в вопросах и ответах

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО
РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО
ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»
Е.А. КРАСНОВ, В.И. ВЕЛИКАНОВА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
Учебное пособие
под редакцией проф. В.Д. Филимонова
Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и
фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия
для студентов, обучающихся по специальности 060108 (040500) - Фармация
Томск
Сибирский государственный медицинский университет
2009
1
УДК 543:615.074(075)
ББК З281-1я7
К 782
Краснов Е. А., Великанова В. И. Фармацевтическая химия в
К782 вопросах и ответах. Азотсодержащие гетероциклические
лекарственные вещества: учебное пособие. / под ред. проф.
В.Д.Филимонова. – Томск: СибГМУ, 2009. – 348с.
ISBN 978-5-98591-036-0
В учебном пособии в виде вопросов и ответов представлено 20 групп
азотсодержащих лекарственных веществ, построенных по единой схеме. К
каждой группе производных дан перечень вопросов, начиная от
характеристики гетероцикла и заканчивая применением препаратов. Приведен
список литературы для самостоятельного изучения материала и затем
приведены ответы, обдумывание которых способствует творческому
восприятию обширного материала. В пособие включены новые материалы из
оригинальной литературы, нормативных документов и зарубежных
фармакопей.
Пособие рекомендовано для студентов очного и заочного отделений
фармацевтических факультетов высших учебных заведений, а также может
быть использовано для курсантов военно-медицинского институтов.
Рецензенты:
Арзамасцев А.П., заведующий кафедрой фармацевтической химии ММА
им. И.М. Сеченова, академик РАМН, профессор,
Коркодинова Л.М., заведующая кафедрой фармацевтической химии
Пермской государственной фармацевтической академии, доктор фармац. наук,
профессор.
Рекомендовано к изданию Методическим советом фармацевтического
факультета (протокол №1 от 9 ноября 2005 г.) и Центральным методическим
советом ГОУ ВПО СибГМУ (протокол № 1 от 15 февраля 2006 г.)
ISBN 978-5-98591-036-0
© Краснов Е. А., Великанова В. И., 2008
© Сибирский государственный
медицинский университет, 2008
2
ПРЕДИСЛОВИЕ
В комплексе учебных дисциплин, включающих вопросы испытания и
исследования лекарственных средств, важнейшее место принадлежит
фармацевтической химии. В соответствии с прикладным характером этой
дисциплины целью курса является раскрытие методологии создания, оценки
качества, стандартизации лекарственных средств на основе общих
закономерностей химико-биологических наук, их частных проявлений и
истории применения лекарств. Для познания фармацевтической химии
будущий специалист должен обладать глубокими знаниями в области
общетеоретических химических (общая, аналитическая, органическая,
физическая, коллоидная химия) и медико-биологических дисциплин
(биологическая химия, фармакология, патология, микробиология), а также
информатики, математики и физики.
Базой фармацевтической химии являются закономерности химических наук,
а также навыки и умения, которыми должны владеть студенты после
прохождения базисных химических предметов, так как задачи, стоящие перед
фармацевтической химией, решаются с помощью классических физических,
химических и физико-химических методов, используемых в синтезе и анализе
лекарственных веществ.
В настоящее время важное значение в овладении весьма сложной и емкой
дисциплиной, какой является фармацевтическая химия, приобретает наличие
современных учебников и учебных пособий. Второе издание учебника В. Г.
Беликова «Фармацевтическая химия», состоящее из двух частей: ч.1 «Общая
фармацевтическая химия» 1993 г. и ч. 2 «Специальная фармацевтическая
химия» 1996 г. не полностью отражает программу по фармацевтической химии
(2001 г.) и примерную программу по дисциплине для специальности 040500фармация (2002). В части 2 указанного учебника отсутствует описание
некоторых групп лекарственных веществ и многих лекарственных препаратов,
включенных в программу: производные гуанина, бензотиазепина,
сиднонимина, ряд препаратов индола, имидазола и т.д.
Учитывая пополнение номенклатуры новыми препаратами, информация о
которых подчас труднодоступна для студентов, мы сочли целесо-образным
издание настоящего учебного пособия. При этом авторы обратили пристальное
внимание на список жизненно важных и необ-ходимых лекарственных средств,
ежегодно утверждаемый Минздравом РФ. Принимая во внимание
значительный динамизм лекарственных средств, мы считаем, что основой
изучения является не запоминание обширного материала, а сознательное и
творческое овладение системой общих принципов в подходе к оценке качества
препаратов, гарантии-рующего обеспечение их эффективности и безопасности.
Вышеуказанное позволит успешно применять полученные знания для
решения практических задач фармацевтического анализа. В особенности
важное значение приобрели вопросы контроля качества препаратов и
характеристика действующих веществ, так как в последние годы в нашей
3
стране и в различных регионах мира проблема фальсификации лекар-ственных
средств стала чрезвычайно актуальной. Этому, на наш взгляд, способствует
принцип «вопрос – ответ».
В данном пособии представлен наиболее многочисленный класс лекарственных веществ – азотсодержащие гетероциклические соединения (от
производных пиррола до бензодиазепинов). Материал представлен в виде
вопросов и ответов по единой схеме: характеристика химических свойств
гетероцикла, являющегося структурной основой ряда лекарственных ве-ществ,
написание структурных формул, химических и латинских названий
соответствующих препаратов и их синонимов; физиические и химические
свойства лекарственных веществ и уравнения реакций, лежащих в основе
подлинности; общие и отличительные свойства препаратов; методы количественного определения и их характеристика; способы определения фармакологически активных примесей; вопросы хранения и применения препаратов.
По каждой группе лекарственных веществ после перечня вопросов даны
список литературы, включающий также ссылки на оригинальные работы, и
ответы, изучение которых будет способствовать творческому усвоению
материала. Кроме того, для углубленного изучения материала, следует
проработать представленную библиографию.
Авторы не стремились к полному охвату материала, а преследовали цель пробудить у студентов интерес к изучению важных вопросов кон-троля
качества лекарственных средств и оказать им помощь системой
целенаправленных вопросов и ответов. Если данное пособие будет полезно
студентам в творческом изучении фармацевтической химии, мы будем считать
свою основную задачу выполненной.
Осознавая определенные слабые стороны избранного подхода, будем
благодарны за критические суждения и конструктивные предложения.
Авторы выражают признательность своим коллегам, сотрудникам ка-федры
фармацевтической химии СибГМУ, которые принимали активное участие в
обсуждении ряда во-просов, изложенных в данной книге, и дали полезные
советы.
К сожалению, в заключительной части работы над настоящим пособием
ушла из жизни одна из ведущих сотрудниц кафедры, крупный специалист в
области анализа биологически активных веществ, ученица основателя кафедры
фармхимии Томского медицинского института (ныне СибГМУ) доцента
Шмидта В.Н. – Валентина Ивановна Великанова, светлой памяти которой
посвящено это учебное пособие.
4
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА
Вопросы
1. Что такое пиррол?
2. Напишите резонансные структуры пиррола и на их основе объясните его
амфотерные свойства.
3. Обладает ли пиррол ароматическими свойствами? Ответ аргументируйте.
4. Укажите типы реакций и замещения, характерные для пиррола.
5. Какие соединения пиррола встречаются в природе?
6. Какие лекарственные средства относятся к производным пирролидина?
Напишите латинские названия, структурные формулы и их химические
названия.
7. Можно ли по внешнему виду и растворимости различить лекарственные
средства, производные пирролидина?
8. Какими общими реакциями можно доказать наличие амидной связи
лекарственных веществ, производных пирролидина?
9. Каким образом можно отличить препараты группы пирролидина?
10. Какие методы используют для определения количественного содержания
препаратов группы пирролидина?
11. Укажите применение препаратов группы пирролидина.
12. Какие соединения относятся к производным пирролизидина? Напишите
структурные формулы, латинские и химические названия.
13. Каковы физические свойства платифиллина гидротартрата и диплацина
дихлорида и можно ли их отличить по растворимости в воде и
органических растворителях.
14. Укажите реакции идентификации платифиллина гидротартрата.
15. Укажите реакции подлинности на диплацина гидрохлорид.
16. Укажите недопустимые примеси в препаратах платифиллина
гидротартрата и диплацина дихлорида.
17. Укажите методы количественного определения препаратов.
18. Условия хранения и применения препаратов группы пирролизидина.
5
Литература
1. Арзамасцев А.П., Волченок В.И., Ордабаева С.К и др. Применение
ВЭЖХ для определения каптоприла в биологических жидкостях //
Химико-фарм. журн. – 1989. – Т. 23, № 11. – С. 1404−1406.
2. Арзамасцев А.П., Григорьев Н.Б, Ордабаева С.К. и др. Количественное
определение каптоприла в субстанции и лекарственной форме методом
анодной полярографии // Химико- фарм. журн. – 1989. – Т. 23, № 12. – С.
1513−1516.
3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
4. Кукес В.Г и др. Фармакодинамика и клиническая эффективность
каптоприла у больных гипертонической болезнью // Кардиология. –
1990. – № 3.– С. 28−32.
5. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.:Высшая
школа,1978. – 559 с.
6. Фармакопейная статья ФС 42-1943-99. Пирацетам.
7. Фармакопейная статья ФСП 420443-3293-02. Пирацетам в капсулах.
8. Фармакопейная статья ФСП 420048-3138-02. Таблетки пирацетама 0,2 г,
покрытые оболочкой.
9. Askal H.F. New spectrophotometric methods for determination of captopril
bulk drug and tablets // Talanta. – 1991. – V. 38, № 10. – Р. 1155−1158.
10. British Pharmacopеa. V. 1. – London: HMSO, 1993. – P. 265.
6
Ответы
1. Пиррол  гетероциклическое соединение, имеющее пятичленный
цикл с одним атомом азота и двумя непредельными связями.
2. Резонансные структуры можно представить следующим образом:
3
4
5
1
..
N
H
2
..
..
N
N
..N
..
N
"а"
"б"
"в"
"г"
"д"
Резонансные структуры "б" и "в", "г", "д", имеющие неподелённые пары
электронов у азота, обуславливают основной характер и способность
образовывать соли с сильными кислотами.
Структура "а", имеющая при азоте свободный протон, придает слабые
кислотные свойства (такие, как фенол) соединению и может вступать в реакции
с металлами. Следовательно, пиррол обладает амфотерным характером.
3. Пиррол обладает ароматическими свойствами. Ароматический характер
пиррола связан с наличием сопряженной 6 π-электронной системы, в которую
входят 4 π-электронаот атомов углерода и 2 электрона от атома азота.
4. Для него характерны реакции электрофильного замещения как по атому
азота, так и по α-углеродному атому.
Если оба α-положения замещены, то реакции проходят в β-положение.
Преимущественное электрофильное замещение в α-положение объясняется
тем, что α-углеродные атомы пиррола несут на себе больший электронный
заряд, чем β–углеродные. Кроме того, энергия локализации (величина,
характеризующая переход в возбужденное состояние) при электрофильном
замещении в структуре (I) меньше, чем в структуре (II), что и определяет
большую эффективность электрофильного замещения в α-положении
пиррольного кольца:
H
E
H
E
N
N
H
H
II
I
К реакциям электрофильного замещения можно отнести реакции
алкилирования и ацилирования (которые могут протекать и по азоту и αуглероду), а также галогенирование. Реакция бромирования происходит
настолько интенсивно, что имеющаяся в пирроле ацетильная группа может
замещаться бромом:
7
O
O
C2H5
C2H5
C
C2H5
C
CH3
CH3
+ Br2
N
H
Br
CH3
N
H
Br
+ Br2
Br
CH3
N
H
CH3
Моногалогенопроизводные пиррола – малоустойчивые соединения, которые
быстро разлагаются. Нитрование пиррола обычно сопровождается осмолением,
так как пиррол очень чувствителен к кислотам.
Наличие электронодонорных заместителей повышает выход нитро-производных пиррола; метильная группа в положении 1, напротив, затрудняет
нитрование по α-углеродному атому.
Реакция азосочетания пиррола и его производных легко протекает в кислой
среде с образованием моноазосоединений. Эта реакция роднит пиррол с
фенолом:
+
N
N
[H ]
Ar
+ H
N
H
N
H
N N Ar
К реакциям электрофильного замещения относится также введение
альдегидной группы в пиррольное кольцо по реакции Реймера-Тиммана.
Механизм реакции связан с участием промежуточно образующегося
дихлоркарбена:
CHCl3 +
.
H2O + NaCl + . CCl2
NaOH
OH
+ H2O
-H
N
H
N
H
a)
+
..C
Cl
Cl
C
Cl
CHCl2
N
N
Cl
N
H
+2H2O + [H ]
+ 2HCl + H2O
O
Характер электрофильного замещения
реакции Реймера-Тиммана придает
C
N
электронная
ненасыщенность H дихлоркарбена,
который
является
H
электрофильным агентом.
8
5. Сам пиррол и продукты его восстановления (пирролин, пирролидин) и
конденсации встречаются в природе и входят в состав гемина крови, витамина
В12, хлорофилла растений.
N
N
H
N
H
N
H
пиррол
пирролин
пирролидин
6. Pyracetam** Pyracetamum
4
Пирацетам
пирролизидин
Ноотропил
3
5
2
1
O
N
CH2 C NH2
O
2-Оксо-1-пирролидинилацетамид
Captopril**
Тензиомин
Каптоприл
Captoprilum
Капотен
H
O
C
N
O
C CH
OH
CH2 SH
CH3
(S)-1-(3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин
Sulpiride**
Сульпирид
Эглонил
Догматил
SO2NH2
N
C2 H5
CH2 NH
C
9
O
OCH
Ангиоприл
5-(Аминосульфонил)-N-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-2-метоксибензамид
Эналаприла малеат
Enalapril*
H O
C OH
N
1
2
3
.
O C CH NH CH CH2 CH2
CH3
O C
O
CH C OH
CH C OH
O
OC2H5
1-[N-(S)-1-Карбокси-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин-1-этиловый
малеат
Клемастина фумарат
Clemastine fumarate* Tavegyl
Ривтагил
Cl
2
1
C
CH3
2
1
O CH2 CH2
3
4
2
5
1
Тавегил
O
HC C OH
.
N
CH3
эфир
HO C CH
O
2-[2-[1-(4-Хлорфенил)-1-фенилэтокси]этил]-1-N-метилпирролидина фумарат
Ethosuximide*
Этосуксимид
Суксилеп
10
CH3
C2H5
3
4
5
O
2
1
O
N
H
(RS)-3-Этил-3-метил-2,5-пирролидиндион
7. По внешнему виду их трудно отличить, так как все они представляют
собой белые порошки, растворимые в этаноле, и несколько отличаются
растворимостью в воде: пирацетам и этосуксимид легко растворимы,
каптоприл, эналаприл и тавегил растворимы, сульпирид мало растворим в
воде. Этосуксимид легко растворим в хлороформе, пирацетам и тавегил
мало растворимы, а эналаприл не растворим.
8.1. Реакция нагревания со щелочью:
t0
+ NaOH
NH3
O
N
O
CH2 C
NH2
+ NaOH
O
t0
C
N
N
H
OH
O C CH CH2 SH
+
O
N
O
CH2 C
ONa
OH
O
+ Na2S +
CH2 CH C
O
ONa
C
CH
3
ONa
CH3
SO2 NH2
N
CH2 NH
+
C
NaOH
O
C2H5
O CH3
O
C
+
N
CH2 NH2
H3CO
ONa
+
NH3
SO3Na
C2H5
11
8.2. Гидроксамовая проба (также сложноэфирная связь у эналаприла);
NH2OH .HCl + NaOH
O
N
NH3 +
O
N
O
CH2 C
CH2 C
NHOH
NH2
O
N
H
+ FeCl3
N
O
O
O
Fe
CH2 C
CH2 C
NHO
NHOH
3
O
O
NH2OH.HCl + NaOH
C
OH
N
O
O
+ HS CH2 CH C
C
ONa
CH3 NHONa
N
H
O C CH CH2SH
CH3
O
O
HS CH2 CH C
+ FeCl3
CH3 NHOH
H
HS CH2 CH C
CH3 NHO
3
SO2NH2
N
CH2 NH
N
.
NH2OH HCl + NaOH
C
O
C2H5
OCH3
CH2 NH2
+
Fe
SO2ONa
NaOHN C
O
C2H5
OCH3
12
Уравнения реакций с железа (ІІІ) хлоридом в кислой среде написать
самостоятельно.
9.1. По УФ-спектрам: пирацетам не имеет выраженных максимумов
поглощения в области от 220 до 350 нм; у каптоприла отмечается один слабо
выраженный максимум поглощения при длине волны 215 нм, аналогично – у
этосукимида, только максимум поглощения при 248 нм; эналаприл – при 260
нм, а у тавегила отмечен выраженный максимум поглощения при длине
волны 295 нм.
9.2. Наличие сульфгидрильной группы (у каптоприла):
9.2.1. С раствором натрия нитропруссида в щелочной среде после щелочного
омыления образуется красно-фиолетовое окрашивание (реакцию со щелочью
смотри выше);
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO]
Na4[Fe(CN)5NOS]
9.2.2. По обесцвечиванию раствора йода с образованием дисульфида
O
N
C
O
+
OH
O C CH CH2 SH
CH3
J2
C
N
OH
O C CH CH2 S
CH3
O
C
N
+2HJ
HO
S H2C HC C O
CH3
9.3. Реакции с общеосадительными реактивами на алкалоиды.
9.4.1. Ковалентно-связанный хлор (у тавегила) обнаруживают пробой
Бельштейна или переведением в ионное состояние с последующим
определением.
9.4.2. Фумаровую и малеиновую кислоты в тавегиле и эналаприле
устанавливают по обесцвечиванию бромной воды с образованием
дибромянтарной кислоты, идентифицируемой по т. пл.
9.5. Этосуксимид
9.5.1. После прибавления к метанольному раствору вещества растворов
CoCI2, CaCI2 и NaOH развивается пурпурно-красное окрашивание (Химизм
процесса написать самостоятельно).
9.5.2. При нагревании анализируемого вещества с резорцином и конц. H2SO4
и последующего прибавления раствора аммиака образуется коричневое
окрашивание, а при разбавлении водой – наступает зелёная флуоресценция.
10. Каптоприл
1.) По азоту методом Кьельдаля.
2.) За счёт наличия сульфгидрильной группы очень легко окисляется,
особенно в водных растворах, поэтому используют наиболее чувствительные и
воспроизводимые методы, такие как:
13
А. ВЭЖХ. Метод основан на том, что каптоприл после взаимодйствия с парабромфенацилбромидом превращается в его производное с поглощением в
более длинноволновой части УФ-спектра.
Химизм реакции следующий:
2
O
N
C
+
Br
C CH2Br
O
OH
O C CH CH2 SH
CH3
N
N
O
C OH
CO CH CH2
CH3
CH3
CO CH CH2
C OH
O
S CH2
O
C
Br Br
Б. Метод анодной полярографии.
В. Спектрофлуориметрический.
Г. Радиоиммунологический.
Тавегил. УФ-спектрофотометрия этанольного раствора при длине волны 295
нм.
Сульпирид. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной
кислоты (титрант – 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор –
кристаллический фиолетовый).
Уравнения реакций и расчёты написать самостоятельно.
Эналаприл.
1) ВЭЖХ.
2) Алкалиметрия по малеиновой кислоте (индикатор – фенолфталеин).
11. Пирацетам относится к нооотропам. Применяют при ухудшении памяти,
астенических синдромах, недостаточности мозгового кровооб-ращения.
Каптоприл – синтетический ингибитор ангиотензинпревращающего
фермента. Применяют как антигипертензивное средство при гипертони-ческой
болезни и застойной сердечной недостаточности.
Сульпирид – селективный антагонист дофаминовых рецепторов, применяют как противорвотное и умеренное нейролептическое средство.
12. Platyphyllini hydrotartras
Платифиллина гидротартрат
14
CH3 CH3
O C C
O
CH2 CH C
CH
O
O
C
C
OH
CH3
.
O
OH
HO CH
HC OH
O
C
OH
CH2
N
Платифиллин – сложный эфир двухатомного спирта платинецина и
двуосновной цис-сенециониновой кислоты.
Diplacini dichloridum Диплацина дихлорид
HO
HO
CH2OH
CH2OH
N
N


CH2 CH2
2
O
3
1
4
6
O


2Cl
H2C CH2
5
1,3-Бис-(β-платинециний-этокси)-бензола дихлорид.
13. Оба препарата представляют собой белые кристаллические порошки без
запаха, диплацина дихлорид может иметь очень слабый своеобразный запах.
Легко растворимы в воде, мало или умеренно растворимы (диплацина
дихлорид) в этаноле, не растворимы в хлороформе и эфире.
14.1. Платифиллин с реактивом Майера образует белый осадок.
14.2. При нагревании с раствором натрия гидроксида происходит омыление
основания платифиллина, при прибавлении реактива Фолина (раствор натрия
вольфрамата и фосфорномолибденовой кислоты) появляется синее
окрашивание за счёт образования молибденовой сини.
15
O
CH3 CH3
ONa
H3C C OH
O C C CH2 CH C C
O
CH
+NaOH
OH
O
CH3
OH
C
O
H3C CH
OH
CH2
+
N
CH2
CH2
C CH CH3
O
C
ONa
N
OH
OH
CH2
.
+ Na2WO4 + H7P(Mo2O7)6
.
MoO3 Mo2O5 nH2O
N
молибденовая синь
14.3. Так как платифиллин является сложным эфиром, он реагирует с
гидроксиламина гидрохлоридом с образованием гидроксамовой кислоты,
которая с солями железа (ІІІ) в кислой среде дает внутрикомплексную соль –
гидроксамат железа, окрашенную в красно-фиолетовый цвет.
O
CH3 CH3
O C C CH2 CH C C
O
CH
OH
CH3
OH
C
O
.
NHOH
H3C C OH
+NH2OH HCl H C CH
3
O
[OH ]
CH2
CH2
16
CH2
+
C CH CH3
O
C
NHOH
N
OH
N
O
C
NHOH
H3C C OH
H3C CH
CH2
+ FeCl3
[H ]
O
C
R
Fe
NHO
3
C CH CH3
O
C
NHOH
14.4. Реакция на винную кислоту.
14.4.1. При прибавлении к раствору препарата раствора калия хлорида,
образуется белый кристаллический осадок кислого-виннокислого калия.
(Уравнение реакции написать самостоятельно).
14.4.2. При нагревании с концентрированной серной кислотой и β-нафтолом
образуется зеленое окрашивание.
O
C
OH
t0
HO CH
CO2 + CO + CH2OH
H
SO
+
2
4(k)
O
HC OH
C
O
H
C
OH
CH2OH
CH
H
CH2OH
O +
C
H
OH
OHHO
2
15.1. При прибавлении насыщенного раствора пикриновой кислоты в
абсолютном этаноле к спиртовому раствору диплацина дихлорида после
нагревания и потираний стенок пробирки стеклянной палочкой образуется
пикрат диплацина, определяемый по т.пл. (135-140° С).
15.2. Реакция на хлорид-ион.
15.3. Температура плавления субстанции должна быть 182-189° С.
15.4. Удельное вращение должно быть от -51° до -56о (5% водный рас-твор).
16. Платифиллина гидротартрат не должен содержать сопутствующий
алкалоид сенецифиллин. Определение примеси основано на том, что сенецифиллин – более слабое основание, чем платифиллин, поэтому при при-
17
бавлении к раствору препарата раствора аммиака или раствора натрия гидрокарбоната жидкость должна оставаться прозрачной.
В диплацина дихлориде проверяют отсутствие посторонних органи-ческих
веществ – платинецина и 1,3-бис (2-этоксибензола) – методом ТСХ на
пластинках с закрепленным слоем силикагеля.
17.1. Кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кис-лоты.
Титрант – раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.
При определении диплацина дихлорида прибавляют раствор ртути (ІІ) ацетат.
17.2. Платифиллина гидротартрат в водном растворе и таблетках определяют экстракционно-фотометрическим методом, на основе образования соли
препарата с тропеолином 000-П, растворимой в хлороформе.
CH3 CH3
O
O
O CH
CH3
OH
.
O
OH
HO CH
OH
+
HC OH
O
C
OH
CH2
N
N
C
O C C CH2 CH C C
SO3Na
N
CH3 CH3
O
+ HCl
CHCl3
O CH
CH3
OH
N
N
O C C CH2 CH C C
OH
O
.
CH2
O
C
SO3
ONa
+ (CHOH)2
O
C
OH
N
H
17.3. Диплацина дихлорид можно определить аргенторода-нометрически по
Фольгарду.
(Химизм и расчеты провести самостоятельно).
18. Оба препарата хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре,
диплацина дихлорид – в защищенном от света месте.
Платифиллина гидротартрат – холинолитическое (спазмолитическое,
мидриатическое) средство.
Диплацина дихлорид – антидеполяризущий курареподобный миорелаксант.
18
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
Вопросы
1. Что такое индол и каковы его основные химические свойства?
2. Укажите классификацию производных индола.
3. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
производных алкил - и ацил-3- и 4-индола.
4. Можно ли по внешнему виду отличить препараты, производные алкил и ацил 3- и 4-индола?
5. Приведите общие реакции идентификации лекарственных веществ алкил
- и ацилпроизводных 4-индола.
6. Приведите реакции отличия лекарственных веществ алкил - и
ацилпроизводных 3- и 4-индола.
7. Приведите общие методы количественного определения лекарственных
веществ алкил - и ацилпроизводных 3- и 4-индола.
8. Особенности хранения лекарственных веществ алкил - и
ацилпроизводных 3- и 4-индола.
9. Области применения алкил - и ацилпроизводных 3- и 4-индола.
10. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
производных изатина.
11. Получение изатина.
12. Обоснуйте, обладают ли карбонильные группы изатина одинаковой
реакционной способностью.
13. Можно ли по внешнему виду отличить метисазон от изафенина?
14. Почему метисазон легко растворим в ДМФА и водном растворе
щелочи?
15. Приведите реакции на тиокарбамидную группу метисазона.
16. Объясните, что происходит при нагревании метисазона с раствором
калия дихромата в концентрированной серной кислоте, в результате чего
фильтровальная бумажка, смоченная свежеприготовленным раствором натрия
нитропруссида и пиперидина, окрашивается в синий цвет.
17. Укажите дополнительные реакции идентификации метисазона.
18. УФ-спектр щелочного водно-диметилформамидного раствора
метисазона имеет 2 максимума поглощения при 283 нм и 375 нм.
Объясните, каким группировкам в молекуле отвечает длинноволновый
максимум.
19. Приведите реакции идентификации изафенина.
19
20. Каких примесей не должно быть в метисазоне и изафенине? Укажите
способ их обнаружения.
21. Какие методы используют для количественного определения
метисазона?
22. На чем основано количественное определение метисазона?
23. Каким действием обладает и где применяется метисазон?
24. Укажите область применения изафенина.
25. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия и
синонимы физостигмина и его синтетического аналога – прозерина.
26. Что лежит в основе физостигмина?
27. Почему прозерин называют синтетическим заменителем физостигмина?
28. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить прозерин от
физостигмина?
29. Приведите общие реакции идентификации физостигмина и прозерина.
30. Приведите специфические реакции на физостигмин и прозерин.
31. Приведите методы количественного определения физостигмина и
прозерина.
32. Укажите условия хранения физостигмина и прозерина.
33. Каким действием обладают физостигмин и прозерин, где они
применяются?
34. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
ондансетрона.
35. Приведите физические свойства, идентификацию и укажите метод
количественного определения ондансетрона.
36. Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
резерпина.
37. Приведите физические свойства резерпина.
38. Приведите реакции идентификации резерпина.
39. Какие физические константы можно использовать для идентификации и
определения резерпина?
40. Укажите факторы нестабильности резерпина, условия хранения и
область его применения.
41. Напишите структурные формулы и латинские названия стрихнина и
секуринина.
42. Каковы особенности строения стрихнина и секуринина?
43. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и этаноле
отличить стрихнин от секуринина?
44. Приведите общие реакции подлинности на стрихнин и секуринин.
45. Приведите реакции отличия стрихнина от секуринина.
46. Какой физической константой можно отличить стрихнин от
секуринина?
47. Каких примесей не должны содержать стрихнин и секуринин.
48. Почему стрихнина и секуринина нитраты не определяют методом
кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты.
20
49. Укажите факторы нестабильности секуринина, условия хранения
стрихнина и секуринина и область их применения.
50. Чем отличается карболин от карбазола?
51. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ, производных карбазола и карболина.
52. Можно ли по внешнему виду пиразидол отличить от других
лекарственных веществ, производных карбазола и карболина?
53. Приведите общие реакции идентификации лекарственных веществ,
производных карбазола и карболина.
54. Приведите методы отличия лекарственных веществ, производных
карбазола и карболина.
55. Каким действием обладают лекарственные вещества, производные
карбазола и карболина и где они применяются?
56. Что лежит в основе эрголина и лизергиновой кислоты?
57. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ, производных эрголина и лизергиновой кислоты.
58. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препараты
эрголина и лизергиновой кислоты?
59. Приведите общие реакции идентификации лекарственных веществ,
производных эрголина и лизергиновой кислоты.
60. Приведите реакции отличия лекарственных веществ, производных
эрголина и лизергиновой кислоты.
61. Каким образом определяют отсутствие посторонних примесей и
продуктов разложения?
62. Как проводят определение количественного содержания лекарственных
веществ, производных эрголина и лизергиновой кислоты?
63. На какие продукты расщепляется эрготамин при щелочном гидролизе в
жестких условиях?
64. Укажите факторы нестабильности, условия хранения и область
применения препаратов, производных эрголина и лизергиновой кислоты.
21
Литература
1. Бажина Л.М. Меркуриметрическое определение метисазона в таблетках //
Фармация. 1981.– Т.30, № 2. – С. 63–64.
2. Фармакопейная статья ФСП 42-0002-1092-01. Таблетки ницерголина,
покрытые оболочкой 0,01 г.
3. Временная фармакопейная статья. ВФС 42-1981-90. Тимоген.
4. Временная фармакопейная статья ВФС 42-2102-92. Р-р тимогена 0,01%.
5. Денеш И. Титрование в неводных средах. – М.: Мир, 1971. – 413 с.
6. Зофран, лингвальные таблетки 4 мг. НД 42-10189-99.
7. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М., 1978. – 559с.
8. Кавинтон инъекции. НД № 42-248-02.
9. Ковальчук Т.В., Когет Т.А. Фотометрический метод определения мети-сазона
в таблетках //Науч.тр.ВНИИ фармации. – Т.22. – М.,1984.– С. 90–95.
10. Краснов Е.А., Блинникова А.А. Современные хроматографические ме-тоды
(ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе. – Томск, 2003. – 144 с.
11. Лепахин В. К., Шашкова Г.В. Справочник синонимов лекарственных средств.
– М.: ВНЦ НФИ, 1991. – 172 с.
12. Рахматов Н.Р., Умаров С.Э., Григорьянц Э.Т., Кулова Л.Т. Лечение боль-ных
шизофренией препаратом мобан // Здравоохранение Таджикистана. –1981. –
№ 3. – С. 37–40.
13. Сичко А.И., Тоболкина В.А., Никонова Л.Г. Анализ посторонних приме-сей
в аллопуриноле и метисазоне методом тонкослойной хроматографии //
Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. – Т. 2,
ч. 1. – М., 1991. – С. 55–57.
14. Томашевская М.Ф. Изучение характерных свойств метисазона: Автореф. дис.
…канд. фарм. наук. – Львов, 1975. – 20 с.
15. Файгль Ф., Ангер В. Капельный анализ неорганических веществ. – Ч. 2. – М.:
Мир, 1976. – 320 с.
16. Фармакопейная статья ФС 42-3148-95. Таблетки арбидола 0,1 г, покры-тые
оболочкой.
17. Фармакопейная статья ФС 42-1863-88. Метисазон.
18. Франке 3., Франц П., Варке В. Химия отравляющих веществ. – Ч. 2. – М.:
Химия, 1973. – 143 с.
19. Цуркан А.А. К анализу некоторых тио- и селеносемикарбазонов // Все-союз.
совещ. по аналит. контролю производства лекар. и фармацевт. пре-паратов:
Тез. докл. – Пермь, 1974. – С. 215–216.
20. Arzneibuch wissenschaftlichen Erlдuterungen. DAB10. Band 2. – Stuttgart, 1991.
– S. 1385–1410.
21. British Pharmacopea. Vol.1. – London : HMSO, 1993. – Р. 518-519.
22. Sastry C.S.P., Mangala D.S., Ekambareswara R.K. Spectrophotometric and
fluorometric methods of the determination of indomethacin // Analyst. 1986. – V.
111, № 3. – P. 323–325.
22
Ответы
1. Индол (1) – бициклическая ароматическая система, сочетающая
электронные структуры бензола и пиррола. Индол является более слабым
основанием, чем пиррол, и не образует солей с кислотами, но с пикриновой
кислотой дает прочные соли – пикраты, так кaк индол может быть в изомерной
форме (2) – десмотропная структура за счет которой происходит реакция
солеобразования.
4
5
3
3 CH2
6
2
N
H
7
..
N
1
2
В то же время индол может обнаруживать и слабые кислотные свойства.
Водород индола в первом положении может быть замещен щелочными
металлами (Na, K, амидом натрия (NH2 Na) и концентрированными едкими
щелочами с образованием металлических производных, например,
+ KOH
N
H
t0
_
H2O
N
K
Ядро индола, как и пиррола, имеет ароматический характер, ему присущи
реакции электрофильного замещения, которые протекают в основном в
положении 3 пиррольного кольца; то есть для индола характерна способность
образовывать комплексы с переносом заряда:
2.1. Алкил - и ацилпроизводные 3- и 4-индола.
2.2. Призводные изатина.
2.3. Конденсированные производные индола.
2.4. Эрголин и производные лизергиновой кислоты.
23
3.
Серотонина адипинат
Serotonini adipinas
O
HO
CH2 CH2 NH2
C
OH
(CH2)4
OH
C
O
.
N
H
3-(2-Аминоэтил)-5-гидроксииндола адипинат
Мексамин
Mexaminum
H3CO
CH2 CH2 NH2
.
HCl
N
H
3-(2-Аминоэтил)-5-метоксииндола гидрохлорид
Индометацин
Indometacin**
H3CO
N
Метиндол
O
CH2 C
OH
CH3
O C
Cl
1-(4-Хлорбензоил)-2-метил-5-метокси-1Н-индол-3-уксусная кислота
Тимоген
Thymogenum
Глутамил-триптофан
NH2
1
3
2
1
2
O
CH2 CH NH C CH CH2 CH2 C
NH2
C O
O
OH
N
H
Диамид-[индол-3-(2-карбокси этил)] глутаминовой кислоты
24
Pindolol*
Пиндолол
Pindolum
OH
CH 3
O-CH 2-C -CH 2-NH-CH
CH 3
H
4
2
3
• HCl
N
H
(R,S)-1-(индол-4-ил окси)-3-изопропиламинопропан-2-ол гидрохлорид
Арбидол
Arbidolum
CH3
CH2 N
HO
CH3
O
C
O C2H5
. HCl . H2O
Br
CH2 S C6H5
N
CH3
Этиловый
эфир
6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5-гидрокси-2фенилтиометил индол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат
Molindone Hydrochloride** Молиндона гидрохлорид Мобан
O1
4N
O
CH2
C2H5
4
5
3
6
2
. HCl
1
7
CH3
N
H
7-тетрагидро-2-метил-5-(4-морфонилил-метил)-индол-4-она
3-Этил-1, 5, 6,
гидрохлорид
4. Можно; только арбидол представляет собой от белого до светло-желтого
цвета с зеленоватым оттенком кристаллический порошок. Все остальные
препараты – белые или белые со слегка желтоватым оттенком кристаллические
порошки.
5.1. Реакции на индольный цикл.
25
5.1.1. Общеосадительные реактивы на алкалоиды.
5.1.2. Раствор ванилина в концентрированной хлороводородной кислоте
(красное окрашивание).
5.1.3. п-Диметиламинобензальдегид (п-ДМАБА) в концентрированной
серной кислоте (красное или синее окрашивание).
O CH
CH2 CH2 NH2
HO
+ H2SO4(K)
2
+
-H2O
N
H
N
H3C
CH3
основание серотонина
HO
NH2
NH2
CH2
CH2
CH2
CH2
N
H
N
H
C
H3C
HO
N
OH
CH3
NH2
NH2
CH2
CH2
CH2
CH2
N
H
N
H
C
H3C
N
CH3
26
OH
HO
NH2
NH2
CH2
CH2
CH2
CH2
N
H
N
H
C
H3C
N
OH
CH3
Описанный химизм реакции имеет место с производными индола, у которых
в положении 2 нет заместителей, а при С3 имеется алкильная группа
(серотонин, мексамин, тимоген). Если же в положении 2 имеется заместитель,
то реакция по такому же типу протекает в положении 6 (индометацин, мобан).
5.2. Реакции на фенольную- и метокси-группы.
С железа (III) хлоридом – окрашенные соединения (серотонин, арбидол;
после нагревания – мексамин, индометацин).
С солями диазония – окрашенные соединения (серотонин, мексамин,
индометацин).
5.3. Реакции на карбамидную и сложноэфирную группы.
Гидроксамовая проба (индометацин, тимоген, арбидол).
Реакция омыления при нагревании со щелочью.
5.4. Нингидриновая проба на алифитическую первичную аминогруппу и аминокислоты, получаемые в результате гидролиза (серотонина адипинат,
мексамин, тимоген).
6.1. При нагревании серотонина адипината с резорцином и
концентрированной серной кислотой раствор имеет красное окрашивание. При
последующем подщелачивании появляется ярко-зеленая флуоресценция
(адипиновая кислота).
H2C
H2C
CH2
O
C
H2C
OH H2SO4(K)
OH -H2O H C
C
2
CH2 O
CH2
O
C
O
C
CH2
адипиновая кислота
27
O
+
2
HO
H2SO4(K)
-2H2O
OH
O
O
C
C
+NaOH
O
ONa
CH 2
C
C
HO
NaO
OH
O
O
O
6.2. ИК-спектры веществ должны соответствовать спектрам
стандартных
образцов (СО).
6.3. УФ-спектры веществ должны соответствовать спектрам СО.
6.4. При ТСХ должны обнаруживаться пятна веществ с Rf, соответствующие
рабочим стандартным образцам (РСО).
6.5. Индометацин с солями тяжелых металлов образует окрашенные осадки
за счет кислотных свойств карбоксильной группы.
6.6. При взаимодействии индометацина с м-аминофенолом и хлорамином Т
образуется флуоресцирующий продукт, для образования которого можно
предположить следующий химизм. При этом m- аминофенол окисляется
хлорамином Т до монохинонимина , а последний реагирует с индометацином.
O
CH2 C
H3CO
N
OH
+
H2N
CH3
O C
O
Cl
OH
CH2 C
H3CO
O
NH
CH
N
O C
Cl
6.7. Пиндолол при нагревании с 30% раствором натрия гидроксида выделяет
изопропиламин, который обнаруживают по характерному запаху и посинению
красной лакмусовой бумажки.
28
6.8. Арбидол при нагревании со щелочным раствором йода образует
йодоформ, определяемый по характерному запаху и помутнению раствора
(этоксигруппа).
6.9. Арбидол можно отличить от других препаратов реакцией на серу, для
чего препарат нагревают с азотной кислотой, и образующийся сульфат-ион
обнаруживают раствором бария хлорида.
6.10. Отличительной реакцией на мобан является реакция на карбонильную
группу при С4 – осаждение раствором фенилгидразина или
2,4динитрофенилгидразина (2,4-ДНФГ) с образованием гидразонов в виде желтых
осадков.
O
NH NH2
C2H5
N CH2
O
+
CH3
NH
N
O
C2H5
N CH2
CH3
N
H
7.1. Алкалиметрически. Препарат растворяют в воде или нейтрализованном
этаноле. Титрант – 0,1 моль/л NaОН (индикатор фенолфталеин). Препараты –
соли титруют в присутствии хлороформа или эфира, за исключением
пиндолола, который титруют 0,1 моль/л HCl с потенциометрическим
определением точки эквивалентности.
7.2. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты:
титрант – 0,1 моль/л HСlО4.
7.3. УФ-спектрофотометрия
Индометацин – в растворе метанола и 1 моль/л HCl при длине волны 318 нм.
Тимоген – водный раствор при длине волны 280 нм.
Пиндолол – солянокислый метанольный раствор при длинах волн 264 и 287
нм.
Арбидол – этанольный раствор при длине волны 257 нм.
8. Так как все алкил- и ацилпроизводные 3,4-индола, содержащие ароматическую структуру, легко окисляются кислородом воздуха, их хранят в банках
оранжевого стекла в защищенном от света месте, а тимоген – при температуре
не выше +40 С.
9. Серотонина адипинат – вазоактивное средство,применяют для лече-ния
гемморагического синдрома при различных патологических состояниях, при
гипо - и апластической анемии.
29
Мексамин, подобно серотонину, вызывает сужение периферических
кровеносных сосудов. Оказывает седативный эффект и усиливает действие
снотворных и анальгетиков. Применяют также для профилактики лучевой
реакции при лучевой терапии.
