контролируемые исследования эффективности и безопасности фторхино-лонов показали, что
выраженная артропатия у детей и подростков после приема фторхинолонов (за исключением
пефлоксацина) возникает не намного чаще, чем при применении других антибиотиков, в основном в
виде артрал-гий. Тем не менее при отсутствии длительных наблюдений за последствиями
применения этих препаратов у детей рекомендации большинства стран ограничивают возраст
применения фторхинолонов 18 годами и старше.
Еще один аргумент против широкого их применения у детей - опасность развития устойчивости
основных патогенов, высокая плотность популяции которых способствует этому процессу. Кроме
того, существует риск нейроток-сических эффектов (судорог, эпилептиформных припадков).
Именно поэтому фторхинолоны у детей относят к препаратам резерва, назначаемым в случае
неэффективности других антибактериальных средств. У детей используют только ципрофлоксацин
по жизненным показаниям.
Ципрофлоксацин активен в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной
палочки, а также микоплазм, хламидий, легионелл и многих кокков.
Также он высокоэффективен в отношении сальмонелл, шигелл, кампило-бактера, нейссерий,
бацилл сибирской язвы. Большинство анаэробов резистентны. Ципрофлоксацин вызывает
артропатию в суставах, подвергающихся постоянной нагрузке весом у незрелых животных, но
значимость этого эффекта у человека не полностью определена, и при некоторых обстоятельствах
кратковременное применение ципрофлоксацина у детей может быть оправданным. По данным
наблюдений, у детей ципрофлоксацин может вызывать артрит, не затрагивающий ростовой зоны и
не вызывающий отсроченных последствий. Системное применение у детей возможно только по
жизненным показаниям при тяжелых госпитальных инфекциях дыхательных путей, включая
синегнойную инфекцию при муковисцидозе (исключение - пневмококковая пневмония), септицемии,
менингите, инфекции мочевыводящих путей, а также при токсической дизентерии, тифе,
муковисцидозе и сибирской язве. Глазные капли применяют при остром и подостром
конъюнктивите, блефарите, кератите, мейбомиите, травмах или инородных телах.
Побочные эффекты: диспепсия, псевдомембранозный колит, дисфагия, тремор, гипергликемия,
головная боль, нарушение сна, сыпь (реже ССД), крапивница, ангионевротический отек, васкулит,
узловатая эритема, геморрагические волдыри. Менее характерны анорексия, беспокойство,
астения, депрессия, галлюцинации, судороги, парестезии, светочувствительность. Наблюдают
нарушения со стороны крови, зрения, вкуса, слуха и обоняния, синкопальные состояния, приливы и
поты, отдельные случаи воспаления и повреждения сухожилий (у лиц, принимающих ГКС),
почечную недостаточность.
Взаимодействия с другими ЛС. У новорожденных инактивируют вакцину БЦЖ; усиливают эффект
варфарина, непрямых антикоагулянтов, НПВС (возбуждение), циклоспорина; повышают риск
кардиотоксичности амиодарона, трициклических антидепрессантов, цизаприда, эритромицина,
прокаинами-да, хинидина, других средств, увеличивающих интервал Q-T, а также риск токсичности
теофиллинов. Антациды, слабительные, препараты висмута, железа снижают биодоступность
фторхинолонов. Нитрофураны снижают активность налидиксовой кислоты.
Режим дозирования ципрофлоксацина у детей представлен в табл. 16.17.
Таблица 16.17. Режим дозирования ципрофлоксацина у детей
МНН
Лекарственные
формы
Таблетки
Ципрофлоксацин Внутривенно
Кратность
Суточная доза приема
Возрастные ограничения
30-40 мг/кг
2 раза в сутки В России у детей в возрасте до 18 лет применяют
20-30 мг/кг (не
только по отдельным показаниям (муковисцидоз,
более 1200 мг) 2 раза в сутки сибирская язва)
Клиническая фармакология гликопептидов
Группа гликопептидов включает ванкомицин и телаванцин (не разрешен к медицинскому
применению у детей). Возрастание интереса к антибиотикам данной группы связано с увеличением
частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. При
инфекциях, вызванных MRSA, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и
аминогликозидам, гликопептиды считают препаратами выбора. Гликопеп-тиды обладают
преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого заключается в нарушении
синтеза белка клеточной стенки бактерий. Ванкомицин используют для лечения серьезных
инфекций, вызванных грамположительными кокками, включая MRSA и устойчивые к пенициллину
пневмококки, а также энтерококками (включая E. faecium). Препарат внутрь назначают при
псевдомембранозном колите, вызванном C. difficile. Ванкоми-цин при системных инфекциях следует
вводить внутривенно капельно (во избежание синдрома «красного человека», связанного с
выделением гистамина). Ванкомицин - резервный антибиотик для случая высокой резистентности к
другим препаратам возбудителей сепсиса (энтерококки и MRSA), пневмонии, менингита,
эндокардита.
Побочные эффекты: нефро- и ототоксичность (следует прекратить лечение при появлении шума в
ушах, противопоказан при неврите слухового нерва), нарушения со стороны крови, ознобы,
лихорадка, эозинофилия, анафилаксия, сыпи, васкулит, флебит. При быстрой скорости введения тяжелая артериальная гипотензия (шок, остановка сердца), покраснение верхней части туловища,
боль и спазм мышц спины и груди.
Взаимодействия с другими ЛС. Повышение риска ототоксичности при приеме вместе с
аминогликозидами, а также нефротоксичности - с капрео-мицином, циклоспорином, салицилатами и
другими нефротоксичными препаратами. Усиливают нервно-мышечную блокаду при приеме вместе
с наркотическими препаратами и миорелаксантами. Ослабляют действие дигоксина, усиливают варфарина. Н1-блокаторы, фенотиазины маскируют ототоксич-ность ванкомицина (шум в ушах),
дексаметазон снижает его проникновение в спинномозговую жидкость.
Клиническая фармакология оксазолидонов
Это новый класс антибиотиков, действующих преимущественно бактерио-статически на
грамположительные кокки, в том числе на MRSA, резистентные к пенициллину пневмококки и
резистентные к ванкомицину энтерококки E. faecalis и E. faecium. Представитель этой группы линезолид (разрешен к медицинскому применению у детей), имеет лекарственную форму как для
внутривенного введения, так и для приема внутрь. Последняя обладает 100% биодоступностью.
Метаболизм осуществляется в печени, выводится почками в неактивном виде. Характеризуется
более высокой клинической эффективностью по сравнению с ванкомицином.
Линезолид показан для лечения:
► нозокомиальной пневмонии, вызванной MRSA и MSSA или Streptococcus pneumoniae, включая
полирезистентные штаммы (препарат выбора);
► внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные
штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией;
► осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
► энтерококковые инфекции, вызванные Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, резистентные к
ванкомицину, в том числе сопровождающиеся бактериемией.
Побочные эффекты. Наиболее частые: диарея, тошнота, рвота, тромбоцито-пения, головная боль,
бессонница, сыпь. Редкие: псевдомембранозный колит, нарушения вкуса, преходящая
гематотоксичность, транзиторное повышение АЛТ, АСТ, ЩФ.
Взаимодействие. Линезолид усиливает вазопрессорный эффект симпатоми-метиков (допамина,
псевдоэфедрина, фенилпропаноламина).
Режим дозирования гликопептидов и оксазолидонов у детей представлен в табл. 16.18.
Таблица 16.18. Режим дозирования гликопептидов и оксазолидонов у детей
МНН
Лекарственные формы Суточная доза, мг/кг Кратность приема Возрастные ограничения
Гликопептиды
Ванкомицин Раствор для введения 40
3-4 раза в сутки
Оксазолидоны
Линезолид Таблетки, суспензии
40
3 раза в сутки
-
Клиническая фармакология нитрофуранов
Нитрофураны [нитрофурантоин (разрешен с возраста 12 лет), фуразидин (разрешен с 3-летнего
возраста), фуразолидон (разрешен с возраста 1 год), нифу-роксазид (разрешен с возраста 1 мес),
нитрофурал (разрешен у детей)] нарушают клеточное дыхание бактерий и синтез нуклеиновых
кислот. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатическое или бактерицидное
действие. Нитрофураны обладают антибактериальным эффектом в отношении многих
фамположительньгх и грамотрицательных патогенов (кроме MRSA, анаэробов, синегнойной
палочки и других неферментирующих бактерий). Кроме того, действуют на некоторые простейшие и
грибы. Не приводят к формированию приобретенной резистентности микроорганизмов, не
вызывают дисбактериоз. Нитрофурантоин и фуразидин хорошо всасываются при приеме внутрь,
создают высокую концентрацию в моче, но в почечную ткань проникают недостаточно. Их
используют при инфекциях мочевыводящих путей (исключение - острый пиелонефрит) в основном
для профилактики рецидивов. Фуразолидон плохо всасывается из ЖКТ, его используют
практически только для лечения некоторых кишечных инфекций (кампилобактерного энтерита) и
лямблиоза.
Побочные эффекты. Дозозависимые желудочно-кишечные расстройства, тошнота, редко
крапивница, зуд, ангионевротический отек, мультиформная эритема, анафилаксия, сиаладенит.
Возможны холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, боль в суставах, нарушения со стороны
крови, легочной фиброз, обратимая алопеция, при длительном лечении - периферическая
невропатия.
Взаимодействие с другими ЛС. Антациды, метоклопрамид снижают всасывание. Нитрофураны
резко повышают АД при приеме с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО,
симпатомиметиками, но снижают эффективность контрацепции, фенитоина.
Режим дозирования нитрофуранов у детей представлен в табл. 16.19.
Таблица 16.19. Режим дозирования нитрофуранов у детей
МНН
Нифурател
Лекарственные формы
Таблетки
Таблетки, капсулы,
Нифуроксазид суспензия
Фуразолидон Таблетки
Суточная доза
10-60 мг/кг
Фуразидин
220-660 мг
10-мг/кг
75-150 мг (до 5
мг/кг)
Таблетки
Кратность
приема
2-3 раза в сутки
2-3 раза в сутки
3-4 раза в сутки
Возрастные ограничения
Противопоказан до возраста 1
мес
Противопоказан до возраста 1 год
3 раза в сутки
Противопоказан до возраста 1 год
Клиническая фармакология нитроимидазолов
Группа нитроимидазолов представлена синтетическими препаратами [ме-тронидазол (разрешен у
детей), тинидазол (разрешен с возраста 12 лет), орни-дазол (разрешен с 3-летнего возраста)] с
высокой активностью в отношении анаэробов и простейших.
Образующиеся под влиянием нитроредуктаз микроорганизмов продукты восстановления
нитрогруппы нитроимидазолов создают комплексы с ДНК, вызывают ее деградацию и нарушают
синтез ДНК в клетках микроорганизмов.
Большинство анаэробов - бактероиды (включая B. fragilis), клостридии (включая C. difficile),
Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, G. vaginalis чувствительны к
препаратам этой группы. К нитроими-дазазолам чувствительны простейшие (T. vaginalis, E.
histolytica, G. lamblia, L. intestinalis, Balantidium coli, Leishmania spp.), а также H. pylori.
Препараты этой группы характеризуются высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ректальное
введение метронидазола - эффективная альтернатива внутривенного пути в случаях, когда прием
внутрь невозможен. Нитро-имидазолы хорошо проникают через ГЭБ.
Показания. Анаэробные инфекции, включая столбняк, перитонит, абсцесс мозга, некротизирующую
пневмонию, псевдомембранозный колит. Для хирургической профилактики, эрадикации H. pylori, а
также для лечения трихо-монадного вагинита, амебиаза и лямблиоза, интравагинально при
уретрите, неспецифическом вагините.
Накожное применение. Угри вульгарные и постстероидные розовые. Инфекции кожи, пролежни,
ожоги, себорейная экзема, вялозаживающие раны, геморрой, трещины заднего прохода.
Побочные эффекты. Тошнота, рвота, неприятный металлический вкус, обложенный язык и
желудочно-кишечные расстройства. Реже: головная боль, сонливость, головокружение, атаксия,
потемнение мочи, мультиформная эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек и
анафилаксия. Нарушение функциональных проб печени, гепатит, желтуха, тромбоцитопения,
апластическая анемия, боль мышечная и суставная, периферическая невропатия,
эпилептиформные припадки, лейкопения при длительном применении или режиме высоких доз.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливают действие непрямых антикоагулянтов, фенитоина, при
приеме с астемизолом и терфенадином - риск удлинения интервала Q-T, с азатиоприном нейтропении, с карбамазепином и препаратами лития - риск токсичности. Орнидазол в отличие от
метронида-зола и тинидазола не вызывает дисульфирамоподобную реакцию при приеме
спиртсодержащих жидкостей, так как не ингибирует ацетальдегидрогеназу. Циметидин усиливает,
барбитураты ослабляют эффект метронидазола.
Режим дозирования нитроимидазолов у детей представлен в табл. 16.20.