Индометацин – нестероидное противовоспалительное средство, используют
при неспецифическом полиартрите, остеоартрите, тромбофлебите и других
заболеваниях.
Тимоген – иммуностимулятор, при комплексной терапии при острых и
хронических инфекционных заболеваниях.
Пиндолол – некардиоселективный β-адреноблокатор. Применяют как
антиангинальное и антиаритмическое средство, при гипертонической болезни.
Арбидол – противовирусное средство, оказывает ингибирующее действие на
вирусы гриппа А и В, иммуностимулятор.
Молиндона гидрохлорид (мобан) – общее антипсихотическое действие,
применяют при шизофрении.
10. Methisazonum
Метисазон
Синонимы: Marboran Kemoviran
S
N NH C NH2
O
N
CH3
Тиосемикарбазон-N-метилизатина
Isaphenin*
Isapheninum
Изафенин
O
O C CH3
O
O C CH3
3
1
N
H
2
O
3,3-[Бис-(4-ацетилокси) - фенил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-ОН
11. Изатин – один из продуктов окисления индола. В промышленности его
получают окислением индиго.
30
O
3
H
N
2 Na2Cr2O7
+
H2SO4
N
H
O
6
+
O
N
H
2 Cr2(SO4)3 + 2 Na2SO4 + 8 H2O
O
12. Нет, из двух карбонильных групп изатина активностью отличается >СО –
группа в 3-положении, так как активность карбонильной группы во 2-м
положении снижена из-за возможности нахождения в двух таутомерных
формах (имино-имидольная таутомерия).
O
N
H
O
O
N
OH
13. Можно: метисазон – оранжево-желтый мелкокристаллический порошок
со слабым запахом уксусной кислоты.
14. Вследствие наличия тиокарбамидной группы.
S
N NH C NH2
Na S
N N C NH2
+ NaOH
N
O
N
CH3
N N
N
S Na
C NH2
O
CH3
O
CH3
15.1. Метисазон с солями тяжелых металлов, с ионами Pt+4, Co+2, Hg+2, Cu+2 ,
Ni+2, Pd+2, Fe+3, Fe+2 образует окрашенные растворы или осадки.
31
S
N NH C NH2
Co/2
N N C NH2
S
+Co(NO3)2
O
N
O
N
CH3
CH3
S
N NH C NH2
S
N N C
+ CuSO4
[OH ]
N
NH2
O
O
N
CH3
CH3
Cu
2
15.2. При нагревании водно-щелочного раствора метисазона с раствором
натрия нитропруссида появляется коричневато-красное окрашивание, которое
при подкислении переходит в изумрудно-зеленое, а при стоянии выпадает
осадок.
S
N NH C NH2
N NH2
+ NaOH
t0
N
+ NH3 + Na2S + Na2CO3
O
N
CH3
CH3
O
[OH ]
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO]
Na[Fe(CN)5NOS]
16. Это реакция на N-метильную группу; при окислении образуется
метилфорамид, реагирующий с Na2[Fe(CN)5NO]
с образованием синего
окрашивания.
32
S
O
N NH C NH2
O
N
CH3
+
O
OH
HC N CH3
H
OH
+ K2Cr2O7
H2SO4
(NH4)2SO4 + H2SO4 + N2 +
O
C
HC N CH3
H
HC N CH3
H
OH
.
Na2[Fe(CN)5NO] + HC N CH3
H
OH
Na2[Fe(CN)5NO] HC N CH3
H
N
H
17.
При нагревании с цинковой пылью и разбавленной уксусной кислотой
наступает обесцвечивание раствора.
N
CH3
S
N NH C NH2
+Zn
CH3COOH
O
S
H
NH NH C NH2
N
CH3
O
18. Метисазон в щелочно-диметилформамидном растворе находится в
тиольной таутомерной форме, что соответствует содержанию хромофора,
обусловливающего наличие высокоинтенсивного максимума поглощения при
375 нм.
33
..SH
S
N NH C NH2
N N
C NH2
OH
..
S
N
CH3
O
N
CH3
O
C N N C C O
19.1. При нагревании изафенина с раствором натрия гидроксида происходят
гидролиз и декарбоксилирование с образованием 4-гидрокси – 4 –оксо
дифенилметил анилина красного цвета.
O
O C CH3
ONa
+ NaOH
t0
+
O C CH3
O
C
O
O
N
H
O
+
+ 2 H3C C
ONa
NH2
Na2CO3 + H2O
19.2. При нагревании с разведенной серной кислотой
гидролизуется с возникновением запаха уксусной кислоты.
O
O C CH3
OH
+
+ 2H2O
H2SO4(P)
OH
O C CH3
O
+ 2 CH3
N
H
O
C
OH
изафенин
O
N
H
O
20. В метисазоне не должно быть тиосемикарбазона изатина и Nметилизатина, определяемых методом ТСХ в системах растворителей
хлороформ–этанол–N,N-дифенилформамил (25:0,25:0,5 и 25:0,7:0,5) с
последующим просматриванием пластинок в УФ-свете.
Изафенин не должен содержать примеси дифенилизатина, определя-емого по
34
красному окрашиванию в присутствии калия феррицианида и щелочи.
21.1. Меркуриметрия с индикатором фенилкарбазоном или с потенциометрическим определением точки эквивалентности, где в качестве индикаторного электрода используют платиновый, а электрода сравнения –
хлорсеребряный электрод.
S
S
N C NH2
S
H2N C N
N NH C NH2
N
N
Hg
+ Hg(NO3)2
2
N
H
метисазон
O
N
H
O
O
N
H
21.2. Йодиметрический метод, аналогично определению фурацилина.
21.3. Спектрофотометрически при длине волны 375 нм (щелочной воднодиметилформамидный раствор).
22. Изафенин определяют гравиметрическим методом, основанным на его
гидролизе этанольным раствором КОН до дифенолизатина, выделении
последнего с помощью кислоты хлороводородной с последующим
взвешиванием. Масса осадка, умноженная на 1,265, соответствует количеству
изафенина в навеске.
23. Метисазон подавляет репродукцию вирусов оспенной группы; обладает
профилактической активностью в отношении вируса натуральной оспы.
Применяют для лечения кожных осложнений, возникающих после прививки
против оспы.
24. Изафенин применяют в качестве слабительного средства.
25. Physostigmini Salicylas
Eserini salicylas
H3C HN C O
O
O
CH3
N
CH3
.
N
CH3
N-метилкарбамоил эзеролина салицилат
35
C
OH
OH
Neostigminе** Proserinum Прозерин
O CH3
O C N
CH3
H3C
.
CH3SO4
N
CH3
CH3
3-[[м-(Диметиламино)карбонил]окси]-N,N,N-триметилбензоламмония
метилсульфат
26. Конденсированная система ядра индола и пирролидина, содержащая
уретановую группировку, обусловливающую антихолинэстеразную активность.
27. Прозерин – производное N-алкилзамещенного карбамоилокси-фенила,
лежащего в основе физостигмина и обусловливающего антихо-линэстеразную
активность, но в отличие от последнего является четвер-тичным аммониевым
соединением.
28. По внешнему виду отличить нельзя, а по растворимости – возможно, так
как прозерин очень легко растворим в воде, а физостигмин умеренно
растворим.
29. При нагревании с раствором натрия гидроксида выделяются мети-ламин
(физостигмин) и диметиламин (прозерин), определяемые по запаху и
посинению красной лакмусовой бумажки; натрия карбонат; эзеролин
(физостигмин), м-диметиламинофенол (прозерин), которые с солями диазония образуют азокрасители красно-оранжевого цвета. (Уравнения реакций
написать самостоятельно).
30.1. Физостигмин с раствором железа (III) хлорида окрашивается в
фиолетовый цвет (салициловая кислота).
30.2. Физостигмин при выпаривании с аммиаком дает остаток синего цвета
(эзеролиновый голубой), растворимый в этаноле, при подкислении этого
раствора уксусной кислотой появляются красное окрашивание и
флюоресценция.
30.3. При нагревании прозерина с концентрированной азотной кислотой
образуется сульфат-ион, открываемый обычной аналитической реакцией.
30.4. При прибавлении к раствору прозерина раствора йода выпадает бурый
осадок перйодида.
31. Прозерин определяют по ФС – методом Кьельдаля; кроме того
используются следующие методы: йодиметрический, основанный на
36
м
м
получении перйодида (экв. = 6 ); перманганатойодиметрический (экв. = 16 );
фототурбидиметрический,
основанный
на
осаждении
прозерина
кремневольфрамовой кислотой. Физостигмин – алкалиметрически в
присутствии хлороформа.
32. Сп. А, в хорошо укупоренных банках темного стекла в защищенном от
света месте, так как оба препарата легко окислятся под воздействием света и
кислорода воздуха.
33. Антихолинэстеразные, миотические средства. Применяются при
глаукоме, при этом они суживают зрачок и понижают внутриглазное давление;
при некоторых двигательных нарушениях (при параличах после перенесения
туберкулезного менингита, полиомиелита, энцефалита и др.).
34. Ondansetrone*
Зофран
Ондансетрон
O
5
4
8
1
2
CH2
N1
3
N
. HCl . 2 H O
2
3
6
7
2
N
CH3
1,2,3,9- Тетрагидро-9-метил – 3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Нкарбазол-4-он гидрохлорида дигидрат
35. Белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, растворим в
этаноле, нерастворимый в липофильных растворителях.
Идентификация – по ИК-спектру, сравнивая со СО;
– по времени удерживания и форме основного пика на хроматограммах
испытуемого и СО методом ВЭЖХ;
–по хлорид-иону.
Количественное определение – методом ОФ ВЭЖХ (см. Краснов Е.А.,
Блинникова А.А., 2003).
ПФ: 0,02 М водного раствора натрия дигидроортофосфата-ацетонитрил
50:50.
37
36. Reserpine** Reserpinum.
Резерпин
9
8
10
11
H3C O
6
5
A
B
13
12
7
1
N
H
2
C
4
3
21
D
20
14
O CH3
15
19
O
H3C O
E
16
C
18
17
O
O C
O CH3
O CH3
O CH3
3,4,5- Триметоксиметилрезерпат или
Метиловый эфир 11, 17–диметокси-18–[(3,4,5-триметокси) бензокси]
иохимбан-16-карбоновая кислота
37. Белый или желтоватый кристаллический порошок. Очень мало растворим
в воде, 95% этаноле и эфире, легко растворим в хлороформе и уксусной
кислоте.
38. Резерпин, как производное индола, легко окисляется, поэтому с
окислителями образует окрашенные продукты реакции:
 с раствором калия перманганата в присутствии серной кислоты –
темно-сиреневое окрашивание;
 с раствором пероксида водорода – желто-сиреневое ;
 с реактивом Фреде – красное окрашивание, переходящее в голубое;
 с раствором натрия нитрита в сернокислой среде через 1-2 мин
появляется зеленая флюоресценция;
 с раствором п-ДМАБА в концентрированной серной кислоте в
присутствии уксусной кислоты возникает зеленое окрашивание,
переходящее в красное (реакция на индольный цикл).
39. Удельное вращение от –1130 до –1220 (1% раствор в хлороформе).
В УФ-спектре этанольного раствора резерпина имеется максимум
поглощения при длине волны 268 нм и плечо при 288-295 нм.
40. Легкая окисляемость кислородом воздуха, особенно под действием света,
повышенной температуры и влаги. Хранят по списку А, в банках темного
стекла, в прохладном, защищенном от света месте.
Резерпин – нейролептическое и гипотензивное средство, оказывает
успокаивающее действие на ЦНС. Применяют при гипертонической болезни и
психических заболеваниях.
41. Strychnini nitras
Стрихнина нитрат
38
18
17
E
1
6
2
19
16
7
A
B
3
.
20
21
14
N
4
F
8
9
5
N
15
D
C
13
J
HNO3
22
10
O
12
O
11
Securinine Nitrate**
23
Securinini nitras
Секуринина нитрат
O
C
O D
3
4
A
9
2
1
5
6
N
.
HNO3
B8 C
7
9, 10, 11, 11а-Тетрагидро-8Н, 6, 11в-метанофуро [2, 3-с пиридо] [1, 2-а]
азепин-2 (6Н) - она нитрат
42. В основе стрихнина лежит сложная конденсированная система,
состоящая из 7 колец: кольца индола (А, В), гексагидрокарбазола (А, В, D),
индолизидина (В, С и Е, F) и семичленного кислородсодержащего ядра (J).
Стрихнин содержит два атома азота в положении 9 и 19, но является
однокислотным основанием. Основные свойства несет азот в положении 19, а
азот в положении 9 и карбонильная группа в положении10 образуют
лактамную группировку. Второй кислород, замыкающий семичленный цикл,
имеет индифферентный характер. Семичленный цикл в положении 21, 22
имеет непредельную связь. Кольцо А несет ароматические свойства. Реакции
электрофильного замещения протекают по 2-му положению кольца А.
В основе секуринина лежит конденсированная система индолизидина (А, В),
14,15-дегидроциклогексана и (частично гидрированного ядра фурана)
лактонного кольца (D).
43. Нельзя. Это белые кристаллические порошки, горького вкуса,
растворимые в воде и мало растворимые в этаноле.
44. Общие осадительные реактивы на алкалоиды: реактив Майера,
Драгендорфа, кремневольфрамовая кислота. Реакция на нитраты с
дифениламином – синее окрашивание.
45. С раствором натрия гидроксида выделяются основания стрихнина белого
39
цвета с т. пл. 2860 С и секуринина – желтого цвета с т.пл. 139-1420 С.
Реакции на индольный цикл стрихнина: к раствору стрихнина в
концентрированной серной кислоте прибавляют кристаллик калия дихромата –
по ходу кристаллика образуются сине-фиолетовые полосы, быстро
исчезающие; более устойчивую окраску дает реактив Манделина (V2O5 в
концентрированной H2SO4).
При нагревании стрихнина с раствором ванилина в концентрированной
серной кислоте появляется розовое окрашивание.
Реакция на ароматическое кольцо стрихнина: при нагревании стрихнина с
концентрированной азотной кислотой образуется 5,7-динитроиндол-2,3дикарбоновая кислота, которая с этанольным раствором КОН дает краснофиолетовое окрашивание калиевой соли псевдонитрокислоты (реакция ВиталиМорена).
N
O
O2N
+ HNO3
t
N
C
OH
O
0
N
H
NO2
O
OH
O
O
+ KOH
C2H5OH
C
O
O
C
N
OK
O
N
K
C
OK
46. Величиной удельного вращения: у стрихнина = - 1040(С2Н5ОН),
у секуринина = -3000(С2Н5ОН).
47. В секуринине наличие посторонних сопутствующих алкалоидов
определяют хроматографическим методом, а стрихнин не должен содержать
примеси бруцина. Учитывая легкую окисляемость последнего, вследствие
содержания двух метоксигрупп в положениях 2, 3, при прибавлении к бруцину
азотной кислоты появляется красное или желтое окрашивание. Поэтому при
добавлении к стрихнину азотной кислоты раствор должен оставаться
бесцветным. В случае содержания примеси бруцина имеет место реакция:
40
H3C O
+ HNO3
H3C O
N
O
O
N
Фрагмент бруцина
48. В воде по силе кислоты HClO4, H2SO4, HCl и HNO3 довольно близки; при
растворении же в безводной уксусной кислоте сила кислоты уменьшается в
следующем ряду: хлорная > серная > хлористоводородная > азотная.
Константы ионизации кислот (при сравнении с азотной кислотой, константа
которой принята за единицу) дают следующие значения: HClO4 – 400, HBr –
160, H2SO4 – 30, HCl – 9, HNO3 –1.
Таким образом, соли азотной кислоты при растворении в безводной
уксусной кислоте мало диссоциированы, поэтому их не титруют хлорной
кислотой в безводной уксусной кислоте.
49. Кислород воздуха, свет, влага – внешние факторы, при действии которых
секуринин окисляется, и при этом появляется желтое или розовое
окрашивание.
Хранят препараты по списку А, стрихнин хорошо закупоренным, а
секуринин в банках темного стекла, в сухом, защищенном от света месте.
Препараты являются стимуляторами ЦНС, применяются при астенических
состояниях, при ослаблении сердечной деятельности, при парезах и параличах.
50. Карбазол – конденсированная система дибензопиррола
N
H
Карболин – конденсированная система индола с пиридином. В зависимости
от расположения азота в кольце пиридина различают α, β, γ- карболины
N
N
H
α-Карболин
N
N
H
β -Карболин
41
N
N
H
γ-Карболин
51. Pirlindole Hydrochloride** Pyrazidolum
Пирлиндола гидрохлорид Пиразидол
H3C
6
7
5
8
9
1
11
10
2
4
3
N
1
3
2
N HCl
2, 3, 3а, 4, 5, 6-Гексагидро-8-метил-1Н-пиразина [3, 2, 1-jk]-карбазола
гидрохлорид
Metralidone Hydrochoride** Inkazanum
Метралиндола гидрохлорид Инказан
6
H 3C O
7
5
8
9
2
10
3
1
N
a
b
1
3
2
N4
N CH 3
3-Метил-8-метокси-3Н-1, 2, 5, 6-тетрагидропиразино [1, 2, 3 - а b]
β -карболина гидрохлорид
42
Димебон
Dimebonum
4
3N
6
2
9
H3C
CH3
1
N
N
CH3
H2C CH2
3, 6-Диметил-9-[(2-метилпиридил-5)-этил]-1, 2, 3, 4-тетрагидро-γ-карболина
дигидрохлорид
Mebhydrolini Napadisylas**
Diazolinum Диазолин
SO3H
4
3N
CH3
.
2
9
1
N
H2C
SO3H
3-Метил-9-фенилметил-1,
дисульфонат
2,
3,
4-тетрагидрокарболина
Vinpocetine** Kavinton Винпоцетин Кавинтон
H
N
N
C2H5 O C
O
C2H5
Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты
43
нафталин-1-5-
Vinblastine** Rosevinum Vincristini sulfas
Винбластин Розевин
Винкристина сульфат
OH
N
N
H
C 2H 5
O
C
OCH 3
N
C 2H 5
H 3C O
N
R
HO
C
O CH 2 CH 3
O
O CH 3
R CH3 -Винбластин (розевин)
O
R C
H - Винкристин
52. Можно; пиразидол – светло-желтый со слабым зеленоватым оттенком
кристаллический порошок, все остальные лекарственные вещества – белые или
белые с кремовым или желтоватым оттенком кристаллические порошки.
53.1. Общие осадочные реактивы на алкалоиды: реактивы Бушарда, Майера,
Драгендорфа, кремневольфрамовая, фосфорномолибденовая, пикриновая
кислоты.
53.2. Реакции на индольный цикл: раствор ванилина в концентрированной
хлороводородной или серной кислоте, раствор п-ДМАБА в концентрированной
серной кислоте.
54.1. ИК- и УФ-спектры лекарственных веществ должны быть идентичны
спектрам соответствующих РСО.
54.2. Реакции на кислотные остатки: на гидрохлорид (пиразидол, инказан и
димебон); сульфаты (винбластин и винкристин); на нафталинсульфокислоту
(диазолин).
54.3. Гидроксамовая проба (винпоцетин, винбластин и винкристин).
54.4. При щелочном гидролизе винпоцетин выделяет этанол, открываемый
йодоформной пробой; винкристин и винбластин – ацетат натрия (реакция с
железа (III) хлоридом).
54.5. Винкристин отличается от винбластина наличием альдегидной
44
группы (реакция с жидкостью Феллинга или осаждение с 2,4динитрофенилгидразином).
54.6. Диазолин при нагревании с концентрированной азотной кислотой и
последующем прибавлении спиртового раствора калия гидроксида дает синефиолетовое окрашивание и образуется калия сульфат.
N CH3
N CH3
+ KOH
+ HNO3 (k)
N
N
0
t
O2N
C2H5OH
CH2
CH2
NO2
O2N
диазолин
N CH3
+ K2SO4
N
O2N
O
CH
N
OK
O2 N
55. Пиразидол и инказан являются обратимыми ингибиторами МАО типа А.
Инказан частично ингибирует МАО типа Б. Проявляют антагонизм к действию
резерпина, усиливают эффект фенамина, L-ДОФА, 5-гидро-кситриптофана.
Применяют при депрессиях (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз,
сосудистые заболевания головного мозга и др.).
Димебон и диазолин являются блокаторами Н1-рецепторов. Оказывают
выраженное противогистаминное и частичное антисеротониновое Дей-ствие.
Димебон оказывает седативный эффект. Диазолин, в отличие от димебона,
димедрола, дипразина, супрастина, не оказывает седативного и снотворного
эффектов. Применяют димебон и диазолин при различных аллергических
заболеваниях.
Винпоцетин (кавинтон) эффективен при нарушениях мозгового кровообращения, расширяет сосуды мозга, усиливает кровоток, улучшает снабжение
мозга кислородом, а также способствует утилизации глюкозы.
Винбластин (розевин) и винкристин являются цитостатическими
веществами. Применяют их при лимфогрануломатозе, гематосаркомах,
хореокарциноме, миеломе.
45
56. Эрголин – конденсированная тетрациклическая система, состоящая из
индольного ядра (АВ), нафталинового (АС) и хинолинового (СD) ядер или его
можно рассматривать как конденсированную систему ядра индола (АВ) и
хинолидина (СD). Одним из наиболее важных производных эрголина является
лизергиновая кислота, лежащая в основе ряда лекарственных средств
(эргометрин, метилэргометрин, эрготамин и др.).
8
7
D
9
10
11
12
C
4
3
B
14
Лизергиновая кислота
(6-Метил-8-карбокси-9, 10-дегидроэрголин)
15
6
5
16
A
13
NH
1
2
N
H
Эрголин
57. Nicergoline** Sermionum Ницерголин Сермион
(8)Я-10α-Метокси-1, 6-диметилэрголин8-метанол-5-бром-3-пиридинкарбоксилат
1, 6-диметил-8(5-бромникотиноилоксиметил)-
46
10-метоксиэрголин
Ergometrine Maleate** Ergometrinr maleas Эргометрина малеат
O
CH3
C NH CH
CH2OH
N
CH3
.
O
CH C OH
CH C OH
O
N
H
2-Пропаноламида лизергиновой кислоты малеат
[8β (S) 9, 10-Дигидро- N-(2-гидрокси-1-метилэтил)-6-метилэрголин-8карбоксамида малеат
O
C
NH CH
CH2
CH3
CH2OH
O
C
N CH3
.
OH
HC OH
HC OH
O
C
OH
N
H
2
3-Бутиламид лизергиновой кислоты гидротартрат
[8 β (S)]-9, 10-Дигидро-N-[1-(гидроксиметил) пропил-6-метилэрголин-8карбоксамида тартрат или малеат
47
Ergotamine** Tartrate
10'
CH3
O
18 C
3'
7
O
6
9
N CH3
9'
11'
8'
7'
2'
O
8
OH
1'
17 NH
Эрготамина тартрат
Ergotamini tartras
N
12'
4'
N
5'
O
6'
(S)
C
O
.
H2C
(Z)
5
10
11
12
4
16
13
14
OH
HC OH
HC OH
O
C
OH
3
15
1
2
N
H
2
(5’α)-12'-Гидрокси-2’ метил-5’-(фенилметил)-эрготамин-3’, 6’, 18-триона
тартрат.
58. Нельзя, так как по внешнему виду все препараты представляют собой
белые или белые с кремовым и желтоватым оттенком кристаллические
порошки, мало или практически нерастворимые в воде, в этаноле, эфире и
хлороформе (за исключением ницерголина, растворимого в этаноле и
хлороформе).
59.1. При нагревании с раствором п-ДМАБА – синее окрашивание
(индольный цикл).
59.2. Гидроксамовая проба (сложно-эфирная связь ницерголина и амидная
связь) – производные лизергиновой кислоты. Уравнения реакций написать
самостоятельно.
60.1. При прибавлении к ницерголину концентрированной серной кислоты
появляется синее окрашивание.
60.2. Водные растворы препаратов, производных лизергиновой кислоты, в
УФ-свете имеют голубую или синюю флуоресценцию.
60.3. По удельному вращению: ницерголин – от +20 до +230 (4% раствор в
хлороформе), эргометрина малеат – от +50 до +570 (1,5% водный раствор);
эрготамина гидроартрат – от –153 до –1600 (основание эрготамина в
хлороформе).
60.4. Реакции на кислотные остатки: малеиновая кислота – с раствором бария
хлорида выпадает белый осадок, растворимый в разведенной хлороводородной
48
кислоте (эргометрина и метилэргометрина малеат); тартрат-ион – с
раствором калия хлорида выделяется белый кристаллический осадок или при
нагревании с концентрированной серной кислотой и кристаллами резорцина
появляется вишнево-красное окрашивание.
60.5. УФ-спектры:
Вещество
Максимум
поглощения, нм
Ницерголин
Эргометрина
малеат
Метилэргомет
рина
гидротартрат
Эрготамина
гидротартрат
Минимум
поглощения, нм
288±2
251±2
311±2
265-272
311±2
266-271
319±2
271±2
Растворитель
и концентрация
0,002%
раствор в смеси
95% этанол + 0,1
моль/л HCl
0,003%
раствор в 0,01
моль/л HCl
0,003%
раствор в 0,01
моль/л HCl
0,002%
раствор в 0,01%
растворе HCl
61. Методом ТСХ и ВЭЖХ.
62. Кислотно – основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты.
Титрант – раствор 0,1 моль/л HClO4 (индикатор – кристаллический
фиолетовый) у препаратов лизергиновой кислоты и потенциометрически – в
случае ницерголина.
63. Конечными продуктами щелочного гидролиза являются лизергиновая
кислота, пролин, фенилалалин, α-гидроксиаланин, пировиноградная кислота.
ONa
C O
N
CH3
+
O
N
H
C
OH
+
CH2
O
+
CH C
OH
NH2
N
H
Лизергиновой кислоты
натриевая соль
пролин
49
фенилаланин
CH3
O
O
+ H2N C OH + H3C C C
O
OH
C
OH
α-гидроксиаланин пировиноградная кислота
64. Свет, повышенная температура и кислород воздуха. Хранят: эрготамин
по списку А, а эргометрин, метилэргометрин и ницерголин по списку Б, в
банках темного стекла в защищенном от света месте. Препараты эрготамина и
эргометрина при температуре не выше + 100 С.
Ницерголин – сосудорасширяющее средство, обладает α-адреноблокирующим действием, применяют при острых и хронических нарушениях
мозгового кровообращения, при церебральном атеросклерозе.
Препараты лизергиновой кислоты действуют на мускулатуру матки,
повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений; применяют в акушерскогинекологической практике в раннем послеродовом периоде при гипо - и
атонических кровотечениях.
50
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
Вопросы
1. Объясните особенности строения имидазола и его амфотерный характер.
2. Укажите классификацию лекарственных веществ, производных
имидазола.
3. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ, производных имидазола.
4. Почему мерказолил легко растворим как в воде и этаноле, так и в
некоторых липофильных растворителях?
5. Каким образом можно установить наличие сульфгидрильной группы в
мерказолиле?
6. Приведите уравнение реакций на гетероциклический азот мерказолила.
7. На чем основано количественное определение мерказолила?
8. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить лекарственные
вещества, производные 2-метил-5-нитроимидазола (метронидазол,
метронидазол гемисукцинат, тинидазол)?
9. На чем основаны общие реакции подлинности препаратов 2-метил-5нитроимидазола?
10. Приведите отличительные реакции на лекарственные вещества,
производные 2-метил-5-нитроимидазола.
11. Укажите методы количественного определения лекарственных веществ,
производных 2-метил-5-нитроимидазола.
12. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить этимизол от
циметидина?
13. Каковы общие реакции идентификации этимизола и циметидина?
14. С помощью каких качественных реакций можно отличить этимизол от
циметидина?
15. Объясните особенности строения пилокарпина.
16. Приведите физические свойства пилокарпина гидрохлорида.
17. Напишите
уравнение
реакций
идентификации
пилокарпина
гидрохлорида.
18. Приведите физические свойства клотримазола и кетоконазола.
19. Укажите возможности идентификации клотримазола и кетоконазола.
20. Какие методы используются для количественного определения
этимизола, пилокарпина гидрохлорида, кетоконазола и клотримазола?
Напишите уравнения реакций.
21. При каких заболеваниях применяют препараты, производные имидазола?
Укажите условия их хранения.
22. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ, производных бензимидазола.
23. Можно ли отличить по внешнему виду и растворимости лекарственные
вещества, производные бензимидазола?
51
24. Приведите общие и отличительные реакции идентификации
лекарственных веществ, производных бензимидазола.
25. Укажите методы количественного определения лекарственных веществ,
производных бензимидазола.
26. Укажите условия хранения и применения лекарственных веществ,
производных бензимидазола.
27. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ, производных имидазолина.
28. Можно ли по физическим свойствам отличить лекарственные вещества,
производные имидазолина?
29. Какими общими химическими реакциями можно доказать подлинность
препаратов
группы
имидазолина?
Какие
реакции
являются
селективными?
30. Приведите
методы
количественного
определения
препаратов,
производных имидазолина.
31. Укажите условия хранения и области применения этих препаратов.
52
ЛИТЕРАТУРА
1. Агинский В.Н., Зибров Г.С., Камаев А.В. и др. Криминалистическое
исследование материалов, содержащих клофелин: Метод. рекомендации.
– М.: ВНКЦ МВД СССР, 1991. – 19 с.
2. Арутюнян В.М., Минасян Г.А. Блокаторы желудочной секреции при
язвенной болезни // Сов. медицина.– 1989. – № 7. – С. 45−48.
3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
4. Боковикова Т.Н., Евтушенко Н.С., Герникова Е.П., Триус Н.В. Изучение
спектральных характеристик тинидазола // Решение акт. задач фармации
на совр. этапе: Тез. докл. науч. конф./ НИИ фармации. – М., 1994. – С.
170−171.
5. Жолаева Г.И. Фотоэлектроколориметрический метод определения
этимизола // Акт. пробл. фармации.– Алма-Ата, 1991. – С. 28−29.
6. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа, 1978. – 559 с.
7. Клотримазол, вагинальные таблетки. НД 42-6931-97.
8. Клотримазол, крем 1%. НД 42-6326-96.
9. Машковский М.Д. Лекарственные средства.– В 2-х ч.–12-е изд., перераб.
и доп. – М.: Медицина, Ч.1, 1993. – 736 с. Ч.2, 1993. – 688 с.
10. Метронидазол. НД 42-451-94.
11. Мотилиум, таблетки лингвальные 10 мг. НД 42-10666-99.
12. Неницеску К.Л. Органическая химия. – Т.2. – М.: ИЛ, 1963. – 1047 с.
13. Омепразол. НД 42-7896-97.
14. Потекаев Н.С., Шучинина Е.А. Низорал. Перспективы применения и
побочные действия // Вестн. дерматологии. –1987. – № 8. – С. 20−25.
15. Раствор галазолина 0,1%. НД 42-681-89.
16. Таблетки кетоконазола 200 мг. НД 42-11505-01.
17. Фармакопейная статья ФС 42-2769-98. Раствор дибазола 1% для
инъекций.
18. Фармакопейная статья ФС 42-677-1776-91. Клофелин.
19. Фармакопейная статья ФС 42-2960-93. Раствор клофелина 0,01%.
20. Фармакопейная статья ФС 42-1217-99. Раствор нафтизина 0,05% и 0,1%.
21. Фармакопейная статья ФС 42-1161-99. Раствор этимизола 1% и 1,5% для
инъекций.
22. Arzneibuch mit wissenschaftlichem Erlaüterungen DAB-10. – Band 2. –
Stuttgart, 1991. – 1385 S.
23. British Pharmacopоea V. I. – London: HMSO, 1993.
24. The United States Pharmacopoea. USP 26.– Rockville, 2002.– P. 1059−1060.
53
Ответы
4
5
3
1
N
2
N
H
1. Имидазол – пятичленный цикл, содержащий два атома азота в 1, 3положении и две сопряженные двойные связи. Это система с четырьмя электронами дополняется неподеленной парой электронов одного из атомов
азота, в результате чего возникает секстет -электронов, обуславливающих
ароматический характер. В -электронном сопряжении атомы азота принимают
неодинаковое участие: один атом азота отдает электрон (N1) и характеризуется
дефицитом электронной плотности, обуславливая некоторые кислотные
свойства. Другой атом азота, имеющий свободную пару электронов (N3),
является нуклеофильным центром и отличается от пиррола своей большей
основностью (РКа 6,95). Таким образом, имидазол проявляет амфотерные
свойства.
Имидазол образует соли с сильными минеральными кислотами (HNO3, HCl)
и с органическими кислотами средней силы, например, салициловой. Он же
является более сильной кислотой, нежели пиррол, и способен образовывать
соли со щелочными и щелочно-земельными металлами.
Имидазолу свойственны таутомерные превращения и, так как он является
ароматической системой, то ему присущи реакции электрофильного
замещения, которые проходят в кислой среде в положениях 5 или 4, а в
щелочной среде галогенирование проходит в положении 2 за счет
первоначального образования аниона имидазола.
Нуклеофильное замещение может протекать как по С2, так и по азоту.
Имидазол вступает в реакции комплексообразования с металлами по
пиридиновому азоту, например, с CuSO4 образуется комплексное соединение:
N
N
+ CuSO4
SO4
Cu
N
H
N
H
6
2. Производные: а) имидазола; б) бензимидазола; в) имидазолина.
54
3. Thiamazole** Mercasolilum Мерказолил
N
4
(Z)
N
CH3
5
SH
3
1
NH
2
N
S
CH3
1-Метил-имидазол-2-тиол
1,3-Дигидро-1-метилимидазол-2-тион
Метронидазол
Metronidazole** Metronidazolum
Клион
Трихопол
Флагил
N
O2 N
CH3
N
2 1
CH2-CH2-OH
2-Метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-этанол
Metronidazol hemisuccinas
N
CH3
N
=O
O2 N
O
CH2-CH2-O-C-CH2-CH2-C =
OH
Гемисукцинат 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола
Tinidazole*
Тинидазол
Фазижин
N
O 2N
N
CH3
C H 2 -C H 2 -S O 2 -C 2 H 5
1-[2-(Этилсульфонил) этил]-2-метил-5-нитро-1Н-имидазол
55
Этимизол
=O
Aethimizolum
CH3-NH-C
N
=O
CH3-NH-C
N
C2H5
Бис - (метиламид)-1-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты
Cimetidine**
Циметидин
Гистодил
Цинат Гистак
2
1
CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
N-CN
N
=
N
H
CH3
N-Циано-N1-метил-N2-[2-[[(5-метилимидазол-4-ил)-метил]тио]этил]гуанидин
Pilocarpini hydrochloridum
C2H5
Пилокарпина гидрохлорид
CH2
N
CH3
HCl
O
O
N
D-Цис--этил--(1-метил-имидазолил-5-метил)-бутиролактона гидрохлорид
Clotrimazol**
Клотримазол
Канестен
N
N
C
Cl
1-[(2-Хлорфенил) - дифенилметил]имидазол;
1-(2-Хлортритил) имидазол
56
Ketokonazolе**
Кетоконазол
Низорал
N
Cl
N
CH2
O
O
O
Cl
H2C
H
4N
H3C C N 1
O
1-Ацетил-4-[4-[[RS]-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)метил-1,3диоксолан-4-ил]метоксифенил]пиперазин
4. Мерказолил
является
амфотерным
соединением.
Наличие
сульфгидрильной (меркапто) группы обуславливает кислотный характер
соединения. Она обладает дипольным моментом, при этом проявляет
гидрофильные свойства, увеличивающие растворимость в воде. Метильная
группа, наоборот, понижает гидрофильные свойства и проявляет гидрофобные,
вследствие чего повышается растворимость в органических растворителях.
5. С солями тяжелых металлов, образующих окрашенные осадки: с
раствором серебра нитрата – осадок белого цвета, нерастворимый в азотной
кислоте; с меди (II) сульфатом – серо-синий, свинца ацетатом – желтый.
Кроме того, сульфгидрильную группу можно доказать реакцией с
нитропруссидом натрия в щелочной среде, при этом появляется желтое
окрашивание, переходящее в зеленое, а после прибавления уксусной кислоты
наблюдается светло-синее окрашивание.
6. С раствором йода – образование перйодида; с ванадатом аммония –
окрашенный продукт реакции.
7. Метод косвенной нейтрализации, основанный на образовании серебряной
соли с раствором серебра нитрата и выделении эквивалентного количества
азотной кислоты, которую титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида
(индикатор – бромтимоловый синий).
8. Нельзя. Метронидазол и тинидазол – белые кристаллические порошки с
зеленовато-желтым
оттенком
(метронидазол),
кремовым
оттенком
(тинидазол и метронидазол гемисукцинат). Все они мало растворимы в
воде, этаноле и хлороформе.
9. Реакции на нитрогруппу после восстановления до аминогруппы:
1) диазотирование и азосочетание.
57
В качестве азосочетающего агента можно использовать -нафтол, тимол,
резорцин, салициловую кислоту, 8-гидроксихинолин и др. (Уравнения реакции
написать самостоятельно).
2) С альдегидами образуют окрашенные продукты (п-ДМАБА, ванилин,
фурфурол, бензальдегид и др.).
3) Спектрофотометрически. Метронидазол и тинидазол имеют максимумы
поглощения при 312 и 310 нм соответственно.
10.1. При нагревании с раствором натрия гидроксида метронидазол дает
красное окрашивание, переходящее в желтое при прибавлении
хлороводородной кислоты; метронидазол гемисукцинат при нагревании со
щелочью выделяет натриевую соль янтарной кислоты; тинидазол образует
желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем нагревании в красное.
10.2. С пикриновой кислотой метронидазол образует пикрат с т.пл. 1481520С.
OH
O2N
N
NO2
+
O2N
N
CH3
NO2
CH2-CH2-OH

10.3. При нагревании метронидазол гемисукцината с концентрированной
серной кислотой и резорцином и последующем прибавлении раствора аммиака
появляется красное окрашивание с зеленой флюоресценцией
N
N
H2SO4к
CH3
O2N
=O
O2N
N
N
O
CH2-CH2-O-C-CH2-CH2-C =
OH
CH3
+
CH2-CH2-OH
O
CH2-C =
H2SO4к
O
CH2-C=
O
O
CH2-C =
OH H2SO4к
OH
CH2-C=
O
O
O
+
NH4OH
2
HO
OH
HO
58
O
OH
O
CH2 C
ONH4
CH2
NH4OH
O
HO
O
10.4. При нагревании тинидазола с йодом в присутствии натрия гидроксида
получается йодоформ, открываемый по характерному запаху и мути желтого
цвета.
10.5. УФ-спектры растворов с pH ~2,0 имеют максимумы поглощения при
длинах волн 277 нм (метронидазол) и 313 нм (тинидазол).
10.6. ИК-спектры.
10.7. ГЖХ по абсолютному и относительному времени удерживания
(метронидазол).
11.1. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты,
титрант 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты (индикатор – кристаллический
фиолетовый).
Метронидазол можно титровать в среде ацетона и уксусного ангидрида.
11.2. УФ-спектрофотометрия.
11.3. ГЖХ (метронидазол).
12. По внешнему виду – нельзя, так как они белые или белые с желтоватым
или кремовым оттенком кристаллические порошки.
Можно отличить по растворимости: этимизол мало растворим в воде,
растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлороформе; циметидин
умеренно растворим в воде, мало растворим в этаноле и нерастворим в
хлороформе и эфире.
13.1. Растворы препаратов с реактивами Майера, Годфруа и Зонненшейна
образуют осадки.
13.2. При нагревании со щелочью выделяется метиламин (этимизол,
циметидин), аммиак, натрия сульфид и натрия цианид (циметидин).
O
O
H3C HN C
N
NaO C
N
NaOH
H3C HN C
+ 2 H3C NH2
NaO C
0
t
N
O
N
O
C2H5
C2H5
N
CH2 S CH2 CH2 NH C NH CH3
N CN
N
H
CH3
N
CH2 OH
NaOH
+
N
H
59
CH3
Выделяющийся метиламин и аммиак открывают по характерному запаху и
посинению красной лакмусовой бумажки.
14.1. Циметидин можно отличить от этимизола реакциями по циан- и
сульфид-ионам, образующимся при щелочном гидролизе. CN-ион по
получению берлинской лазури – при добавлении к щелочному раствору железа
(II) сульфата и железа (III) хлорида; образуется синий осадок:
6 NaCN  FeSO4 NaOH
 Na4 FeCN 6   Na2 SO4
3 Na4 FeCN 6   4 FeCl3  Fe4 FeCN 6 3  12 NaCl
Na2 S  Na2 FeCN 5 NO  NaOH
 Na4 FeCN 5 NOS 
Сульфид-ион при добавлении натрия нитропруссида в щелочной среде
образует красно-фиолетовое окрашивание:
14.2. Отличительной реакцией этимизола является реакция на карбамидную
группу, которая образует окрашенные комплексные соединения с солями меди
и кобальта.
15. Молекула пилокарпина состоит из двух частей, одна из которых – 1метилимидазол, другая -лактон-1-этилпилоповой или гомопилоповой
кислоты. Лактон имеет два хиральных атома углерода, поэтому для него
характерны наличие как оптической, так и геометрической изомерии.
Поэтому пилокарпин может быть в виде цис- и транс-изомеров
(изопилокарпин):
H
H
H
CH2
N
CH3
R1
C2 H5
O
H
R
O
O
D(+) цис-изомер
пилокарпин
H
Z(–) цис-изомер
R1
R1
H
H
R
O
H
R
O
O
D(+) транс
R1= CH2
O
O
Z(–) транс
N CH3
N
R= C2H5
60
16. Белый кристаллический порошок без запаха, гигроскопичен. Растворим в
воде и этаноле и нерастворим в эфире и хлороформе.
17.1. Фармакопейной реакцией является реакция образования солей
надхромовых кислот сине-фиолетового цвета, растворимых в бензоле или
хлороформе
H
H
CH2
2
O
N
C2 H5
CH3
HCl
O
HH
CH2
N
CH3
H2Cr2O8
C2 H5
O
O
2
17.2. Реакции на лактонное кольцо.
17.2.1. С нитропруссидом натрия в щелочной среде раствор окрашивается в
вишнево-красный цвет.
17.2.2 Гидроксамовая проба: при прибавлении щелочного раствора
гидроксиламина гидрохлорида и затем раствора железа (III) хлорида в кислой
среде образуется фиолетово-красное окрашивание.
17.3.
Реакции на хлорид-ион.
18. Белые или бледно-желтый (клотримазол) кристаллические порошки,
практически нерастворимые в воде, растворимые в этаноле и хлороформе,
почти нерастворимые в эфире.
19. При растворении клотримазола в концентрированной серной кислоте
образуется раствор слабо-желтого цвета за счет образования 2хлортритилиевого иона. После добавления оксида ртути (II) и натрия нитрита
возникает оранжевое окрашивание, переходящее в оранжево-коричневое.
При нагревании с раствором натрия гидроксида образуется хлорид-ион,
обнаруживаемый классической реакцией, а в случае кетоконазола, помимо
этого, после подкисления раствором HNO3, ощущается запах уксусной
кислоты.
61
N
N
N
N+-H
H2SO4к
C
C
Cl
HSO4
-
Cl
УФ-спектр раствора клотримазола (СН3ОН–НC1) имеет два максимума
поглощения при длинах волн 262 и 265 нм, а у кетоконазола обнаруживается
один максимум поглощения при λ 271 нм.
20.1. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты;
пилокарпина гидрохлорид – в присутствии ртути (II) ацетата или уксусного
ангидрида и муравьиной кислоты.
20.2. Пилокарпина гидрохлорид определяют алкалиметрически в спиртохлороформной среде.
20.3. Кетоконазол и клотримазол определяют методами ВЭЖХ и УФспектрофотометрии (см. 19 списка литературы).
21. По списку А – пилокарпина гидрохлорид; все остальные препараты
хранят по списку Б, в банках темного стекла в защищенном от света месте, так
как легко окисляются кислородом воздуха, особенно под действием УФ-лучей.
Мерказолил – антитиреоидное (тиреостатическое средство); метронидазол,
метронидазола гемисукцинат, тинидазол применяют для лечения и
профилактики различных форм анаэробных инфекций при трихомонадозе у
женщин и мужчин, лямблиозе; метронидазола гемисукцинат оказывает
радиосенсибилизирующее действие.
Клотримазол и кетоконазол – противогрибковые препараты, применяемые
при микозах кожи. Этимизол – дыхательный аналептик, применяют как
стимулятор дыхания при отравлениях наркотиками и анальгетиками. Этимизол
стимулирует адренокортикотропную функцию гипофиза, используют как
противовоспалительное и антиаллергическое средство.
Пилокарпина гидрохлорид – холиномиметик (миотическое средство),
находит применение в офтальмологии – суживает зрачок и понижает
внутриглазное давление при глаукоме.
Циметидин – блокатор Н2-рецепторов стенки желудка. Применяют при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и при других
состояниях, требующих снижения гиперацидности желудочного сока.
22. Bendazole Hydrochloride** Dibazolum
62
Дибазол
N
HCl
CH2
N
H
2-(Фенилметил)-1Н-бензимидазола моногидрохлорид
2-Бензилбензимидазола гидрохлорид.
Medaminum Carbentazim Медамин
=O
N
NH-C-O-CH3
N
H
2-(Метоксикарбониламино)-бензимидазол;
Метиловый эфир (1Н-бензимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты.
H
N
4
5
С
Вермокс
=O
=O
Mebendazole** Мебендазол
3
NH-C-O-CH3
2
6
N
7
1
Метиловый эфир (5-бензоил-1Н-бензимидазол-2-ил) карбаминовой кислоты
5-Бензоил-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазол
Омепразол
Omeprazole*
7
6
OCH3
H
N
1
H3CO
4
CH3
H3C
S
2
5
Омез
3
CH2
O
N
N
5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфонил] 1Нбензимидазол
Domperidone**
Домперидон
Мотилиум
63
Cl
4
5
6
3
2
HN 3
2
1N
CH2 CH2 CH2 N
N1
C
1
2
3 NH
C
O
O
5-Хлор-1-[1-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензилимидазол-1-ил)-пропил]-4пиперидинил]-2,3-дигидро-2Н-бензилимидазол-2-он
23. Можно; дибазол – белый или белый со слегка сероватым или желтоватым
оттенком, омепразол и домперидон – белые или почти белые порошки,
медамин – белый с кремоватым или розоватым оттенком кристаллические
порошки; мебендазол – аморфный порошок желтоватого цвета.
По растворимости в воде: дибазол – умеренно растворим, мебендамин –
мало растворим, медамин и мотилиум – практически нерастворимы. Дибазол
легко растворим в горячей воде и этаноле, мало растворим в хлороформе.
Омепразол легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе;
медамин практически нерастворим в этаноле.
24.1. Реакции на гетероциклический азот:
24.1.1. С ванадатом аммония в присутствии концентрированной серной
кислоты при слабом нагревании появляется фиолетовое окрашивание.
24.1.2. Раствор йода образует осадки бурого цвета перйодидов (дибазол
N
CH2
HCl
I2
N
H
N
I2HI
CH2
N
H
выделяет красноватый осадок с серебристым оттенком, что отличает его от
других препаратов).
24.2. Реакции на вторичный азот гетероцикла.
Соли тяжелых металлов Со2+, Cu2+, Ag+ в аммиачной среде образуют
окрашенные осадки.
24.3. Реакции отличия лекарственных веществ, производных бензимидазола:
64
24.3.1. Реакция на хлорид-ион дибазола (осаждение раствором серебра
нитрата в азотнокислой среде).
24.3.2. Реакция на ковалентно-связанный хлор домперидона по Бельштейну.
24.3.3. Реакции на карбамидную группу (медамин, мебендазол).
а) При нагревании с разведенной хлороводородной кислотой выделяются
пузырьки диоксида углерода, 2-аминобензимидал и метиловый спирт.
=O
N
N
HCl
NH-C-O-CH3
N
H
льдн
г
NH2 + CH3OH + CO2
N
H
б) 2-Аминобензимидазол доказывают реакцией диазотирования и получения
азокрасителя, или саль альдегидами образуются окрашенные соединения.
N
NH2
N
H
N+ N
HCl
Cl
-
+
N
H
OH
+
N
NaNO2
N
NaOH
N=N
N
H
HO
24.3.4. Реакция на карбонильную группу (мебендазол, домперидон).
65
При нагревании мебендазола с 2,4-динитрофенилгидразином в присутствии
концентрированной H2SO4 появляется красное окрашивание
HN
С
=O
=O
H
N
NH-C-O-CH3
NH2
NO2
+
N
NO2
C6H5
NH-N=C
N
NH2
NO2
N
H
+ CH3OH + CO2
NO2
24.3.5. Реакция на сульфоксильную группу (омепразол).
При нагревании омепразола с разведенной азотной кислотой возникающий
сульфат-ион обнаруживают с раствором ВаСI2 или Ва(NO3)2.
24.4. УФ-спектры веществ, производных бензимидазола.
Домперидон (мотилиум) содержит один максимум поглощения (в 0,01 М
ратворе НСI) при длине волны 284 нм.
25. а) Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты; титрант – 0,1
моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор – кристаллический фиолетовый. К
дибазолу добавляют ацетат ртути (II) для подавления диссоциации хлоридионов или определяют в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.
б) Методом ВЭЖХ.
Кроме того, дибазол можно определить по хлороводородной кислоте:
алкалиметрически в этанольно-хлороформенной среде (индикатор –
фенолфталеин), аргентометрически в слабо уксуснокислой среде (индикатор –
бромфеноловый синий), меркуриметрически в азотнокислой среде (индикатор
– дифенилкарбазон или дифенилкарбазид). По образованию серебряной соли,
которую отфильтровывают, растворяют в азотной кислоте и выделившееся
эквивалентное количество серебра нитрата титруют 0,1 моль/л раствором
тиоцианата аммония (индикатор – железоаммониевые квасцы).
N
CH2
N
HNO3
CH2
 HNO3
N
H
N
Ag
+ AgNO3
66
AgCNS + NH4NO3
AgNO3 + NH4CNS
Домперидон – методом УФ-спектрофотометрии (см. 24.4).
26. По списку Б. Дибазол в хорошо укупоренной таре (так как
гигроскопичен), домперидон, медамин и мебендазол в банках темного стекла
(вследствие легкой окисляемости, особенно на ярком солнечном свету) в
сухом, защищенном от света месте, а омепразол, кроме того, хранят при
пониженной температуре (от +2 ˚С до +8 ˚С).
Дибазол,
как
синтетический
аналог
папаверина,
обладает
сосудорасширяющим, спазмолитическим и гипотензитивным действиями,
оказывает стимулирующее действие на функции спинного мозга. Применяют
при гипертензии и лечении остаточных явлений полиомиелита,
периферического паралича лицевого нерва.
Медамин и мебендазол – высокоэффективные противоглистные средства,
мотилиум – противорвотное, а омепразол – весьма эффективное
противоязвенное средство.
27. Clonidine Hydrochloride** Clophelinum
Клофелин Гемитон Катапресан
N
N
H
Cl
HCl
NH
Cl
2,6-Дихлор-N-2-имидазолинилбензамина моногидрохлорид;
2-[(2,6-Дихлорфенил) - амино]-4,5-дигидроимидазола гидрохлорид
Phentolamine** Phentolaminum
Фентоламина гидрохлорид Регитин
N
CH2-N
CH3
N
H
HCl
OH
2-[N-4-Метилфенил-N-(3-гидроксифенил)-аминометил]-имидазолина
гидрохлорид;
67
2-[N-(4-Метилфенил)-N-(3-гидроксифенил)-аминометил]-4,5-дигидро-1Нимидазола гидрохлорид
Xylometazoline Hydrochloride**
Halazolinum
Галазолин
CH3
N
CH2
N
H
61 51
41
11
1
21 3
CH3
С CH3
CH3
H3C
2-[[41-(1,1-Диметилэтил)-21,61-диметилфенил]-метил]-4,5-дигидро-1Нимидазола гидрохлорид;
HCl
2-[41-трет-Бутил-21,61-(диметилфенил)-метил]
имидазолина
гидрохлорид
Naphazoline**
Нафтизин
Naphthyzinum
N
CH2
N
H
HNO3
2-(1-Нафталинилметил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола мононитрат;
2-(1-Нафтилметил)-имидазолина нитрат
28. По внешнему виду – нельзя, так как они представляют собой белые или
белые с кремоватым или желтоватым оттенком кристаллические порошки.
Можно, по растворимости в воде: растворим (клофелин), умеренно
растворимы (нафтизин и галазолин), мало растворим (фентоламин); в
этаноле: растворим (нафтизин), умеренно растворимы (клофелин,
фентоламин).
29.1. Общей реакцией идентификации производных имидазолина является
реакция с нитропруссидом натрия в щелочной среде; появляется краснофиолетовое окрашивание. Эта реакция используется и для фотометрического
определения галазолина и нафтизина.
29.2. Отличительные особенности:
29.2.1. По УФ-спектру. Водные растворы клофелина и нафтизина имеют
максимумы поглощения при 270-272 нм и 280 нм. Для отличия клофелина от
68
нафтизина используют дифференциальный УФ-спектр поглощения
щелочного раствора препарата по отношению к кислому раствору. Он должен
иметь максимум светопоглощения при 250 нм.
29.2.2. При прибавлении к нафтизину бромной воды появляется желтое
окрашивание, переходящее в фиолетовое при нагревании.
Нафтизин можно отличить от других препаратов реакцией на азотную
кислоту с дифениламином в концентрированной серной кислоте; появляется
синее окрашивание.
29.2.3. Клофелин по ковалентно-связанному хлору после удаления хлоридиона путем осаждения основания клофелина натрия гидроксидом. Осадок
нагревают с цинком в щелочной среде, а затем образовавшийся хлор-ион
открывают раствором серебра нитрата в азотнокислой среде. (Уравнения
реакций написать самостоятельно).
29.2.4. Фентоламин с раствором железа (III) хлорида имеет фиолетовое
окрашивание.
С формалином в присутствии серной кислоты при легком нагревании
образует красное окрашивание.
N
CH2-N
2
CH3
N
H
+
O
H-C =
H
H2SO4к
OH
29.2.5. Галазолин дает реакцию на хлорид-ион.
30.1. Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии
ртути (II) ацетата или муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Титрант –
0,1 моль/л раствор хлорной кислоты.
30.2. Алкалиметрически.
30.3. Спектрофотометрически и фотоэлектроколориметрически.
31. Клофелин – по списку. А, фентоламин, нафтизин, галазолин – по списку
Б. Все препараты хранят в таре темного стекла в защищенном от света месте,
так как легко окисляются под влиянием УФ-света и кислорода воздуха.
Все препараты обладают адреномиметическим и α-адреноблокирующим
действием. Нафтизин и галазолин, в связи с сосудосуживающими свойствами
при нанесении на слизистые оболочки, оказывают противовоспалительное
(противоотечное) действие. Применяют при ринитах, аллергических
конъюктивитах.
69
Фентоламин снимает спазмы и расширяет периферические сосуды,
применяют при болезни Рейно, эндартериите, акроцианозе.
Клофелин проявляет специфическое действие – гипотензивный эффект;
применяют при различных формах гипертонической болезни и глаукоме.
70
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛА, ТИАЗОЛА И ТИАДИЗОЛА
Вопросы
1. Объясните особенности строения триазола.
2. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
рибамидила.
3. Укажите физические свойства рибамидила.
4. Приведите реакции идентификации рибамидила.
5. Каким методом определяют количественное содержание рибамидила?
6. На чем основано действие рибамидила? Области применения и условия
хранения.
7. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
флуконазола (дифлюкана).
8. Укажите физические свойства флуконазола и их отличие от рибавирина.
9. Каким образом проводят идентификацию и количественное определение
дифлюкана?
10. Укажите допустимое содержание примесей в дифлюкане и их обнаружение.
11. Фармакологическое действие и клиническое применение флуконозола.
12. Объясните особенности строения тиазола.
13. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
фамотидина и хлотазола.
14. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и органических
растворителях отличить фамотидин от хлотазола?
15. Приведите общие реакции идентификации фамотидина и хлотазола.
16. Напишите уравнения реакции отличия фамотидина от хлотазола.
17.Какими методами определяют количественное содержание фамотидина и
хлотазола?
18. Укажите условия хранения и применения фамотидина и хлотазола.
19. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
левамизола гидрохлорида.
20. Объясните, почему левамизола гидрохлорид легко растворим в воде,
этаноле, мало растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире?
21. Каким образом можно идентифицировать левамизола гидрохлорид?
22.Приведите метод количественного определения левамизола гидрохлорида.
23. Укажите условия хранения и применения левамизола гидрохлорида.
24. Объясните особенности строения 1,2,5-тиадизола.
25. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
тимолола.
26. Приведите реакции идентификации тимолола.
27. Укажите условия хранения и применения тимолола.
71
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. − Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия. – Пятигорск: Высшая школа., 1996. – 608
с.
2. Бурова С.А. Дифлюкан в лечение грибковых заболеваний // Тер. Арх. 1994. –
Т .66, № 10. – С. 69−70.
3. Георгиевский В.П., Хованская Н.Н. // Акт. вопр. поиска и технологии
лекарств: Физико-химические свойства и методы анализа хлотазола и
цемина: Тез. докл. респ. научн. конф. — Харьков, 1993. − Т.14, № 7.
− С. 884−887.
4. Дифлюкан, капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг. НД 42-5770-01.
5. Журавлев В.С., Рышкова С.А., Мельникова Г.В. Использование
препарата оптимола в лечении первичной глаукомы // Офтальм.
журн. − 1989. – № 2.– С. 127−128.
6. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
7. Ковалев И.Е. Левамизол как иммуностимулятор (обзор литературы) //
Химико-фарм. журн. − 1980. – № 4.–С. 115−121.
8. Лепахин В.К., Шашкова Г.К. Справочник синонимов лекарственных
средств. – М.: ВЦНФИ, 1991. – 172 с.
9.
Лесная Н.А., Перетолчина Н.М., Сметанкина О.З. и др.
Экспериментальное изучение токсического и противоопухолевого
действия рибамидила // Эксперим. и клин. фармакотерапия / АН Латв.
СССР. – 1986. – Вып. 15. – С. 131−136.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. − Изд. 12-е, перераб. и
доп. – М.: Медицина, 1993. Ч. 1. – 736 с. Ч. 2. – 688 с.
11. Фамотидин, таблетки. НД 42-5847-96.
12. Фармакопейная статья ФС 42-2475-87. Хлотазол.
13. Хаджай Я.И., Ясницкий Б.Г., Оболенцева Г.Б. и др. Новый
противовоспалительный лекарственный препарат хлотазол // Химикофарм. журн. − 1983 – Т. 14, № 7. – С. 884−887.
14. Ясницкий Б.Г., Оридорога В.А., Медведева Т.Б. и др. Разработка и
исследование нового противовоспалительного препарата хлотазол //
Акт. вопр поиска и технологии лекарств:Тез. докл. респ. научн,
конф. – Харьков, 1981. – С.147 − 148.
15. Arzneibuch mit wissenshaftlichen Erlauterungen ДАВ10. Band 2. –
Stuttgart, 1991.–1385 S.
16. British Pharmacopea, V.1. – London: HMSO, 1993.
72
17. El-Yabi Fawzy A. Second-derivative spectrophotometric determination
of famotidine // Spectrosc. Lett. 1992.−25, № 7. –P.10111021.
18. Koricanac Z. et al. // J. Pharm. Belg.− 1995. – V. 50, №4. – P. 351.
19. Muller W.E.C., Maidnof A., Taschner H. et al. Virasole(1-β-DRibofuranosyl-1,2,4-triasole-3-carboxamide): a cytostatic agent //
Biochem. Pharmacol. − 1977. – V. 26, № 11. – P. 1071−1075.
20. The United States Pharmacopea, HSP26. − Rockville, 2002. – 2921 p.
21. Witkowski S.T., Robins R.K., Sidwell R.W., Simon L.N. Design,
synthesis and broad-spectrum antiviral activity of 1-ß-D-ribofuranosyl1,2,4-triasole-3-carboxamide and related nucleosides // J. Med. Chem. –
1972. – № 15. – P.1150−1154.
73
Ответы
1. Триазол – пятичленный гетероцикл с тремя атомами азота. В
зависимости от расположения атомов азота в цикле различают 1,2,3-триазол (
виц-триазол ) ( I ) и 1,2,4-триазол (симм-триазол) ( II )
Триазолы имеют секстет π-электронов, поэтому проявляют ароматические
свойства. Несмотря на наличие трех атомов азота, триазолы обладают слабыми
основными свойствами
(рКа 1,17 ); не образуя устойчивых солей с
хлороводородной и другими кислотами. В то же время они проявляют слабые
кислотные свойства. Атомы углерода 1,2,3-триазола инертны по отношению к
электрофильным реагентам. Реакции нуклеофильного замещения протекают в
основном по атомам азота: N-алкилирование,
N-ацилирование, образование N-окисей.
Для 1,2,4-триазола известны две таутомерные формы:
1 –Н –форма ( IIа) и 4Н –форма ( IIб ). Из них предпочтительна IIа, что
подтверждено рентгеноструктурным анализом.
N
HN
N
N
N
H
II a
N
II б
1,2,4-Триазол – соединение с выраженными ароматическими свойствами.
Взаимодействие сопряженной системы и отдельных атомов в этой молекуле
выражено резче, чем в имидазоле, и этим объясняют пониженную основность
1,2,4-триазола. Кольцо гетероцикла инертно к действию сильных реагентов:
алюмогидрида
лития, калия перманганата, перекисей и др. Реакции
электрофильного замещения по атомам углерода 1,2,4- триазола протекают с
большим трудом.
74
2.
Виразол
Ribavirin** Ribamidilum
Рибамидил
O
N
C NH2
N
N
5'
CH2OH
O
4'
1'
2'
3'
OH
OH
1-ß-D-Рибофуранозил-1-H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид
−При нагревании с раствором натрия гидроксида выделяется аммиак,
обнаруживаемый по запаху и посинению красной лакмусовой бумажки.
Реакция на рибозу: рибамидил нагревают с разведенной хлороводородной
кислотой, прибавляют реактив Фелинга и вновь нагревают. При этом
образуется красный осадок Сu2О. (Уравнения реакций написать
самостоятельно).
3. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты.
Титрант − 0,1 моль/л HСlO4 .
4.. Рибамидил −
синтетический нуклеозид, в клеточных мембранах
метаболизируется с образованием моно - и трифосфата. Рибамидил-5’монофосфат
является конкурентным ингибитором инозинмонофосфата
дегидрогеназы, что нарушает синтез вирусных РНК и ДНК, не действуя на
клетки хозяина.
Рибамидил применяют как противовирусное средство при гриппе типа А и
В, герпесе, кори и ветряной оспе, гепатите А.
Хранят по списку «Б»
5.
Fluconazole* Флуконазол
OH
N
2
3
4
N
Дифлюкан
1N
2
1
N
3
H2C C CH2 N 1
5
F
1
2
6
5
5
2
3
4
N
3
4
F
2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол
75
6. Порошок почти белого цвета, в отличие от рибавирина (см. с. 75 п. 3)
обладает липофильными свойствами: мало растворим в воде, растворим в
этаноле, хлороформе.
7. Идентификация флуконазола (дифлюкан) проводят на основании ИКспектров и хроматографических данных.
7..1. ИК-спектр анализируемого вещества должен иметь полосы поглощения
при тех же длинах волн, что ИК-спектр СО флуконазола.
7.2. Значение R f основного пятна на хроматограмме (ТСХ) испытуемого
раствора должен соответствовать R f пятна стандартного раствора. При
просматривании в УФ-свете (λ 254нм) флуконазол проявляется в виде темноголубого пятна на зеленой флуоресцирующей подложке.
7.3. По времени удерживания испытуемого раствора на ВЭЖХ, которое
должно соответствовать СО флуконазола при использовании ПФ: ацетатный
буфер с рН 5,0 – метанол-ацетонитрил 70:20:10 и УФ-спектра (с длиной волны
261нм).
Количественное определение – методом ВЭЖХ в вышеуказанных
условиях (9.3).
8. Сумма примесей, определяемая методом ТСХ, не должна превышать
1,5%, а любая примесь – не более 1,0%. Содержание воды – не более 8,0%, что
устанавливают методом К. Фишера.
9.
Оказывает
выраженное
противогрибковое
действие
путем
специфического ингибирования синтеза грибковых стеринов.
10. Тиазол – пятичленный цикл с двумя гетероатомами – серой и азотом,
находящимися в ß-положении друг к другу
3N
4
5
2
1
S
Тиазол – слабое основание (рКа 2,53 ), но он способен образовывать с
кислотами довольно устойчивые соли, имеет выраженные ароматические
свойства. Распределение электронных зарядов в тиазоле отвечает следующим
резонансным структурам:
S
N
N
N
S
S
76
N
S
Отсюда видно, что двойная связь 2-3 лабильна и может быть смещена в
положение 1, 2.
Хотя тиазол и является ароматическим соединением, но реакции
электрофильного замещения (нитрование, сульфирование и галогенирование)
протекают с большим трудом. При нитровании фенилтиазолов электрофильное
замещение происходит только в параположение бензольного кольца.
Восстановленные формы тиазола – тиазолины и тиазолидины не являются
ароматическими соединениями и обладают свойствами вторичного амина:
легко алкилируются и ацилируются по атому азота.
N
NH
S
S
Тиазолин
тиазолидин
Тиазолидиновое кольцо непрочно и даже в нейтральной водной среде
находится в равновесии с открытой формой или исходными веществами
R
R
NH
R
S
R
CH
N
R
R
CH2
R
R
C
C
O +
R CH NH2
H 2C
SH
SH
11.
Famotidine* Фамотидин
H2N
H2N
C N
3
N3
4
2
5
2
1
N SO2 NH2
CH2 S CH2 CH2 C
NH2
1
S
[ 1 - Амино - [ [ [ 2 – [ ( диаминометиленимин ) - 4 – тиазолил ] метил ] тио]
пропилиден] сульфамид
Chlotazolum Хлотазол
N
S
H 2 Cl
NH C C Cl
OH Cl
2,2,2 – Трихлор -1- (2 – тиазолиламино) – этанол
12. По внешнему виду – нельзя. Можно отличить их по растворимости в
воде. Фамотидин − мало растворим, хлотазол – практически не растворим; в
77
эфире и хлороформе: фамотидин – нерастворим; а хлотазол – мало
растворим.
13. Реакции на серу тиазольного цикла. При нагревании препаратов на
пламени горелки выделяется сероводород, обнаруживаемый по запаху, а также
фильтровальной бумажкой, смоченной раствором свинца ацетата, которая
буреет.
Реакция на гетероциклический азот: с фосфорно-вольфрамовой кислотой в
присутствии концентрированной серной кислоты появляется синее
окрашивание.
14.1. При нагревании с раствором натрия гидроксида выделяется аммиак,
открываемый по посинению красной лакмусовой бумажки (фамотидин ); у
хлотазола образуется коричневое окрашивание, которое переходит в краснофиолетовое от прибавления натрия нитропруссида, растворенного в уксусном
альдегиде (вторичный амин )
O
O NaOH
Na4 (CN)5FeN CH CH
Na2[Fe(CN)5NO] + H3C C
H
O
O
Na4 (CN)5FeN CH CH
N
+
O
NH CH CCl3
S
OH
O
Na4 (CN)5FeN
CH CH
O
N
.
S
NH
CH
CCl3
OH
14.2. При нагревании фамотидина с разведенной азотной кислотой
образуется H2SO4, открываемая раствором бария хлорида.
14.3.
При нагревании хлотазола с раствором натрия гидроксида
образующийся хлорид-ион обнаруживают раствором серебра нитрата в
азотнокислой среде.
14.4. Хлотазол с пикриновой кислотой образует кристаллы в виде розеток.
14.5. При нагревании хлотазола со щелочным раствором резорцина
появляется
красное
окрашивание.
На
этой
реакции
основано
фотоколориметрическое определение.
78
OH
N
2
+
OH
NH CH CCl3
S
N
NaOH
+
NH2
S
OH
O
CHCl3 + HC
OH
OH
OH
H
2
O
H
C
OH
+ HC
OH
OH
OH
O
14.6. УФ-спектры: фамотидин в фосфатном буферном растворе с рН 4,5
имеет максимум поглощения при λ 265 нм, а метанольный раствор хлотазола
– при λ 255 нм.
14.7. ИК-спектры должны соответствовать спектрам стандартных образцов,
что используют для установления подлинности и чистоты препаратов.
15.1. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты;
титрант – раствор 0,1 моль/л хлорной кислоты.
15.2. УФ-спектрофотометрия. В фосфатном буферном растворе с рН 4,5 при
длинах волн максимумов поглощения, указанных в 11.6.
15.3. ВЭЖХ (фамотидин).
15.4.
Фотоэлектроколориметрия (хлотазол) на основе реакции со
щелочным раствором резорцина, при λ 550 нм.
16. Фамотидин хранят в обычных условиях, хлотазол – по списку «Б», в
банках темного стекла, в защищенном от света месте, так как легко окисляется
под влиянием УФ-света.
Фамотидин – антагонист Н2 - рецепторов гистамина, но более активен по
ингибированию секреции соляной кислоты, поэтому применяют при остром
течении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Хлотазол – противовоспалительное, анальгезирующее средство, применяют
при ревматизме, артрозах, хроническом бронхите, для нормализации
иммунного статуса в качестве иммуномодулирующего средства.
17. Levamizole Hydrochloride** Левамизола гидрохлорид.
79
H
1
7N
a
S
2
b
6
Cl
N
4
5
3
(S) -2, 3, 5, 6-Тетрагидро-6-фенимидазо [2, 1, b]-тиазола гидрохлорид
18. Левамизола гидрохлорид является солью слабого основания и сильной
кислоты, поэтому подвергается ионизации (диссоциации) в воде, несколько
хуже в этаноле, отсюда легкая его растворимость в этих растворителях и, так
как у него нет сродства к липофильным растворителям, он мало растворим или
практически нерастворим в них.
19.1. ИК-спектр должен соответствовать СО левамизола гидрохлорида.
19.2. По температуре плавления основания левамизола, полученного путем
осаждения раствором натрия гидроксида.
19.3. С общеосадительными реактивами на алкалоиды образует осадки.
19.4. Удельное вращение 5% водного раствора должно быть от -121˚ до
-128.
20. Алкалиметрия с потенциометрическим определением конца титрования.
21. Антигельминтное средство, а также является иммуномодулятором,
способствуя усилению слабой реакции клеточного иммунитета.
22. Пятичленный цикл, содержащий атом серы и два атома азота. В
зависимости от расположения атомов азота и серы существуют следующие
тиадиазолы: 1,2,3-тиадиазол(I), 1,2,4-тиадиазол (‫)׀׀‬, 1,2,5-тиадиазол (‫ )׀׀׀‬1,3,4тиадиазол (IV)
N
N
N
N
N
S
I
N
S
II
N
N
S
III
S
IV
Для 1,2,5-тиадиазола имеется отклонение от принятой нумерации, что
связано с тем, что при конденсации бензольного цикла с 1,2,5-тиадиазолом не
представлялось возможным начать нумерацию с атома серы, поэтому был
предложен порядок нумерации бензо-2,1,3-тиадиазола. Роль серы оттенена тем,
что индекс 2 выдвинут на первое место. Такой же порядок нумерации стали
употреблять и для моноциклических 1,2,5-тиадиазолов, обозначая последние
как 2,1,3-тиадиазолы.
80
7
6
N1
S2
5
N
4
3
1,2,5-Тиадиазол является слабым основанием, а его соли легко
гидролизуются водой. Введение двух атомов азота в тиофеновый цикл не
изменяет его ароматическую систему.
Как ароматическое соединение 1,2,5-тиадиазол устойчив к действию
окислителей, но не вступает в реакции электрофильного замещения из-за
дефицита электронов в цикле.
1,2,5-тиадиазол отличается высокой термостабильностью (не разлагается
при нагревании до 360˚С), устойчив к действию кислот, щелочей, окислителей,
но разрушается под действием восстановителей.
23. Timolol Maleate**. Timololum Тимолол. Тимоптик. Офтан-тимолол.
OH
O
N
4
N5
3
1
O CH2 CH CH2
2N
S
O
CH3
CH C OH
NH C CH3
OH
CH C
CH3
O
.
(S)-1-[1,4-Диметилэтиламино]-3-[[4- (4-морфолинил) -1,2,5-тиадизол-3-ил] окси]-2-пропанола малеат
23.1. С общеосадительными реактивами на алкалоиды образует осадки.
23.2. При кипячении с раствором натрия гидроксида появляется запах
селедочного рассола, за счет выделения третбутиламина.
CH3
H2N C CH3
CH3
23.3. При кипячении с бромной водой и последующем охлаждении выпадает
в осадок дибромянтарная кислота, определяемая по т. пл. в запаянном
капилляре (малеиновая кислота).
24. Хранят в обычных условиях.
Препарат – некардиоселективный ß-адреноблокатор. По действию близок к
анаприлину, применяют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой
системы, а также для лечения глаукомы.
81
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА
Вопросы
1. Обоснуйте особенности строения пиридина.
2. Какими химическими свойствами обладает пиридин?
3. Какие типы реакций характерны для пиридина?
4. Каковы структурные формулы, химические и латинские названия
пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата?
5. Поясните, одинаковые ли свойства имеют гидроксиметильные группы в
положении 4 и 5 лекарственного вещества «пиридоксина гидрохлорид»?
6. Указать источник получения витамина В6.
7. Приведите физические свойства пиридоксина гидрохлорида и
пиридоксальфосфата.
8. На чем основаны реакции подлинности пиридоксина гидрохлорида?
Напишите уравнения реакций с 2,6-дихлорхинонхлоримином, раствором
железа (III) хлорида, с диазотированновой сульфаниловой кислотой,
диазотированным сульфацилом и солями ртути (II).
9. На чем основано определение примеси метилового эфира пиридоксина?
Обоснование подтвердить уравнениями реакции.
10. Почему фармакопея предлагает два метода количественного определения
пиридоксина гидрохлорида? Указать эти методы, привести уравнения
реакций, рассчитать факторы эквивалентности, молярные массы
эквивалентов и составить расчетные формулы.
11. Указать и обосновать условия хранения пиридоксина гидрохлорида.
12. С какой целью при количественном определении пиридоксина гидрохлорид
в растворах для инъекций нагревают с уксусным ангидридом, а затем
определяют методом кислотно-основного титрования в среде уксусной
кислоты?
13. Почему количественное содержание пиридоксина гидрохлорида в
таблетках определяют фотометрическим методом, а не используют
титриметрию, как в субстанциях и в растворах для инъекций и на чем
основано это определение?
14. Укажите реакции идентификации пиридоксальфосфата.
15. Укажите характер примесей в препарате «пиридоксальфосфат» и их
определение.
16. Укажите области применения препаратов витамина В6.
17. Каковы структурная формула, химическое и латинское названия
пиритинола (пиридитола)?
18. Чем отличается по физическим свойствам пиридитол от пиридоксина?
19. Укажите отличительные реакции подлинности пиридитола.
20. Укажите недопустимые примеси в пиридитоле.
21. Почему при кислотно-основном титровании хлороводородных солей
органических оснований раствором хлорной кислоты в среде безводной
82
уксусной кислоты добавляют ртути (II) ацетат, а в присутствии муравьиной
кислоты и уксусного ангидрида не применяют соль ртути?
22. Каковы фармакологические свойства и области применения пиридитола?
23. Чем отличается эмоксипин по химическому составу от пиридоксина?
24. Приведите структурную формулу, химическое и латинское названия и
укажите физические свойства эмоксипина.
25. Укажите общие и отличительные методы идентификации эмоксипина и
пиридоксина гидрохлорида.
26. Какие методы количественного определения используют для оценки
качества эмоксипина?
27. Каковы фармакологические свойства и области применения эмоксипина?
28. Укажите структурную формулу, химическое и латинское названия
мексидола и отличительные реакции подлинности его от эмоксипина.
29. Что лежит в основе пармидина; приведите структурную формулу,
латинские, химические названия и их синонимы?
30. Укажите схему реакции пармидина с лимонной кислотой и уксусным
ангидридом. Является ли она специфичной для пармидина?
31. Как доказать наличие уретановой группировки в пармидине?
32. Каким физико-химическим методом можно идентифицировать пармидин?
33. Каким химическим методом устанавливают количественное содержание
пармидина?
34. Почему пармидин необходимо хранить в банках темного стекла в
защищенном от света месте?
35. Каким фармакологическим действием обладает пармидин и области его
применения?
36. Какие лекарственные вещества относятся к производным 3пиридикарбоновой кислоты? Напишите латинские названия и их
синонимы, структурные формулы и химические названия.
37. Укажите общие и отличительные физические свойства лекарственных
веществ, производных никотиновой кислоты.
38. Укажите общие реакции идентификации лекарственных веществ,
производных никотиновой кислоты.
39. Какими химическими реакциями можно идентифицировать лекарственные
вещества группы 3-пиридинкарбоновой кислоты?
40. Кислота никотиновая в УФ-области имеет три максимума поглощения при
длинах волн 258±2 нм, 264±2 нм и 270±2 нм. Каким структурным
фрагментам соответствуют эти максимумы?
41. Почему в кислоте никотиновой регламентируется содержание 2,6- и 3,5пиридиндикарбоновых кислот?
42. Каковы
фармакопейные
методы
количественного
определения
лекарственных веществ, производных 3-пиридинкарбоновой кислоты?
43. Почему при количественном определении методом кислотно-основного
титрования раствор никотинамида предварительно кипятят с уксусным
ангидридом?
83
44. На чем основано фотометрическое определение никотинамида в
поливитаминных таблетках?
45. Каково фармакологическое действие и области применения производных
никотиновой кислоты?
46. Напишите структурные формулы изониазида, фтивазида и ниаламида, их
латинские и химические названия и синонимы.
47. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить фтивазид от
изониазида?
48. Чем можно объяснить различие физических свойств изониазида
и
фтивазида?
49. Указать общие реакции установления подлинности изониазида, фтивазида
и ниаламида?
50. Какими реакциями можно отличить изониазид от фтивазида и ниаламида?
51. Каким образом можно доказать наличие ванилина во фтивазиде?
52. Можно ли по УФ-спектру отличить никотиновую кислоту от ниаламида,
если максимумы поглощения никотиновой кислоты 264±2 нм, а ниаламида
267±2 нм?
53. Объясните батохромный сдвиг на 3 нм у ниаламида по сравнению с
никотиновой кислотой.
54. Какой примеси не должно быть в лекарственном веществе "фтивазид" и как
можно обнаружить эту примесь?
55. На чем основано йодиметрическое определение изониазида?
56. Можно ли фтивазид определить количественно так же, как изониазид?
57. Какие методы используются для количественного определения фтивазида?
58. Объяснить, почему для количественного определения ниаламида
используют метод нитритометрии?
59. Каким биологическим действием обладают изониазид и фтивазид?
60. К какой группе лекарственных веществ по действию относится ниаламид?
61. На чем основано действие лекарственных веществ, относящихся к группе
«антагонистов кальция» и их применение?
62. Укажите классификацию «антагонистов кальция» (АК)?
63. Напишите структурные формулы, латинские названия, синонимы и
химические названия лекарственных веществ группы АК.
64. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить соединения АК
друг от друга?
65. Приведите общие методы идентификации препаратов, производных 1,4дигидропиридина
66. Какими реакциями можно отличить между собой производные 1,4дигидропиридина?
67. Каким образом определяют примеси в антагонистах кальция?
68. Какие методы описаны в НД для количественного определения
дигидропиридиновых производных?
69. Каким образом можно идентифицировать верапамил?
84
70. Какие методы количественного определения используют для верапамила и
дилтиазема?
71. Каковы условия хранения лекарственных веществ – антагонистов кальция?
72. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
лекарственного вещества «дипироксим»?
73. Объяснить, почему дипироксим образует осадок с раствором 2,4динитрофенилгидразина гидрохлорида? Ответ подтвердите уравнением
реакции.
74. Почему в лекарственном веществе «дипироксим» проверяют отсутствие
синильной кислоты и каким образом обнаруживают эту примесь?
75. На чем основано количественное определение дипироксима?
76. Каковы условия и область применения дипироксима?
77. Почему супрастин, который является производным этилендиамина,
рассматривают в группе производных пиридина? Напишите структурную
формулу, приведите латинское название, синонимы и химическое название.
78. Какими реакциями можно отличить супрастин от других производных
пиридина?
79. Какие методы используют для количественного определения супрастина?
80. Каким фармакологическим действием должен обладать супрастин, как
производное этилендиамина?
81. Напишите структурную формулу, латинское и химическое название
лекарственного вещества “бисакодил”.
82. Укажите общее физическое свойство бисакодила и дизопирамида.
83. Что общего в идентификации бисакодила и дизопирамида?
84. Приведите отличия в установлении подлинности бисакодила дизопирамида.
85. Какими методами определяют количественное содержание указанных
препаратов, производных пиридина?
86. Укажите области применения бисакодила и дизопирамида.
85
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Алиев А.М. Новый металл-индикатор для комплексонометрии – меркурион // Труды 1 Всесоюзного съезда фармацевтов. М., 1970. – С. 789–795.
Агзамова Ш.Х., Уссубаев М.У., Махкамов С.М. Фотометрическое
количественное определение ферамида в таблетках // Фармация. – 1989. –
Т. 38, № 1. – С. 72–73.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия. – Пятигорск : Высш.шк., 1996. – 608 с.
Витолиня Р.О., Кименис А.А. Новый вазодилататор-антагонист кальция–
форидон // Хим. – фармац. жур. – 1989. – Т. 23, № 7. – С. 889–892.
Временная фармакопейная статья. ВФС 42-1607-86. Эмоксипин.