Таблица 16.20. Режим дозирования нитроимидазолов у детей
МНН
Лекарственные формы Суточная доза, мг/кг Кратность приема Возрастные ограничения
Таблетки
20-40
2-4 раза в сутки
Метронидазол Внутривенно
22,5
3 раза в сутки
Противопоказан
Орнидазол
Таблетки
25-40
1 раз в сутки
до 3-летнего возраста
Противопоказан
Тинидазол
Таблетки
50-75
1 раз в сутки
до 12-летнего возраста
Противопоказан
Секнидазол Таблетки
30
1 раз в сутки
до 3-летнего возраста
Клиническая фармакология сульфаниламидов и диаминопиридинов
Сульфаниламиды (сульфонамиды) - производные сульфаниловой кислоты, наиболее старая
группа антибактериальных средств, насчитывающая более 30 лекарственных препаратов. Они
обладают широким спектром бактериоста-тического действия за счет их конкуренции с
парааминобензойной кислотой, необходимой микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты.
Сульфаниламиды утрачивают свое значение в связи со значительным ростом резистентности
бактерий. К диаминопиримидинам относят триметоприм и пириметамин, которые обладают
сходным с сульфаниламидами спектром действия, блокируя превращение фолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую. В практике продолжают использовать ко-тримоксазол - комбинацию
сульфаметоксазола с триметопримом в соотношении 5:1, хотя в последние десятилетия она
утратила актуальность для лечения респираторных, мочевых и кишечных инфекций ввиду роста
устойчивости микроорганизмов.
Природно устойчивы энтерококки, микоплазмы, C. pneumoniae, большинство анаэробов,
синегнойная палочка, микобактерии, риккетсии и спирохеты. Ко-тримоксазол сохраняет активность
в отношении листерий, нокардий, легионелл, C. trachomatis, а также S. maltophilia и В.
cepacia, внебольнично-го MRSA. Его применяют в первую очередь при пневмоцистной
пневмонии (P. jiroveci), токсоплазмозе (вместе с пириметамином).
Побочные эффекты многочисленны. Тошнота, рвота, диарея, головная боль, аллергические
реакции (сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, узловатая, реже мультиформная, эритема),
миокардит, кристалл-, гемат-, олиг- и анурия, агранулоцитоз, апластическая анемия. Отмечены
случаи поражения печени, панкреатита, асептического менингита, депрессии, судорог, атаксии,
галлюцинаций и нарушений электролитного баланса, мегалобластной анемии.
Взаимодействие с другими ЛС. Повышают эффекты непрямых антикоагулянтов, метотрексата,
средств, угнетающих функции костного мозга, прокаи-намида, фенитоина. Уменьшают эффект
циклоспорина.
Режим дозирования сульфаниламидов у детей представлен в табл. 16.21.
Таблица 16.21. Режим дозирования сульфаниламидов у детей
МНН
Триметоприм/
сульфаметок-сазол
Лекарственные
формы
Суточная доза,
мг/кг
Таблетки, суспензия 36-120
Кратность
приема
Возрастные ограничения
Противопоказан детям в возрасте
2-4 раза в сутки до 6 нед
Внутривенно
36-120
2-4 раза в сутки -
Антибактериальные препараты других групп
Фосфомицин (разрешен с 5-летнего возраста) - антибиотик оригинальной химической структуры,
подавляющий ранние этапы синтеза клеточной стенки. Действует бактерицидно на
грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая кишечную палочку, протей,
клебсиеллу, энтеро-, цитро-бактер и синегнойную палочку. Высокую концентрацию создает только в
крови и моче, в ткани проникает плохо.
Используют при остром и рецидивирующем цистите, уретрите, для профилактики при
урологических вмешательствах.
Режим дозирования фосфомицина у детей представлен в табл. 16.22.
Таблица 16.22. Режим дозирования фосфомицина у детей
МНН
Лекарственные формы
Суточная доза Кратность приема Возрастные ограничения
Противопоказан
Раствор для приема внутрь
2г
1 раз в сутки
до 5-летнего возраста
Фосфомицин Внутривенно, внутримышечно 200-400 мг/кг 3 раза в сутки
-
Даптомицин - единственный применяемый в клинической практике представитель липопептидов,
механизм действия которого отличается от такового у всех других классов антибиотиков.
Оказывает быстрое бактерицидное действие в отношении грамположительных бактерий, его
применяют только при инфекциях, сопровождающихся бактериемией, в том числе эндокардите,
осложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Поскольку эффективность и безопасность у детей и
подростков не установлены, препарат не рекомендуют применять у данной категории больных
Антибактериальные препараты местного действия
Бацитрацин + неомицин - комбинированный антибактериальный препарат для местного
применения. Активен в отношении стрепто- и стафилококков, E. faecalis, C. diphtheriae, B. anthracis,
Proteus spp., E. aerogenes, H. influenzae, K. pneumoniae, Fusobacterium spp., Yersinia multocida, боррелий,
трепонем, лепто-спир. Применяют при пиодермиях (импетиго, фолликулит, фурункул, флегмона),
наружном отите, инфекции ран. Гангренозная эктима, а также для профилактики гнойной инфекции
при опоясывающем лишае, укусах, блефарите, дакриоцистите, ячмене, остром конъюнктивите,
изъязвлении роговицы. Возможны раздражение, отек и зуд кожи, крапивница, контактный дерматит.
При нанесении на раны или поверхность тела площадью более 20% - нефро-и ототоксичность.
Колистиметат натрия в виде аэрозоля используют для лечения инфекций дыхательных путей,
вызванных синегнойной палочкой, в том числе полирезистентными штаммами, прежде всего при
муковисцидозе у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет. B. cepacia, S. aureus к колистиметату
натрия не чувствительны. Препарат противопоказан лицам с гиперчувствительностью к нему (и
полимиксину). Может вызывать головокружение, парестезии, брон-хоспазм, усиление кашля,
образование мокроты, мукозит, изжогу, острую почечную недостаточность.
Фрамицетин - антибиотик из группы аминогликозидов, активный в отношении грамположительных и
грамотрицательных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей. Разрешен у детей с 12летнего возраста. Применяют в аэрозоле при ринитах, ринофарингитах, синуситах (мазь
назальная). Может обусловить аллергические реакции.
Мупироцин - антибиотик местного действия, активный в отношении грам-положительных кокков, в
том числе MRSA, а также E. coli и H. influenzae.
Используют для лечения пустулеза, импетиго, фолликулита, фурункулеза, а также для борьбы с
носительством и распространением MRSA - смазывают вход в нос.
16.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ
Современные противогрибковые лекарственные препараты или антими-котики применяют для
лечения больных микозами инвазивными, слизистых
оболочек, кожи и ее придатков. К группе риска развития инвазивного микоза относят пациентов:
► с иммунодефицитными состояниями, в том числе после трансплантации костного мозга или
органов;
► нейтропенией после химиотерапии по поводу гемобластоза;
► длительной антибактериальной или иммуносупрессивной терапией;
► инфекцией ВИЧ.