Временная фармакопейная статья. ФСП 42-0087-0886-01. Раствор
эмоксипина 1% для инъекций.
Гауптман З., Грефе Ю., Ремене Х. Органическая химия. – М.: Химия,
1979. – С. 586–590.
Государственная фармакопея СССР – 10 изд. – М.: Медицина. – 1968. –
1079 с.
Гуськова Т.А., Либерман С.С. Эмоксипин. Молекулярные и
биохимические механизмы действия, фармакологические свойства,
клиническое применение. // Хим. – фарм. жур. – 1994. – Т. 28, № 11. – С.
8–11.
Денеш И. Титрование в неводных средах. – М.: Мир, 1971. – 413 с.
Дудко В.В. Методические указания по фармацевтической химии для
самостоятельной подготовки студентов по теме «Гетероциклические
соединения». Томск. 1988. – 99 с.
Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высш.шк.,
1978. – 559 с.
Кобзарь А.И., Мензянова Н.Г., Ермакович И.И. Хроматографический
метод определения верапамила и новерапамила // Лаб.дело. 1991.– С. 73–
74.
Крамаренко В.Ф., Туркевич Б.М. Анализ ядохимикатов. – М.: Химия,
1978. – С. 23.
Лабораторные работы по фармацевтической химии. / Беликов В.Г.,
Вергейчик А.Н., Голяцкий В.Е. и др. Под ред. В.Г.Беликова. – М.:
Высш.шк., 1989. – 375 с.
Мазор Л. Методы органического анализа. – М.: Мир, 1986. – 584 с.
Малая Л.Т., Бровкович В.М., Андриевский Г.В. Сочетание ВЭЖХ и
масс-спектрометрии при изучении дилтиазема и его метаболитов // Хим.фарм. жур. 1990. – Т. 24, №8. – С. 11–13.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13-е. Т. 1 – Харьков:
Торсинг, 1998. – 560 с., Ч. 2. – Харьков: Торсинг, 1998. – 592 с.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – Изд. 2-е, перераб. и доп. Т.
1. – М.: Медицина, 1976. – 478 с.
86
20. Мискиджьян Х.П., Кравченюк Л.П. Полярография лекарственных
препаратов. К.: Вища.шк., 1976. – 232 с.
21. Насыбуллина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Количественное
определение пироксикама в мази и геле // Фармация. 1998. – Т.47, №1.–
С. 37–38.
22. Неницеску К.Д. Органическая химия. Т. 1. – М.: Ин. лит., 1962. – 864 с.
23. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. В двух
книгах. Кн. 1. Изд. 2-е, пер. – М.: Химия, 1974. – 744 с.
24. Полюдек–Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Л.: Химия, 1981.
– 624 с.
25. Романова А.А. Определение изоптина в биологическом материале //
Судебно-медицинская экспертиза. – 1980. № 3. – С. 33.
26. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии /
Аксенова Э.Н., Андриянова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Под ред. А.П.
Арзамасцева. – М.: Медицина, 1987. – 304 с.
27. Свинчук В.С., Ревяцкая С.С., Росоха Н.Н. Количественное определение
изониазида // Фармация. – 1990. – Т. 39. – С. 87–90.
28. Смагина Л.С., Алтухова Л.Б., Ващенкова и др. Определение эмокси-пина
методом УФ-спектрофотометрии. // Хим. – фарм. жур. – 1988. – Т. 22, №
3. – С. 367–371.
29. Фармакопейная статья. ФС 42-2957-93. Форидон
30. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ. – М. – Л.:
Госхимиздат, 1962. – 836 с.
31. Файгль Ф., Ангер В. Капельный анализ неорганических веществ. – М.:
Мир. 1976 г. Ч. 1. – 390 с., Ч. 2 – 320 с.
32. Фармакопейная статья. ФС 42-2357-94. Кислота никотиновая.
33. Франке З., Франц П., Варнке В. Химия отравляющих веществ. Ч. 2. – М.:
Химия. 1973. – С. 90.
34. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.:
Медицина, 1999. – 604 с.
35. Rau H.L., Aroor A.R., Rao P.G. Simultaneous determination of nifedipine and
atenolol by HPLC in combined dosage forms // Indian Drugs. 1991. – V. 28,
№6. – P. 283–284.
36. Sastry C., Sreedhar K., Reedy M. et al. Visible spectrophotometric methods for
the determination of diltiazem hydrochloride // Indian J. Pharm. Sci. 1995. –
V. 57,№4. – Р. 170–172.
87
Ответы
Молекула пиридина, подобно бензолу, имеет плоскостное строение.
Отличием их является то, что длины связей у бензола все одинаковы, а у
пиридина межатомные расстояния С – С связей больше, чем у С – N – связей.
Поэтому молекула пиридина не является правильным шестиугольником, что
обусловливлено неравномерным распределением электрических зарядов и
наличием свободной пары электронов у азота.
N
Бензол
Пиридин
Атом азота в пиридине находится в Sp2 – гибридизованном состоянии и
обладает электроноакцепторными свойствами и «стягивает» на себя
электронную плотность цикла. В построении кольца пиридина участвуют две δ
– связи и одна π – связь между α – атомами углерода и атомом азота, образуя
секстет π – электронов, придающий пиридину ароматические свойства.
Оставшаяся несвязанной неподеленная пара электронов азота оказывается
снаружи кольца. р-Орбиталь, на которой размещается неподеленная пара
электронов, незначительно отклонена от плоскости кольца, что приводит к
наименьшим энергетическим затратам и обеспечивает высокую стабильность
кольца. Наличие свободной неподеленной пары электронов у азота с
сопряженными π – электронами цикла придают пиридину основные свойства.
Следовательно, пиридин является ароматической гетероциклической системой,
имеющей секстет π – электронов.
1

4
N
5
3


6
2
6
2


5
3
N
N
4
1
Нумерация атомов в цикле может быть цифровая и буквенная, начинается от
азота и идет справо-налево.
2.Присущие пиридину резонансные структуры показывают, что электронная
плотность увеличена у атома азота и понижена у остальных
(Z)
(Z)
I
N
N
II
..
N
..
III
88
..
N
..
N
..
IV
V
..
атомов цикла, главным образом в положениях 2, 4 и 6. Отсюда видна
инертность по отношению к электрофильным реагентам, атакующим более
богатые электронами положения ядра, и повышенная
реакционная
способность к нуклеофильным реагентам.
Пиридин является слабым основанием, он в 105 раз слабее третичного
алифатичного амина, например, триметиамина.
+ [N]
KB=5,6 . 10-10
- [N]
N
(CH3)3N
N
H
+ [H]
(CH3)3 N
KB= 5,5 . 10
-5
- [H]
H
Пониженная основность пиридина обусловлена Sp2 – гибридизацией атома
азота, в отличие от Sp3 – гибридизации азота в алифатических аминах. Кроме
того, дополнительное взаимодействие внешней электронной пары атома азота с
π-электронной системой цикла приводит к уменьшению основности пиридина.
3.Для пиридина характерны следующие типы реакций:
1) Реакции, показывающие основные свойства пиридина.
2) Реакции электрофильного замещения и присоединения.
3) Реакции нуклеофильного замещения и присоединения.
4) Реакции радикального замещения и реакции конденсации.
5) Реакции окисления-восстановления.
3.1. Пиридин – слабое основание (Кв = 5,6 ∙ 10-10) и рКа = 5,2. С сильными
кислотами (HCl, H2SO4, HNO3, уксусная) он образует соли, легко растворимые
в воде. С платинохлористоводородной и золотохлористоводородной и другими
поликислотами образует соли, мало растворимые или нерастворимые в воде.
.
+ H[AuCl4]
N
AuCl4
N
H
2
Cl AuCl3
N
H
Cl PtCl2
+ H2[PtCl4]
N
N
H
2
3.2. Реакции электрофильного замещения и присоединения, которые могут
протекать как по азоту, так и по углероду.
89
3.2.1. В нейтральной молекуле пиридина взаимодействие происходит по
атому азота, которое протекает по разному, в зависимости от рН среды, силы
электрофильного реагента и наличия заместителей в кольце.
Вследствии, оттягивания π–электронов к азоту и обеднения электронами
(сравнительно с бензолом) остальных звеньев гетеооцикла, имеет место
присоединение галоидных алкилов или арилов, например, CH3I в инертном
растворителе – бензоле. Эта реакция протекает очень легко и полученный
метилпиридиния йодид определяют по температуре плавления.
+ CH3J
J
N
N
CH3
Пиридин- нуклеофил.
В качестве реагентов можно использовать бромцианид, хлорбензол или
динитрохлорбензол.Пиридин и его производные легко взаимодействуют с 2,4динитрохлорбензолом с последующим превращением под действием едких
щелочей в этанольной среде в производное глутаконового альдегида .При этом
происходит раскрытие пиридинового кольца.
Cl
NO2
N
+
NO2
Cl
NaOH
C2H5OH
N
NO2
NO2
2,4-динитрофенил пиридиния хлорид (желтого цвета)
1-[2,4-динитрофенил пиридиния]
Производные глутаконового
гидроксид
альдегида (фиолетового цвета)
H
C
N
NO2
NaOH
OH C H OH
2 5
HC
O
C
H
CH
CH
NO2
NO2
NO2
90
NaOH
C2H5OH
NH2
NO2
NaO
O
C CH CH CH C
+
H
H
NO2
(Кабонильная)
2,4-динитроанилин
O
+
H
O
C CH2 CH CH C
H
(Альдегидная)
Глутаконовый альдегид в двух таутомерных формах (фиолетовое
окрашивание переходит в желтое).
3.2.2. Пиридин вступает в реакции электрофильного замещения: он
нитруется, сульфируется и галогенируется, но медленнее, чем бензол.
Замещение в пиридине происходит в положении 3, труднее в положении 4 и
еще труднее в положениях 2 и 6 (из-за дифицита электронной плотности в
положениях 2, 6 и 4). В структурах I и II электрофильное замещение возможно
лишь в положениях 3 и 5, причем в жестких условиях, при этом атом азота
пиридина выполняет роль заместителя второго рода, вследствие его
электроноакцепторных свойств. Кроме того, реакции электрофильного
замещения протекают в сильно кислой среде, в которой пиридин находится в
виде положительного иона. Например, реакцию нитрования можно провести
только при действии калия нитрата в присутствии концентрированной серной
кислоты, при температуре выше 3000 С.
NO2
2
+ 2 KNO3
2H2SO4(K)
> 300
-2
SO4
0
N
H
N
+ K2SO4 + 2H2O
Реа
кция сульфирования протекает несколько легче, чем нитрования, но также при
высокой температуре.
3.3. Как видно, из выше приведенных резонансных структур III, IV и V
(с.90), электронная плотность у атома азота увеличена и понижена у остальных
атомов цикла, главным образом в положении 2, 6 и 4, поэтому реакции
нуклеофильного замещения протекают по углеродам в положении 2, 6 и 4, но в
жестких условиях.
В положениях 2 и 6 величины положительного электронного заряда выше,
чем в положении 4, что связано с индуктивным эффектом атома азота, поэтому
91
2
в положении 4 нуклеофильное замещение, согласно энергии локализации,
происходит с еще большим трудом.
В качестве примеров нуклеофильного замещения выступают реакции
аминирования (реагенты калия или натрия амид), гидроксилирования,
взаимодействия с литий - и магнийорганическими соединениями. Реакции эти
протекают по типу (SN2) и зависят от условий проведения процесса и природы
участвующих в ней реагентов:
1) свойства растворителя, его способности
содействовать кватернизации атома азота в пиридине и образования
водородных связей с нуклеофилом;
2) наличия кислотного катализатора;
3) величины энергии активизации и энтропии, которые определяют
легкость образования промежуточного комплекса.
Классическая реакция аминирования пиридина протекает по SN2 типу.
NaNH2
+
+NaH
NH2
N
H
N
N
NH2
Na
+ H2
NHNa
N
H 2O
N
+
NH Na
Na OH
N H2
N
3.4. К реакциям радикального замещения относятся следующие реакции:
алкилирование, арилирование, галогенирование, гидроксилирование.
Радикальное замещение в пиридине в зависимости от условий реакции и
природы радикала, может происходить как в положениях 2 и 4, так и в
положении 3. Источниками радикалов служат соли диазония, диацилпероксиды, тетрацетат свинца в уксусной кислоте (термолиз), карбоновые
кислоты (электролиз); например,
R. + N
N
H
.
+ R.
.
RH + N
N
R
или
92
R. + N
N
R
.
N
R + H
H
При радикальном фенилировании большое значение имеет наличие
различных радикалов в фенильном радикале, придающих последнему либо
электрофильный (например, О-нитрофенил), или нуклефильный (например, nтолил) характер. В первом случае фенилирование происходит в основном в
положении 3, во втором случае – в положении 2.
Конденсация двух молекул пиридина в присутствии калия (или натрия), двух
молекул бромпиридина в присутствии порошка меди приводит к образованию
γ, γ` - дипиридила и α, α` - дипиридила.
N
N
N
N
γ, γ` - дипиридил
α, α` - дипиридил
3.5. Реакции окисления и другие реакции.
Пиридиновое ядро не окисляется хромовой и азотной кислотами и очень
медленно окисляется калия перманганатом при нагревании. В гомологах
пиридина окисляется боковая цепь, которая превращается в карбонильную
группу независимо от ее длины.
4. Pyridoxine**
Pyridoxini hydrochloridum
Пиридоксина гидрохлорид
CH2OH
HO
H 3C
Vitaminum B6
CH2OH
.
HCl
N
2-Метил-3-гидрокси-4,5-ди (гидроксиметил) пиридина гидрохлорид.
Pyridoxalphosphatum
Пиридоксальфосфат
93
O
C H
CH2
HO
O
O P OH
.
OH
H3C
H2O
N
5-Фосфорный эфир 2-метил-3-гидрокси-4-формил-5-оксиметилпиридина
моногидрат.
5. Две гидроксиметильные группы резко различаются по химической
активности: гидроксиметильная группа в положении 5 отличается малой
реакционной способностью, а в положении 4, наоборот, легко окисляется до
альдегидной группы, с образованием пиридоксаля и вступает в реакции с
аммиаком, образуя пиридоксамин. Этот процесс легко протекает в организме,
поэтому пиридоксин
участвует в реакции переаминирования
и
декарбоксилирования аминокислот.
Механизм этих процессов можно представить следующим образом:
O
C H
CH2OH
CH2OH
HO
Cl
H3C
CH2OH
HO
O2
- H2O
+
H3C
N
H
H3PO4
N
O
O
C H
R CH C
CH2 O P OH
HO
O
H3C
+
NH2
OH
N
H
R
O
N CH C
CH
OH
N CH R
O
CH2
CH2 O P OH
HO
O
H3C
O
N
H
I
CH2 O P OH
+ [H]
OH
HO
- CO2
H3C
N
II
94
O
CH2OH
HO
H3C
N
HOCH2 R
CH2OH
CH
O
H 3C
+ ClN
CH2 O P OH
N
Cl
HO
Cl
N
CH2OH
HO
O
O
C H O
CH2 OH PC OH
3
OH
H3C
CH2OH
OH
N
+ R CH2 NH2
III
основание Шиффа
Ароматическая сопряженная система пиридоксаля оттягивает на себя
электронное
окружение α – углеродного атома аминокислоты
через связи
> CH – N = CH –
– N H. В результате уменьшения электронной плотности
вокруг этого углеродного атома ослабевают его связи с R и группой –СООН ,
при этом облегчается декарбоксилирование. Переход формы I основания
Шиффа в форму II обеспечивается увеличением энергии делокализации
системы амин-пиридоксаль по сравнению с системой аминокислотапиридоксаль.
6. Витамин В6 содержится в сухих дрожжах, печени, мясе, рыбе, пшенице,
кукурузе. Но промышленное производство осуществляется путем синтеза.
7. Пиридоксина гидрохлорид – белый мелкокристаллический порошок с
резко выраженными гидрофильными свойствами: легко растворим в воде с
кислой реакцией (рН 1% водного раствора 2,5–3,2), умеренно растворим в 95%
спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
В противоположность ему пиридоксальфосфат – светло-желтый
кристаллический порошок, мало растворим в воде, практически нерастворим в
95% спирте. Неустойчив к свету.
8.1. На наличие третичного атома азота
Лекарственные вещества осаждаются пикриновой, фосфорно-вольфрамовой
и кремневольфрамовой кислотами.
8.2. С железа (III) хлоридом, образует комплексное соединение красного
цвета, исчезающее от прибавления разведенной серной кислоты.
8.3. Гидроксильная группа в положении 3 проявляет свойства фенолов,
поэтому вступает в реакции с 2,6-дихлорхинонхлоримином в присутствии
аммиачного буферного раствора с образованием индофенола синего цвета. Эта
реакция избирательна для фенольной группы пиридоксина и пиридоксаля, так
как только те фенолы реагируют с 2,6-дихлорхинонхлоримином (реактив
Гиббса), которые содержат свободное пара-положение к фенольному
гидроксилу.
95
O
N
N

Cl
Cl
8.4. С диазотированной сульфаниловой кислотой и диазотированным
сульфацилом образуются азокрасители.
Азокрасители при определенном значении рН раствора с ионами тяжелых
металлов (Zn, Hg, Th, Cu, Cd и др.) образуют окрашенные металлокомплексы,
поэтому их используют в качестве индикатора при комплексонометрическим
определении соединений ртути
N
CH2OH
N
CH2OH
HO
.
H3C
HCl
Cl
+
N
SO2
NaOH
O
NH C CH3
CH2OH
CH2OH
HO
O
H3C
N N
N
SO2 N C CH3
Na
CH2OH
CH2OH
HO
O
H3C
N N
N
HgCl2
SO2 N C CH3 +
Na
Hg OH2C
CH2OH
O
O
H3C
N N
N
SO2 N C CH3
Na
9. В присутствии борной кислоты и ацетата натрия реакция пиридоксина с
реактивом Гиббса не протекает, вследствие образования боратного комплекса
с замещением фенольного гидроксила и СН2ОН-гр. пиридоксина. В
присутствии метилового эфира борная кислота не способна образовывать
комплексное соединение и фенольный гидроксил находится в свободном
состоянии, поэтому с реактивом Гиббса образуется окрашенный индофенол,
растворимый в бутаноле-1.
CH2OH
CH2OH
HOH2C
H3BO3
+
CH3COONa
HO
H3C
N
CH2O
O
B
OH2C
CH2OH
O
H
96 N
CH3 H3C
N
CH2OCH3
CH2OH
HO
+
H3C
CH2OCH3
Cl
CH2OH
HO
Cl
O
ClN
N
H3C
Cl
N
O
N
Cl
10. Пиридоксина гидрохлорид является солью слабого основания и сильной
кислоты, следовательно, он может легко подвергаться гидролизу, поэтому
фармакопея рекомендует два метода количественного определения:
1) определение пиридоксина, как вещества, обладающего физиологической
активностью, в пересчете на пиридоксина гидрохлорид проводят методом
кислотно-основного титрования в среде безводной уксусной кислоты;
2) по связанной
хлороводородной кислоте, – определяют методом
алкалиметрии в водной среде (индикатор – раствор бромтимолового синего).
11. Пиридоксина гидрохлорид хранят в банках оранжевого стекла для
предохранения от УФ-света и в прохладном месте, так как при комнатной
температуре процессы окисления ускоряются, что приводит к понижению
активности.
12. Водный раствор пиридоксина гидрохлорида нагревают с уксусным
ангидридом, чтобы связать воду, после чего реализуют неводное титрование в
среде безводной уксусной кислоты.
13. Кислотно-основное титрование в таблетках не проводят потому, что в их
состав входят в качестве вспомогательных средств соли кальция или магния (в
большинстве случаев стеараты), которые также титруются хлорной кислотой в
среде уксусной кислоты.
Фотометрическое определение основано на реакции получения индофенола
(λ макс. 620 нм) с 2,6-дихлорхинонхлоримином.
14.1. В связи с наличием альдегидной группы в 4-положении
пиридоксальфосфата последний с фенилгидразином образует желтый осадок,
растворимый в растворе натрия гидроксида.
O
O
C H
CH2 O P OH
HO
OH
H3C
+ H2N NH C6H5
N
97
N NH C6H5
N NH C6H5
CH2 O P OH
HO
HO
H3C
O
CH
O
CH
NaOH
OH
H3C
N
CH2 O P ONa
HO
N
14.2. При кипячении пиридоксальфосфата с разведенной азотной кислотой
выделяется фосфорная кислота, которая с раствором аммония молибдата
образует желтый осадок комплексной соли фосфорномолибденовой кислоты.
O
O
O
C H
C H
CH2OH
HO
CH2 O P OH
HO
0
t
HO
+ H3PO4
+ HNO3
H3C
H3C
N
H3PO4 + (NH4)2MoO4
+HNO3
N
(NH4)3PO4 . 12MoO3
14.3. УФ-спектр (в растворе фосфорного буфера с рН 7,0) в области от 280 до
450 нм имеет два максимума поглощения при 330 и 388 нм. На длине волны
388
нм
основано
количественное
определение
методом
УФспектрофотометрии.
15. В пиридоксальфосфате допускается содержание примеси пиридоксаля
(которую определяют методом ТСХ), свободной фосфорной кислоты,
определяемой фотометрическим методом на основе реакции восстановления
фосфорномолибденовой гетерополикислоты в молибденовую синь МоО3 ∙
Мо2О7∙nН2О, представляющей собой смесь окислов молибдена высших
валентностей в коллоидном состоянии.
16. Пиридоксин участвует в обмене веществ, необходим для нормального
функционирования центральной и периферической нервной системы.
Применяют при В6-гиповитаминозе, токсикозах беременности, анемиях,
лейкопениях, при различных видах паркинсонизма, при острых и хронических
гепатитах.
Пиридоксальфосфат является коферментной формой пиридоксина.
Отличается тем, что оказывает быстрый эффект и может применяться в тех
случаях, когда нарушено фосфорилирование пиридоксина.
17. Pyritinol** Pyriditolum Пиритинол Пиридитол Энербол Энцефабол
98
HO
CH2OH
CH2 S S CH2
CH2OH
OH
.
2HCl . H2O
CH3
H3C
N
N
3,3-[Дитио-бис (метилен)] бис [5-гидрокси-6-метил-4-пиридинметанол]
дигидрохлорид моногидрат
18. Основное отличие заключается в том, что пиридитол имеет желтоватый
оттенок за счет серы.
19. Реакция на дисульфидную группу, заключающаяся в нагревании водного
раствора пиридитола с цинковой пылью с последующим прибавлением к
фильтрату,
содержащему
меркаптан,
насыщенного
раствора
фосфорномолибденовой кислоты и раствора аммиака; появляется синее
окрашивание молибденовой сини:
CH2OH
CH2OH
CH2 S S CH2
HO
OH
H2O t0
. 2HCl + Zn
H3C
HO
N
CH3
CH2OH
CH2OH
2
H3C
N
+ 2ZnS
N
2ZnS + H2O → ZnS(ZnOH)2S
NH 4 OH

 MoO3 ∙ Mo2O5 ∙ nH2O +
ZnS(ZnOH)2S + H3PO4 ∙ 12MoO3 ∙ 2H2O 
Zn3(PO4)2 + (NH4)2SO4 + H2O
Фосфорномолибденовая кислота обладает выраженными окислительными
свойствами, поэтому она легко реагирует с восстановителями, в результате
чего образуется молибденовая синь МоО3 ∙ Мо2О5 ∙ nН2О.
20. 1. Пиридоксина, определяемого методом ТСХ.
2. Меркаптопримеси определяют йодиметрически.
21.Муравьиная кислота более сильная кислота, чем уксусная (константа
ионизации муравьиной кислоты 1,7 ∙ 10-4, а уксусной – 1,7 ∙ 10-5), поэтому при
растворении хлороводородных солей органических оснований в муравьиной
кислоте не обязательно добавлять ртути (II) ацетат для подавления
диссоциации хлороводородной кислоты. Добавление уксусного ангидрида
необходимо для связывания воды (до 10%), содержащейся в муравьиной
кислоте.
22. Пиридитол обладает ноотропной активностью со сложным спектром
психотропного действия, усиливает метаболические процессы в ЦНС.
99
Применяют для комплексной терапии при неглубоких депрессиях с явлениями
заторможенности, при астенических состояниях, при церебральном
атеросклерозе, мигрени.
23. Эмоксипин отличается от пиридоксина отсутствием в 4 и 5-положениях
гидроксиметильных групп. Метильный радикал перемещен в шестое
положение, а во втором положении находится этильный радикал.
24. Emoxypinum
Эмоксипин
HO
.
C2H5
HCl
CH3
N
2-Этил-3-гидрокси-6-метилпиридина гидрохлорид
По внешнему виду – белый кристаллический порошок, легко растворимый в
воде, умеренно в 95% этаноле и не растворим в липофильных органических
растворителях.
25.Общие реакции:
1. Реакции на гетероциклический азот.
2. Реакции обнаружения фенольного гидроксила с железо (III) хлоридом, а
также получения азокрасителя с солями диазония.
Отличия:
1. С реактивом Гиббса (2,6-дихлорхинонхлоримином) эмоксипин не
образует индофенола.
2. 0,001% растворы эмоксипина и пиридоксина гидрохлорида при рН 7,0 –
8,0 имеют максимумы поглощения при 250 и 325 нм для эмоксипина и 254 и
324 нм – пиридоксина гидрохлорида. Последний при рН 2,5 – 3,5 имеет один
максимум поглощения при 291 – 292 нм.
26.1. Кислотно-основное титрование раствора эмоксипина 0,1 моль/л
раствором хлорной кислоты в присутствии муравьиной кислоты и уксусного
ангидрида.
26.2. УФ-спектрофотометрия раствора (рН 8,0) при длине волны 250 нм.
27. Эмоксипин является антиоксидантом, обладающим антигипоксической,
ангиопротекторной,
антиагрегационной
активностью.
Применяют
в
офтальмологической практике при внутриглазных кровоизлияниях, а также для
комплексного лечения больных с хроническими нарушениями мозгового
кровобращения ишемического и геморрагического характера.
28.
Mexidolum
Мексидол
HO
.
C2H5
N
CH3
100
CH2
CH2
O
C
OH
OH
C
O
2-Этил-3-гидрокси-6-метилпиридина сукцинат.
Отличается от эмоксипина характером кислотного фрагмента – содержанием
янтарной кислоты вместо НСI, которую обнаруживают двумя способами:
а) после нагревания мексидола с раствором NH4CI и Zn пылью в пробирке,
отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной раствором
n-ДМАБА в 20% бензольном растворе ССI3СООН, на бумаге появляется
фиолетово-красное окрашивание;
б) при сплавлении препарата с резорцином с последующим
подщелачиванием сплава возникает желтая флуоресценция, а в УФ-свете –
изумрудно-зеленая. Химизм реакций написать самостоятельно (сравни с
реакцией образования флуоресцеина).
29. В основе пармидина лежит 2,6-дигидроксиметилпиридин.
Pyricarbate**
Parmidinum Пирикарбат
Продектин Ангинин
O
H3C HN C O H2C
Пармидин
O
CH2 O C NH CH3
N
2,6 – Пиридиндиметанол бис (метилкарбамат)
30. Реакция с лимонной кислотой в присутствии уксусного ангидрида
является общей на третичный азот гетероциклических соединений. При
нагревании образуется желтое окрашивание, переходящее в вишнево-красное.
O
CH2 C
OH
CH2
OH
OH
C
O
CH2 C
O
O
HO C C
O
O
+
H3C C
t
O
H3C C
0
CH2 C
OH
O
O
- 2H2O
O
C
OH
C C
C
O
CH
CH C
O
+
C
O
O
ангидрид цис-аконитовой кислоты
+
O
H3C HN C O H2C
O
N
(CH3CO)2O
CH2 O C NH CH3
101
O
CH2 C
CH2
OH
O
O C NH CH3
O
C C
CH
N
O
C
CH2 O C NH CH3
O
O
31. При нагревании пармидина с раствором натрия гидроксида выделяется
метиламин, обнаруживаемый по характерному селедочному запаху и
посинению красной лакмусовой бумажки, а также карбонат-ион,
идентифицируемый по выделению СО2 при подкислении реакционной
жидкости.
O
H3C HN C O H2C
O
N
+
N
CH2 O C NH CH3
2CH3NH2 + 2Na2CO3
+[ H ]
HOH2C
+ 4NaOH
t0
CH2OH
CO2
32. УФ-спектр раствора пармидина в 0,01 моль/л растворе хлороводородной
кислоты в области от 220 до 300 нм имеет один максимум поглощения при
длине волны 268 нм.
33. Кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кислоты.
34. Пармидин, как и другие производные пиридина, легко окисляются под
воздействием света.
35. Пармидин относится к ангиопротекторам, обладает умеренной
гипохолистеринемической активностью, уменьшает отложение холестерина в
артериях, ослабляет этим выраженность атеросклеротического процесса.
Применяют для лечения атеросклероза сосудов мозга, сердца, при
облитерирующем эндартериите, трофических язвах конечностей.
36. Никотиновая кислота, ее амид, а также производные и комплексные соли
с железом и кобальтом, кордиамин.
1.Acidum nicotinicum** Кислота никотиновая
102
Витамин В5 (РР).
O
C
OH
N
Пиридин-3-карбоновая кислота
2. Nicotinamid**
Nicotinamidum
Никотинамид.
O
C
NH2
N
3-Пиридинкарбоксамид
3. Nicodinum
Никодин
O
C
NH CH2OH
N
Гидроксиметиламид никотиновой кислоты
4. Ferramidum
Ферамид
O
O
C
C
NH2 H2N
N
O
C
NH2
N
Fe
N
2
Cl
Cl
Дихлородиникотинамид железа (II)
5.Coamidum
Коамид
O
C
O
H2N
NH2
Cl
N
Co
Cl
103
N
. FeCl2
C
Дихлорникотинамид-кобальт
6. Nicetamide**
Cordiaminum
Ницетамид
Кордиамин
25% водный раствор диэтиламида никотиновой кислоты.
O
C
C2H5
N
C2H5
N
N, N – Диэтил-3-пиридинкарбоксамид
7.Pycamilonum
Пикамилон
O
C
O
NH CH2 CH2 CH2 C
ONa
N
N-Никотиноил- γ – аминомасляной кислоты натриевая соль
37. Кордиамин – жидкость желтоватого цвета, все остальные
кристаллические вещества, ферамид – светложелтого, коамид – сиреневого
цвета без запаха, кроме никотинамида. Растворимы в воде, нерастворимы в
хлороформе и эфире.
38.1. На гетероциклический азот (см. вопрос 3.1. – реакции электрофильного
замещения).
38.2. При нагревании порошка никотиновой кислоты и ее производных с
натрия карбонатом появляется запах пиридина.
O
C
t0
R + Na2CO3
_ CO
2
N
N
C2H5
R OH , NH2 , HN CH2OH , N
C2H5
38.3. Растворы лекарственных веществ с реактивом Зонненштейна
(фосфорномолибденовая кислота), Драгендорфа (раствор висмута йодида в
калия йодиде) и пикриновой кислотой образуют осадки.
38.4. При нагревании с раствором натрия гидроксида выделяется аммиак с
характерным запахом (никотинамид, ферамид, коамид); никодин, помимо
аммиака, выделяет еще формальдегид; кордиамин – диэтиламин, пикамилон
вместо аммиака образует γ – аминомасляную кислоту.
38.5. При добавлении к раствору лекарственного вещества растворов меди
сульфата и аммония тиоцианида образуется окрашивание или осадок
104
(никотиновая кислота – зеленое окрашивание, кордиамин – ярко-зеленый
осадок).
39. Отличительные реакции:
1. На никотиновую кислоту. При прибавлении к раствору никотиновой
кислоты раствора меди ацетата или меди сульфата и натрия ацетата выпадает
голубой осадок меди никотината, нерастворимый в уксусной кислоте и
растворимый в минеральных кислотах.
O
C
OH
2
O
O
C
Cu(CH3COOH)2
CH3COONa
2
O
N
N
Cu
+2 H3C C
OH
2
2. При добавлении к никодину горячего раствора хромотроповой кислоты и
концентрированной серной кислоты образуется красное окрашивание.
O
O
C NH CH2OH
+ H2SO4 (k)
2
C
N
OH
H2C
N
OH
O
OH + H C
2
2
OH
O
+ (NH4)2SO4
O
H2SO4 (k)
+
HO3S
SO3H
HO3S
SO3H
HC
HO3S
SO3H
OH
OH
3. Ферамид идентифицируют по содержанию железа (II) реакцией получения
турнбулевой сини и хлоридов.
4. Коамид – по сиреневому цвету кристаллов и обнаружению кобальта: при
нагревании с аммония фосфатом образуются кристаллы ярко синего цвета
O
C
+ H2O
NH2
CoCl2 + (NH4)3PO4
CoNH4PO4 H2O
t0
N
2
.
.
105
При добавлении к раствору коамида раствора аммония тиоционата в
присутствии изоамилового спирта на границе жидкостей появляется синее
кольцо тиоцианида кобальта.
O
C
NH2
2
N
.
CoCl2 + (NH4)3SCN
Co(SCN)2 + Co[Co(SCN)4] +
2
O
C
NH2
+ 4
+ 6 NH4Cl
N
5.Кордиамин с железа (III) хлоридом образует красно-оранжевое
окрашивание, усиливающееся при стоянии.
6.При кислотном гидролизе пикамилона выделяется никотиновая кислота,
идентифицируемая реакцией с меди (II) ацетатом, и аминомасляная кислота,
обнаруживаемая нингидриновой пробой.
O
O
C
NH CH2 CH2 CH2 C
+ H2SO4
2
ONa
N
O
C
OH
2
N
O
+ H2SO4 +
2 H2N CH2 CH2 CH2 C
+
OH
O
OH
C
+
OH
O
2 NH3 + 2 HO CH2 CH2 CH2 C
O
O
O
H
C
+
OH
+ NH3
+
O
O C
O
106
+
OH
O
ONH4
C N C
O
O
40. Максимумы поглощения при 258 и 264 нм соответствуют сопряженным
связям пиридинового цикла –С–С и –С=N, а λмакс при 270 нм сопряжению –
пиридинового цикла и карбонильной группы карбоксила
O
C
OH
N
41. Исходным сырьем получения никотиновой кислоты является продукт – βпиколин, который может содержать примеси α, α- и β, β-лутидины, при
окислении которых образуются 2,6- и 3,5-пиридиндикарбоновые кислоты.
42. Никотиновую кислоту в субстанции определяют алкалиметрически (I), а
в растворах для инъекций куприйодиметрическим методом (II)
O
O
C
C
OH
ONa
2
2
+ 2 NaOH
+ CuSO4
N
N
O
C
CH3COONa
O
Cu
CH3COOH
N
2
2CuSO4 + 4KI → Cu2I2 + I2
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
.
.
..
Т = Мм f C
1000
Параллельно проводят контрольный опыт.(Составьте расчетную формулу).
Никотинамид в субстанции и растворах для инъекций определяют методом
кислотно-основного титрования в среде безводной уксусной кислоты. Растворы
для инъекций предварительно кипятят с уксусным ангидридом.
Пикамилон определяют ацидиметрическим методом. Никодин в субстанции
и таблетках определяют йодиметрически (после щелочного гидролиза) по
выделившемуся формальдегиду.
Уравнения реакций и расчеты приведите самостоятельно.
f экв. =2 Мм. f = Мм 2
107
Ферамид определяют дихроматометрическим методом, основанном на
окислении Fe2+, в Fe3+. Индикатор – раствор дифениламина, среда сернокислая.
Напишите уравнения реакций. Рассчитайте фактор эквивалентности,
молярную массу эквивалента, титр и составьте расчетную формулу.
Коамид определяют аргентометрически с потенциометрическим контролем
конца титрования.
Кордиамин по ГФ10 определяют рефрактометрически.
43. При нагревании водного раствора никотинамида с уксусным ангидридом
происходит связывание воды с образованием уксусной кислоты.
44. На реакции электрофильного замещения или кватеризации азота
тиоцианид хлоридом, последующего размыкания пиридинового цикла в
щелочной среде с образованием глутаконового альдегида. Последний вступает
в реакцию с натрия барбитуратом, давая окрашенный продукт, подчиняющийся
основному закону светопоглощения.
O
NH4SCN +
+
Cl
H
KH2PO4
C
NH2
Cl S C N
+ ClSCN
N
SO2 N
Na
O
O
C
C
NH2
NH2
+ OH
Cl
C
N
SCN
N
C
ONa
NH2
C OH
H
CH
N
O
H HO H
O
H2
C
NaO
O
C
NaO
ONa
N
N
O
45. Никотиновая кислота и ее амид являются специфическими
противопеллагрическими средствами. Кроме того, никотиновая кислота
оказывает капиллярорасширяющее действие и применяется при гастрите,
заболеваниях печени.
108
Никодин – желчегонное средство и обладает бактерицидным действием за
счет выделения формальдегида, что используют при холециститах и
гепатохолециститах, при инфекциях мочевых путей и гастроэнтеритах.
Пикамилон, как ноотропное и сосудистое средство, применяют при
нарушении мозгового кровообращения.
Кордиамин
–
стимулятор
ЦНС,
возбуждает
дыхательный
и
сосудодвигательные центры; применяют при хронических расстройствах
кровообращения, при понижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания.
Ферамид применяют при постгеморагических и железодефицитных анемиях.
Коамид – как стимулятор гемопоэза, способствует усвоению организмом
железа.
46. Isoniasid*
Isoniazidum
Изониазид
O
C NH NH2
N
Гидразид изоникотиновой кислоты
Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты
Ftivaside**
Phthivazidum
Фтивазид
O
C NH N CH
.
H2O
O CH3
N
OH
[(4-Гидрокси-3-метоксифенил)метилен] гидразид-4-пиридинкарбоновой
кислоты моногидрат.
Niamidum**
Nialamidum
Ниаламид
Синонимы: Нуредал, ниазин
109
1
O C NH
2
3
NH CH2 CH2 C HN CH2
O
O CH3
N
OH
2-[3-Оксо-3- (фенилметиламино)-пропил-]гидразидпиридин-4-карбоновой
кислоты.
47. Можно; фтивазид – кристаллический порошок светло-желтого или
желтого цвета со слабым ароматическим запахом, без вкуса, а изониазид –
белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.
Изониазид легко растворим в воде и умеренно в этаноле, фтивазид – очень
мало растворим в воде, мало в этаноле и легко растворим в щелочах.
48. Различием в структуре: изониазид является гидразидом изоникотиновой
кислоты, а фтивазид – гидразон изониазида и ванилина. Гидразоны
ароматических производных окрашены, в силу удлинения цепи сопряжения.
49. Реакции на азот пиридинового цикла:
49.1. С 2,4-динитрохлорбензолом в щелочной среде; при этом образуется
окрашенный продукт производного глутаконового альдегида (химизм реакции
см. 3.2.1).
49.2. С ванадатом аммония в присутствии серной кислоты при нагревании
появляется красно-бурое, переходящее в голубое окрашивание. Реакция
основана на восстановлении ванадиевой кислоты.
49.3.
Аналогично
49.2.
используют
реакции
восстановления
фосфорновольфрамовой и фосфорномолибденовой кислот с образованием
окрашенных продуктов.
50. Реакции на изониазид.
50.1. На остаток гидразина.
При прибавлении к раствору изониазида щелочного раствора натрия
нитропруссида и затем 1-2 капли разведенной уксусной кислоты появляется
интенсивное оранжевое окрашивание, переходящее от добавления 2-3 капель
разведенной HCl в вишневое (красно-коричневое), а при дальнейшем
прибавлении по каплям хлороводородной кислоты окраска переходит в желтое.
50.2. При прибавлении к раствору изониазида и ниаламида раствора меди
(II) сульфата образуется голубой осадок медной соли изониазида, который при
нагревании растворяется, голубая окраска при этом переходит в светлозеленую, а затем в желто-зеленую и выделяются пузырьки газа.
O
N NH2 H2N N
(E)
C
C
C
NH NH2
O
O
+ CuSO4
2
Cu
N
110
H2O
O
C
t
OH
0
2
+ 2 N2 + Cu + H2SO4
N
При выполнении реакции в присутствии раствора аммония тиоцианида,
выпадает осадок зеленого цвета комплексного соединения
O
O
C
C
NH
NH2
NH
2+
NH2
+ CuSO4 + NH4SCN
Cu
N
N
2SCN
4
50.3. С раствором кобальта (II) нитрата в аммиачной среде наблюдается
красное окрашивание
O
O
C
O
C
NH
NH2
+ Co(NO3)2
2
C
N
NH2
Co
N
H2N
+NH4OH
C2H5OH
N
N
N
50.4. Изониазид за счет остатка гидразина обладает восстанавливающими
свойствами, поэтому с аммиачным раствором серебра нитрата образует
серебряное зеркало, а с реактивом Фелинга – красный осадок.
O
O
C
C
NH
OH
NH2
+ N 2 + A g + N H 4 N O 3 + H 2O
+ [Ag (NH3)2 ] NO3
N
Реакции на фтивазид
111
1. Реакция, основанная на амфотерных свойствах фтивазида, который в
форме катиона или аниона имеет различную окраску: при прибавлении к
этанольному раствору препарата раствора натрия гидроксида появляется
оранжево-желтое окрашивание, переходящее в желтое от прибавления
разведенной хлороводородной кислоты
O
O
C NH N CH
C NH N CH
+ NaOH
OCH3
N
OCH3
N
ONa
оранжево-желтое
OH
светло-желтое
O
C NH N CH
+ HCl
Cl
OCH3
N
H
OH
желтое
2. При нагревании фтивазида с разведенной хлороводородной кислотой
появляется запах ванилина.
3. При прибавлении к нескольким кристалликам фтивазида 1-2 капли
концентрированной
серной
кислоты,
образуется
интенсивно-желтое
окрашивание.
O
O
C NH N CH
C NH N CH
-2
+ H2SO4(K)
2
SO4
OCH3
N
N
H
OH
OCH3
OH
2
4. При нагревании с β-нафтолом в присутствии концентрированной серной
кислоты появляется красное окрашивание (за счет конденсации с ванилином).
112
O
O
O
C NH N CH
C OH
C H
+ H2SO4(K)
2
+ NH2 NH2 +
OCH3
N
+
OCH3
N
OH
OH
OH
OCH3
CH
OH
+
OH HO
2
OH
OCH3
C
OH O
Реакция на ниаламид основана на взаимодействии солянокислого раствора
препарата с раствором меди (II) хлорида: при нагревании смеси образуется
осадок
N-бензил-N-пропиониламида,
который
идентифицируют
по
0
температуре плавления (должна быть 90-93 С).
O
O
C
C OH
NH NH CH2 CH2 C NH CH2
O
+ HCl + CuCl2
t
N
+
0
N
113
O
+ H2N NH2 + H3C H2C C HN H2C
51. При нагревании смеси фтивазида, камфоры и концентрированной серной
кислоты появляется фиолетовое окрашивание
O
CH3
C
NH
N
CH
O
H2SO4
C
+
H3C
N
CH3
OCH3
OH
O
C OH
O
C OH
+ H2N NH2 +
OCH3
N
OH
CH3
CH3
O
O
+
H2SO4 (k)
C
H3C
CH3
OCH3
C
H3C
CH3
CH
фиолетовое окрашивание
OH
52. Нельзя, так как у обоих препаратов поглощение обусловлено ядром
пиридина.
53. Батохромный сдвиг у ниаламида можно объяснить за счет переноса
карбонильной группы из положения 3 (никотиновая кислота) в положение 4 у
ниаламида.
54. Во фтивазиде не должно быть примеси гидразида 4-пиридинкарбоновой
кислоты, которую открывают прибавлением к водному извлечению из
фтивазида по 1 капле 0,1 моль/л растворов хлороводородной кислоты и натрия
нитрита. Через 3 мин взятая проба должна давать синее пятно на калиййодкрахмальной бумаге.
114
O
O
O
C
C
C
NH
NH2
N
N
N
N
N
N
+ NaNO2 + HCl
или
N
N
N
азид изоникотиновой кислоты
2NaNO2 + 2KI + крахмал + 4HCl → [I2 ∙ крахмал] I- + 2KCl + 2NaCl + 2NO +
2H2O
55. Изониазид легко подвергается гидролизу, даже в среде натрия
гидрокарбоната. Выделившийся гидразин окисляется йодом до свободного
азота, аналогично фурацилину.
57. Нельзя, так как щелочной гидролиз гидразонов, катализируемый
щелочами, протекает труднее, чем кислотный и, кроме того, выделяется
ванилин, который так же будет окисляться йодом в щелочной среде.
57.1. По ГФХ – кислотно-щелочное титрование в среде безводной уксусной
кислоты.
57.2. Йодатометрический метод, основанный на кислотном гидролизе
фтивазида и окислении выделившегося гидразина калия йодатом.
O
O
O
C OH
C H
C NH N CH
+ 2HOH
HCl
t0
OCH3
N
N
OH
5NH2 – NH2 + 4KIO3 +4HCl → 5N2 + 2I2 + 4KCl + 12 H2O
2I2 + KIO3 + 6HCl → 5IСl + KCl + 3 H2O
O
C NH N CH
OCH3
OH
O
C OH
+
KIO3 + 6HCl
OCH3
N
+ H2N NH2
+
CHCl3
+
N
OH
115
O
C H
+ N2 + 5ICl + KCl + 3H2O
OCH3
OH
58. Нитритометрическое определение ниаламида можно объяснить тем, что
N – гидразина связан с алкильным радикалом и поэтому он несет свойства
вторичного амина и определение основано на реакции нитрозирования
O
C
HCl
NH NH CH2 CH2 C NH CH2 + NaNO2
2
O
N
O
C
NO
NH N CH2 CH2 C NH CH2
O
+ NaCl + H2O
N
59. Бактериостатическим и частично бактерицидным действием на
микобактерии туберкулеза.
60. Ингибитор МАО, обладает слабым антидепрессивным эффектом,
отличается низкой токсичностью и применяется в психиатрической практике.
61. На способности снижать тонус коронарных и периферических сосудов за
счет блокады ионов кальция через «медленные» кальциевые каналы внутрь
клетки. Эти вещества применяют как антигипертензивные и антиангинальные
средства.
62. «Антагонисты кальция» (АК) подразделяют на две группы:
1. Дигидропиридиновые производные [нифедипин (фенигидин, коринфар,
кордафен), риодипин (форидон), никардипин, нитрендипин, нисолдипин и др.],
которые оказывают выраженное дилатирующее действие на периферические и
коронарные артерии.
2.
Недигидропиридиновые
производные,
которые,
наряду
с
коронародилатирующим и умеренным дилатирующим действием на
периферические сосуды, оказывают кардиодепрессивное действие. Эта группа
в свою очередь подразделяется на две подгруппы:
116
2.1. производные фениламина: верапамил, тиапамил, галлопамил и др.;
2.2. производные бензотиазепина: дилтиазем.
63. К группе «АК» относятся:
Nifedipine**
Синонимы: коринфар,
Phenigidinum
Фенигидин
адалат, кордафен, кардипин
O
H3CO C
NO2
O
C OCH3
4
3
5
6
2
1
H3C
N
H
CH3
2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидро3,5-пиридиндикаобоновой кислоты диметиловый эфир
Riodipine**
O
H3CO C
4
3
5
6
H3C
Форидон.
Foridonum
Риодипин
O CHF2
O
C OCH3
2
1
N
H
CH3
Диметиловый эфир
2,6-диметил-4-[2-дифтор(метокси)фенил]1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой
кислоты
117
Amlodipine** Амлодипин
2
1
O
H3CO C
4
3
5
6
Cl
O
C OCH3
2
CH2OCH2CH2NH2
N
H
2-[(2-Аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5пиридиндикарбоновой кислоты-3-этил-5-метиловый эфир (в виде безилата и
малиата)
1
H3C
Nicardipine* Никардипин
2
1
O
H3CO C
4
3
5
6
NO2
O
CH3
C OCH2CH2N
CH2C6H5
2
CH3
N
H
5-Метил-3-[2-(бензилметиламино)этиловый эфир]-4-(2-нитрофенил)-1,4дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
1
H3C
Nitrendipine* Нитрендипин
NO2
3
2
1
O
H3CO C
4
3
5
6
O
C OC2H5
2
CH3
N
H
4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой
кислоты-3-этил-5-метиловый эфир.
H3C
1
118
Nimodipine* Нимодипин
NO2
3
2
1
H3C
O
HCO C
H3C
O
C OCH2CH2OCH3
4
3
5
6
2
CH3
N
H
3-(2-метоксиэтиловый эфир)-5-метилэтиловыйэфир-4-(3-нитрофенил)-1,4дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
1
H3C
Lacidipine* Лацидипин
CH
2
1
O
C2H5O C
4
3
5
6
O
CH3
C O C CH3
CH3
CH
O
C OC2H5
2
CH3
N
H
4-[2-(Карбоксивенил)фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарбоновой кислоты-4-трет-бутил-3,5-диэтиловый эфир.
1
H3C
Verapamil Hydrochoride** Verapamili hydrochloridum
Верапамила гидрохлорид Синонимы: изоптин, финоптин, фаликард
H3C
CH3
CH
H3CO
2
1
CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 C
OCH3
. HCl
N C
CH3
OCH3
H3CO
α-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-(1метилэтил) бензолацетонитрила гидрохлорид
119
Diltiazem Hydrochloride* Дилтиазем
Синонимы: диакардин, кардил, алтиазем.
9
S1
2
1
2
8
H
3
7
6
5
N
4
O C CH3
O
.
HCl
O CH3
O
CH3
CH2 CH2 N
CH3
D-Цис-3-Ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-диметиламино)этил]-2-(1метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4-она моногидрохлорид
64. Частично можно: форидон имет зеленоватый оттенок, амлодипин,
верапамил и дилтиазем представляют собой белые кристаллические порошки, а
остальные препараты 1,4-дигидропиридина имеют желтое окрашивание. К
тому же верапамил и дилтиазем обладают отчетливыми гидрофильными
свойствами, резко отличаясь от производных дигидропиридина, которые мало
растворимы или практически нерастворимы в воде и легко растворимы в
хлороформе.
65. ИК- и УФ-спектры поглощения.
ИК-спектры, снятые в виде таблетки с КВг в области от 600 до 4000 см-1,
должны иметь те же полосы поглощения, что и спектры стандартных образцов.
УФ-спектры этанольных растворов этанольных растворов веществ (за
исключением амлодипина) должны иметь два максимума поглощения при
длинах волн 238 и 360 нм; все лекарственные вещества, имеющие
сложноэфирные группы, обнаруживают гидроксамовой пробой.
66. Нифедипин, никардипин, нитрендипин и нимодин после восстановления
нитро- до аминогруппы идентифицируют реакцией диазотирования и
получения азокрасителя.
При нагревании этанольного раствора риодипина (форидона) с 30%
раствором натрия гидроксида образуется яркое зеленовато-желтое
окрашивание, а у амлодипина в указанных условиях выделяется аммиак и
молекулярный хлор переходит в ионное состояние, обнаруживаемые
классическими аналитическими реакциями:
120
O
C
H3CO
H3C
N
H
OCHF2
OH
NaOH (30%) O
O
0
C
C
t
OCH3
NaO
O
C
ONa
CH3
H3C
+
CH3
N
H
O
+ 2NaF + 2CH3OH + HC
ONa
67. Методом ТСХ на пластинках «Силуфол УФ-254». Проявитель – УФ-свет
при длине волны 254 нм. На хроматограммах должно быть только одно пятно.
68. УФ-спектрофотометрия и метод ВЭЖХ.
69.1. По продуктам щелочного гидролиза – выделяется аммиак,
обнаруживаемый по запаху и по посинению красной лакмусовой бумажки
(нитрильная группа).
H3C
CH3
CH
H3CO
CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 C
OCH3
NaOH
t
H3CO
CH3
N
o
C
OCH3
H3C
CH3
CH
H3CO
H3CO
CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 C
CH3
C
OCH3 + NH3
O
ONa
OCH3
69.2. С общеосадительными реактивами на алкалоиды (с этанольными
растворами пикриновой и фосфорномолибденовой кислотами выпадают
осадки).
69.3. Реакция на хлорид-ион.
70. 1. УФ-спектрофотометрия; 2. Кислотно-основное титрование в среде
ледяной уксусной или муравьиной кислоты; 3. Алкалиметрия в водной среде в
присутствии спирто-хлороформной смеси (индикатор – фенолфталеин).
71. В сухом, защищенном от света месте, сп. Б.
121
72. Primedoxine Bromide**
Дипироксим
Dipiroximum
CH NOH
CH NOH
.
2Br H2O
N CH2 CH2 H2C
N
1,1` - (1,3-Триметилен)-бис-[4-(гидроксиимино)метил] пиридиний бромид
моногидрат.
73. При нагревании дипироксима с раствором 2,4-ДНФГ происходит
переаминирование и образуется желтый осадок бис-2,4-динитрофенилгидразона (реакция на гидроксииминометильную группу):
NH NH2
CH NOH
CH NOH
NO2
2Br
N
CH2 CH2 CH2
N
-2NH2OH
NO2
NO2
CH N NH
to
2
+
NO2
NO2 CH N NH
NO2
2Br
N
CH2
CH2
H2C
N
Синильная кислота используется для получения гидроксииминометильной
группы, поэтому для доказательства отсутствия синильной кислоты
дипироксим нагревают с 50% раствором серной кислоты и фильтрованная
бумага, смоченная раствором меди (II) ацетата и бензидина, не должна
обнаруживать синего пятна. В противном случае имеют место следующие
реакции:
2HCN + Cu(CH3COO)2
Cu(CN)2 + 2CH3COOH
2Cu(CN)2
Cu2(CN)2 +(CN)2
(CN)2+H2O
NH2 2HCN+O+H O
H2N
2
122
NH2 (CN)2
H2N
синего цвета
75. На измерении величины оптической плотности при длине волны 281 нм,
что соответствует поглощению оксииминометильной группы пиридинового
цикла.
76. В сухом, защищенном от света месте, сп. Б. Применяют как реактиватор
холинэстеразы при отравлениях ФОС.
77. Супрастин действительно относится к производным этилендиамина, но
содержит в своем составе пиридиновый цикл, поэтому его можно
рассматривать как производное пиридина.
Chloropyramine** Suprastin Супрастин
Allergan
N
CH3
N CH2 CH2 N
Cl
.
HCl
CH3
CH2
N-[(4-Хлорфенил)метил]-N, N -диметил- N2 – 2-пиридинил-1,2-этандиамина
гидрохлорид.
78.1. По выделению диметиламина супрастина при нагревании с раствором
натрия гидроксида.
78.2. Выпадение розового осадка при добавлении к раствору супрастина
раствора соли Рейнеке.
N
N CH2 CH2 N
Cl
CH3
.
HCl + NH4[Cr(SCN)4(NH3)2]
CH3
CH2
123
N
N CH2 CH2 N
Cl
CH3
.
H[Cr(NH3)2(SCN)4] + NH4Cl
CH3
CH2
79.1. Метод кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной
кислоты.
79.2. Кислотно-основное титрование в водной среде в присутствии
хлороформа или спирто-хлороформной смеси (индикатор – фенолфталеин).
79.3. Аргентометрически по Фаянсу (индикатор – бромфеноловый синий).
80. Супрастин, подобно дипразину, обладает антигистаминным действием и
применяется при аллергических заболеваниях.
81. Bisaсodyl**
Бисакодил
2
1
CH
OCCH3
O
4
1
N
OCCH3
O
4,4’-(2-Пиридинилметилен)-бис-(фенилацетат)
Disopyramide**
N
Дизопирамид Ритмодан Ритмилен Палпитин
O
1 C NH
2
2
(R)
C
3
4
CH2 CH2N
CH(CH3)2
CH(CH3)2
(H3PO4)
α-[2-[Бис(1-метилэтил)амино]этил]-α-фенил-2-пиридинацетамид (и в виде
фосфата). (RS)-4-Ди-изопропиламино-2-фенил-2(2-пиридил)-бутирамид( и в
виде фосфата)
124
82. Белые или почти белые кристаллические порошки, практически не
растворимы в воде, легко растворимы в эфире и хлороформе. Они отличаются
по растворимости в этаноле: дизопирамид- легко растворим, а бисакодилумеренно растворим в 95% спирте.
83.1. ИK-спектры веществ должны иметь те же полосы поглощения
одинаковой интенсивности, что и их CO.
83.2. При ТСХ должно наблюдаться одно интенсивное пятно основного
вещества, находящееся на уровне пятна PCO.
83.3. Реакция обнаружения пиридинового цикла (нагреванием с лимонной
кислотой и уксусным ангидридом).
84. Бисакодил – УФ-спектр хлороформного раствора имеет один максимум
поглощения при длине волны 263 нм и два плеча при 285 и 240 нм, а в
щелочной среде (метанольный раствор КОН) происходит гипсохромный сдвиг
на 15 нм максимума поглощения (λ 248 нм) и образование одного плеча при
280 нм.
При нагревании анализируемого вещества с разведенной серной кислотой
появляется запах уксусной кислоты.
CH
N
OCCH3
H2SO4
O
CH
N
OCCH3
OH
HSO4
OH
O
+2CH3COOH
Дизопирамид – УФ-спектр метанольного раствора вещества в присутствии
серной кислоты дает один максимум поглощения при длине волны 269 нм.
При щелочном гидролизе выделяется диизопропиламин, обнаруживаемый по
запаху селедочного рассола, и аммиак.
125
O
1 C NH
2
N
2
(R)
C
3
4
CH2 CH2N
CH(CH3)2
CH(CH3)2
NaOH
t0
CH(CH3)2
HN
CH(CH3)2
+ NH3 +
O
C ONa
N
(R)
C
CH2 CH2OH
Карбоксамидную группу обнаруживают гидроксамовой пробой.
85. Методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты,
титруя 0,1 моль/л HCIO4.
УФ-спектрофотометрией при длине волны 263 нм (бисакодил) и 269 нм
(дизопирамид).
86. Бисакодил оказывает слабительное действие, расщепляясь в щелочном
содержимом кишечника и вызывая раздражение рецепторов слизистой
оболочки.
Дизопирамид применяют при предсердных и желудочковых
экстрасистолиях, тахикардии. По действию близок к хинидину.
126
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Вопросы
особенности
В чем заключаются
строения пиперидина и его
химического поведения?
Напишите структурные формулы препаратов, производных пиперидина,
их химические и латинские названия и синонимы.
Укажите физические свойства лекарственных веществ, производных
пиперидина.
Приведите общие методы идентификации пирилена, пиридрола и
ноксирона.
Приведите отличительные реакции подлинности на препараты группы
пиперидина.
Какие методы используют для количественного определения
производных пиперидина?
Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
клопамида и его синонимы.
Что представляет собой по физическим свойствам клопамид?
Приведите реакции подлинности на клопамид.
Каким образом определяют количественное содержание клопамида?
Укажите условия хранения клопамида, его фармакологическую
активность и область применения.
Что такое бутирофеноны?
Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ, производных бутирофенона.
Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препараты,
производные бутирофенона?
Приведите общие методы идентификации лекарственных веществ,
производных бутирофенона.
Приведите реакции отличия производных бутирофенона.
Какие методы используют для количественного определения
производных бутирофенона?
Укажите факторы нестабильности производных бутирофенона.
Укажите условия хранения и области применения препаратов,
производных бутирофенона.
Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
пимозида.
К какому лекарственному веществу близок по структуре пимозид, и как
эта близость отражается на физико-химических свойствах и
фармакологическом действии?
Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лоратадина и кетотифена и их синонимы.
Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить кетотифен от
лоратадина?
127
24. Приведите общие методы идентификации кетотифена и лоратадина.
25. Каковы отличительные реакции подлинности на препараты кетотифен и
лоратадин?
26. Каким методом проводят количественное определение указанных двух
препаратов?
27. Укажите область применения этих двух препаратов.
28. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
пиритрамида, биперидена, лоперамида гидрохлорида и их синонимы.
29. Имеют ли сходство по физическим свойствам перечисленные
лекарственные вещества?
30. Укажите общие методы идентификации пиритрамида, биперидена и
лоперамида гидрохлорида.
31. Приведите отличительные особенности для установления подлинности
указанных веществ.
32. Какие методы используют для количественного определения солей
пиритрамида, биперидена и лоперамида?
33. Укажите условия хранения и области применения перечисленных
препаратов.
128
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. − Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия. – Пятигорск: Высшая школа., 1996. – 608 с.
2. Галоперидол раствор в ампулах. ФСП 42-0002-1708-01.
3. Галоперидол капли. НД № 42-2309-98.
4. Германе С.К. Дроперидол – средство для нейролептанальгезии и для
купирования гипертонических кризов. // Химико-фарм. журн. − 1978. – Т. 12,
№ 6. – С. 146–149.
5. Дроперидол. ФС 42-3185-95.
6. Дроперидола раствор для инъекций. ФСП 42-00087-0265-00; НД № 42-11-01.
7. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая школа.,
1978. – 559 с.
8. Каррер П. Курс органической химии. Л.: Химическая. литература, 1962. –
1216 с.
9. Ландишев Ю.С. Лечение бронхиальной астмы кетотифеном // Сов.
медицина. 1989. – № 12. – С. 68–70.
10. Лепахин В.К., Шашкова Г.В. Справочник синонимов лекарственных
средств. − Изд.3-е перераб. и доп. – М.: РЦ «Фармединфо», 1995.– 112 с.
11. Лоратадин. НД 42-7958-97.
12. Международная фармакопея. − 3-е изд. – Т.З. Спецификации контроля
качества фармацевтических препаратов. – Женева, 1990. – С. 192–194.
13. Неницеску К.Д. Органическая химия. − Т. 2. – М.: Иностранная
литература., 1963. – 1047 с.
14. Пирузян Л.А., Клименко Л.А. Некоторые принципы лево-правополушарных взаимодействий фармакологических препаратов на примере
бринальдикса // Изв. РАН. Серия Биология. – 1992. – № 3. – С. 472–475.
15. Триседил. НД № 42-65-84(капли) и НД 42-66-84 (таблетки).
16. Туркевич О.Д., Крамаренко В.Ф. УФ-спектрофотометрическое
определение галоперидола и триседила в биологическом материале // Науч.
тр. / ВНИИ фармации. – 1984. – Т. 22. – С. 117–122.
17.
Туркевич О.Д., Крамаренко В.Ф. Влияние рН и природы органических
растворителей на экстракцию триседила и галоперидола // Фармация. – 1982.
− № 5. – С. 69–70.
18.
Чекова Л.П., Шемякин Ф.М., Молнар Л.Н. Спектрофотометрическое
определение дроперидола // Фармация. – 1972. – № 4. – С. 41–43.
19.
Чичибабин А.Е. Основные начала органической химии.− Т.2. – М.:
Госхимиздат, 1957. – 767 с.
20.
Шемякин Ф.М., Чекова Л.П. Зольников С.М. Методики количественного
определения дроперидола в лекарственной форме и крови // Тр. 1-го Моск.
мед. ин-та. – М., 1972. – Т. 80. – С. 74–76.
21. Franklin M. Gas-chromatographic measurment of haloperidol in plasma // Clin.
chem. – 1980 – V. 26, № 9 – P. 1367-1368.
129
Ответы
1. Пиперидин или гексагидропиридин является сильным
вторичным
основанием (Рка 11,22), имеющим своеобразный аммиачный запах. С
кислотами образует прочные соли. Если молекула пиридина, обладающая
ароматическим характером, имеет плоскую структуру, то пиперидин не
обнаруживает ароматических свойств, приобретает конфигурацию «кресла»,
и атом водорода у азота является аксиальным (осевое расположение).
Поэтому стерические эффекты в реакциях пиперидина незначительны.
H
H
H
H
H
N
H
H
H
N H
H
Как вторичный амин пиперидин с азотистой кислотой образует
нитрозопиперидин, а также N-алкильные и N-ацильные производные при
алкилировании и ацилировании.
Пиперидиновые основания стойки по отношению к восстановителям, но
действие сильных восстановителей, таких как концентрированная
йодистоводородная кислота (при нагревании), приводит к размыканию
кольца с выделением аммиака и пентана.
HJ, t
0
H3C CH2 CH2 CH2 CH3 + NH3
N
H
Окислители действуют с различной легкостью. Пиперидин довольно
устойчив к хромовой и азотной кислотам и калию перманганату в кислой среде
при обычной температуре, но восстанавливает аммиачный раствор серебра
нитрата и жидкость Фелинга, превращаясь в пиридин.
Действие концентрированного пероксида водорода приводит к оксиду,
способному к следующим превращениям:
H
+ H2O2
N
H
N
OH
N
O
H
130
C
O H2N
2. Pempidinum Tosylicum
Pirilenum
Пирилен
CH3
.
H3C
H3C
CH3
CH3
N
CH3
SO3H
1, 2, 2, 6, 6-Пентаметилпиперидина-п-толуосульфонат
Пиридол
Piridrolum
OH
.
HCl
C C6H5
C6H5
N
H
2-(1,1-Дифенилпиперидин)-метанола гидрохлорид
Noxyron
Glutethimidum*
Ноксирон
C2H5
3
C6H5
4
5
6
2
O
1
O
N
H
3-Этил-3-фенил-2,6-диоксопиперидин
α-Фенил- α -этил-глютаримид
Aminoglutethimide*
Аминоглютетимид
C2H5
Ориметен
4
5
3
6
O
2
1
N
H
O
131
NH2
3-Этил-3-(4-аминофенил)-2,6-пиперидиндион
3. Бесцветные кристаллические порошки нерастворимые в воде,
растворимые в 95% этаноле и ацетоне. Пирилен с кремоватым оттенком, без
запаха и вкуса, ноксирон и аминоглютетимид горького вкуса. Различаются по
растворимости в воде: пиридрол – легко растворим, пирилен – мало растворим,
ноксирон и аминоглютетимид – в эфире. Ноксирон и аминоглютетимид
растворимы в эфире и хлороформе.
4. При обработке растворов препаратов 40% раствором натрия гидроксида
выделяются основания пирилена и пиридрола, а в фильтрате обнаруживают
ион-хлора реакций с серебра нитратом в азотнокислой среде (пиридрол).
5.1. При взаимодействии пирилена с растворами ацетальдегида и натрия
нитропруссида возникает темно-красное окрашивание
O
OH
NaOH
H3C C
H2C C
H
H
CH3
H3C
H3C
N
CH3
CH3
CH3
.
+
Na2[Fe(CN)5NO] + H2C C
OH
H
SO3H
CH3
CH2
Na2
H3C
H3C
N
CH3
CH3
CH3
Fe(CN)5NO
.
C OH
+
H
2
SO3Na
5.2. При окислении пирилена концентрированной азотной кислотой и
пергидролем образуется серная кислота, которую обнаруживают раствором
бария хлорида. (Уравнения реакций написать самостоятельно).
5.3. Раствор пиридрола при взаимодействии с раствором аммония
тетрароданодиаминохромиатом (соль Рейнеке) образует осадок рейнеката
пиридрола
OH
N
H
C C6H5
C6H5
OH
N
H
C C6H5
C6H5
.
HCl + NH4[Cr(NH3)2(CNS)4]
.
H[Cr(NH3)2(CNS)4] + NH4Cl
132
5.4. При взаимодействии пиридрола с формалин-серной кислотой (реактив
Марки) образуется розовое окрашивание
OH
2
O
+ H2C
C
N
H
H2SO4(K)
_
H2O
C6H5
OH
OH
C
N
H
CH2
C
C6H5
H2SO4 (k)
- H2O
C6H5
N
H
OH
C
N
H
CH
C6H5
C
C6H5
N
H
5.5. При нагревании ноксирона с 30% раствором натрия гидроксида до
кипения выделяется аммиак, обнаруживаемый по запаху и посинению красной
лакмусовой бумажки; при последующем подкислении разведенной кислотой
хлороводородной выпадает осадок 2-этил α-фенил-глутаровой кислоты,
имеющей температуру плавления около 1590 С:
C2 H5
C2 H5
O
O
C6 H5
t0
NH
+
C CH2 CH2 C C
+ NaOH
+
3
O
O
NaO
C6H5 ONa
N
H
C2H5
O
O
C CH2 CH2 C C
+ HCl
HO
C H OH
6 5
5.6. При взбалтывании водной взвеси ноксирона с раствором
гидроксиламина гидрохлорида и раствором натрия гидроксида образуется
натриевая соль гидроксамовой кислоты, которая с раствором железа (III)
хлорида и разведенной кислотой хлороводородной, добавляемой до кислой
реакции, дает интенсивное коричнево-красное окрашивание.
C2H5
C6H5 + NH OH
+NaOH
HCl
2
-NFCl
O
C2H5
.
O
N
H
133
O NH2
C6H5
+ FeCl3
C O
NHONa
C2H5
HCl
O NH2
C6H5
C O
NHO
Fe
3
5.7. При нагревании этанольного раствора ноксирона с раствором 2,4динитрохлорбензола в присутствии раствора натрия гидроксида возникает
красно-бурое окрашивание:
C2H5
C6H5
O
N
H
C6H5
Cl
C2H5
NO2
O
NH
O
+
Cl
O
NaOH
NO2
NO2
NO2
C2H5
C6H5
O C
NaO
C O
ONa
NH
NO2
+
O N ONa
5.8. УФ-спектр глютетимида в безводном этаноле имеет три максимума
поглощения при длинах волн 251,5 нм, 257,5 нм и 263,5 нм.
6. Пирилен и пиридрол определяют методом кислотно-основного
титрования кислотой хлорной в среде ледяной кислоты уксусной в присутствии
ртути (II) ацетата.
Глютемид (ноксирон) гидролизуют 0,1 моль/л спиртовым раствором калия
гидроксида, избыток которого оттитровывают раствором кислоты
хлороводородной.
Уравнения реакций и расчетные формулы напишите самостоятельно.
7.
Clopamide** Brinaldix
Клопамид
134
Бринальдикс
CH3
6
N NH C
O
5
1
4
2
Cl
3
CH3
SO2 NH2
3-(Аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,6-диметил-1-пиперидинил) бензамид
8. Белый кристаллический порошок, очень мало растворимый в воде,
нерастворим в эфире и хлороформе, растворим в 95% этаноле и едких щелочах.
9.1. Реакции на сульфамидную группу.
9.1.1. При нагревании клопамида с раствором натрия гидроксида выделяется
аммиак, определяемый по запаху и посинению красной лакмусовой бумажки.
9.1.2. При кипячении клопамида с азотной кислотой образуется кислота
серная, открываемая ионом бария.
9.2. При кипячении клопамида с цинком в щелочной среде выделяется
хлорид-ион, открываемый раствором серебра нитрата в азотнокислой среде.
9.3. Гидроксамовая проба на карбамидную группу.
К препарату, растворенному в растворе натрия гидроксида, прибавляют
раствор гидроксиламина гидрохлорида и меди сульфата и нагревают:
появляется зеленое окрашивание. (Химизм реакции написать самостоятельно).
9.4. Реакции на гетероциклический азот.
9.4.1. С общеосадительными реактивами на алкалоиды.
9.4.2. С лимонной кислотой и уксусным ангидридом.
9.4.3. С 2,4-динитрохлорбензолом в щелочной среде.
10. Методом нейтрализации. Карбамидная группа клопамида может быть в
карбонильной и енольной форме, обуславливающей кислотный характер
соединения, поэтому препарат растворяют в точном объеме 0,1 моль/л раствора
натрия гидроксида, избыток которого оттитровывают 0,1 моль/л раствором
кислоты хлороводородной.
CH 3
CH 3
ONa
O
N NH C
CH 3
NaOH + HCl
изб.
Cl
NaOH
N N
H
CH 3
SO 2 NH 2
NaCl + H2O
135
C
Cl
SO 2 NH 2
11. По списку Б, в сухом защищенном от света месте. Обладает высокой
натрийуретической активностью, оказывает антигипертензивное воздействие.
Применяют при гипертонической болезни.
12. Производные масляной кислоты, у которой гидроксильная
1-[1-[4-(4-Фторфенил)-4-оксобутил]-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил]-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
14. Можно, так как галоперидол белый с зеленоватым оттенком, а группа
замещена пара-фторфенильным радикалом, а водород метильной группы на
пиперидин или другой гетероцикл. Соединения обладают нейролептическим
действием.
13. Haloperidol**
Галоперидол
Haloperidolum
1
2
3
Cl
4
C CH2 CH2 CH2 N
F
OH
O
4-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]
бутанон
Trifluperidol**
Trifluperidolum
1
F
4
1
2
3
–1-(4-фторфенил)-1-
Трифлуперидол
Триседил
.
1
4
C CH2 CH2 CH2 N
1
2
4
O
OH
3
HCl
CF3
4-[4-(3-Трифторметилфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-(4-фторфенил)-1бутанона гидрохлорид
Droperidol**
Droperidolum
Дроперидол
O
O
F
C CH2 CH2 CH2 N
4
C
N
NH
дроперидол
и трифлуперидол – желтовато-кремовые порошки; галоперидол и дроперидол
практически
нерастворимы
в
воде,
трифлуперидол,
являясь
136
хлористоводородной солью, умеренно растворим в воде и мало растворим в
этаноле.
15.1. На гетероциклический азот – общие осадочные реакции на алкалоиды.
15.2. На кетогруппу – образование 2,4 динитрофенилгидразона с 2,4-ДНФГ.
15.3. Фтор – при сжигании препаратов в токе кислорода в щелочной среде с
добавлением пергидроля образуется фторид-ион, обнаруживаемый реакцией
осаждения раствором кальция хлорида.
+ O2
CF3
C CH2 CH2 CH2 N
O
F
H2 O 2
NaOH t 0
2 NaF
OH
4 NaF
+ CaCl2
CaF2
15.4. Взаимодействие с электромагнитным излучением – сернокислые
ратстворы в УФ-области имеют 2 максимума поглощения при длинах волн:
галоперидол – 247 нм и 297 нм, дроперидол – 246 нм и 277 нм, триседил – 247249 нм.
16.1. Хлор-ион обнаруживают раствором серебра нитрата в азотнокислой
среде (трифлуперидол).
16.2. Ковалентно-связанный хлор – пробой Бейльштейна или при нагревании
галоперидола с цинком в щелочной среде, образуется хлорид-ион.
16.3. ТСХ (сорбент – активированный кизильгель Г). Системы
растворителей:
1. Метанол – 0,1 М ацетатно-буферный раствор (с рН 4,6) в соотношении
10:0,5 (галоперидол, триседил).
2. Этилацетат-пиридин-ледяная уксусная кислота-вода в соотношении
120:30:6:11 (дроперидол).
Детекция: 1) пары йода (дроперидол);
2) реактив Драгендорфа (галоперидол, триседил).
17.1. УФ-спектрофотометрия.
17.2. Экстракционная фотоэлектроколориметрия. Метод основан на реакции
препаратов с бромфеноловым синим. Галоперидол и триседил экстрагируется
дихлорэтаном из кислых, щелочных и нейтральных водных растворов при рН
7,0.
137
Cl
C CH2 CH2 CH2 N
F
OH
O
O
O
S
O
+
C
Br
Br
HO
Br
Br
OH
Cl
HO
F
C CH2 CH2 CH2 N
H
O
138
.
+
17.3. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты,
титрант – кислота хлорная (индикатор – кристаллический фиолетовый).
18. Свет и кислород воздуха, под влиянием которых вещества желтеют.
19. Список Б, в банках темного стекла в защищенном от света месте.
Все препараты бутирофена обладают сильной нейролептической
активностью, оказывают противосудорожное и сильное противорвотное
действие.
Применяют при психозах и маниакальных состояниях.
20. Pimozide**
Пимозид
Орап
O
F
C
H
CH CH2 CH2 CH2 N 4
1
N
NH
F
1-[1-[4,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он
21. По строению близок к дроперидолу, в котором кето-группа бутирофенона
замещена на СН-групп и еще один n-фторфенильный радикал. Кроме того,
имеется непредельная связь в пиперидиновом цикле (см. ответ на вопрос 13). В
связи с этим они очень близки по физико-химическим свойствам и
фармакологическому действию. Основные отличия:
21.1. По физическим свойствам: пимозид – белый кристаллический порошок и
в УФ-спектре его этанольного раствора имеются три максимума поглощения
при длинах волн 268, 272 и 278 нм. На определении величины D при среднем
максимуме ( 272 нм) основан СФ метод его количественного определения.
21.2. По фармакологическому действию: пролонгированный эффект и
отсутствие гипноседативного действия.
22. Loratadine** Лоратадин
139
6
5
4
Cl
7
3
8
9
2
1
10
11
N
4
5
3
2
6
1
N
C
O
OC2H5
11-[N-(Этоксикарбонил)-4-пиперидилиден]-8-хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1,2-δ]пиридин
Ketotifen* Кетотифен
Задитен
O
9
8
10
S
1
2
7
3
6
5
4
.
4
O
C
HO
3
CH
HC
OH
C
O
2
1
N
CH3
4,9-Дигидро-4-(1-метил-4-пиперидинилиден-10Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2в]-тиофен-10-он фумарат
23. Можно. Оба препарата являются белыми кристаллическими
порошками, но кетотифен имеет желтоватый оттенок. Они отличаются по
растворимости: лоратадин легко растворим в этаноле, растворим в
хлороформе и практически нерастворим в воде, кетотифен более гидрофилен,
– очень мало растворим в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе.
24.1. ИК-спектры кетотифена и лоратадина должны иметь полное
совпадение полос поглощения с ИК-спектрами соответствующих СО.
24.2. Реакции с общеосадительными реактивами на алкалоиды (на
гетероциклический азот).
140
24.3. Реакция с уксусным ангидридом и лимонной кислотой (на
пиперидиновый цикл).
25.1. При кипячении анализируемых веществ с раствором щелочи в
продуктах гидролиза лоратадина обнаруживают хлорид-ион и этанол, а у
кетотифена при последующем прибавлении раствора нитропруссида натрия
образуется красно-фиолетовое окрашивание (сера).
25.2. Сложноэфирную группу обнаруживают гидроксамовой пробой
(лоратадин).
25.3. При взаимодействии спиртового раствора кетотифена с раствором 2,4ДНФГ выпадает оранжево-красный осадок соответствующего гидразона (кетогруппа).
26. Методом ацидиметрии в среде ледяной уксусной кислоты, титруя 0,1
моль/л HCIO4 c потенциометрическим определением конца титрования
(лоратадин) или с индикатором кристаллический фиолетовый (кетотифен).
27.
Кетотифен
и
лоратадин
обладают
антигистаминной
и
противоаллергической активностью и применяются для лечения бронхиальной
астмы, аллергических бронхитов, ринитов.
28. Piritramide Hydrotartras** Пиритрамида гидротартрат Дипидолор
O
O
C
CN
C
CH2
CH2
N
C
NH2
OH
. CHOH
CHOH
N
C
OH
O
1-(3-Циано-3,3-дифенилпропил)[1,4-бипиперидин]-4-карбоксамида
гидротартрат
Biperiden**
Бипериден
Акинетон
OH
C
4
5
3
2
1
CH2 CH2 N 1
4
3
CH2 2
6
1
141
. HCl
-Бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил–α-фенил-1-пиперидинпропанола
гидрохлорид (или лактат)
Loperamide Hydrochloride** Лоперамида гидрохлорид
Имодиум
O
1
C N(CH3)2
C
CH2
CH2
N
4
Cl
.
HCl
4
1
OH
4-(4-Хлорфенил)-4-гдрокси-N,N-диметил-,-дифенил-1пиперидинбутирамида моногидрохлорид
29. Да, они весьма близки по внешнему виду и растворимости: представляют
собой белые кристаллические порошки (лоперамида гидрохлорид может быть
слегка желтоватым) мало или умеренно (пиритрамид) растворимы в воде,
растворимы в этаноле и хлороформе, за исключением пиритрамида, который
очень мало растворим в хлороформе.
30. ИК-спектры анализируемых веществ должны соответствовать ИКспектрам СО.
Реакции с общеосадительными реактивами на алкалоиды: пикриновая,
кремневольфрамовая и фосфорновольфрамовая кислоты.
Реакция на пиперидиновый цикл: при нагревании веществ с уксусным
ангидридом и лимонной кислотой появляется вишнево-красное окрашивание.
При прибавлении к водным растворам препаратов раствора натрия гидроксида
выпадают белые осадки оснований, а в фильтре обнаруживают гидротартрат (у
пиритрамида) с раствором калия хлорида или хлорид-ион.
С реактивом Марки образуется красно-коричневое окрашивание (на
фенильный радикал).
31.1. УФ-спектр этанольного раствора биперидена имеет один максимум
поглощения при длине волны 261 нм, а у лоперамида гидрохлорида
обнаруживается четыре максимума поглощения при  253, 259, 265, 273 нм.
31.2. Пиритрамид и лоперамида гидрохлорид дают гидроксамовую пробу
(на карбоксамидную группу).
31.3. При нагревании оснований пиритрамида и лоперамида с раствором
едкой щелочи выделяются аммиак (пиритрамид), диметиламин и хлорид-ион
(лоперамид), обнаруживаемые по специфическому запаху и раствором серебра
нитрата в азотнокислой среде.
142
32. УФ-спектрофотометрия.
Метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты или
уксусного ангидрида (пиритрамида гидрохлорид), титруя 0,1 моль/л HCIO4 в
присутствии ацетата ртути (II).
33. Все препараты хранят в защищенном от света месте, пиритрамида
гидрохлорид – по списку А, остальные – по списку Б.
Различия
в
химическом
строении
приводят
к
различному
фармакологическому действию: бипериден применяют при паркинсонизме,
имодиум – при острой и хронической диарее в качестве симптоматического
средства, а пиритрамид – при болях различного происхождения, особенно при
хирургических операциях и в послеоперационном периоде. Является
быстродействующим сильным наркотическим анальгетиком.
143
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРОПАНА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Вопросы
Укажите структурные фрагменты молекулы тропана и особенности его
конформации.
Приведите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ, производных тропина и скопина: атропина
сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида.