Противогрибковые лекарственные препараты различают по химической структуре, механизму
действия (табл. 16.23). Для лечения инвазивных микозов в Российской Федерации доступны три
группы лекарственных препаратов - полиены, азолы и эхинокандины.
Таблица 16.23. Классификация противогрибковых лекарственных препаратов по химической
структуре и механизму действия
Группа
Механизм действия
Нарушение структуры клеточной мембраны
МНН
Амфотерицин В дезоксихолат. Амфотерицин
В липидный комплекс. Липосомальный
Образование комплексов с эргостеролом, что приводит амфотерицин
Полиены
к нарушению проницаемости клеточной мембраны
Нистатин (местное применение)
Кетоконазол, миконазол, эфинако-назол Блокада 14-α-деметилазы (ланостерол деметилаза) местное применение
фермента, который необходим для синтеза эргостерола Флуконазол, итраконазол, ворикона-зол,
Азолы
из лано-стерола
позаконазол, изавуконазол
Ингибиторы ERG1 - сквален-монооксиге-назы (синтеза
Аллиламины
ланостерола)
Нафтифин (местное применение), тербинафин
Нарушение синтеза клеточной стенки
Эхинокан-дины Ингибиторы синтеза β-(1,3)-D-глюкана
Каспофунгин, микафунгин, аниду-лафунгин
Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и протеинов
Аналоги нуклеозидов
Ингибитор синтеза протеина и ДНК
5-Флуцитозин
Подавление синтеза белка, изменение хиДругие
тинсодержащей стенки
Гризеофульвин
Примечание. В Российской Федерации не зарегистрирован.
Механизм действия противогрибковых лекарственных препаратов - нарушение:
► структуры клеточной мембраны;
► синтеза компонентов клеточной мембраны;
► синтеза белка.
В табл. 16.24 представлен спектр активности противогрибковых ЛС для лечения больных
инвазивными микозами. Некоторые лекарственные препараты из этих групп могут применять для
лечения микозов кожи и ее придатков.
Таблица 16.24. Спектр активности противогрибковых лекарственных препаратов для лечения
больных инвазивными микозами
Микроорганизм
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Candida krusei
Candida glabrata
Candida lusitaniae
Candida auris
Cryptococcus
neoformans
Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus terreus
Mucorales spp.
Fusarium spp.
Histoplasma
capsulatum
Blastomyces
dermatitidis
ФлукоАмфотерицин назол
S
S
S
S
S
S
S
R
S
S/R
S/R
S
S/R
S/R
Итраконазол
S
S
S
R
S/R
S
S/R
Вориконазол
S
S
S
S
S/R
S
S/R
Позаконазол
S
S
S
S
S/R
S
S/R
Эхинокандины
S
S
S
S
S
S
S
5-Флуцитозин
S/R
S/R
S/R
S/R
S/R
S/R
S/R
S
S
S
R
S/R
S/R
S
R
R
R
R
R
S
S/R
S/R
S/R
R
S
S
S
S
S
R
S
S
S
S
S
S
S
R
S/R
S/R
S/R
R
R
S/R
R
R
R
R
R
S
S/R
S
S
S
R
R
S
S/R
S
S
S
R
R
Coccidioides immitis
S
S
S
S
S
R
R
Примечание: S (susceptibility) - чувствительны; R (resistance) - резистентны; S/R - встречаются
резистентные штаммы.
Противогрибковые лекарственные препараты различают по фармакокине-тике, фармакодинамике,
целевым параметрам фармакокинетика/фармакоди-намика, степени токсичности. Клинические
исследования фармакокинетики противогрибковых лекарственных препаратов в педиатрии
ограничены. Для эффективной и безопасной терапии (или профилактики) противогрибковыми
лекарственными препаратами с вариабельными параметрами фармакокине-тики оптимальным
считают проведение ТЛМ.
Широкое применение противогрибковых лекарственных препаратов привело к появлению
резистентных штаммов грибов. Уточнены молекулярные механизмы резистентности к некоторым
группам антимикотиков.
Механизмы резистентности грибов к противогрибковым лекарственным препаратам:
► формирование биопленок;
► экспрессия синтеза транспортных белков, создающих эффект эффлюкса;
► количественное или качественное изменение мишени действия (ферментов синтеза эргостерола
или ланостерола);
► изменения в клеточной стенке.
Полиены
Первый полиеновый макролидный антибиотик - нистатин, был выделен от штамма Streptomyces
noursei в 1950-х годах. In vivo нистатин проявляет фун-гицидные свойства в отношении многих
видов грибов, в том числе Candida spp. Плохая абсорбция в ЖКТ и токсичность при парентеральном
введении исключили нистатин как лекарственный препарат для лечения больных инва-зивными
кандидозами.
В 1958 г. от другого вида стрептомицетов (Streptomyces nodosus) были выделены амфотерицин А и В.
Длительное время амфотерицин В был единственным противогрибковым препаратом системного
действия.
Механизм действия нистатина и амфотерицина В заключается в образовании прямой устойчивой
связи с эргостеролом, компонентом клеточной мембраны, что приводит к появлению пор, потери
жидкого содержимого клетки и ее гибели. Другой механизм действия полиенов связан с цепью
реакций окисления и взаимодействия с липопротеинами клеточной мембраны, в результате чего
появляются свободные радикалы, повреждающие клеточную мембрану.
Полиены имеют слабую тропность к стеролам клеточных мембран человека. Высокая концентрация
амфотерицина В в почках может приводить к не-фротоксичности в результате повреждения
клеточных мембран эпителия дистальных канальцев. Амфотерицин В стимулирует высвобождение
из монофагов воспалительных цитокинов и простагландинов, что объясняет развитие лихорадки,
озноба у больных во время введения препарата.
Нистатин
Клиническое применение нистатина ограничено лечением больных кан-дидозом слизистых
оболочек полости рта или наружных половых органов. В Российской Федерации доступны
лекарственные формы для местного применения - таблетки, суппозитории, мазь. Прием таблеток,
покрытых оболочкой, разрешен детям в возрасте старше 3 лет (табл. 16.25).
Таблица 16.25. Режим дозирования нистатина в педиатрии
Возраст, лет Разовая доза, тыс. ЕД Кратность приема
3-5
250
5-13
250
>13
500
4 раза в сутки
При приеме таблеток нистатина возможно появление тошноты, применение суппозиториев или
мази может сопровождаться жжением и появлением сыпи.