Можно ли отличить лекарственные вещества, производные тропина и
скопина, по внешнему виду и растворимости в воде и органических
растворителях? Обратите внимание на растворимость некоторых солей в
хлороформе.
Приведите общие реакции идентификации лекарственных веществ,
производных тропина и скопина.
Приведите реакции отличия лекарственных веществ, производных
тропина и скопина.
Можно ли по УФ-спектрам отличить препараты, производные тропина и
скопина?
Сравните ИК-спектры атропина сульфата и гоматропина гидробромида
(рис. 1 и 2), укажите общие полосы поглощения, и к каким
функциональным группам они относятся?
Рис.1
144
Рис.2
8. Укажите недопустимые примеси в препаратах, производных тропина и
скопина (атропина сульфат, гоматропина гидробромид, скополамина
гидробромид).
9. Какие методы используют для определения количественного содержания
производных тропина и скопина?
10. Укажите условия хранения и области применения препаратов,
производных тропина и скопина.
11. Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
кокаина гидрохлорида.
12. Можно ли по растворимости и органолептически отличить кокаина
гидрохлорид от атропина сульфата?
13. Какой химической реакцией можно отличить кокаина гидрохлорид от
новокаина?
14. Какую физическую константу можно использовать для отличия кокаина
гидрохлорида от атропина сульфата и новокаина?
15. Объясните, почему в УФ-спектре кокаина гидрохлорида в области 220240 нм имеется гипсохромный сдвиг на 20 нм, а в области 260-280 нм –
батохромный сдвиг на 11 нм по сравнению с атропина сульфатом?
16. Укажите условия хранения кокаина гидрохлорида и его применение.
17. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ – эфиров диалкиламиноспиртов: спазмолитина,
арпенала, апрофена, метацина, хлорозила, фубргомегана и пропантелина
бромида.
18. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить лекарственные
вещества, производные эфиров диалкиламиноспиртов?
19. Укажите общие реакции их идентификации.
145
20. Укажите
реакции
отличия
лекарственных
веществ
эфиров
диалкиламиноспиртов.
21. Какие методы количественного определения используют при
определении препаратов эфиров диалкиламиноспиртов?
22. Укажите условия хранения и области применения препаратов эфиров
диакиламиноспиртов.
146
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. − Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия. - Пятигорск, 1996. – 608 с.
2. Временная фармакопейная статья ВФС 42-777-78. Таблетки фубромегана.
3. Государственная фармакопея СССР. − 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. –
1080 с.
4. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
5. Мазор Л. Методы органического анализа. – М.: Мир, 1986. – 584 с.
6. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы
анализа лекарств – Киев.: Здоровья, 1984. – 224 с.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. − 12 изд., перераб. и доп. –
М.: Медицина, 1993. − Ч. 1. – 736 с.
8. Неницеску К.Д. Органическая химия. − Т. 2. – М.: Иностранная
литература.,1963. – 1048 с.
9. Потапов В.М. Стереохимия. – М.: Химия, 1976. – 695 с.
10. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ. – М.-Л.:
Госхимиздат, 1962. – 836 с.
11. Файгль Ф., Ангер В. Капельный анализ неорганических веществ. − Ч. 2. –
М.: Мир, 1976. – 320 с.
12. Arzneibuch mit wissenschaftlichen Erllauterungen DAB10. − Band 2.−
Stuttgart, 1991. – 1385 S.
13. British Pharmacopea. − V. 1. – London: HMSO, 1993. – Р. 57, 327, 344.
147
Ответы
1. Тропан – циклическая конденсированная система, состоящая из ядер
пирролидина (А) и пиперидина (В) с общим атомом азота, содержащим
7
1
A
2
N CH3 B
3
8
6
5
4
метильную группу. Тропановый цикл может существовать в двух
конформациях: в одной из них пиперидиновый цикл имеет форму кресла, в
другой – форму ванны (седла). В зависимости от природы заместителей более
выгодной может быть та или другая конформация.
N
CH3
N
конформация ванны
CH3
конформация кресла
Тропин имеет гидроксильную группу в положении 3 и может существовать в
виде четырех изомеров: два – в форме кресла и два – в форме ванны, при этом
предпочтительнее является форма кресла; их можно рассматривать как цистранс изомеры по отношению к пиперидиновому ядру.
N
CH3
N
аксиальный или
анти-положение
H
CH3
экваториальный OH
H
или син-положение
OH
тропин
псевдотропин
OH
H
N
CH3
N
OH
CH3
H
аксиальный
экваториальный
тропин
псевдотропин
Тропан и тропин имеют плоскость симметрии, которая проходит через атом
азота, углерод С-3 и середину связи С-6 – С-7 и поэтому являются оптически
148
неактивной мезо-формой. При введении заместителей в положения 2, 4, 6, 7
симметрия нарушается, и соответствующие соединения существуют в
оптически активных формах. Если в кольце замещенного тропана имеется еще
один заместитель при С-3, то и этот атом становится асимметричным: число
изомеров возрастает до 8, то есть до четырех пар оптических антиподов.
Примером может служить экгонин, имеющий дополнительно карбоксильную
группу в положении 2. В экгонине группы карбоксильная и гидроксильная
имеют цис-положение, в псевдоэкгонине – транс-положение.
N
CH3
N
COOH
CH3
H
COOH
H
OH
H
OH
H
экгонин
N
псевдоэкгонин
CH3
N
COOH
CH3
H
COOH
H
H
H
OH
OH
аллоэкгонин
аллопсевдоэкгонин
Аминоспирт – скопин, полученный из алкалоида скополамина, отличается от
тропина наличием 6, 7 – эпоксидного кольца. Скопин под влиянием кислот
претерпевает изомеризацию, давая скополин, содержащий окисное кольцо
между С-3 и С-6.
N
CH3
8
N
1
2
CH3
H+
HO
7
O
5
6
4
3
H
OH
O
скополин
Единственно возможной конфигурацией этого кольца является
трансконфигурация по отношению к азотному мостику, следовательно, и ОНгруппа при С-3 скопина должна иметь антиконфигурацию по отношению к
азотному мостику. Эпоксидное кольцо С-6 – С-7 скопина имеет
синконфигурацию по отношению к азотному мостику; образующаяся ОНгруппа при С-7 также должна иметь синконфигурацию.
149
2. Atropine Sulfate**
N
Атропина сульфат
Atropini sulfas
CH3
H2SO4H2O
H
O
C
C
=O
CH2-OH
2
(1R, 3r 5s)-Тропан-3-ил () троповой кислоты или - Гидроксиметил
(бензол-уксусной кислоты)тропан-3-ил сульфат моногидрат.
Тропиновый эфир-d,l-троповой кислоты сульфат моногидрат
Hyoscine Hydrobromide** Hyoscini hydrobromidum
hydrobromidum
Скополамина гидробромид
N
CH3
HBr3H2O
O
H
H
O
C
=O
C
CH2-OH
Скопиновый эфир l-троповой кислоты гидробромид тригидрат
Homatropine Hydrobromide** Homatropini hydrobromidum
Гоматропина гидробромид
Тропиновый эфир миндальной кислоты гидробромид
HBr
150
Scopolamini
Diphenyltropine Hydrochloride**
Tropacinum
Тропацин
N CH3
H
O
. HCl
C
C
O
Тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
Tropodiphene Hydrochloride**
N
Тропафен
Tropaphenum
CH3
=O
HCl
H
O
O-C-CH3
CH2
C
=O
C
8-Метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира эндо-4-(ацетилокси)-αфенилбензол пропановой кислоты гидрохлорид
Тропиновый
эфир
2-фенил-3(4-ацетоксифенил)
пропанкислоты
гидрохлорид
Troventolum
Тровентол
H3C
+
N
CH3
IC2 H5
O
C
=O
C
CH2-OH
151
Тропиновый эфир
йодметилат
d,l – 2-гидроксиметил-2-фенил – бутановой кислоты
Ipratropium bromide
CH3
CH3
Ипратропиум бромид
Antrovent
CH-N+-CH3
-
Br
O
H
O
C
C
=O
CH2-OH
Тропиновый эфир-d,l – троповой кислоты бром-2-пропилат
3. Нельзя отличить по внешнему виду, так как все они белые
кристаллические вещества, растворимые в воде (кроме тровентола и
антровента, мало растворимых в воде), 95% этаноле и не растворимые в
эфире. В хлороформе: легко растворимы – тропацин и тропафен, умеренно
растворим – скополамина гидробромид и мало растворим гоматропина
гидробромид.
4.1. С общеосадительными реактивами на вещества основного характера:
Бушарда (Вагнера или Люголя), Драгендорфа, Майера, Годфруа и
Зонненшейна.
4.2. Реакция Витали-Морена. При нагревании с концентрированной азотной
кислотой образуется остаток желтого цвета, который при добавлении
этанольного раствора калия гидроксида переходит в продукт синего или
краснофиолетового цвета, растворимый в ацетоне. При этом образуются
различные продукты реакции:
N CH3
O H
O C C CH2 OH
H2SO4
2
152
HNO3(K)
t
O
HO
O2N
N CH3
OH
H
C C CH2 OH
NO2
+
NO2
N CH3
O H
O C C CH2 O NO2
O2N
NO2
NO2
N CH3
O
O C C CH2
O2N
O
HO
O2N
H
C C CH2 OH
NO2
KOH
C2H5OH
NO2
NO2
O
C C CH2 OH
HO
O2N
NO2
K
NO2
N
O O
Реакцию Витали-Морена не дают гоматропина гидробромид и тровентол.
4.3. Реакция на троповую кислоту.
При нагревании с концентрированной серной кислотой образуется атроповая
кислота, окисляющаяся далее калия перманганатом до бензальдегида,
определяемого по характерному запаху горького миндаля. Эту реакцию не
дают тропацин, тропафен и тровентол.
153
H2SO4к
=O
H
O-C-C-CH2-OH
N CH3
H2SO4
t
2
O
C=
H
=O
HO
C-C=CH2
KMnO4
-CO2
атроповая кислота
бензальдегид
4.4. С раствором п-ДМАБА в концентрированной серной кислоте при
нагревании образуются продукты конденсации малинового цвета.
5. Раствор гоматропина гидробромида с раствором калия гидроксида
образует белый осадок, растворимый в избытке реактива. Основание
гоматропина при нагревании с этанольным раствором ртути дихлорида
образует продукты желтого цвета, переходящие в кирпично-красное.
Скополамина гидробромид с молибдатом аммония в присутствии
хлороводородной кислоты приобретает слабую серовато-желтую окраску,
переходящую при нагревании в темно-синюю. При замене хлороводородной
кислоты на серную синяя окраска появляется без нагревания.
Тропафен отличают от других производных тропина и скопина наличием
ацетоксигруппы, обнаруживаемой по образованию этилацетата, имеющего
специфический запах. В этанольно-щелочной среде происходит гидролиз.
(Уравнения реакций написать самостоятельно).
Для обнаружения тропафена используют гидроксамовую пробу;
получающаяся при этом ацетилгидроксамовая кислота с железа (III) хлоридом
дает вишнево-красное окрашивание.
Атропина сульфат отличают от других производных реакцией на сульфатион, тропацин и тропафен − хлорид-ион. У гидробромидов скопаламина и
гоматропина, а также в антровенте бромид-ион обнаруживают реакциями: с
раствором серебра нитрата в азотнокислой среде; с раствором калия
перманганата в сернокислой среде в присутствии хлороформа или меди
сульфата в концентрированной серной кислоте; в последнем случае образуется
черный осадок и фиолетовое окрашивание жидкости.
В тровентоле обнаруживают йодид-ион классическими реакциями.
154
Отличить препараты, производные тропина и скопина можно по ИКспектрам, снятым в таблетках КВr, или вазелиновом масле. Они должны
соответствовать спектрам стандартных образцов или прилагаемым спектрам.
Кроме того, можно идентифицировать по абсолютным и относительным
параметрам удержания методами ГЖХ и ВЭЖХ.
6. Нельзя, вследствие близости их УФ-спектров. Атропина сульфат имеет
максимумы поглощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм; скополамина
гидробромид – при 251 и 263 нм; гоматропина гидробромид – при 252, 257 и
263 нм (растворитель – вода). Раствор тропафена в этаноле имеет максимумы
поглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 моль/л растворе натрия гидроксида –
при 294 нм, что можно использовать для количественного определения
тропафена.
7. В ИК-спектрах имеются полосы поглощения гидроксильных групп (3420 и
3270 см-1) у атропина сульфата и гоматропина гидробромида соответственно,
бензольного кольца (1600, 1510, 3010 см-1), сложноэфирной группы (1740 см-1).
8. Не должны содержать посторонние алкалоиды (проба с раствором танина
должна быть прозрачна), потому что их получают путем этерификации
тропина, получаемого омылением суммы алкалоидов после отделения
атропина, гиосциамина и скополамина.
Атропина сульфат не должен содержать апоатропина, а скополамина
гидробромид
–
апоатропина
и
апоскополамина,
обладающих
восстановительными свойствами за счет наличия двойной связи в молекуле
(раствор калия перманганата не должен обесцвечиваться).
9.1. Кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной кислоты в
присутствии ртути (II) ацетата (кроме атропина сульфата, так как серная
кислота ведет себя как одноосновная кислота). Титрант – 0,1 моль/л раствор
хлорной кислоты (индикатор – кристаллический фиолетовый).
155
N
CH3
+
H2SO4
=O
O-C-CH-CH2-OH
C6H5
+
H N
HClO4
2
CH3
ClO4
-
+
=O
O-C-CH-CH2-OH
C6H5
+
H N
CH3
HSO4
-
=O
O-C-CH-CH2-OH
C6H5
9.2. Алкалиметрически в водно-этанольной среде в присутствии
хлороформа.
9.3. Аргентометрическим методом в уксуснокислой среде индикатор –
бромфеноловый синий.
Ипратропиум бромид и тровентол, так как они являются четвертичными
аммониевыми солями, определяют аргенто-роданометрическим методом
(метод Фольгарда).
Уравнения реакций написать самостоятельно.
9.4. Описаны также фотонефелометрические методы, основанные на
образовании осадков с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотами и
другими реактивами.
9.5. Описан также экстракционно-фотометрический метод, основанный на
образовании ионных ассоциатов с метиловым оранжевым (окрашенных в
желтый цвет с  420-425 нм), экстрагируемых хлороформом.
156
10. Все препараты, производные тропина и скопина, за исключением
тропафена, хранят по списку А (тропафен по списку Б), в хорошо
укупоренной таре темного стекла в сухом, защищенном от света и влаги месте.
Атропин, гоматропин, скополамин, тропацин относятся к мхолинорецепторам, обладающим холинолитическим и мидриатическим
действиями (расширение зрачка), применяют при спазмах гладкой
мускулатуры, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
холецистите, желчно-каменной болезни, спазмах кишечника и мочевых путей,
при бронхиальной астме, в глазной практике как диагностическое и лечебное
средство, но при этом вызывают паралич аккомодации. Скополамин, кроме
того, угнетает ЦНС. Применяют в психиатрической практике при гиперкинезе.
Гоматропин применяют аналогично атропину, а тропацин по действию на
ЦНС близок скополамину, применяют при паркинсонизме, спастических
парезах и параличах; при отравлениях ФОС.
Тропафен относится к группе -адреноблокаторов: сильно расширяет
периферические сосуды и вызывает понижение артериального давления.
Применяют для лечения заболеваний, связанных с нарушением
периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.) и
купирования гипертонических кризов.
Ипратропиум
бромид
(атровент)
и
тровентол
являются
антихолинергическими
веществами,
действующими
больше
на
холинорецепторы бронхов, чем на холинорецепторы других органов (сердца,
кишечника, слюнных желез). Применяют атровент и тровентол при бронхитах,
бронхоспастических состояниях.
11. Cocaini hydrochloridum
N
CH3
Кокаина гидрохлорид
O
C=
O-CH3
HCl
H
=O
O-C-
Метиловый эфир бензоилэкгонина гидрохлорид
12. Можно: а) кокаина гидрохлорид, в отличие от атропина сульфата,
вызывает онемение кончика языка. б) по растворимости в хлороформе –
кокаина гидрохлорид растворим в хлороформе, а атропина сульфат –
практически нерастворим.
157
13.1. Раствором калия перманганата. Новокаин обесцвечивает раствор
KMnO4, а кокаин образует кристаллический осадок фиолетового цвета
NHOH
NH2
KMnO4
+ MnSO4 + K2SO4 + H2O
H2SO4
C2H5
O=C-O-CH2-CH2-N
N
CH3
O=C-O-CH2-CH2-N
C2H5
C2H5
C2H5
O
C=
O-CH3
KMnO4
H
H N
+
CH3
=O
O-C-
C=
O
O-CH3
MnO4
-
H
=O
O-C-
перманганата кокаина.
13.2. При нагревании кокаина с концентрированной серной кислотой
происходит его гидролиз с выделением метанола и бензойной кислоты,
которые образуют метилбензоат характерного запаха.
158
Новокаин при действии концентрированной серной кислотой выделяет паминобензойную кислоту, выпадающую в осадок.
14. Удельное вращение: кокаин оптически активен –[]20D от -71 до -73, а у
атропина ось симметрии проходит от азота к углероду в положении 3
пиперидинового цикла и между 6-м и 7-м углеродными атомами пиррольного
кольца, поэтому отклонения плоскости поляризации не происходит.
N
CH3
H
OH
15. Атропина сульфат в 0,01 моль/л HCl имеет максимумы поглощения при
длинах волн 251, 357 и 263 нм, а кокаина гидрохлорид − при 232 и 275 нм.
CH3
N
CH3
O
С=
O-CH3
O-C-CH-CH2-OH
C6H5
=O
O-C-C6H5
=O
N
Гипсохромный сдвиг можно объяснить за счёт наличия в кокаине
метилкарбоксильной группы, а батохромный сдвиг – наличием эфира
бензойной кислоты вместо троповой.
16. Список А, в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в
защищённом от света месте. Под воздействием влаги воздуха и УФ-света
происходит гидролиз и образующийся метилэкгонин легко окисляется до
метилового эфира тропинон-2-карбоновой кислоты.
159
N
CH3
O
C=
O-CH3
H2O УФ
=O
O-CH
N
CH3
O
C=
O-CH3
N
CH3
+O2
O
C=
O-CH3
OH
O
H
Применяют как местноанестезирующее средство.
=O
17. Adiphenine Hydrochloride** Spasmolytinum
1
2
CH-C-O-CH2-CH2-N
C2H5
Спазмолитин
HCl
C2H5
2-(Диэтиламино)этиловый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
Арпенал
=O
Arpenalum
1
2
C2H5
3
CH-C-O-CH2-CH2-CH2-N
HCl
C2H5
3-Диэтиламинопропиловый эфир дифенилуксусной кислоты гидрохлорид
160
Aprophene**
Aprophenum
Апрофен
3
CH3
2
1
1
C2H5
2
=O
C-C-O-CH2-CH2-N
2-(Диэтиламино)этиловый
гидрохлорид
эфир
Metocinium Jodide**
C2H5
2,2-дифенилметилуксусной
Metacinum
OH
I
Метацин
-
=O
+ CH3
C-C-O-CH2-CH2-N
CH3
CH3
кислоты
2-[(Гидроксидифенилацетил)окси]-N,N,N-триметилэтанаммоний иодид
2-Диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты иодметилат
Хлорозил
Chlorozilum
Cl
-
=O
OH
1
2
CH3
C-C-O-CH2-CH2-N+
CH3
C2 H5
2-Диметиламиноэтиловый
хлорэтилат
эфир
фенилциклопентилгликолевой
161
кислоты
Propantheline Bromide**
6
8
5
O
9
10
=O
7
Пропантелина бромид
C3 H7
C-O-CH2-CH2-N+
C3 H7
Br
-
CH3
4
1
2
3
Диизопропилметил [(ксантен-9-карбокси)этил] аммония бромид
=O
Fubrogonium Jodide**
Br
O
Fubromeganum
CH3
C-O-CH-CH2-CH3-N+
C2 H5
I
Фубромеган
-
C2 H5
CH3
3-[[(5-Бром-2-фуранил)карбонил]-окси]-N,N-диэтил-N-метилбутанаммоний
иодид
1-Метил-3-диэтиламинопропилового
эфира-5-бром-фуран-2-карбоновой
кислоты иодметилат.
18. Нельзя, все они белые (или со слегка желтоватым оттенком – метацин,
или желтоватый – фубромеган) кристаллические порошки, легко растворимые
в воде и этаноле (умеренно растворимы в воде – метацин, пропантелин
бромид и фубромеган).
19.1. При щелочном гидролизе и последующем подкислении выделяются
свободные
кислоты,
определяемые
по
температуре
плавления:
дифенилуксусная (спазмолитин, арпенал), дифенилпропионовая (апрофен),
бензиловая (метацин), фенилциклопентилгликолевая (хлорозил), ксантен-9карбоновая (фубромеган).
162
=O
19.2. При нагревании с реактивом Марки появляется окрашивание от
розового до лилового цвета. Эту реакцию не дают следующие лекарственные
вещества: апрофен, пропантелина бромид и фубромеган.
C2H5
CH-C-O-CH2-CH2-CH2-N
CH2
C-C
OH
C6 H5
[O]
H2SO4к
H
CH=
=C-C
OH
C6 H5
=O
=O
OH
I
-
=O
+ CH3
C-C-O-CH2-CH2-N
CH3
CH3
HO
OH
+
=O
HO
=O
C-C
C6 H5
=O
CH2
H2SO4к
H2SO4к
C-C
OH -H2O
C6 H5
CH2
=O
=O
C-C
HO
C6 H 5
HO
-H2O
=O
H
C-C
C6 H5
HO
+
C2H5
H
C-C
HO
C6 H5
H2SO4к t
=O
CH2
=O
2
CH=
=C-C
OH
C6 H5
163
=O
19.3. Гидроксамовая реакция – со щелочным раствором гидроксиламина,
последующего прибавления раствора железа (III) хлорида и подкисления –
образуется окрашивание от красного до красно-фиолетового цвета (сложноэфирная связь).
19.4. Реакция на 1,2-дигидроксиэтан, получаемый в результате окисления
калия дихроматом в сернокислой среде при нагревании. Фильтровальная
бумажка, смоченная раствором натрия нитропруссида и пиперидином,
окрашивается в синий цвет (спазмолитин, апрофен, метацин, хлорозил,
пропантелина бромид).
CH-C-O-CH2-CH2-N
C2H5
C2H5
+ K2Cr2O7
H2SO4
HO-CH2-CH2-OH
CH2=CH-OH
CH2=CH-OH
+ Na2[Fe(CN)5NO]
N
H
OH
[(CN)5FeNO CH2=CH ]
Na2
N
H
2
19.5. Раствор ванадата аммония в концентрированной t
серной кислоте образует окрашенные соединения от зелёного до
коричневого и сине-зелёного цвета (реакция на азот).
20.1. При осторожном нагревании препаратов с концентрированной серной
кислотой образуются окрашенные соединения от бесцветного до жёлтого
(спазмолитин, арпенал), от зеленовато-жёлтого до коричневого (апрофен),
пурпурно-красное и выделение фиолетовых паров йода (метацин).
20.2. Реакция на дифенилуксусную кислоту. При нагревании с
концентрированной азотной кислотой и последующем прибавлении
этанольного раствора калия гидроксида и ацетона образуется фиолетовое
окрашивание (спазмолитин, арпенал).
20.3. Реакции на кислотные остатки.
21. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Препараты:
спазмолитин, апрофен и арпенал определяют алкалиметрически в
присутствии спиртохлороформной смеси и аргентометрически в слабо
уксуснокислой среде (индикатор – бромфеноловый синий).
164
Препараты – четвертичные аммониевые соли (метацин, хлорозил,
пропантелина бромид и фубромеган) определяют аргенто-роданометрически.
22. Препараты: метацин, хлорозил и пропантелина бромид хранят по списку
А, остальные по списку Б, в сухом, защищённом от света месте, так как во
влажном воздухе и на свету легко омыляются и окисляются.
Препараты обладают спазмолитическим, М- и Н-холинолитическим
действием. Применяют при спастических коликах, желчно-каменной болезни,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардии,
эндартериите.
165
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Вопросы
1. Чем отличается хинолин от пиридина, и какими свойствами он обладает?
2. Каковы предпосылки получения лекарственных средств на основании
взаимосвязи структуры и биологического действия?
3. Укажите классификацию производных хинолина.
4. Напишите структурные формулы хинина и хинидина, химические,
латинские названия их солей и их синонимы.
5. Каковы структурные различия хинина и хинидина?
6. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить соли хинина и
хинидина?
7. Приведите общие реакции подлинности солей хинина и хинидина.
8. Каким образом можно отличить соли хинина от хинидина?
9. Каких примесей не должно быть в солях хинина и хинидина, и как они
определяются?
10. Укажите методы количественного определения солей хинина и
хинидина.
11. Почему хинина сульфат нельзя стерилизовать нагреванием?
12. Какова связь изомерии с активностью и применением хинина и
хинидина?
13. Почему при хранении на свету хинин и хинидин желтеют?
14. Напишите структурные формулы, химические, латинские названия
хингамина и трихомонацида и их синонимы.
15. Приведите общие реакции подлинности хингамина и трихомонацида.
16. Укажите, как можно отличить хингамин от трихомонацида?
17. Объясните наличие окраски у трихомонацида.
18. Укажите применение хингамина и трихомонацида.
19. Какие лекарственные вещества относятся к производным 8гидроксихинолина? Напишите структурные формулы, латинские и
химические названия и их синонимы.
20. Укажите физические свойства производных 8-гидроксихинолина.
21. В чём особенность строения производных 8-гидроксихинолина?
22. Приведите общие и специфические реакции на препараты, производные
8-гидроксихинолина.
23. Какие методы количественного определения используют при оценке
качества препаратов, производных 8-гидроксихинолина?
24. Особенности хранения и применения производных 8-гидроксихинолина.
25. Какое
ядро лежит в основе
фторхинолонов,
обладающих
антибактериальными свойствами?
26. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
фторхинолонов и их синонимы.
166
27. Обоснуйте амфотерный характер фторхинолонов.
28. Приведите общие реакции подлинности производных фторхинолонов.
29. Какие методы используют для количественного определения
фторхинолонов?
30. Какие условия хранения фторхинолонов необходимо соблюдать?
31. Укажите механизм действия фторхинолонов и их медицинское
применение.
32. Что является ограничением для применения фторхинолонов?
33. С чем несовместимы фторхинолоны?
34. Укажите зависимость «структура-действие» в ряду фторхинолонов.
167
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. − Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996. – С.
467−480.
2. Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. – М.: Химия,
1979. – С. 476−480.
3. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов. – М.: Химическая
литература, 1956. – 904 с.
4. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений: учебное пособие
для ун-тов. – М.: Высшая школа, 1978. – 559 с.
5. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы
анализа лекарств. – Киев: Здоровья, 1984. – 224 с.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства в двух частях. − 12-е изд.,
перераб. и доп. – М.: Медицина, 1993. − Ч. 1. – 736 с., Ч. 2. – 688 с.
7. Мокрушина Г.А., Чадушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и
антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) // Химико –
фарм. журн. 1995. – № 9. – С. 5−19.
8. Навашин С.М., Навашин П.С. Фторхинолоны – современное значение в
антибактериальной терапии, перспективы развития // Антибиотики и
химиотерапия. − 1996. – Т. 41, № 9. – С. 4−10.
9. Падейская Е.Н. Антимикробная активность и механизм действия
офлоксацина // Антибиотики и химиотерапия 1996. – Т. 41, № 9. – С.
13−23.
10. Пефлацин (пефлоксацин). – М., 1991. – 40 с.
11. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Л.: Химия, 1981.
– 624 с.
12. Симпозиум с расширенным международным участием (27-28 ноября
1989): Сб. докл. – Штутгардт: Швер, 1990. – 176 с.
13. Фирсов А.А., Алексеева П.Е., Кулешов С.Е. и др. Ципрофлоксацин:
ВЭЖХ и микробиологический метод при оценке биоэквивалентности
лекарственных форм // Химико–фарм. журн. 1995. – № 3. – С. 24−27.
14. Харкевич Д.А. Фармакология. – М.: Медицина, 1981 – 416 с.
15. Galal S.M. Spectrophotometric and spectrofluorimetric determination of
ciprofloxacin // SPT pharma prat. − 1995. – V. 5, № 3. – P. 247−250.
16. Goot T.D., Brighty K.E. Fluoroquinolone antibacterials: SAR, mechanism of
action, resistance and clinical aspects // Med. Res. Rev. − 1996. – V. 16, № 5.
– P. 433−486.
168
Ответы
1. Хинолин – конденсированная система бензола с пиридином, поэтому его
можно назвать 2,3-бензопиридин.
5
4
6
3
7
2
8
N
1
Он является более слабым основанием, чем пиридин, но может образовывать
соли с сильными кислотами.
В хинолине электронная плотность смещается в сторону бензольного кольца,
поэтому реакции электрофильного и радикального замещения происходят
преимущественно в бензольном цикле, в основном в положениях 5 и 8, и
гораздо легче, чем в пиридине, а реакции нуклеофильного замещения обычно
протекают в пиридиновом кольце хинолина, причём более энергично, чем в
самом пиридине, в положениях 2 и 4.
2. Хинолин, хотя и обладает бактерицидным, антисептическим и
жаропонижающим действиями, но высокотоксичен, так как является нервным
ядом, поэтому в медицине не применяется.
Среди природных производных хинолина были обнаружены алкалоиды
хинин и цинхонин, обладающие жаропонижающим и противомалярийным
действием.
Открытие ядра хинолина в молекуле хинина положило начало
многочисленных работ по синтезу производных хинолина как лекарственных
средств.
При изучении связи структуры хинина и его биологического действия было
обнаружено, что сложное ядро хинуклидина для проявления
противомалярийного действия необязательно и может быть заменено на
открытую диалкиламиноалкильную цепь, расположенную в положениях 4 и 8.
CH2
HO
H3CO
5
H
4
6
3
7
8
N
1
169
2
N
3. 4- и 8-замещённые хинолина, которые делятся на подгруппы: а)
производные 4-аминохинолина и 4-хинолинкарбоновой кислоты; б)
производные 8-гидроксихинолина и 8-аминохинолина.
4.
4
3 7
HO
2 8
H
H3CO
5
N
CH2
H
6
1
N
Хинин
CH2
HO
H
H3CO
H
H
N
N
Хинидин
6’-Метоксихинолил-4’-(5-винилхинуклидил-2)-метанол
Хинин и хинидин – это двухатомные основания, поэтому они могут
образовывать соли как с одним, так и с двумя эквивалентами кислоты.
Поскольку хинуклидин – более сильное основание, так как является
конденсированной системой двух пиперидиновых колец, и поэтому его
неподелённая пара электронов имеет наибольшее реакционное пространство,
то, прежде всего, образуются соли с одним эквивалентом кислоты по азоту
хинуклидинового ядра, и они имеют нейтральную реакцию. Соли с двумя
молями кислоты, образованные по азоту как хинуклидинового, так и
хинолинового циклов, имеют кислую реакцию среды.
CH2
HO
H2SO4  2H2O
H
N
H3C
O
H
N
170
Quinini sulfas
Chinini sulfas
Quinini dihydrochloridum
Chinini dihydrochloridum
Ch  2HCl
Quinidine Sulfate**
Chinidini sulfas
CH2
2
HO
H
H3C
H
O
N
 H2SO4  2H2O
N
2
5.
CH2
HO
H3C
O
H
N
H
H3C
H
HO
O
H
N
H
H
N
Хинин
CH2
N
Хинидин
6. По внешнему виду – нельзя; по растворимости в воде их можно отличить;
хинина дигидрохлорид очень легко растворим в воде, хинина гидрохлорид и
хинидина сульфат растворимы, а хинина сульфат мало растворим в воде, но
лучше растворяется в кипящей или подкисленной минеральной кислотой воде.
Их можно отличить также по растворимости в 95% этаноле: хинина
дигидрохлорид – легко растворим, хинина гидрохлорид и хинидина сульфат –
растворимы, а хинина сульфат – умеренно растворим.
Отличаются препараты и по растворимости в хлороформе: хинидина
сульфат и хинина гидрохлорид – растворимы, хинина дигидрохлорид –
умеренно растворим, хинина сульфат – очень мало растворим.
171
7.1. Таллейохинная реакция. При прибавлении к водному раствору соли
хинина или хинидина бромной воды и раствора аммиака появляется зелёное
окрашивание, переходящее в хлороформ:
7.2. Образование герепатита. При прибавлении к горячему этанольному
раствору соли хинина или хинидина, подкисленному разведённой серной
кислотой этанольного раствора йода, при охлаждении образуются блестящие
зелёные кристаллы.
+
2[С20H24N202]  H2SO4 + I2 H SO +KI [C20H24N2O2](H2SO4)3  (HI)2  6H2O
7.3. С реактивом Драгендорфа выпадает осадок йод-висмутат хинина – ярко
оранжевого цвета.
+H+
(С20H24N202)2  H2SO4 + KBiI4 -K SO
2
4
2C20H24N2O2  HI  BiI3
7.4. Подкисленные серной кислотой, растворы солей хинина и хинидина в
УФ-свете обнаруживают голубую флюоресценцию.
8. По аниону кислоты, по растворимости, температуре плавления, удельному
вращению.
Хинина сульфат, в отличие от других солей хинина, имеет голубую
флюоресценцию в УФ-свете.
Хинидина сульфат можно отличить от хинина сульфата следующими
реакциями:
172
8.1. При прибавлении к раствору хинина и хинидина сульфата нескольких
капель 5% раствора свинца ацетата основного и капли 25% раствора аммиака в
УФ-свете наблюдается жёлтая флюоресценция хинина сульфата, а у
хинидина сульфата – сиренево-фиолетового цвета.
8.2. При нанесении этанольного раствора вещества, подкисленного
разведённой кислотой серной, на фильтровальную бумагу и обработке парами
йода, хинин даёт серовато-синее пятно с тёмно-жёлтым ободком, хинидин –
тёмно-жёлтое пятно.
8.3. Методом тонкослойной хроматографии.
Хинина дигидрохлорид отличают от хинина гидрохлорида по кислой
реакции среды на лакмус, последний имеет нейтральную реакцию.
9. Предельное содержание других алкалоидов хинной коры определяют
прибавлением раствора аммиака к насыщенному раствору соли хинина и
хинидина; при осторожном взбалтывании раствор должен оставаться
прозрачным.
10.1. Гравиметрический метод, основанный на осаждении оснований
раствором натрия гидроксида.
10.2. Кислотно-основное титрование кислотой хлорной в среде хлороформа
и уксусного ангидрида.
10.3. Метод нейтрализации в этанольно-хлороформенной среде. Титрант –
0,1 моль/л раствор натрия гидроксида, (индикатор – фенолфталеин).
11. Хинина сульфат, как соль кислородсодержащей кислоты, при нагревании
легко изомеризуется в хинотоксин – высокотоксичное вещество:
CH2
HO
H H
H3CO
. H2SO4
N
N
173
t0
CH2
O
N
H
H3CO
N
12. Хинин является левовращающим изомером и оказывает губительное
действие на эритроцитарные шизонты, поэтому его применяют при различных
формах малярии, особенно при тропической малярии.
Хинидин – правовращающий изомер, обладает противоаритмическим и
слабым противомалярийным действием; его активность по последнему
показателю в 4 раза ниже хинина, что связано со стереоструктурой молекул.
13. Под влиянием УФ-света и кислорода воздуха хинин и хинидин
окисляются до хининона, поэтому их хранят в банках из тёмного стекла в
защищённом от света месте.
CH2
HO
N
H
H3CO
УФ-свет
N
CH2
O
H3CO
N
N
14. Chloroquine diphosphate** Chingaminum Хингамин
174
Делагил Хлорохин
CH3
HN CH CH2 CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
. 2H3PO4
Cl
N
N -(7-хлор-4-хинолил)-N’N’-диэтил-1,4-пентандиамина дифосфат
4
Trichomonacidum
Трихомонацид
CH3
HN CH CH2 CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
NO2
H3CO
.
3H3PO4
N
2-(4-Нитростирил)-4-(1-метил-4-диэтиламинобутиламино)-6метоксихинолина трифосфат
15.1 Реакция на фосфорную кислоту с молибдатом аммония в азотнокислой
среде (химизм – см. вторую реакцию подлинности на пиридоксаль фосфат).
15.2 С раствором серебра нитрата выпадает жёлтый осадок серебра фосфата.
R  2H3PO4 + 6AgNO3
R  2HNO3 + 2Ag3PO4
16.1. По внешнему виду: хингамин – белый или белый с желтоватым
оттенком кристаллический порошок, а трихомонацид – жёлтый или буроватожёлтый аморфный порошок.
16.2. Хингамин с пикриновой кислотой образует жёлтый осадок дипикрата
хингамина, с температурой плавления 204,5-207С:
CH 3
HN
CH
CH-CH2-CH2-CH2- 2 5
N
C2H5
OH
O 2N
NO2
-2H3PO4
Cl
N
175
 2H3PO4
+
CH 3
HN
NO2
CH
CH-CH2-CH2-CH2- 2 5
N
C2H5
OH
O 2N

Cl
NO2
2
N
16.3. Нитрогруппу трихомонацида обнаруживают
NO2восстановлением до
аминогруппы, затем диазотируют и получают азокраситель красного цвета с нафтолом.
16.4. 0,001% раствор хингамина в 0,01 моль/л растворе HCl имеет три
максимума поглощения при длинах волн около 257 нм, 329 нм и 343 нм.
17. Нитрогруппа в ароматическом кольце сопряжена с двойной связью
винильного радикала, что создаёт цепь сопряжения и обуславливает окраску
трихомонацида.
18. Хингамин, имеющий диалкиламиноалкиламиногруппу в положении 4
хинолинового цикла, подобно хинину, обладает гематошизонтоцидным
действием, поэтому его применяют при малярии. Кроме того, препарат
применяют при системной красной волчанке и ревматоидном артрите.
Трихомонацид, у которого дополнительно в положение 2 введён пнитростирильный радикал, обладает высокой активностью на трихомонады и
применяется для лечения мочеполового трихомоноза.
Хинозол
Chinosolum
. H2SO4
N
OH
2
8-Гидроксихинолина сульфат
176
Cl
I
N
OH
Clioquinol
Kliochinolum
Клиохинол
Энтеросептол
5-Хлор-7-йод-8-гидроксихинолин
Chlorquinaldol**
Chlorchinaldolum
Cl
Cl
CH3
N
OH
Хлорхинальдол
Хлорхинальдин
Квезил
5,7-Дихлор-2-метил-8-гидроксихинолин
Nitroxoline**
Nitroxolinum
Нитроксолин
5-НОК
NO2
N
OH
5-Нитро-8-гидроксихинолин
20. Кристаллические порошки, окрашенные от лимонно-жёлтого (хинозол)
до жёлто-бурого цвета (клиохинол), без запаха (клиохинол, нитроксолин) или
слабого своеобразного запаха (хинозол, хлорхинальдол). За исключением
хинозола (легко растворимого в воде), остальные лекарственные вещества –
очень мало или практически нерастворимы в воде. Хинозол умеренно
177
растворим в 95% этаноле. Все производные 8-гидроксихинолина нерастворимы
в хлороформе и эфире, но растворимы в едких щелочах.
21. Производные 8-гидроксихинолина являются амфотерными
соединениями: за счёт третичного атома азота, имеющего свободную пару
электронов, они обладают основными свойствами, а гидроксильная группа в
положении 8 ароматического ядра обуславливает кислотный характер.
22.1. Общие реакции: с раствором железа (III) хлорида образуют
окрашенные комплексные соединения (гидроксигруппа).
С солями металлов образуют хелатные комплексы, что используют в
аналитической практике:
+ MgCl2
N
N
O
OH
H2O
Mg
2
H2O
22.3. Специфические реакции.
Хинозол – реакция на сульфат-ион.
Клиохинол и хлорхинальдол – определение ковалентно-связанных
галогенов (хлора и йода); препараты сплавляют с натрия карбонатом, при этом
образуются натрия хлорид (хлорхинальдол и клиохинол) и натрия йодид
(клиохинол). Образовавшиеся галогениды обнаруживают раствором серебра
нитрата в азотнокислой среде. Выпавший осадок обрабатывают раствором
аммиака и фильтруют; на фильтре жёлтый остаток йодида серебра. К
фильтрату добавляют разведённую кислоту азотную до кислой реакции;
раствор мутнеет (AgCl).
Cl
+ NaOH
I
плав
N
OH
AgI + AgCl + NH4OH
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3
+ NaI + NaCl
N
OH
AgI + [Ag(NH3)2]Cl
AgCl + 2NH4NO3
178
+AgNO3
HNO3
Клиохинол при нагревании с азотной кислотой выделяет фиолетовые пары
йода.
Нитроксолин:
после
восстановления
нитрогруппы до 5-амино-8-гидроксихинолина,
его диазотируют и при взаимодействии с
щелочным растворм -нафтола получают
азокраситель оранжево-красного цвета.
При добавлении раствора натрия гидроксида
образуется
натриевая
псевдонитрокислоты
красного цвета:
23. Хинозол определяют алкалиметрически
в присутствии хлороформа:
OCHCl3
+ 2NaOH
ф/фт
2
+ 2H2O + Na2SO4
N
OH
 H2SO4
24.
Клиохинол и хлорхинальдол стандартизируют по галогенам, содержащимся
в молекуах, методом окисления до йодатов и хлоратов, которые определяют
йодиметрически
Cl
+ KNO3 + K2CO3
J
N
плав
KI + KC l
CH 3
OH
5KI + 5KCl + 12KMnO4 + 18H2SO4
12MnSO4 + 18H2O
KIO3 + 5KI + 3H2SO4
3I2 +3K2SO4 +3H2O
KClO3 + 6KI + 3H2SO4
3I2 + KCl + 3K2SO4 + 3H2O
KIO3 + KClO3 + 11KI + 6H2SO4
6I2 + 12Na2S2O3
5KIO3 + 5KClO3 + 6K2SO4 +
6I2 + KCl + 6K2SO4 + 6H2O
12NaI + 6Na2S4O6
Нитроксолин.
179
1. Нитритометрически после восстановления нитрогруппы до аминогруппы.
(Химизм и расчёт фактора эквивалентности провести самостоятельно).
2. Кислотно-основное титрование в среде диметилформамида. Титрант 0,1
моль/л раствор метилата натрия. Уравнения реакций и расчёт провести
самостоятельно.
24. Так как производные 8-гидроксихинолина легко окисляются кислородом
воздуха, особенно под действием УФ-лучей, их хранят в банках из тёмного
стекла.
Они обладают антисептическими свойствами и их применяют как
антисептики: хинозол – наружно, для обработки рук, но инструментарий
стерилизовать нельзя.
Введение в молекулу 8-гидроксихинолина хлора и йода усиливает
антисептический эффект, но уменьшает растворимость в воде, поэтому они
применяются при кишечных инфекциях – дизентерии и др.
Введение же нитрогруппы в положение 5 8-гидроксихинолина приведет к
получению препарата, выделяющегося почками, и применяют его при
воспалительных процессах мочевыводящих путей.
25. Ядро 1,4-дигидроксихинолина, содержащего при С6 атом фтора, а в
положениях 3 и 4 соответственно карбоксильную и оксогруппы:
O
O
5
F
4
6
R2
3
7
1
8
N
R3
R1
26. Pefloxacin** Pefloxacinum
2
Пефлоксацин
180
OH
Абактал
Пефлацин
O
F
5
COOH
4
3
6
(E)
7
8
N
2
1
N
CH2CH3
1
. CH3SO3H . 2H2O
4
N
CH3
1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазина)-4-оксо-3хинолинкарбоновая кислота мезилат дигидрат (метансульфонат)
Ciprofloxacin Hydrochloride** Ciprofloxacinum
O
O
F
OH
 HCl
HN
N
N
Ципрофлоксацин
Ципробай
Ципроксин
1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты моногидрохлорид.
Выпускается также в виде лактата.
Sparfloxacin* Спарфлоксацин
NH2
O
COOH
H CH3 F
4
5
HN 4
1N
3
H CH
3
3
6
5
7
8
2
1
N
2
F
5-Амино-1-циклопропил-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-6,8-дифтор-4-оксо1,4-дигидро-3-хинолин-3-карбоновая кислота
181
Temafloxacin* Темафлоксацин
O
F
COOH
6
HN 4
7
1N
3
1
N
2
F
CH3
F
1-(2,4-Дифторфенил)-7-(3-метил-1-пиперазинил)-6-фтор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновая кислота
Fleroxacin* Флероксацин
O
F
COOH
H3C N
N
N
CH2CH2F
F
1-(2-Фторэтил)-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3хинолин-3-карбоновая кислота.
Отличается от пефлоксацина наличием двух атомов фтора в положениях 1 и
8. Ofloxacin**
Ofloxacinum
Офлоксацин Таривид Заноцин
O
O
F
5
6
HN
N
4
8
7
9
6
5
10
1
3
N
4
2
3
O
1
2
CH3
182
OH
(+)-9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7Hпиридо(1,2,3-de)-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота.
Lomefloxacin** Maxaquin Ломефлоксацин Максаквин
1-Этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3хинолинкарбоновая кислота.
Дифлоксацин
Difloxacin**
O
F
5
OH
3
7
N
C
4
6
H3C N
O
8
2
1
N
F
1-[4-Фторфенил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1-пиперазинил)-3хинолинкарбоновая кислота.
Fleroxacin**
Флероксацин
O
F
H 3C N
O
C
OH
N
N
F
CH2CH2F
1-[2-Фторэтил]-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7--(4-метил-1-пиперазинил)3-хинолинкарбоновая кислота.
183
Тосуфлоксацин
Tosufloxacin
1-(2,4-Дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-7(3-амино-1-пиролидинил)-4-оксоO
O
F
OH
N
N
F
NH2
F
3-хинолинкарбоновая кислота.
27. Гетероциклический азот обуславливает основные свойства, а
карбоксильная группа – кислотный характер.
28.1. Фторхинолоны растворяются в кислотах и щелочах.
28.2 Реакция на ковалентносвязанный фтор. При сплавлении препарата с
натрия гидроксидом образуется натрия фторид, который при взаимодействии с
раствором кальция хлорида образует белый осадок кальция фторида.
O
O
F
OH
NaOH
2
плав
R
NaF + CaCl2
N
R
R
CaF2
28.3. Гетероциклический азот: образование осадков с реактивами на
алкалоиды – реактивы Драгендорфа, Шейблера, Зонненштейна и др.
28.4. Карбоксильная группа. Анализируемое вещество растворяют в растворе
аммиака и прибавляют раствор кальция хлорида или магния сульфата,
выпадают белые осадки:
O
O
O
O
F
OH
F
ONH4 CaCl2
+ NH4OH
R
3
N
R2
R
N
R
R
1
184
O
F
O
R
28.5. Карбонильную группу обнаруживают реакцией с 2,4динитрофенилгидразином, при этом образуются окрашенные соединения:
O
O
F
O 2N
OH
+ H2N HN
R2
NO2
N
R3
R1
O2N
N
NH
NO2
O
F
OH
R2
N
R3
R1
29.1. УФ-спектрофотометрия при длинах волн 276 нм и 312 нм в 0,1 моль/л
растворах кислоты хлороводородной и натрия гидроксида соответственно.
29.2. Флуориметрия (измерение интенсивности флуоресцирующих растворов
в 0,05 моль/л H2SO4 при длине волны 455 нм с возбуждением при длине волны
278 нм).
29.3. ВЭЖХ.
30. В прохладном, защищённом от света месте.
185
31. Антибактериальные препараты широкого спектра действия, применяются
при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов.
Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект и применяются при
инфекциях дыхательных путей, ЛОР, кожи, мягких тканей, остеомиелите,
инфекционных заболеваниях органов брюшной полости, почек,
мочевыводящих путей.
Максаквин (ломефлоксацин) оказывает действие на туберкулёзную палочку
и применяется для лечения туберкулёза лёгких.
Они ингибируют фермент ДНК-гиразу бактерий, что приводит к их гибели.
Кроме того, антибактериальная активность фторхинолонов обусловлена также
влиянием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков.
32. Воздействие на растущую хрящевую ткань, поэтому фторхинолоны не
рекомендуется применять детям, подросткам, кормящим и беременным
женщинам.
33. С катионосодержащими ионами (магний, кальций, алюминий),
антацидами, так как они образуют с карбоксильной группой фторхинолонов
малорастворимые соединения, что приводит к снижению всасываемости
препаратов из желудочно-кишечного тракта.
34. а. Для проявления антибактеральной активности важное значение имеет
характер заместителя при N1 – оптимальным значением с точки зрения
стерических факторов обладает этильная группа.
б. С точки зрения идеального пространственного эффекта и переноса πэлектронов оптимальным заместителем при N1 является циклопропильная
группа.
в. Атом фтора усиливает бактерицидные свойства хинолонов в 2-17 раз за счет
связывания с ДНК-гиразой и усиления (до 70 раз) клеточной проницаемости
бактерий.
г. Карбоксильная группа в положении 3 и кетогруппа при С4 необходима для
связывания хинолонов с ферментом ДНК-гиразой бактерий. Замещение 4кетогр. на другие заместители приводит к инактивации соединения, а
замещение 3-СООН-гр. на другие остатки кислот – к значительному снижению
антибактериальной активности.
д. Хинолоны с небольшим или линейным заместителем при С7 обнаруживают
биологическую активность от слабой до умеренной. Хорошей
антибактериальной активностью обладают фторхинолоны с 5- или 6-членным
гетероциклическим кольцом.
186
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Вопросы
Чем отличается изохинолин от хинолина, и какими свойствами он
обладает?
Укажите классификацию производных изохинолина.
Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
препарата "изодибут".
Исходя из структурной формулы объясните, какими физическими
свойствами обладает изодибут?
Какие методы используют для идентификации изодибута?
Каким образом определяют посторонние примеси в изодибуте?
На чем основан метод количественного определения изодибута?
Укажите факторы нестабильности изодибута, условия хранения и
область его применения.
Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ, производных бензилизохинолина и их
синонимы.
Укажите источники получения гидрохлоридов папаверина и
дротаверина.
Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить папаверина
гидрохлорид от дротаверина гидрохлорида?
Почему дротаверина гидрохлорид, в отличие от папаверина
гидрохлорида, имеет желтую окраску?
Приведите общие реакции подлинности на гидрохлориды папаверина и
дротаверина.
Укажите реакции отличия папаверина гидрохлорида от дротаверина
гидрохлорида.
Какие методы используют для количественного определения
гидрохлоридов папаверина и дротаверина?
Укажите факторы нестабильности гидрохлоридов папаверина и
дротаверина и условия их хранения.
Каким действием обладают папаверин и дротаверин и области их
применения?
Укажите
зависимость
«структура-действие»
производных
бензилизохинолина.
187
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтческая химия. − Ч. 2. Учеб. для вузов. –
Пятигорск, 1996. – 608 с.
2. Блинникова А.А., Краснов Е.А., Великанова В.И. Определение
папаверина гидрохлорида в многокомпонентных таблетках // Фармация.
− 1990. – Т. 39, № 1. – С. 73−75.
3. Валевко С.А., Мишустина М.В. Методы исследования стабильности
растворов папаверина гидрохлорида // Фармация. − 1984. – Т. 33, № 3. –
С. 79−82.
4. Временная фармакопейная статья. Изодибут. ВФС №42-1992-90.
5. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов, – М.: Медицина,1968.– 904
с.
6. Государственная Фармакопея СССР. − 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. –
1080 с.
7. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа, 1978. – 559 с.
8. Кока И.П. Количественное иодиметрическое определение некоторых
лекрственных препаратов и их смесей // Фармация. − 1982. – Т. 31, № 1. –
С. 60−62.
9. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А. и др. Методы анализа
лекарств. – Киев: Здоровья, 1984. – 224 с.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. − Ч. 1, 12-е изд., перераб и
доп. – М.: Медицина, 1993. – 736 с.
11. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. − Изд. 2-е, перераб. и доп.− Т.
2. – М.: Медицина. 1976. – С. 479−828.
12. Но-шпа. НД № 42-113-84.
13. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Л.: Химия, 1981.
– 662 с.
14. Соболева О.Н. Колориметрическое определение папаверина и его солей //
Аптечное дело. − 1955. – № 4. – С. 37−39.
15. Суранова А.В. Спектрофотометрическое определение раствора
папаверина гидрохлорида в ампулах // Фармация. − 1972. – Т. 21, №1. –
С. 56−58.
188
Ответы
1. Изохинолин-,γ-бензопиридин – отличается от хинолина расположением
атома азота в гетероциклическом ядре (в положении 2,

вместо положения 1 у хинолина).
5
4
3
6
7
8

1
2

N
В изохинолине электронная плотность смещается в сторону бензольного
кольца в меньшей степени, нежели у хинолина, поэтому изохинолин является
более сильным основанием, чем хинолин, и все реакции электрофильного
замещения, кроме реакции галогенирования, протекают в положения 5 и 8
бензольного кольца. Галогенирование же происходит в положение 4, а не в
положении 3, как в хинолине. Реакция нуклеофильного замещения легче
протекает в положении 1 (а не в положении 3), что объясняется двойным
электроноакцепторным действием бензольного кольца и атома азота на С 1.
Поэтому галоген в положении 1 легко подвергается нуклеофильному
замещению, а метильная группа в этом же положении вступает в реакции с
альдегидами:
O
C6H5 C H
ZnCl2
N
+ H2O
N
HC CH C6H5
CH3
2. Производные:
изохинолина,
фенантренизохинолина.
3. Isodibutum
бензилизохинолина
и
Изодибут
O
1
O
2 N CH2 CH2 CH2 C OH
3
O
1,3-Диоксо-1Н-бенз(d,e)-изохинолин-2(3Н)-бутанкислота
4. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком порошок, практически
нерастворим в воде, мало растворим в 95% этиловом спирте и хлороформе,
легко растворим в растворах едких и карбонатных щелочей.
5.1. УФ-спектроскопия: в УФ-спектре этанольного раствора изодибута
обнаруживается два максимума поглощения при длинах волн 234 и 335 нм.
189
5.2. Флуоресцентный анализ: раствор препарата в ацетоне при
просматривании в УФ-свете имеет ярко-голубую флуоресценцию.
5.3. При нагревании препарата с 30% раствором натрия гидроксида
образуется 4-аминобутират натрия, обнаруживаемый растворами солей Со, Сu
и нингидриновой пробой.
6. Тонкослойной хроматографией на пластинках в системе растворителей
хлороформ-этилацетат-муравьиная кислота (4:1:1). При просматривании в УФсвете при длине волны 356 нм допускается не более одного дополнительного
пятна, которое по совокупности величины и интенсивности не должно
превышать пятно свидетеля.
7. На кислотных свойствах ( –СООН-гр.) изодибута – метод нейтрализации в
неводном растворителе (ДМСО): титрант – раствор натрия гидроксида,
индикатор – раствор фенолфталеина.
8. Свет, кислород и влага воздуха. Хранят по списку Б в банках оранжевого
стекла в сухом, защищенном от света месте.
Применяют для лечения осложнений сахарного диабета.
9. Papaverini hydrochloridum
H3CO
5
4
3
6
7
8
H3CO
1
9
H3CO
3
Папаверина гидрохлорид
2
2
.
N HCl
CH2
1
4
H3CO
6,7-Диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)изохинолина гидрохлорид
Drotaverine Нydrochloride** Nospanum No-spa*
Дротаверина гидрохлорид Но-шпа
190
C2H5O
5
4
3
6
7
8
C2H5O
1
9
C2H5O
3
2
2
.
NH HCl
CH
1
4
C2H5O
1-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси1,2,3,4- тетрагидроизохинолина гидрохлорид
10. Папаверин – это алкалоид, выделенный из опия, в котором его
содержится около 1%. В настоящее время папаверин и дротаверин получают
путем синтеза.
11. Можно: 1) по внешнему виду: папаверина гидрохлорид – белый
кристаллический порошок, в то время как дротаверина гидрохлорид –
кристаллическое вещество светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком со
слабым своеобразным запахом, вызывает онемение кончика языка;
2) по растворимости: папаверина гидрохлорид медленно и умеренно
растворим в воде, а дротаверина гидрохлорид растворим в воде.
12. Желтое окрашивание дротаверина гидрохлорида обусловлено наличием
двойной связи 1,9, сопряженной с ароматическим кольцом.
13. Реакции на гетероциклический азот: 1) с общеосадительными реактивами
(Драгендорфа, Майера и др.);
2) реакции окрашивания (с реактивом Фреде) – зеленое окрашивание;
3) при нагревании с реактивом Марки появляется красное окрашивание,
вследствие образования метилен бис-папаверина (или бис-дротаверина)
сульфата.
N
H3CO
R
O
H2C + H2SO4
H2SO4 (k)
N
H3CO
CH2
R
H3CO
OCH3
H3CO
N
H3CO
R
191
NH
R
CH
OCH3
H3CO
. SO42-
O
NH
H3CO
R
14. Реакция на хлорид-ион с раствором серебра нитрата в азотнокислой
среде.
14.1. При добавлении к растворам препаратов насыщенного раствора натрия
хлорида выпадает желтовато-белый студенистый осадок дротаверина и
кристаллический белый осадок папаверина.
14.2. При добавлении раствора натрия ацетата только в случае папаверина
гидрохлорида медленно оседают кристаллы основания папаверина, который
идентифицируют по температуре плавления.
14.3. По температуре плавления пикратов папаверина и дротаверина.
14.4. Реакция окисления концентрированной азотной кислотой: при
смачивании папаверина гидрохлорида концентрированной HNO3 появляется
желтое окрашивание, переходящее при нагревании в оранжевое.
Предполагаемый химизм реакции:
H3CO
H CO
3
.
H3CO
H3CO
.
N HCl
N HCl
H3CO
CH2
+ HNO3
H3CO
H3CO
C
O
H3CO
папаверальдина гидрохлорид
желтого цвета
14.5. Реакция с реактивом Эрдмана: папаверина гидрохлорид обнаруживает
темно-красное окрашивание, а дротаверина гидрохлорид – желтое
окрашивание, переходящее в коричневое.
192
14.6. ИК-спектры гидрохлоридов папаверина и дротаверина в области 4000400 см -1 должны иметь полосы поглощения, полностью совпадающие с ИКспектрами стандартных образцов.
14.7. УФ-спектры в 0,1 моль/л растворе хлороводородной кислоты
папаверина гидрохлорида имеют максимумы поглощения при длинах волн 285
и 310 нм, а дротаверина гидрохлорида при λ 244, 302 и 352 нм.
14.8. Папаверина гидрохлорид с бромной водой образует желтый осадок
бромпапаверина гидробромида C20H20O4Br. HBr, а дротаверина гидрохлорид
не образует осадка, так как имеет двойную связь, по которой проходит реакция
и раствор обесцвечивается.
14.9. Спиртовый раствор йода с папаверина гидрохлоридом образует темнокрасные кристаллы дийодпапаверина гидройодида C20H19O4N . I2 .HI.
14.10. Папаверина гидрохлорид растворяется в концентрированной серной
кислоте с образованием бесцветного раствора, который при нагревании
окрашивается в красно-фиолетовый цвет.
Предполагаемый химизм реакции:
H3CO
H3CO
N
H3CO
.
HCl
H3CO
N
H2SO4 (k)
CHOH
CH2
H3CO
H3CO
H3CO
H3CO
папаверинол
H3CO
N
H3CO
CH
H3CO
O
193
a.
Кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной
кислоты; титрант 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты (индикатор –
кристаллический фиолетовый).
b.
Алкалиметрически в спиртохлороформном растворе. Титрант 0,1
моль/л раствор натрия гидроксида (индикатор – фенолфталеин).
c.
Аргентороданометрически.
d.
Спектрофотометрически, измеряя величину поглощения растворов
(0,1 моль/л HCI) при длине волны 327 нм (папаверина гидрохлорид) и 353 нм
(дротаверина гидрохлорид).
e.
Фотоэлектроколориметричекий метод определения папаверина
гидрохлорида по О.Н. Соболевой на основе реакции с модифицированным
реактивом Марки.
5. Свет и кислород воздуха. Хранят по списку Б в банках темного стекла в
защищенном от света месте для защиты от окисления препаратов.
6. Спазмолитические средства. Применяют при спазмах мускулатуры
брюшной полости: при холецистите, спастических колитах, при бронхиальной
астме.
7. Спазмолитическая активность обусловлена наличием бензильного
радикала, что позволило получить соединения, содержащие иные циклы,
например, бензимидазольный (дибазол, см. «Производные имидазола»). Кроме
того, получен ряд эфиров дифенилуксусной или дифенилпропионовой кислот,
обладающих спазмолитическим действием (дипрофен, ганглерон, галидор).
194
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Вопросы
Что представляет собой ядро хинуклидина? Каковы особенности его
строения и химического поведения?
Напишите структурные формулы, латинские названия, синонимы и
химические названия лекарственных веществ,
производные
хинукледина.
Приведите общие реакции подлинности производных хинуклидина.
Укажите отличительные реакции производных хинуклидина.
Каких примесей не должно бытъ в лекарственных веществах,
производных хинуклидина, и методы их определения?
Укажите методы количественного определения препаратов группы
хинуклидина.
Укажите
зависимость
«структура-действие»
производных
хинуклидина.
Стабильность и особенности хранения лекарственных веществ,
производных хинуклидина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдуллаева М.У., Икрамов Л. Т., Исламов Т.Х. Хроматографические
методы исследования фенкарола // Фармация. 1989. – Т. 38, № 1. – С.
38−40.
2. Борисов В.А., Абдуллаева М.У., Икрамов Л.Т. УФ-спектроскопия
фенкарола // Фармация. 1989. – № 2. – С. 35−37.
3. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
4. Каминка М.Э., Михлина Е.Е., Воробьева В.Я. и др. Синтез и изучение
нового противогистаминного препарата фенкарола // Химико – фарм.
журн. − 1976. – Т. 10, № 6. – С. 46−53.
5. Машковский М.Д., Садритдинов Ф. Курареподобные свойства дихлорида
1,6-ди(3, 3-бензилхинуклидил-1/ ,1/)-гексана(квалидил) // Фармакол. и
токсикол. − 1962. – № 6. – С. 689−691.
6. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. Книга 2,
изд. 2-е, пер. – М.: Химия, 1974. – 744 с.
7. Преображенский Н.А., Генкин Э.И. Химия органических лекарственных
веществ. – М-Л.: Госхимиздат, 1953. – 592 с.
195
Ответы
1. Бициклическая система, состоящая из двух конденсированных в
положении – 1,4; 1, 4 – пиперидиновых циклов.
4
Для
хинуклидина
предложена
следующая
'
5
4
3 стереоконфигурация,
которая объясняет активность атома
'
3
азота в реакциях присоединения, так как его неподеленная
2'
пара электронов приближена к нему.
6
1'
2
N3 1
2
4
4'
5'
6
'
N
1
1'
3' 5
2'
6
2. Aceclidine**
Ацеклидин
Aceclidinum
O
OCOCH3
C
.
OH
OH
N
3-Ацетил-оксихинуклидина салицилат
1-Азабицикло (2,2,2) октан -3- олацетата салицилат
Benzoclidine Hydrochloride**
O
O C
.
Oxylidinum
Оксилидин
HCl
N
3-Бензоилоксихинуклидина гидрохлорид
1-Азабицикло (2,2,2) октан-3-ол бензоата гидрохлорид
196
Quifenadine Hydrochloride**
Phencarolum
Фенкарол
HO
.
C
HCl
N
Хинуклидил-3-3-дифенил карбинола гидрохлорид
,-Дифенил-1-азабицикло(2,2,2) октан-3-метанола гидрохлорид
Квалидил
Qualidilum
CH2
CH2
2 Cl
N
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
.
4 H2O
N
1,6-Гексаметилен-бис-(3-бензилхинуклидина хлорид) тетрагидрат.
Реакция на третичный азот с лимонной кислотой и уксусным
ангидридом (химизм см. Производные пиридина) .
Образование
осадка
розового
цвета
при
взаимодействии
с аммония рейнекатом, например:
C6H5
C C6H5
OH
HCl
.
N
+ NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]
C6H5
C C6H5
OH
.
H[Cr(NH3)2(SCN)4] + NH4Cl
N
197
3. Отличительные реакции.
Ацеклидин и оксилидин, являясь сложными эфирами, обнаруживают
гидроксамовой пробой. Отличительной особенностью ацеклидина при
проведении
этой
реакции
является
необходимость
удаления
салициловой кислоты. Ацеклидин подкисляют раствором кислоты серной
и свободную салициловую кислоту извлекают диэтиловым эфиром. К
водному раствору прибавляют щелочной раствор гидроксиламина
гидрохлорида, затем добавляют раствор железа ( Ш ) хлорида и
подкисляют; образуется красно-бурое окрашивание за счет образования
ацетилгидроксамата железа:
O
O C CH3
C
.
2
O
OH
+ H2SO4 (p)
OH
N
O
O
O C
OH
2
+
N
H2SO4 +
2
OH
NH2OHHCl
.
O C CH3
OH
O
+ 2
2
H 3C C
+ FeCl3
NHOH
N
O
+ HCl
H 3C C
Fe
NHO
3
Оксилидин образует бензоилгидроксамат железа темно-фиолетового цвета.
Ацеклидин, в отличие от оксилидина, фенкарола и квалидила с железа
(Ш) хлоридом образует фиолетовое окрашивание (салициловая кислота).
Реакция на фенкарол – с формалин-серной кислотой (реактив Марки),
образуется вишнево-коричневое окрашивание (химизм см. реакцию с
реактивом Марки на пиридрол).
198
OH
CH2 C6H5
CH2 C6H5
OH
2 Cl +
N CH2 (CH2)4 CH2
N
CH2 C6H5
CH2 C6H5
N CH2 (CH2)4 CH2
OH
SO3H
HO3S
.
N
OH
.
+ 2 HCl
SO3
O3S
При
взаимодействии
квалидила
с
хромотроповой
кислотой
образуется белая муть, а затем выпадает кристаллический осадок.
4. Квалидил не должен содержать 3-бензилхинуклидина.
В ацеклидине и оксилидине проверяют отсутствие 3-гидроксихинуклидина; в фенкароле не должно быть посторонних органических
примесей, которые обнаруживают методом TСХ; должно быть только одно
пятно.
5. Общим фармакопейным методом количественного определения является
метод кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной или
муравьиной (оксилидин) кислоты.
Для
ацеклидина
используют
экстракционно-фотометрическое
определение, основанное на образовании комплексной соли с тропеолином 000- , растворимой в хлороформе.
Химизм реакции можно представить следующим образом:
O
O C CH3
O
C
.
OH
+
OH
N
N
N
SO3Na
OH
+
199
O
O C CH3
N N
O
SO3
C
.
OH
+
OH
OH
N
H
растворим в хлороформе
Количественное содержание фенкарола определяется методом УФспектрофотометрии при длинноволновом максимуме поглощения (λ 263,5 нм)
6. Ацеклидин в своей молекуле содержит группу
O
,
H3C C O CH2 CH2 N
имеющуюся в ацетилхолине, поэтому он является холиномиметическим
веществом, стимулирующим преимущественно М-холинореактивные системы
организма. Оказывает сильное миотическое действие: суживает зрачок и
понижает этим внутриглазное давление.
При замене в молекуле ацетильного остатка 8-гидроксихинуклидина
бензоильным (оксилидин), появляется успокаивающее, транквилизирующее
действие на ЦНС. Оксилидин усиливает эффект снотворных, наркотических,
анальгезирующих и местноанестезируюших средств и оказывает умеренное
антигипертензивное действие.
Введение
бензилгидрола
(фенкарол)
привело
к
проявлению
противогистаминной активности. Фенкарол, подобно димедролу, уменьшает
реакцию на гистамин, снимает вызываемый гистамином спазм гладкой
мускулатуры, уменьшает гипотензивное действие гистамина, блокирует
рецепторы, поэтому его применяют как противоаллергическое средство.
Квалидил – четвертичная аммониевая соль, является антагонистом
алетилхолина, парализует нервно-мышечную передачу, так как уменьшает
чувствительность
Н-холинорепепторов
синаптической
области
к
ацетилхолину,
поэтому
он
относится
к
антидеполяризующим
миорелаксантам.
7. Ацеклидин и квалидил хранят по списку А, оксилидин и фенкарол – по
списку Б.
Поскольку лекарственные средства, производные хинуклидина, легко
окисляются, их хранят в сухом, защищенном от света месте.
200
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНАНТРЕНИЗОХИНОЛИНА
Вопросы
1. Какая система лежит в основе структуры алкалоидов морфина, кодеина и
их производных?
2. Напишите структурные формулы гидрохлоридов морфина и
этилморфина, кодеина фосфата и их латинские названия.
3. Что является источником получения морфина, кодеина и этилморфина?
4. Укажите физические свойства препаратов, производных морфина.
5. Приведите общие реакции подлинности лекарственных веществ,
производных морфинана.
6. Приведите реакции отличия лекарственных веществ, производных
морфинана.
7. Каких примесей не должно быть в препаратах, производных морфинана,
и как они определяются?
8. Укажите методы количественного определения препаратов, производных
морфина.
9. Какие лекарственные вещества являются производными морфина?
Напишите их структурные формулы и латинские названия.
10. Укажите полусинтетический способ получения апоморфина.
11. Свяжите физические свойства апоморфина гидрохлорида со строением
молекулы.
12. Приведите реакции отличия апоморфина гидрохлорида от морфина
гидрохлорида.
13. Какие примеси должны отсутствовать в апоморфине гидрохлориде и их
обнаружение?
14. Каковы признаки недоброкачественности апоморфина гидрохлорида по
физическим свойствам?
15. Каким действием обладают морфин и его производные, их применение?
16. В чём заключается проблема создания анальгетиков типа морфина,
кодеина и её социальное значение?
17. Приведите основные пути поиска обезболивающих лекарственных
средств.
18. Приведите структурные формулы, латинские и химические названия
препаратов агонистов-антагонистов морфина и их синонимы.
19. Почему соединения налорфин, петазоцин, нальбуфин и буторфанол
проявляют двойное действие: анальгезирующее и антагонистическое?
20. Каким образом можно идентифицировать препараты агонистыантагонисты и отличить их от морфина?
21. Каким действием обладают препараты агонисты-антагонисты?
22. Приведите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ, полученных синтетическим путём и имеющих в
своей структуре лишь отдельные фрагменты молекулы морфина.
23. Можно ли по физическим свойствам отличить следующие лекарственные
201
вещества: промедол, фентанил и трамадола гидрохлорид?
24. Объясните гидрофильные и гидрофобные свойства промедола.
25. Приведите общие реакции на промедол, фентанил и трамадол.
26. Приведите общую реакцию подлинности на промедол и фентанил.
27. Приведите реакции отличия на промедол, фентанил и трамадол.
28. Какие методы используют для количественного определения промедола,
фентанила и трамадола?
29. Какова связь «структура-действие» у промедола, фентанила и трамадола?
30. Укажите условия хранения промедола, фентанила и трамадола.
31. Приведите препараты, являющиеся антагонистами опиатов. Напишите их
структурные формулы, латинские и химические названия.
32. Объясните, почему налоксон и налтрексон относятся к препаратамантагонистам опиатов?
33. Приведите реакции отличия налоксона и налтрексона от налорфина,
нальбуфина и буторфанола.
34. Укажите применение налоксона и налтрексона.
35. Какой цикл лежит в основе глауцина; приведите его структурную
формулу, химическое и латинское названия?
36. Каковы источники получения глауцина и особенности установления
строения?
37. Какими реактивами можно отличить глауцин от морфина и кодеина?
38. Каких примесей не должно быть в препарате «глауцина гидрохлорид»?
39. Укажите фармакологическое действие и применение глауцина
гидрохлорида.
40. Проведите связь «структура-действие» в ряду морфина, кодеина и их
производных.
41. Свяжите структурные особенности препаратов группы морфина и
синтетических аналогов с условиями хранения.
202
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.− Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996. – 608
с.
2. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов. – М.: Госхимиздат,
1956. – 904 с.
3. Государственная фармакопея СССР .− 10-е изд. – М: Медицина,
1968. – 1080 с.
4. Мазор Л. Методы органического анализа. – М.: Мир, 1986. – 584 с.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. − 12-е изд., перераб. и
доп. – М.: Медицина. 1993. − Ч. 1 – 736 с.
6. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. − Изд. 2-е, перераб. и
доп. Т.2 – М: Медицина, 1976. – С. 528−545
7. Орехов А.П. Химия алкалоидов. Изд. 2-е , испр. и доп. – М.: Изд. АН
СССР, 1955. – 860 с.
8. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Пер. с нем. –
Л.: Химия, 1981. – 624 с.
9. Преображенский Н.А., Генкин Э.И. Химия органических
лекарственных веществ. – М. – Л.: Госхимиздат, 1953. – 592 с.
10. Фармакопейная статья ФС 42-3021-94. Морфина гидрохлорид.
11. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. − 7-е изд., перераб. и доп. –
М.: ГЭОТАР–МЕД, 2002. – 728 с.
12. The United States Pharmacopeia. USP 26. – Rockville, 2002. – 2921 p.
203
Ответы
1. Эпокись морфинана и апоморфина.
Морфинан − это конденсированная система октагидрофенантрена с
пиперидином, которую можно представить следующими формулами:
2
3
3
1
4
4
5
12
13
11
2
12
1
13
6
11
15
14
10
9
5
16
NH
15
10
7
8
16
6
NH
14
9
8
N
H 17
7
морфин
апоморфин
O
O
NH
N
H
эпокись
морфина
2
Morphini hidrohloridum Морфина гидрохлорид
HO
. HCl . 3 H2O
O
N CH3
HO
207
Codeinum
Кодеин
H3CO
.
H2O
O
(R)
HO
N CH3
(Z)
Codeini phosphas
Кодеина фосфат
Aethylmorphini hidrochloridum Этилморфина гидрохлорид
3. Морфин и кодеин – природные продукты, получаемые из опия,
который является застывшим млечным соком головок мака снотворного
(Papaver
somniferum). В настоящее время морфин получают из
коробочек мака масличного, а кодеин и этилморфин полусинтезом –
метилированием и этилированием морфина.
4. Белые кристаллические порошки или белые шелковистые кристаллы
(морфина гидрохлорид), горького вкуса, растворимые в воде (кодеин
208
мало растворим в воде), растворимые в 95% этиловом спирте (кодеин
легко растворим), мало растворимые в хлороформе и нерастворимые в
эфире (за исключением кодеина, растворимого в эфире).
5.1. На третичный азот. Растворы препаратов образуют осадки с
общеосадительными реактивами на алкалоиды.
5.2. С цветными реактивами на алкалоиды. Реакции основаны на
окислении и дегидратировании лекарственных веществ с образованием
окрашенных продуктов реакции.
5.2.1. С реактивом Фреде. Морфин и кодеин образуют фиолетовое
окрашивание, переходящее в синее; этилморфин – зелёное, переходящее
в синее.
5.2.2. С реактивом Марки. Реакция основана на конденсации
ароматического
ядра
с
формальдегидом
в
присутствии
концентрированной серной кислоты с последующим гидролизом
метокси-(кодеин) и этоксигрупп (этилморфин) и окислении. Морфин и
этилморфин дают фиолетовое окрашивание, кодеин – зелёное,
переходящее в синее.
(Химизм для морфина написать самостоятельно).
5.2.3. С реактивом Эрдмана: морфин даёт кроваво-красное
окрашивание, кодеин и этилморфин – жёлтое.
Морфин даже в присутствии следов концентрированной азотной
кислоты легко переходит в апоморфин, который окисляется
концентрированной серной кислотой с образованием окрашенного
соединения
HO
O
HO
O
HO
O
[O]
HNO3 (k)
H2SO4 (k)
N CH3
N CH3
N CH3
HO
6.1. При добавлении к раствору морфина гидрохлорида раствора
аммония гидроксида выделяется осадок основания морфина. Вследствие
наличия фенольного гидроксила он растворяется в растворе натрия
гидроксида с образованием морфината натрия (отличие от других
препаратов).
209
HO
HO
. HCl
O
NH4OH
O
+ NaOH
N CH3
N CH3
HO
HO
NaO
O
N CH3
HO
6.2. На фенольный гидроксил морфина.
6.2.1. С раствором железа (III) хлорида образует синее окрашивание
(кодеин и этилморфин дают эту реакцию только после нагревания с
концентрированной серной кислотой).
6.2.2 С солями диазония образует азокраситель оранжево-красного
цвета.
6.2.3. Морфин окисляется раствором гексацианоферрата (III) калия в
кислой среде в оксидиморфин. При последующем добавлении к
реакционной смеси раствора железа (III) хлорида образуется берлинская
лазурь – гексацианоферрита (II) железа (III) – синего цвета
HO
4
O
+ 4 K2[Fe(CN)6]
[H ]
N CH3
HO
210
HO
HO
2 O
+ 3 K4[Fe(CN)6] + H4Fe(CN)6
O
N CH3
HO
N CH3
HO
3 K4[Fe(CN)6] + 4 FeCl3
Fe4[Fe(CN)6]3
6.3. Морфин с концентрированной азотной кислотой образует кровавокрасное окрашивание (кодеин окрашивается в оранжевый цвет, быстро
переходящий при стоянии в жёлтый).
6.4.
При нагревании кодеина с уксусным ангидридом образуется
ацетилкодеин c т. пл.134°C.
6.5. Кодеина фосфат отличают от кодеина и других соединений
реакцией на фосфат-ион с раствором серебра нитрата; выделяется
осадок жёлтого цвета серебра фосфата.
6.6. Отличительной реакцией на этилморфин является реакция
образования йодоформа после щелочного гидролиза
C2H5O
NaO
O
. HCl
+ J2 + NaOH
O
+ CHJ3
N CH3
N CH3
HO
HO
7. Морфин не должен содержать других алкалоидов опия. Допускается
наличие пятна кодеина, не превышающее по интенсивности пятна ГСО
кодеина, что определяют методом ТСХ на пластинках «Сорбфил» в
системе
растворителей метиленхлорид-метанол-раствор аммиака
(75:25:4); проявитель модифицированный реактив Драгендорфа. На
хроматограмме должно появиться пятно на уровне пятна морфина.
Содержание других алкалоидов, определяемых титрованием, не должно
быть более 0,6%. Не должно быть примеси меконовой кислоты: при
прибавлении подкисленного раствора железа (III) хлорида не должно
появляться красного окрашивания.
211
Кодеин и этилморфина гидрохлорид не должны содержать примеси
морфина.
Определение морфина основано на нитрозировании (так как он содержит открытую фенольную группу), образующееся нитрозопроизводное в присутствии аммиака даёт жёлтое окрашивание. Окраска раствора
не должна превышать окраски эталонного раствора морфина.
N O
HO
NaO
. HCl
O
+ NaNO2
+ HCl
O
N CH3
. HCl
NH4OH
N CH3
HO
HO
N O NH4
O
NH4OH
O
N CH3
HO
8.1. Кислотно-основное титрование в среде безводной уксусной
кислоты в присутствии раствора ртути (II) ацетата. Титрант – раствор
хлорной кислоты, индикатор – кристаллический фиолетовый (кроме
кодеина-основания)
Кодеин, как сильное основание, определяют ацидиметрически.
Растворитель – спирт-вода, титрант − 0,1 моль/л раствор
хлороводородной кислоты (индикатор − метиловый красный).
8.2. Соли
морфина,
кодеина
и
этилморфина
определяют
алкалиметрически в водном растворе в присутствии спиртохлороформной
смеси, титрант – 0,1 моль/л раствор натрия гидроксида (индикатор –
фенолфталеин). Кодеина фосфат титруют с добавлением натрия хлорида
для образования двузамещённого натрия фосфата.
212
H3CO
H3CO
. H3PO4
O
+ 2 NaOH
NaCl
+
O
N CH3
N CH3
HO
HO
+ Na2HPO4
+ 2 H2O
8.3.Морфина гидрохлорид определяют фотоэлектроколориметрическим
методом на основе реакций образования берлинской лазури и азокрасителя.
8.4. Спектрофотометрический метод, измеряя D водных растворов
при λтах 285 нм (морфина и этилморфина гидрохлорид, кодеина
фосфат) и 284 нм (спиртовый раствор кодеина ).
9. Apomorphini hydrochloridum Апоморфина гидрохлорид
HO
HO
.
HCl
. 3/4
H2O
N CH3
10. При нагревании морфина с раствором хлороводородной кислоты
под давлением при 130-140°С происходят гидратация и
изомеризация молекулы морфина с образованием целевого продукта.
11. Белый кристаллический порошок. В связи с содержанием двух ортофенольных гидроксилов препарат может иметь сероватый или желтоватый
оттенок, а под влиянием света и влаги воздуха легко окисляется,
приобретая при этом зелёную, переходящую в бурую окраску.
Как соли алкалоидов, препарат умеренно растворим в воде и 95%
этиловом спирте и практически нерастворим в эфире и хлороформе.
12.1. Реакция Пеллагри, основанная на взаимодействии с йодом в
слабощелочной
среде
(NaHCО 3 ),
при
этом
образуется
оксидиапоморфин зелёного цвета; последний при взбалтывании с эфиром
за счёт окисления йодом переходит в орто-хиноидное соединение и
окрашивает эфирный слой в красно-фиолетовый цвет.
213
HO
HO
HO
HO
HO
HO
+ J2 NaHCO3
+ J2
CH3
N
CH3
CH3
N
N
(Z)
(Z)
O
O
(Z)
HO
(Z)
HO
(Z)
CH3
N
(Z)
CH3
N
12.2 С реактивом Фреде образует грязно-зелёное окрашивание, а
среактивом Марки − фиолетовое, быстро переходящее в чёрное.