Амфотерицин В
Амфотерицин В обладает широким спектром активности в отношении клинически значимых для
человека грибов, в том числе Candida spp., Aspergillus fumigatus, Mucorales spp., Cryptococcus
neoformans, возбудителей эндемических
микозов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Амфотерицин В
проявляет активность в отношении штаммов грибов, резистентных к азолам или эхинокандинам.
Природную резистентность к амфотерицину проявляют Candida lusitaniae, Pseudallescheria boydii,
Aspergillus terreus, Scedosporium spp. Среди чувствительных видов грибов обнаружены штаммы с
приобретенной резистентностью к амфо-терицину В. Механизмы резистентности связывают с
изменением структуры эргостерола стенки или его плотности в клеточной мембране. Кроме того, у
некоторых грибов были обнаружены ферменты, нейтрализующие и уменьшающие окислительное
повреждение клеточных мембран в результате воздействия амфотерицина В.
Длительное время амфотерицин В (стандартный) был единственным противогрибковым
парентеральным лекарственным препаратом для лечения больных системными микозами.
Эффективность лечения амфотерицином В была ограничена тяжелыми нежелательными
реакциями. В поисках улучшения переносимости лечения были разработаны и зарегистрированы
липидсодер-жащие лекарственные формы амфотерицина В: липидный комплекс и липо-сомальная
форма. Режим дозирования при внутривенном введении зависит от лекарственной формы
амфотерицина В (стандартный, липидный комплекс или липосомальная форма), возраста и массы
тела больного (табл. 16.26). Клинические исследования амфотерицина В у детей выявили большую
вариабельность основных фармакокинетических параметров.
Таблица 16.26. Сравнение фармакокинетических параметров для разных лекарственных форм
амфотерицина В
Амфотерицин В
Параметр
стандартный липидный комплекс липосомальный
Режим дозирования у взрослых, мг/кг в сутки
0,3-1
5
1-5
Режим дозирования у детей, мг/кг в сутки
0,25-1
5
3-5
Фармакокинетическая/фармакодинамическая эффективность Сmax/МПК
Сmax/МПК
Сmax/МПК
Биодоступность при приеме внутрь, %
<5
<5
<5
Сss, мкг/мл
0,5-3,5
1-2,5
83
Связь с белками, %
91-95
95
95
Прохождение через ГЭБ, % (у взрослых)
0-4
<5
<5
Прохождение через ГЭБ, % (у детей)
4-40
T1/2, ч
24
173
6,8+2,1
Объем распределения, л/кг
4
131
0,1-0,4
ПФК, мкг×мл/ч
17
14
555
Взаимодействие с цитохромом Р450
Нет
Нет
Нет
Коррекция дозы
У больных ХПН
Не требуется
Не требуется
При заместительной почечной терапии (ЗПТ)
Не требуется
Не требуется
Окончание таблицы 16.26
Параметр
С печеночной
недостаточностью
С ожирением
Амфотерицин В
стандартный липидный комплекс
липосомальный
Не требуется Не требуется
Коррекция дозы на уточненную
массу тела
Не требуется
Коррекция дозы на уточненную массу
тела
Следует помнить, что амфотерицин В фармацевтически несовместим с растворами электролитов,
в том числе и натрия хлорида. Для приготовления раствора амфотерицина В (любой формы)
необходим раствор глюкозы.
Амфотерицин В дезоксихолат (стандартный)
При внутривенном капельном введении амфотерицин В связывается с белками плазмы до 90%,
свободная фракция распределяется в легких, печени, селезенке, почках, надпочечниках мышцах и
других тканях. Амфотери-цин В проникает через плаценту.
Через ГЭБ проходит менее 4%. У взрослых в спинномозговой жидкости амфотерицина В
определяют до 2-4% сывороточной концентрации, но у недоношенных новорожденных - до 40-90%.
При инфекциях ЦНС у взрослых необходимо интратекальное введение препарата.
Объем распределения амфотерицина В зависит от возраста больного. Кажущийся объем
распределения у взрослых в среднем составляет 4 л/кг, у детей показатели варьируют - 0,4-8,3 л/кг,
у новорожденных - 1,5-9,4 л/кг. Элиминация амфотерицина В проходит очень медленно через
почки, только 2-5% - в активной форме. Амфотерицин В могут обнаруживать в моче в течение 7 нед
после отмены. T1/2 у взрослых составляет 24 ч, у детей - 5,5- 40,3 ч, у новорожденных - 18,8-62,5 ч.
Нарушение функции печени или почек, проведение гемодиализа не требуют изменений режима его
дозирования. Амфотерицин В при приеме внутрь или местном применении практически не
всасывается. Системный эффект отсутствует также при ингаляционном, интратекальном и
интравезикулярном пути введения.
На фоне системного применения стандартного амфотерицина В возможно развитие НЛР
непосредственно во время введения (лихорадка, озноб, рвота, головная боль, мышечные боли,
артериальная гипотензия) и через несколько часов-дней (нефро- и гепатотоксичность). Как правило,
медленное введение препарата (длительность до 4 ч) позволяет уменьшить выраженность
инфузионной реакции. С целью уменьшения выраженности последней перед введением расчетной
дозы амфотерицина возможно проведение теста на переносимость - внутривенное введение
амфотерицина В в дозе 1 мг. При плохой переносимости теста рекомендовано проведение
премедикации (дифенгидра-мин, гидрокортизон, ацетаминофен, гепарин), которая незначительно
уменьшает выраженность реакции на введение.
После повторных введений амфотерицина В возможны кумуляция препарата и развитие
отдаленных нежелательных реакций, в том числе острого почечного поражения. Механизм
нефротоксичности амфотерицина В имеет два компонента: во-первых, обратимый спазм
афферентных артериол и снижение почечной перфузии (преренальное повреждение); во-вторых,
необратимое повреждение почечного эпителия на уровне дистальных канальцев (тубуляр-ный
ацидоз) с последующим снижением реабсорбции калия и магния, а также развитием анемии в
результате нарушения синтеза эритропоэтина. Для уменьшения выраженности преренального
компонента почечного повреждения используют (при возможности) дополнительное введение
изотонического раствора натрия хлорида (до 500,0 мл) до применения амфотерицина В и после
него.
Развитие почечного повреждения различной степени выраженности чаще наблюдают у пациентов с
длительным введением амфотерицина В (курсовая доза >4 г) или при сочетании с другими
нефротоксичными лекарственными препаратами.
Липидный комплекс амфотерицина В представляет собой соединение ам-фотерицина с двумя
фосфолипидами в виде ленточных структур. Фармако-кинетика липидного комплекса
амфотерицина В в сравнении со стандартной формой имеет больший объем распределения,
скорость выведения и более высокие тканевые концентрации (печень, селезенка, легкие).
Введение липидного комплекса амфотерицина В реже сопровождается инфузионными реакциями.
Частота развития почечной недостаточности, по данным клинических исследований, отмечена в 511% случаев.
Показания к медицинскому применению: лечение инвазивных микозов у взрослых и детей при
отсутствии эффекта или плохой переносимости стандартного амфотерицина В или
противогрибковых препаратов других групп.
Липосомальный амфотерицин В представлен соединением амфотери-цина В с липосомальными
(фосфолипидными) пузырьками, которые при контакте с водными растворами образуют
двухслойные липидные мембраны. Фармакокинетика липосомальной формы амфотерицина В
отличается от стандартной (см. табл. 16.26). Для липосомальной формы амфотерици-на В
характерны более высокие концентрации и ПФК, Т1/2 составляет 7 ч. Частота развития острого
почечного повреждения (ОПП) в 2 раза меньше в сравнении со стандартной формой амфотерицина
В. Частота реакций на введение, по данным клинических исследований, достигает 20-40%. С целью
уменьшения инфузионной реакции необходимо приостановить введение препарата и
дифенгидрамина или временное прекращение.
Показания к применению в педиатрии - эмпирическая терапия больных детей с фебрильной
нейтропенией при отсутствии клинической эффективности антибактериальных препаратов
широкого спектра (табл. 16.27).
Таблица 16.27. Режим дозирования амфотерицина В у детей в соответствии с инструкцией по
медицинскому применению и данным клинических исследований
Инструкция по
медицинскому
МНН
применению
Амфотерицин В
Ограничений по возрасту
дезок-сихолат
нет. Режим дозирования:
(стандартный)
0,25-1 мг/кг в сутки
Ограничений по возрасту
Амфотери-цин В
нет. Режим дозирования: 3-4
липид-ный комплекс мг/кг в сутки
Амфотери-цин В
липосо-мальный
Противопоказан детям в
возрасте младше 1 мес
Клинические исследования у детей в возрасте
0-30 дней
1 мес - 2 года
0,5-1 мг/кг в сутки
0,5-1 мг/кг в сутки
Первая доза - 0,1 мг/кг (максимально 1 г), далее по 5 мг/кг
в сутки
Первая доза - 1 мг/кг в сутки,
далее увеличение до 3 мг/кг в
Первая доза - 0,1 мг/кг
сутки (максимально 5 мг/кг в
(максимально 1 г), далее
сутки)
по 5 мг/кг в сутки
2-17 лет
0,25-1,5
мг/кг в
сутки
3-5 мг/кг
в сутки
1-5 мг/кг
в сутки
Аналоги нуклеозидов
Флуцитозин представляет фторированное соединение пиримидина. Этот препарат был открыт в
1957 г. в рамках поиска новых цитостатических соединений.
Спектр активности флуцитозина включает ограниченное количество грибов, в том числе Candida
spp., Cryptococcus neoformans, возбудителей хромо-бластомикоза. В отношении Aspergillus
fumigatus обладает фунгистатическим действием.
Механизм действия флуцитозина связан с нарушением синтеза РНК или ДНК чувствительных
микроорганизмов. Флуцитозин посредством специфических грибковых цитозиндезаминаз (пермеаза
и деаминаза) переходит в грибковой клетке в 5-фторурацил, который, в свою очередь, встраивается
в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая синтез белка. Кроме того, в присутствии флуцитозина
у некоторых грибов подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению
синтеза ДНК микроорганизма.
Флуцитозин был зарегистрирован в Российской Федерации для медицинского применения как
раствор внутривенного введения (по 10 мг/мл - 250,0 мл). В ряде стран доступны лекарственные
формы для приема внутрь (капсулы по 250 и 500 мг).
Флуцитозин после внутривенного введения хорошо распределяется в тканях и жидких средах
организма, в том числе проходит через ГЭБ. Биодоступность препарата при приеме внутрь
составляет 78-90%. Объем распределения после внутривенного введения составляет 0,8 л/кг.
Связь с белками плазмы на минимальном уровне (2-4%). Концентрация препарата в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% уровня концентрации в сыворотке.
Преимущественно (до 90%) флуцитозин выводится почками
в неизмененном виде. Небольшое количество его дезаминируется кишечной флорой в 5фторурацил, что приводит к появлению побочных диспепсических и миелотоксических реакций. У
взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3-6 ч, у недоношенных детей - до 67 ч.
Режим дозирования у детей, новорожденных и взрослых аналогичен, его определяют исходя из
этиологии и локализации инфекции, массы тела больного и КК.
Больным с нарушением функции почек необходимо снижение суточной дозы флуцитозина,
контроль уровня креатинина и проведение ТЛМ (целевой уровень - 25-50 мкг/мл) (табл. 16.28).
Таблица 16.28. Режим дозирования флуцитозина у детей по данным клинических исследований и в
соответствии с инструкцией по медицинскому применению
Новорожденные (0-30 Дети в возрасте 1 Дети в возрасте Инструкция по медицинскому
Препарат
дней)
мес - 2 года
2-17 лет
применению
5-Флуцитозин, мг/кг
Отсутствует регистрация в
в сутки
25-100
50-100
25-100
Российской Федерации с 2011 г.
Превышение сывороточных концентраций свыше 100 мг/л увеличивает риск развития побочных
реакций, в том числе гепато- и миелотоксичность.
Показания к применению в педиатрии - комбинированная терапия (с ам-фотерицином В) у больных
криптококковым менингитом и в комбинации с итраконазолом при хромобластомикозе.
Азолы
Представлены химическими соединениями, имеющими общую химическую структуру. В
зависимости от количества атомов азота в азольном кольце выделяют две группы:
► имидазолы (кетоконазол, клотримазол, миконазол);
► триазолы (флуконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол, эфина-коназол).
Клотримазол, миконазол и эфинаконазол - лекарственные препараты для местного применения.
Механизм действия азолов - нарушение синтеза эргостерола из ланосте-рола путем блокады 14-αдеметилазы (ланостерол деметилаза) - системы ферментов цитохрома Р450 грибковых
микроорганизмов. Нарушение синтеза эргостерола мембран приводит к нарушению роста и гибели
клетки. Азолы также могут вызывать избирательное ингибирование некоторых ферментов системы
цитохрома Р450 у человека (табл. 16.29).
По сравнению с имидазолами для триазолов характерна меньшая тропность к ферментам
цитохрома Р450 человека, что уменьшает вероятность токсических реакций, в том числе в
результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
Таблица 16.29. Сравнение профиля метаболизма препаратов из группы азолов
Фермент
Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Вориконазол Позаконазол
Ингибитор
СYP2C19
+
+++
СYP2C9
+
++
++
СYP3A4
+++
+++
++
++
+++
Гликопротеин-P ++
++
Субстрат
СYP2C19
+++
СYP2C9
+
СYP3A4
+++
+++
+
+
-
Азолы имеют широкий спектр активности в отношении Candida spp., Cryptococcus
neoformans, возбудителей эндемических микозов (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum), Pseudallescheria boydii и некоторых дерматофитов. Итраконазол и
вориконазол активны в отношении Aspergillus fumigatus.
Широкое применение эффективных и достаточно безопасных триазолов, в первую очередь
флуконазола, привело к появлению резистентных штаммов дрожжевых грибов рода Candida
spp., известны несколько молекулярных механизмов этого.
Основные параметры фармакокинетики триазолов представлены в табл. 16.30.
Таблица 16.30. Сравнение лекарственных препаратов из группы азолов по фармакокинетическим
параметрам
Параметры
Лекарственные формы
Фармакокинетическая/
фармакодинамическая
эффективность
Биодоступность форм для
приема внутрь, %
Влияние пищи на
биодоступность
Объем распределения, л/кг
Связывание с белками, %
Tmax, ч
ГЭБ, %
T1/2, ч
Кетоконазол Флуконазол
Раствор для
внутривенного
Таблетки
введения, капсулы
Итраконазол Вориконазол
Раствор для
Суспензия,
внутривенного
капсулы
введения, капсулы
Позаконазол
24 ч
ПФК/МПК
24 ч ПФК/МПК
24 ч
ПФК/МПК
24 ч ПФК/МПК
24 ч
ПФК/МПК
75*
90
55*
96
54*
Увеличение
1,2
99
1-2
8
Снижение
50
10
1-2
50-94
20-50
Увеличение
796
99,8
3
<10
35-40
Снижение
4,6
58
1-2
22-100
-
Увеличение
226-295
98-99
3-5
20-66
Суспензия
Окончание таблицы 16.30
Параметры
Метаболизм
Кетоконазол Флуконазол
Итраконазол Вориконазол Позаконазол
СYP3А4
СYP3А4, СYP2C9, СYP2C19 СYP3А4
СYP3А4,
СYP3А4,
Выведение с желчью, % 87
Почечный - >80
Коррекция дозы при ХПН Не требуется Требуется
СYP2C9,
гликопро-теин-Р
СYP2C19
95
95
77
Не требуется Не требуется Не требуется
* Показатели биодоступности вариабельны.
Кетоконазол уступает по эффективности и безопасности флуконазолу. Прием внутрь кетоконазола
ограничен из-за сниженной биодоступности, риска множественных лекарственных взаимодействий,
нежелательных реакций (в том числе развития острой печеночной недостаточности) и наличия
более безопасных альтернативных антимикотиков. В клинической практике представлены формы
кетоконазола для местного применения при микозах кожи и ее придатков.
Флуконазол имеет преимущества при сравнении с амфотерицином В и ими-дазолами:
предсказуемая линейная фармакокинетика, хорошее распределение по органам и тканям,
прохождение через ГЭБ, меньший риск лекарственных взаимодействий и риск развития
нежелательных реакций.
Фармакокинетика флуконазола изучена у детей. Режимы дозирования флу-коназола у детей,
новорожденных в зависимости от гестационного или пост-натального возраста представлены в
табл. 16.31 и 16.32.
Таблица 16.31. Режим дозирования азолов у детей по данным клинических исследований и в
соответствии с инструкцией по медицинскому применению
Новорожденные (0- Дети в возрасте 1 Дети в возрасте
МНН
30 дней)
мес - 2 года
2-17 лет
Инструкция по медицинскому применению
3,3-6,6 мг/кг в
Разрешен у детей в возрасте старше 3 лет для
Кетоконазол сутки
лечения и профилактики
Разрешен у детей в возрасте старше 3 лет для
Итраконазол 5-10 мг/кг в сутки лечения и профилактики
6-12 мг/кг в сутки Ограничений по возрасту нет, режим
Флуконазол 6-12 мг/кг
12 мг/кг в сутки в 2 введения
дозирования зависит от показаний
Лечение детей в возрасте старше 2 лет.
14 мг/сут в 2
Профилактика у детей в возрасте старше 12
Вориконазол Нет данных
Нет данных
введения
лет
Эффективность и безопасность у детей в
Позаконазол Нет данных
Нет данных
800 мг/сут
возрасте старше 13 лет не установлена
Таблица 16.32. Режим дозирования флуконазола у новорожденных в зависимости от гестационного
или постнатального возраста
Расчетная разовая дозаГестационный возраст, нед Постнатальный возраст, дней Кратность введения
<29
0-14
Каждые 72 ч
<29
≥15
Каждые 48 ч
30-36
0-14
Каждые 48 ч
30-36
≥15
Каждые 24 ч
6-12 мг/кг
>36
Каждые 24 ч
К флуконазолу природно устойчивы (резистентны) Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus
fumigatus, Mucorales, Fusarium spp. В клинической практике также встречаются штаммы Candida spp. с
приобретенной резистентностью к флуконазолу.
Показания к применению в педиатрии. Лечение орофарингеального канди-доза у больных с ВИЧинфекцией, кандидемия у больных без нейтропении.
Итраконазол - производное кетоконазола, представлен формами для приема внутрь (капсулы и
раствор). По сравнению с флуконазолом имеет активность в отношении Aspergillus
fumigatus. Биодоступность итраконазола вариабельна, зависит от лекарственной формы и приема
пищи. Последний снижает биодоступность раствора, но увеличивает для капсул. Метаболизм
итраконазола проходит с участием CYP3A4 с образованием активного и неактивных метаболитов.
Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита составляет менее 15% принятой
дозы. Менее 30% неактивных метаболитов выводится с мочой. Режим дозирования определяют
показаниями (лечение или профилактика), возрастом и массой тела больного. Для эффективного и
безопасного лечения рекомендован ТЛМ (табл. 16.33). Переносимость терапии ограничивается
тошнотой, рвотой, развитием ге-патотоксичности и нежелательными реакциями на фоне
лекарственных взаимодействий.
Таблица 16.33. Терапевтический лекарственный мониторинг для подбора лечебной или
профилактической дозы противогрибковых лекарственных препаратов
Диапазон целевого уровня
Сthrough, мкг/мл
Препарат
5Флуцитозин 20-50
Профилактика 0,5
Итракона золПрофилактика 0,5
Ворикона
Лечение 1-5
зол
Профилактика >0,5
Лечение 0,5-1,5
Позакона зол Профилактика >0,5-0,7
Токсические
концентрации, мкг/мл
Нежелательные реакции
>4-5-6
Гепатотоксичность
Диспепсия, гепатотоксичность, невропатия,
отеки, гипокалиемия и АГ
Гепатотоксичность
Фототоксичность
>3
Диспепсия и другие реакции со стороны ЖКТ
>100
>5 (ВЭЖХ*)
-
* Высокоэффективная жидкостная хроматография.
Показания к применению в педиатрии. Применение итраконазола в капсулах у детей в возрасте
старше 3 лет возможно только при отсутствии альтернативного варианта лечения или
профилактики.
Вориконазол - производное флуконазола, представлен формами для внутривенного введения и
приема внутрь (таблетки и порошок для приготовления суспензии). Активен в отношении Aspergillus
fumigatus и Fusorales spp., а также некоторых штаммов Candida spp. резистентных к флуконазолу.
Вориконазол имеет хорошую биодоступность при приеме внутрь. Метаболизм с участием CYP2C19.
У детей отмечают ускоренный метаболизм ворико-назола, что приводит к недостаточным
концентрациям препарата и снижению клинической эффективности. Известны три варианта
метаболизма ворико-назола, которые связаны с полиморфизмом генов, кодирующих CYP2C19:
быстрый, умеренный и медленный. Увеличение концентрации вориконазола у пациентов с
медленным метаболизмом может быть причиной развития фотосенсибилизации и
гепатотоксичности.
Показания к применению в педиатрии. Вориконазол - препарат выбора для лечения и
профилактики инвазивного аспергиллеза у взрослых и детей в возрасте старше 2 лет (режим
дозирования - см. табл. 16.31). Для подбора эффективной и безопасной дозы необходимо
проведение ТЛМ (см. табл. 16.33).
Позаконазол - производное итраконазола, представлен формами для применения внутрь
(суспензия и таблетки с продленным высвобождением) для детей в возрасте старше 13 лет. Форма
для внутривенного введения зарегистрирована только для пациентов в возрасте старше 18 лет.
Активен в отношении Aspergillus fumigatus и Fusorales Mucorales, а также некоторых штаммов Candida
spp., резистентных к флуконазолу и вориконазолу.
Параметры фармакокинетики и режим дозирования представлены ранее (см. табл. 16.30 и 16.31).
Для подбора эффективной и безопасной дозы рекомендовано проведение ТЛМ (см. табл.
16.33). Эхинокандины
Полусинтетические липопептиды, механизм действия которых связан с ингибированием синтеза β1,3-D-глюкана и повреждением клеточной стенки чувствительных грибов.
Эхинокандины проявляют фунгицидное действие в отношении представителей рода Candida spp. и
фунгистатическое в отношении Aspergillus spp. Эхи-нокандины служат препаратами выбора для
лечения детей с инвазивными микозами, такими как аспергиллез и кандидемия.
Эхинокандины не имеют активности в отношении других штаммов клинически значимых
грибов: Cryptococcus neoformans, Fusorales spp., Mucorales spp., возбудителей эндемических микозов.
Для всех эхинокандинов характерна плохая абсорбция из ЖКТ (табл. 16.34 и 16.35). Для
медицинского применения зарегистрированы формы приготовления растворов для внутривенного
введения.
Таблица 16.34. Сравнение лекарственных препаратов из группы эхинокандинов по
фармакокинетическим параметрам
Параметры
Режим дозирования у детей
Каспофунгин
Микафунгин
Анидулафунгин
2
70 мг/м в 1-е сутки, далее 1-3 мг/кг в сутки (зависит от 0,75-1,5 мг/кг в
Фармакокинетическая/фармакодинамическая эффективность
Объем распределения, л
Связывание с белками, %
ГЭБ, %
T1/2, ч
Метаболизм
Выведение с желчью, %
50 мг/м2 в сутки
возраста и показаний)
сутки
ПФК/МПК
9,7
97
Нет
9-11; 40-50
Нет
95
ПФК/МПК
0,39
99
Нет
15-17
Нет
95
ПФК/МПК
30-50
98-99
Нет
26,5
Нет
77
Примечание. Показатели биодоступности вариабельны.
Таблица 16.35. Режим дозирования эхинокандинов у детей по данным клинических исследований и
в соответствии с инструкцией по медицинскому применению
Препарат
Новорожденные
(0-30 дней)
Каспофунгин
25 мг/м2 в сутки
Микафунгин
10 мг/кг в сутки
Анидулафунгин 1,5 мг/кг в сутки
Дети в возрасте
1 мес - 2 года
Для детей
старше 3 мес (!)
по 50 мг/м2 в
сутки
Дети в возрасте 2-17 лет
Инструкция по медицинскому
применению
Нагрузочная доза 70 мг/м2 в
сутки, поддерживающая доза Противопоказан у детей в возрасте
50 мг/м2 в сутки
младше 3 мес
С осторожностью у детей в
1-4 мг/кг в сутки 1-4 мг/кг в сутки
возрасте младше 1 года
Применение у детей в возрасте
младше 18 лет возможно, если
1,5 мг/кг в сутки 1,5 мг/кг в сутки
потенциальная польза выше риска
Примечание. Режим дозирования флуконазола зависит от гестационного и постнатального
возраста. Расчет площади поверхности тела по формуле Мостеллера.
Аллиламины
Аллиламины представлены нафтифином (только местное применение) и тербинафином
(применение местное и внутрь). Механизм действия ал-лиламинов связан с нарушением синтеза
эргостерола через ингибирование сквален-монооксигеназы, фермента, участвующего в синтезе
сквалена - предшественника ланостерола.
При местном применении тербинафин и нафтифин имеют минимальную биодоступность.
Тербинафин после приема внутрь накапливается преимущественно в кератиноцитах.
Биодоступность (>70%) практически не зависит от приема пищи. Связывается с белками до 99%.
Метаболизм тербинафина проходит с участием СYP2D6, что определяет вероятность
лекарственных взаимодействий. Совместный прием индукторов микросомальных ферментов
(рифампицин) с тербинафином увеличивает клиренс последнего. Ингибиторы СYP2D6 замедляют
метаболизм тербинафина. Путь выведения для терби-нафина преимущественно почечный. Время
полувыведения - 11-17 ч. При снижении КК менее 50 мл/мин или нарушениях функции печени прием тербинафина противопоказан.
Прием тербинафина внутрь имеет хорошую переносимость, но известны случаи развития
гепатотоксичности.
Показания к медицинскому применению - лечение больных с микозами кожи и ее придатков. Прием
внутрь разрешен для детей в возрасте старше 3 лет.
Режим дозирования у взрослых по 250 мг/сут однократно, для детей в возрасте старше 3 лет - по 46 мг/кг в сутки. Длительность лечения зависит от показаний и переносимости.