12.3 С раствором железа (III) хлорида даёт сначала розово-красное
окрашивание, переходящее в фиолетовое, затем в чёрное. Реакция
основана на том, что апоморфин имеет две фенольные ОН-группы в ортоположении, поэтому вступая в реакцию с раствором железа (III)
хлоридом образуется комплексное соединение, которое при дальнейшем
действии реактива, обладающего окислительными свойствами, окисляет
апоморфин с образованием окрашенных продуктов реакции.
13.1. Продукты окисления апоморфина гидрохлорида: эфирная вытяжка
может окрашиваться лишь в слабо-розовый цвет.
13.2. Апоморфина
гидрохлорид не должен содержать морфин.
Фильтрат от взбалтывания препарата с охлаждённой хлороводородной
кислотой при добавлении реактива Майера может иметь лишь слабую
опалесценцию.
14. Зелёное или бурое окрашивание, в силу лёгкой окисляемости
апоморфина; допускается слегка сероватый или желтоватый цвет
кристаллического порошка.
15. Морфин,
как
наркотический
анальгетик,
проявляет
анальгетическое и снотворное действия. Кодеин уменьшает возбудимость
кашлевого центра, и поэтому применяют как противокашлевое средство.
Этилморфина гидрохлорид применяют как болеутоляющее, обладает
местным анестезирующим действием; применяют в глазной практике при
операциях.
214
Апоморфина гидрохлорид оказывает сильное возбуждающее
действие на ЦНС, главным образом на рвотный центр. Применяют как
сильное рвотное средство при отравлениях.
16. Морфин вызывает болезненное привыкание и пристрастие
(наркомания), ведущее к физической и моральной деградации, а также
имеет многостороннее побочное действие: угнетение дыхания, действие
на кишечник и др. Это обуславливает стремление к замене морфина
синтетическими анальгетиками, лишёнными в той или иной степени
указанных недостатков.
Кодеин, хотя и обладает менее выраженным наркотическим
действием, но при длительном применении к нему также наступают
привыкание и пристрастие.
17.1. Видоизменение структуры морфина и близких соединений, что
привело к получению лекарственных средств, обладающих как
анальгезирующим, так и антагонистическим действием, поэтому их
называют препараты агонисты-антагонисты: пентазоцин, налбуфин,
буторфанол, налорфин.
17.2. Получение препаратов, сохраняющих в своей структуре отдельные
элементы молекулы морфина: промедол, фентанил и трамадол.
Последний лишён недостатков, присущих морфину. Эти препараты
обладают анальгезирующим действием.
18. Nalorphine** Nalorphini hydrochloridum
Налорфин
HO
O
. HCl
N CH2 CH CH2
HO
(5a, 6a) - 7,8-Дидегидро-4,5-эпокси-17-(2-пропенил) морфинан-3,6-диола
гидрохлорид
215
Nalbuphine Hydrochloride** Нальбуфина гидрохлорид
Нубаин
HO
O
OH
. HCl
CH2
N CH2 CH
CH2
CH2
HO
17-(Циклобутилметил)-4,5α-эпоксиморфинан-3,6α,15-триола гидрохлорид
Butorрhanol Fumarate** Буторфанола гидротартрат
HO
Морадол
O
C
OH
CHOH
.
OH
CHOH
O
C
OH
H
CH2
N CH2 CH
CH2
CH2
(-)-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол (-)S-2,3-дигидроксибутандиоат
Pentazocine** Pentazocinum
HO
H3C
H
Пентазоцин Фортрал
Лексир
H
N CH2 CH C
CH3
CH3
CH3
(±)(2α,
6α
11R)-1,2,3,4,5,6-Гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2бутенил)-2,6-метан-3-бензазоцин-8-ол (и в виде гидрохлорида и лактата).
216
19. Эти соединения по своему химическому строению близки к
морфину, поэтому проявляют анальгезирующее действие, но замена
метильной группы у азота в положении 17 на алкильный радикал
(налорфин), диметилаллильный (пентазоцин) и циклобутилметильный
(нальбуфин и буторфанол), привели к получению препаратов
антагонистов по отношению к опийным рецепторам.
20. По ИК-, УФ-спектрам, температурам плавления, удельному
вращению, реакциям на кислотные остатки; препараты налорфин и
пентазоцин – по реакциям на двойную связь: обесцвечивание бромной
воды, раствора йода, раствора калия перманганата в кислой среде.
Например, водный раствор налорфина гидрохлорид имеет один
максимум поглощения при длине волны 285 нм, а у пентазоцина – при 278
нм (с 0,008%, 0,01 моль/л HCI). Удельные показатели поглощения
налорфина гидрохлоида и буторфанола тартрата составляют –
122˚ – 125˚ (с 2,0; Н2О) и – 60˚ – 66˚ (с 0,4; СН3ОН) соответственно.
Налорфин от морфина можно отличить по растворимости в растворе
аммиака: морфин не растворяется, а налорфин растворим в избытке
раствора аммиака.
21. Анальгетическое действие налорфина и пентазоцина несколько
ниже, чем у морфина, но они проявляют антагонистическое действие;
ослабляют угнетение дыхания, вызывают понижение артериального
давления и другие изменения, вызываемые морфином.
Нальбуфин
и
буторфанол
оказывают
более
сильное
анальгезирующее действие при меньших побочных эффектах и меньшей
способности к развитию толерантности и физической зависимости.
Буторфанол является сильным анальгетиком, эффективен в меньших
дозах, чем морфин.
Применяют их при сильных болях в послеоперационный период и у
онкологических больных.
22. Trimeperidine Hydrochloride**
Promedolum
Промедол
O
O C CH2 CH3 1,2,5-Триметил-4-фенил-4H3C
4
5
6
3
1
. HCl
пиперидинолпропионата гидрохлорид
2
CH3
N
CH3
217
Fentanyl Citrate**
O
Phentanylum
Фентанил
C6H5 N C CH2 CH3
.
CH2 COOH
HO C COOH
CH2 COOH
N
CH2 CH2
N-Фенил-N-[1-(2-фенилэтил)4-пиперидинил]-пропаноат
амида цитрат
Tramadol Hydrochloride**
Трамадола гидрохлорид
H3CO
.
OH
N
CH3
Трамал
Транс(±)-2[Диметиламино)метил]-1-(3метоксифенил)-циклогексанола
HCl
гидрохлорид
CH3
23. По внешнему виду – нельзя: все они белые кристаллические
порошки. По растворимости в воде фентанил
(практически
нерастворим в воде) легко отличается от промедола и трамала,
которые растворимы в воде.
24. Способность промедола растворяться в воде проявляется за счёт того,
что это хлороводородная соль, и легко подвергается ионизации
(поляризации), в то же время препарат растворим в хлороформе за счёт
липофильных групп − сложноэфирной, фенильного радикала и др.
O
O C CH2 CH3
. HCl
O
O C CH2 CH3
H3C
+ Cl
H3C
N
CH3
CH3
N
H
CH3
CH3
218
25.1.
Третичный азот: при нагревании с лимонной кислотой и
уксусным ангидридом появляется красно-фиолетовое окрашивание.
25.2.
Фенильный радикал: реакция с формальдегидом и
концентрированной серной кислотой. На границе слоев образуется кольцо
красного цвета. Химизм написать самостоятельно (см. Производные
хинуклидина – фенкарол).
26. Гидроксамовая проба на сложноэфирную связь промедола и
амидную группу фентанила. (Химизм написать самостоятельно).
27.1
Промедол с реактивом Манделина (раствор аммония ванадата в
концентрированной серной кислоте) образует зелёное окрашивание.
27.2.
При добавлении к раствору промедола раствора меди (II)
сульфата и аммония тиоцианата, выпадает коричневый осадок за счёт
образования комплексного соединения
O
O C CH2 CH3
. HCl
+ CuSO4 + NH4CNS
H3C
N
CH3
CH3
O
O C CH2 CH3
Cu
(SCN)2
H3C
N
CH3
CH3
4
27.3. К хлороформному раствору фентанила прибавляют растворы
метилового оранжевого и лимонной кислоты (рН 5,0) и после подкисления
отделённого водного слоя раствором хлороводородной кислоты возникает
красное окрашивание.
27.4. Трамадол определяют методом ТСХ в системе растворителей
метанол-ацетон-муравьиная кислота (50:50:1), проявляя реактивом
Драгендорфа.
28. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной или
муравьиной кислоты в присутствии уксусного ангидрида (промедол,
трамадол). Фентанил определяют в среде уксусного ангидрида, титрант
— 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты.
219
29. Общей структурной особенностью промедола, фентанила и
трамадола с морфином является третичный азот через 2 или 3
группы СН2 с фенильным радикалом, что обуславливает анальгезирующее
действие.
HO
O
O C CH2 CH3
O
H3C
N
HO
морфин
C6H5
CH3
CH3
N
CH3
O
N
промедол
C CH2 CH3
H3C O
OH
N
CH3
N
CH2 CH2
CH3
фентанил
трамадол
Применяют при сильных болях, после операций и у онкологических
больных.
30. Список А, в хорошо укупоренной таре. Отпуск производят по
правилам, установленным для морфина и других наркотических
анальгетиков.
O
O
C6H5
N
CH2 CH2
C6H5
N
OH
CH2
O pH 5.0
HO C C
OH
CH2
SO3Na
O
C
OH
N
N
C CH2 CH3
H3C
C
N
CH3
O
C CH2 CH3
(Z)
N
.
N
220
+ HCl
31.Naloxone Нydrochloride*
Naloxonum
Налоксон
HO
O
OH
.HCl
N CH2 CH CH2
O
(-)-17-этил-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она гидрохлорид
Naltrexone Нydrochloride** Naltrexonum
Налтрексон
221
. HCl
O
OH
CH2
N CH2 CH
CH2
O
17-Циклопропилметил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он
32. Налоксон по химическому строению близок к налорфину,
обладающему как антагонистическим, так и анальгезирующим действием:
отличается тем, что
в положении 6 вместо гидроксигруппы находится
оксогруппа и в положении 14 имеется гидроксигруппа, что приводит к
получению
«чистого»
антагониста
на
опиатные
рецепторы.
Антагонистические свойства усилиливаются при замене аллильного
радикала на циклопропилметильный, поэтому препарат налтрексон
обладает большей антагонистической активностью.
33. Отличием налоксона и налтрексона являются реакции на
кетогруппу в положении 6 с гидразином, фенилгидразином,
динитрофенилгидразином
с
образованием
соответствующих
нерастворимых соединений.
34. Налоксон применяют при острой интоксикации наркотическими
анальгетиками, а также для диагностики наркомании, так как при его
введении возникает характерный приступ абстиненции. Налтрексон –
более активен, чем налоксон. Применяют как налоксон, но действие его
длительное, поэтому может использоваться для лечения пристрастия к
опиатам.
В основе глауцина лежит ядро апорфина
4
5
N
CH3
6
3
2
1
11
12
7
10
N
13
17
14
8
9
CH3
16
15
222
Glaucini hydrochloridum Глауцина гидрохлорид Глаувент
OCH3
H3CO
. HCl
H3CO
N
CH3
H3CO
4,5,7,8-Тетраметоксиапорфина гидрохлорид
36. Глауцин выделен из надземной части растения мачёк жёлтый
Glaucinum flavum сем. маковых и различных видов дицентры: дицентра
превосходная Dicentra eximia, д. формозская (Dicentra formosa), д.
ориганская (Dicentra origana).
Строение глауцина было установлено Гадамером на основе
биогенетических соображений, без всякой аналитической обработки и
проверено синтетическим путём, доказавшим правильность теоретических
построений.
37.1. С реактивом Марки возникает интенсивно зелёное окрашивание,
переходящее в сине-зелёное, затем в сиреневое и вишнёвое.
37.2. Глауцин растворяется в концентрированной серной кислоте с
образованием бесцветного раствора, приобретающего при стоянии синюю
окраску, а при нагревании фиолетовую.
37.3. Концентрированная азотная кислота даёт быстро проходящее
зелёное окрашивание; такое окрашивание, переходящее в синее,
возникает с реактивом Фреде.
38. Посторонних алкалоидов, которые обнаруживают методом ТСХ в
223
системе растворителей хлороформ-метанол (9:1) или хлороформ-метанол
– 25%
раствор аммиака (22,5:2,5:0,1); проявитель – йод. На
хроматограммах должно быть только одно пятно бурого цвета.
39. Глауцина гидрохлорид сочетает в себе свойства кодеина по
действию на кашлевой центр и папаверина по спазмолитическому
действию на сосуды. Применяют как противокашлевое и умеренное
гипотензивное
средство, лишённое угнетающего действия на
дыхательный центр.
40. В основе морфина лежит ядро эпоксиморфинана, имеющего в
своём составе N-CH3 группу, обуславливающую болеутоляющее
действие. Наличие свободной фенольной группы в положении 3
усиливает общее болеутоляющее действие, но в то же время придаёт ему
наркотический эффект.
Блокирование фенольного гидроксила метильной группой (кодеин)
приводит к снижению болеутоляющего действия, но при этом
усиливается действие на кашлевой центр. При замене метильного
радикала на этильный (этилморфин) появляется анестезирующее
действие с сохранением действия на кашлевой центр, а наркотическое
действие кодеина, и особенно этилморфина, понижается.
Апоморфин, который является дигидроксипорфином, проявляет
действие на рвотный центр и не имеет наркотического эффекта.
41. Морфин, этилморфин, апоморфин и синтетические аналоги хранят
по списку А, а глауцин и кодеин − по списку Б, однако последний
хранят под замком, как наркотик.
Стабильность лекарственных веществ этой группы зависит от
содержания фенольных гидроксилов в молекуле и понижается в
следующей последовательности: промедол (не содержит фенольной
гидроксигруппы), кодеин (одна метоксильная группа), этилморфин (одна
этоксигруппа), глауцин (четыре метоксильные группы разной степени
прочности связи), морфин (один фенольный гидроксил), апоморфин (два
фенольных гидроксила).
224
ПИРИМИДИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
ВОПРОСЫ
1. Объясните особенности строения пиримидина.
2. Каковы
особенности
2,4-дигидрокси-и
2,4,6тригидроксипиримидина?
3. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ: пирантел, миноксидил, фосфемид.
4. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и этаноле
отличить лекарственные вещества: пирантела, миноксидила и
фосфемида.
5. Приведите методы идентификации пирантела, миноксидила и
фосфемида.
6. Какие методы количественного определения используют для
определения пирантела, миноксидила и фосфемида?
7. Укажите условия хранения и области применения пирантела,
миноксидила и фосфемида.
8. Укажите химико-фармакологическую классификацию барбитуратов.
9. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
барбитуратов и их синонимы.
10. Можно ли по внешнему виду отличить лекарственные вещества,
производные барбитуровой кислоты?
11. Можно ли по растворимости в воде, органических растворителях
отличить лекарственные вещества, производные барбитуровой
кислоты?
12. Укажите общие химические свойства барбитуратов, используемые
для их идентификации.
13. Какими реакциями можно отличить барбитураты?
14. Какими методами определяют количественное содержание
барбитуратов?
15. Почему тиопентал-натрий определяют гравиметрическим методом?
16. Обоснуйте условия хранения и применения барбитуратов,
17. Напишите структурную формулу, химическое и латинское названия
гексамидина.
18. Чем отличается гексамидин от фенобарбитала и как его
идентифицировать?
19. Каким
методом
определяют
количественное
содержание
гексамидина?
20. Обоснуйте связь строения барбитуратов с его физиологической
активностью.
21. Что такое урацилы, чем они по строению отличаются от
барбитуратов?
22. Отличаются ли урацилы по основным химическим свойствам от
барбитуратов?
23. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
препаратов группы урацила.
225
24. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и органических
растворителях отличить лекарственные вещества, производные
урацила?
25. Приведите общие реакции идентификации урацилов.
26. Приведите реакции отличия производных урацила.
27. Какими методами определяют количественное содержание
урацилов?
28. Каковы условия хранения препаратов группы урацила?
29. Каким действием обладают препараты группы урацила и их
применение?
226
ЛИТЕРАТУРА
1. Азидотимидин (тимазид) стандартный образец. ФС 42-3411-97.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. − Специальная
фармацевтическая химия. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
3. Бисенбаев З.М. Методы анализа противоопухолевых препаратов
фторпроизводных пиримидина // Фармация. 1992. – Т. 41, № 5.
– С.7 4 – 7 8 .
4. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. – М:
Химия, 1979. – 832 с.
5. Государственная Фармакопея СССР. − 10-е ИЗД. – М.: Медицина,
1968. – С. 428.
6. Демидов В.В., Трофимов В.И., Ульмасов Т.Н. Кинетика
высокотемпературного
гидролиза
водных
растворов
фторурацила // Химико-фарм. журн. – 1987. – Т. 21, № 6. – С.
719–722.
7. Зерит (Ставудин) капсулы. НД 42-7537-97.
8. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.:
Высшая школа., 1978. – 559 с.
9. Калия оротат. Фармакопейная статья ФС 42-938-93.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. − 12-е изд., перераб. и
д о п. – М. : Мед и ц и на, 1 9 9 3. − Ч . 1. – 7 3 6 с ., Ч. 2. – 6 88 с.
11. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – изд. 2-е, перераб. и
доп. − М.: Медицина, 1976. – Т. 1. 478 с.
12. Пирантел, суспензия. НД 42-233-96.
13. Пирантел, таблетки. НД 42-166-92.
14. Пирантел
эмбонат.
Международная
фармакопея.
−
Т.3.
Спецификация для контроля фармацевтических препаратов. − Изд.
3-е. Женева: ВОЗ, 1990. – С. 301.
15. Пономарев В.Д. Аналитическая химия. М.: Медицина, 1977.– 308
с.
16. Файгль Ф., Ангер В. Капельный анализ неорганических веществ.
М.: Мир, 1976. – Ч. 1. С. 139. Ч. 2.− С. 189
17. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. − 7-е изд.,
перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 728 с.
18. Tomankova H., Kucerova E. Analiticka studie ftorafuru-N1-(2’furamidil)-5-fluoracilu //Cs. Farm. 1977. – V 26, № 3 – P. 97–100
227
ОТВЕТЫ
1. Пиримидин – шестичленннй гетероцикл с двумя атомами азота
в кольце, в положении 1,3,т.е это 1,3-диазин. Эта
сопряженная кольцевая система из 6 π-электронов (4
6
N1
5
электрона от атомов углерода, 2 электрона от двух
2
4
атомов азота). Плоское строение молекулы обеспечивает
3
его ароматичность. Наличие двух электроотрицательных
N
атомов азота в кольце как сильных электроноакцепторов
придает устойчивость структуре пиримидина.
Распределение электронной плотности в пиримидине неравномерно, так
как происходит наложение мезомерного и индуктивного эффектов обоих
атомов азота.Взаимодействие неподеленных пар электронов атомов азота с
π-электронами в ароматической системе приводит к уменьшению
основности атомов азота пиримидина. Положение 2 наиболее
чувствительно к нуклеофильной атаке; положения 4 и 6 являются слабыми
электрофильными центрами, а С 5 обладает слабыми нуклеофильными
свойствами.
2. Оксипиримидины склонны к
таутомерным
превращениям.
Дигидроксипроизводные пиримидина в свободном состоянии находятся в
оксоформе, но с повышением числа гидроксигрупп кислотность
соединений повышается. Так, урацил (2,4-дигидроксипиримидин)
представляет собой слабую кислоту, а барбитуровая кислота (2,4,6тригидроксипиримщин) является более сильной кислотой,чем
уксусна (рК а барбитуровой кислоты = 10,5 -10 ,а уксусной – 1,75 10 -5 ).
O
OH
HN
N
HO
N
лактимная
форма
O
O
OH
HN
N
H
лактамная
форма
N
O
O
N
H
лактамная
форма
N
Имидоимидольная
таутомерия
OH
Урацил
O
OH
лактимная
форма
N
HO
N
OH
Кето-енольная таутомерия
(барбитуровая кислота)
228
Барбитуровая кислота, хотя и способна к енолизации трех ги-дроксилов,
но образует лишь мононатриевую соль. Атомы водорода метиленовой
группы (положение 5), находящейся между двумя карбонильными
группами, обладают повышенной активностью. В отличие от
барбитуровой кислоты, ее производные в водных растворах почти не
диссоциируют; в присутствии же гидроксильных ионов они диссоциируют
как кислоты и образуют с металлами соли
O
O
N
NH
R
NaOH R
O
ONa + H2O
R1
R1
NH
NH
O
O
3. Pyrantel Embonate**
Пирантел
Немоцид
CH3
N
6
1
5
2
3
4
.
1
2
CH
CH
3
2
1
S
N
OH
4
O
C
OH
или
CH2
4
OH
O
C
OH
3
2
1
HO
O
C
HO
3'
2'
4'
1'
1,4,5,6-Тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиентил)-этенил] пиримидина-3гидрокси-нафталин карбоксилат (памоат)
или
4,4-Метиленбис[3-гидрокси-2-нафталин карбоксилат] (эмбонат)
Minoxydil*
NH2
4
5
6
N
3
N
Миноксидил
O
2
1
N
NH2
2,4-Диамино-6-пиперидино пиримидин-3-оксид
Phosphemidum
Фосфемид
Фосфазин
229
4
5
6
3
N
N
2
1
NH
N
P N
O
Диэтиленимид-2-амидопиримидилфосфат
4. Можно; пирантел – желтый кристаллический порошок,
практически нерастворимый в воде и этаноле, а миноксидил и
фосфемид – белые кристаллические вещества, резко отличающиеся
по растворимости в воде: фосфемид – растворим, а миноксидил –
нерастворим.
5.1. Пирантел идентифицируют спектральными методами: 1) при
помощи ИК-спектра, сравнивая его со спектром CО; 2) УФ-спектр
имеет два максимума поглощения при λ 288+2 нм и 300+2 нм. 3)
отношение D288/D300 должно быть около 1,0.
5.2. Памоат и эмбонат-ионы идентифицируют с реактивом Марки;
появляется лиловое окрашивание.
5.3. Фосфемид идентифицируют реакцией с концентрированной
HNO3 при нагревании; образующийся фосфат-ион обнаруживают с
раствором аммония молибдата, при этом выделяется желтый осадок
фосфат молибдата аммония:
N
N
NH
N
t
+ HNO3
H3PO4
P N
O
H3PO4 + (NH4)2MoO4
(NH4)3PO4
. 12 MoO3 .
2 H2O
К раствору препарата прибавляют метиловый оранжевый и 0,5 мл 0,1
моль/л раствора серной кислоты; появляется красное окрашивание,
а при добавлении калия йодида окраска переходит в желтую
(азиридиновый цикл).
N
N
N
NH
+ 2 KI
P N
O
N
HOH
H2SO4
+ 2 KOH
CH2 CH2 I
NH P NH CH2 CH2 I
NH
N
O
230
N
N
N
N
H2SO4
HSO4
KOH
H3C
N
NH
H3C CH3
SO3Na
CH3
желтое
SO3H
красное
5.4. Миноксидил содержит 2 аминогруппы в положениях 2 и 4,
которые являются электронедонорами, и для них характерны свойства
алифатических аминов:
5.4.1. При нагревании с азотистой кислотой или другими
минеральными кислотами выделяется азот и аминогруппа замещается на
гидроксильную группу:
OH
NH2
O
N
+ 2 NaNO2
N
N
N
HCl
+ 2 N2
N
NH2
N
OH
5.4.2. При нагревании с нингидрином появляется фиолетовое
окрашивание.
6.1. Пирантел определяют методом УФ-спектрофотометрии при длине
волны 311 нм (0,01 моль/л раствор NaOH в метаноле).
6.2. Миноксидил – методом кислотно-основного титрования в среде
ледяной уксусной кислоты.
6.3. Фосфемид определяют методом нейтрализации, основываясь на
непрочности азиридиновых циклов. Препарат растворяют в 50%
растворе калия тиоционата, прибавляют точный объем 0,1 моль/л
раствор серной кислоты, избыток которой оттитровывают 0,1 моль/л
раствором натрия гидроксида, индикатор – щелочной раствор
бромтимолового синего. Параллельно проводят контрольный опыт.
N
N
N
NH
+ 2 KSCN
P N
O
2 KOH + H2SO4
H2SO4 + 2 NaOH
N
HOH
H2SO4
N
NH CH2 CH2
+ 2 KOH
SCN
NH P NH CH2 CH2 SCN
O
K2SO4 + 2 H2O
Na2SO4 + 2 H2O
231
7. Пирантел применяют как антигельминтное средство. Миноксидил
является агонистом калиевых каналов в гладких мышцах сосудов, его
применяют в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.
Фосфемид применяют при грибковидном микозе, кожных проявлениях
лейкоза.
Препараты хранят в защищенном от света прохладном месте, фосфемид
– по списку А остальные – по списку Б.
8.1. По химическому строению: а) барбитураты кислоты (барбитал,
фенобарбитал, бензонал, бензобамил, эстимал, циклобарбитал);
б) барбитураты соли (барбитал-натрий, этаминал-натрий, тиопенталнатрий, гексенал).
8.2. По физиологическому действию: а) снотворные средства (барбитал,
барбитал-натрий, эстимал, циклобарбитал, этаминал-натрий)
б) средства для неингаляционного наркоза (гексенал, тиопентал-натрий);
в) противосудорожные средства (фенобарбитал, бензонал, бензобамил,
гексамидин).
9. Barbital**
Barbitalum
Барбитал
Веронал
O
NH
C2H5
O
C2H5
NH
O
5,5-Диэтилбарбитуровая кислота
Barbitalum-natrium
Барбитал-натрий
5,5-Диэтилбарбитурат натрия
O
Мединал
N
C2H5
ONa
C2H5
Amobarbital**
Aestimal
Эстимал
Амитал
O
H3C
O
NH
C2H5
H3C
NH
O
HC H2C H2C
NH
O
5-Этил-5-(3-метилбутил)-2,4,6-пиримидинтрион
5-Этил-5-изоамилбарбитуровая кислота
232
Phentobarbital Monosodium** Aethaminalum-natrium
Этаминал-натрий Нембутал Ауропан
O
N
C H
2 5
ONa
H3C H2C H2C
HC
NH
H3C
O
5-Этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия
Натриевая соль 5-этил-5-(1-метилбутил)-2,4,6-пиримидинтриона
Сyclobarbitalum
Циклобарбитал
O
NH
C2H5
O
NH
O
5-Этил-5-(циклогексен-1-ил)-барбитуровая кислота
Hexobarbital Sodium**
Hexenalum
O
H3C
Гексенал
CH3
N
ONa
N
O
Натриевая соль 5-(1-циклогексен-1-ил)-1,5-диметил-2,4,6-пиримидин
триона
1,5-Диметил-5-(циклогексен-1-ил)-барбитурат натрия
Thiopental Sodium** Thiopentalum-natrium
Тиопентал-натрий
233
O
C2H5
H3C H2C H2C HC
H3C
N
S Na + Na2CO3
NH
O
Смесь натриевой соли 5-(1-метил бутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой
кислоты с безводным натрия карбонатом
Phenobarbital** Phenobarbitalum Фенобарбитал
O
NH
C H
Люминал
2 5
O
NH
O
5-Этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион
5-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота
Benzobarbital** Benzonalum Бензонал
O
O
N C
C H
2 5
6
1
5
2
4
Бензобарбитал
O
3
NH
O
1-Бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион
1-Бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота
Benzobamilum
Бензобамил
O
C2H5
O
N C
H3C
O
HC H2C H2C
H 3C
NH
O
1-Бензоил-5-этил-5-изоамил барбитуровая кислота
234
10. Нельзя, за исключением тиопентал-натрия, который представляет
собой пористую массу или порошок желтоватого или желтоватозеленоватого цвета.
11. Нельзя, можно лишь отличить барбитураты − кислоты
(нерастворимые в воде и растворимые в этаноле) от барбитуратов солей
(легко растворимых в воде и мало растворимых в этаноле).
12. Барбитураты – производные барбитуровой кислоты, у которой
водороды метиленовой группы в положении 5 замещены на радикалы,
поэтому для них характерна только имидо-имидольная или лактимлактамная таутомерия, обуславливающая кислотный характер этих
соединений
O
O
NH
R
OH
N
R
O
R1
N
R
OH
R1
NH
O
O
R1
NH
O
N
OH
В отличие от барбитуровой кислоты, они диссоциируют как кислоты
только в присутствии ОН-ионов и проявляют свойства одноосновных
кислот, поэтому образуют соли с едкими щелочами и солями тяжелых
металлов (Co, Ag, Hg) , которые используют для их идентификации.
Вce барбитураты с солями кобальта в присутствии кальция хлорида
образуют комплексные соли сине-фиолетового цвета
HO
O
Co
O
NH
R
O
N
O + CoCl2
R1
OH
CaCl2
R
OH
R1
N
O
NH
NH
O
R1
O
R
HN
O
O
Соли серебра
однозамещенные
серебряные соли
в карбонатно-гидрокарбонатной среде образуют
растворимые и двузамещенные
нерастворимые
O
ONa
NH
R
N
R
O + AgNO3
R1
NH
O
+2HCl
O
R1
+ AgNO3
N
OAg
235
OAg
N
R
O
R1
N
OAg
Эту реакцию можно использовать для количественного определения
барбитуратов.
Гексенал, бензонал, бензобамил с нитратом серебра образуют только
однозамещенные соли, так как водород у азота в положении 1 замещен на
радикал.
Соли меди (II) в присутствии веществ основного характера (пиридин,
карбонат или гидрокарбонат натрия) образуют одно- и дизамещенные
комплексные соли барбитуратов:
O
HN
O
NH
+ CuSO4
NaHCO3
O
O
R
HN
Py
Cu
O
N
N
NH
O
O O
O
R1
Py
R1
R
R
R1
N
O
O
NH
R
O + CuSO4
R1
NH
O
Na2CO3
N
R
Ry
OH
R1
N
Cu
Py
O
N
12.2. Все барбитураты при сплавлении с натрия гидроксидом
разлагаются с образованием солей диалкилпроизводных уксусной
кислоты, аммиака и натрия карбоната.
12.3. Реакции на пиримидиновый цикл
– при взаимодействии с концентрированной серной кислотой и
раствором калия дихромата появляется стойкое зеленое окрашивание.
– при нагревании с реактивом Манделина появляется травянистозеленое окрашивание, переходящее в голубое.
– при сплавлении с резорцином и концентрированной серной
кислотой, последующем охлаждении и подщелачивании раствором натрия
гидроксида появляется зеленая флуоресценция.
– мурексидная проба: при нагреваний препаратов с пергидролем и HC1
в присутствии аммония хлорида, с последующим прибавлением раствора
аммиака, появляется пурпуровое окрашивание.
236
13.1. Реакцией с солями меди препараты образуют разного цвета
окрашивания и осадки.
Реакция барбитуратов с раствором меди (II) сульфата
Лекарственное вещество
Барбитал
Барбитал-натрий
Результат реакции
Синее окрашивание и осадок красносиреневого цвета
Бензонал
Серо-голубое окрашивание, переходящее
в сиреневое
Осадок розовато-сиреневого цвета
Голубое окрашивание, переходящее в
ярко-синее, а затем выпадает белый
осадок
Желто-зеленое окрашивание с
взвешенным осадком
Осадок бледно-сиреневого цвета, не
изменяющийся при стоянии
Голубое окрашивание
Бензобамил
Гексенал
Тиопентал-натрий
Фенобарбитал
Циклобарбитал
Эстимал
Осадок розовато-сиреневого цвета, не
изменявшийся при стоянии
Осадок голубого цвета
Этаминал- натрий
13.2. Отличить барбитураты друг от друга можно реакциями
конденсации с формалином или с раствором пара-ДМАБА в
концентрированной серной кислоте; получаются различно окрашенные
соединения.
13.3. Реакции на функциональные группы находящиеся в положениях 1
и5
13.3.1. Фенильный радикал (фенобарбитал и бензонал).
– При взаимодействии с концентрированной НNO3 образуется мнитросоединение, окрашенное в желтый цвет, переходящий в фиолетовый
при добавлении этанольного раствора калия гидроксида
O
O
NH
C2H5
O
HNO3(K)
H2SO4(K)
NH
C2H5
O
NH
NH
O
O
NO2
237
O
NH
C2H5
O
KOH
NH
C2H5OH
O
O
N
O K
– При нагревании на водяной бане с натрия нитритом и разведенной
H2 SO 4 появляется оранжево-желтое с коричневым оттенком
окрашивание.
13.3.2. Бензоат-ион (бензонал, бензобамил).
Препарат взбалтывают с раствором натрия гидроксида и фильтруют.
Бензоат-ион образует с раствором железа (III) хлорида розовато-желтый
осадок..
13.3.3. Сера в тиопентале-натрия. При нагревании с раствором
натрия гидроксида образуется натрия сульфид, который с раствором
ацетата свинца в уксусно-кислой среде образует черный осадок
сульфида свинца, или при добавлении к щелочному раствору сульфида
натрия прибавляют раствор натрия нитропруссида, при этом
образуется красно-фиолетовое окрашивание
+ Pb(CH3COO)2
CH3COOH
PbS
O
N
C2H5
H3C H2C H2C HC
H3C
(E)
S Na
t0
Na2S
NH
O
+Na2[Fe(CN)5NO]
Na4[Fe(CN)5NOS]
NaOH
13.3.4. Непредельная связь циклогексена-1 – обесцвечивание
бромной воды или раствора йода (гексенал, циклобарбитал).
14.1. Барбитураты кислоты определяют методом нейтрализации в среде
диметилформамида (ДМФА), титрант – 0,1 моль/л раствор натрия
гидроксида в смеси бензола с метанолом (индикатор – раствор
тимолового синего в ДМФА. Определение основано на том, что при
растворении препарата в ДМФА, который имеет основные свойства,
препарат отдает протон основанию, тем самым усиливаются его
кислотные свойства:
238
O
O
N
NH
O
R
R
O + H C
R1
O + H C
R1
N(CH3)2
NH
O
NH
H
O
O
O
O
H C
N(CH3)2
+ NaOH
N(CH3)2
O
N
R
N
O
NH
O
H2O + Na
+
H C
H
O
R1
N(CH3)2
+ Na
R
ONa
R1
NH
O
14.2. В водно-этанольной среде. Препарат растворяют в этаноле
и титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор – тимолфталеин или фенолфталеин).
14.3. Барбитураты соли титруют 0,1 моль/л раствором
хлороводородной кислоты (индикатор – метиловый-оранжевый).
14.4. Аргентометрический метод, основанный на образовании однои двузамещенных солей серебра.
14.5. Гравиметрический метод основан на переведении солей в
свободные кислоты, которые извлекают эфиром или хлороформом. Затем
растворитель удаляют, остаток высушивают до постоянной массы и
рассчитывают содержание препарата.
14.6. УФ-спектрофотометрия в области 239-240 нм (боратный
буферный раствор с рН 10).
15. Препарат тиопентал-натрий является смесью натриевой соли
тиопентала с натрия карбонатом, поэтому при титровании раствором
хлороводородной кислоты будет мешать Na2 CO3. Вследствие этого
тиопентал-натрий определяют гравиметрически, а натрия карбонат
титруют 0,1 моль /л раствором хлороводородной кислоты (индикатор
– метиловый красный).
16. Барбитураты хранят в защищенном от света месте. Гексенал и
тиопентал хранят в стеклянных флаконах, герметически закрытых
резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, в сухом,
прохладном, защищенном от света месте, так как под влиянием света и
СO 2 они разлагаются.
Препараты применяют как успокаивающие и снотворные средства;
гексенал и тиопентал-натрий – как наркотические (чаще для водного
наркоза) и снотворные средства. Фенобарбитал, бензонал и
239
бензобамил – противосудорожные средства; применяют при
эпилепсии.
Primidone** Hexamidinum
Гексамидин
O
C2H5
6
1
NH
2 CH
5
2
C6H5
4
3
NH
O
5-Этилгексагидро-5-фенил-4,6(1Н,5Н)-пиримидиндион
5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6
18. Гексамидин содержит метиленовую группу (вместо карбонильной
у фенобарбитала).
Основная реакция отличия гексамидина – взаимодействие с
концентрированной серной кислотой; при нагревании выделяется
формaльдегид, обнаруживаемый хромотроповой кислотой.
O
NH
C 2H
C H 2 + H 2SO 4
5
C 6H
t
C 2H 5
C 2H 5
3
O
HC
C
+ C O 2 + (N H 4) 2SO 4 + H C
OH
5
O
OH
OH
OH
OH
O
H C
H
+
2
H O 3S
S O 3H
H O 3S
CH2
H O 3S
S O 3H
OH
OH
240
O
OH
OH
HO3S
CH
HO3S
SO3H
O
OH
УФ-спектр этанольного раствора имеет три максимума поглощения –
при 252, 258 и 264 нм.
19. Так как во втором положении находится метиленовая группа, то
кислотные свойства у гексамидина менее выражены, чем у
производных барбитуровой кислоты, поэтому его определяют методом
Кьельдаля.
20. Барбитуровая кислота не обладает физиологической активностью, а
введение в положение 5 двух этильных радикалов (барбитал,
барбитал-натрий) приводит к появлению снотворных свойств.
Увеличение длины цепи одного из этильных радикалов до 5
углеродных атомов усиливает
O
6
H 2C
2
5
4
O
OH
NH
1
N
O
OH
3
NH
N
OH
снотворный эффект, особенно при разветвлении углеродной цепи. Кроме
того, имеет значение место разветвления цепи: если это будет в конце
радикала – 4-метил-5-бутил (эстимал), то проявляется только
снотворный эффект, а при наличии 1-метил-бутил (этаминалнатрий, тиопентал-натрий), помимо снотворного действия,
появляется наркотическое свойство (при внутривенном введении).
Введением в положение 5 метильной и циклогексенильной групп, и в
положение 1 – метильной – в виде натриевой соли получен препарат
гексенал, обладающий наркотическим и снотворным действиями.
Замена в положении 5 одного этильного радикала на фенильный
ведет к появлению, наряду с сильным снотворным, также
противосудорожного действия (фенобарбитал), которое значительно
усиливается введением бензоильного радикала в положение 1
(бензонал, бензобамил).
241
При восстановлении фенобарбитала в положении 2 (гексамидин),
полученное
соединение
обладает
только
противосудорожным
действием, но при этом увеличивается токсичность, и поэтому
препарат применяют только в клинических условиях.
21. По строению урацилы являются производными 2,4-диокса-1,2,3,4тетрагидропиримидина,
а
барбитураты-2,4,6триоксагексагидропиримидина.
22. Отличаются. В щелочной среде урацилы находятся в енольной
форме и проявляют свойства фенолов, поэтому они вступают в реакции
с солями диазония, образуя азокрасители; в реакции конденсации с
альдегидами, с образованием окрашенных продуктов (с формальдегидом
и п-ДМАБА в присутствии концентрированной H2SO4), взаимодействуют
с хлороформом в щелочной среде с образованием окрашенных
соединений.
23. Methyluracilum Метилурацил
O
HN 3
2
O
4
5
1
N
H
6
CH3
2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
6-Метилурацил
Pentoxylum Пентоксил
O
CH2OH
HN
O
N
H
CH3
2,4-Диоксо-5-гидроксиметил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин
6-Метил-5-гидроксиметилурацил
242
Кalii orotas
Калия оротат
O
HN
O
O
C
N
H
OK
Калиевая соль 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-6 карбоновой
кислоты
Калиевая соль-урацил-6-карбоновой кислоты
Chlorethylaminouracil**
Dopaminum
Допан
O
N
HN
O
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl
CH3
N
H
5-[Бис-(2-хлоэтил)-амино]6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндион
5-[Бис-(2-хлорэтил)-амино]-6-метилурацил
Fluorouracil**
Phthoruracilum
HN
Фторурацил
O
F
O
N
H
2,4-Диоксо-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндион5-Фторурацил
Tegafur** Phthorafurum
Фторафур
O
F
HN
O
N
O
H
243
5-Фтор-1-(тетрагидро-2-фуранил)-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион
N’-(2-Фуранидил)-5-фторурацил
Zidovudine* Azidothimidine Зидовудин Азидотимидин. Ретровир
O
CH3
HN
O
HO CH2
O
N
N3
1-(3’-Азидо-2’-дезоксирибозил)-5-метилурацил или
1-(3-Азидо-2-дезоксирибозол) тимидин
Idoxuridine*
Идоксуридин Дендрид Офтан–иду
O
J
HN
O
N
HO CH2
O
OH
244
5-Йод-2’-дезоксиуридин
1-(2’-Дезоксирибозил)-5-йод-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндион
Ставудин
Stavudine
O
4
HN 3
2
1
O
CH3
5
6
N
HO CH2
4 3
O
2 1
1-(2,3-Дидезокси-2,3-дегидрорибозил)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидроурацил
Ламивудин
Lamivudin*
Эпивир
NH2
N
O
HO
N
CH2
O
1
2
S
3
5
4
(–)-[1-(2-Гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил] цитозин
24. Очень трудно, так как все лекарственные вещества
представляют собой белые или с желтоватым (метилурацил,
фторурацил),
или
с
желтовато-серым
оттенком
(допан)
кристаллические порошки. По растворимости их также трудно
отличить. Они очень мало растворимы в воде (метилурацил,
пентоксил, калия оротат), мало растворим фторурацил, умеренно
растворимы фгорафур и. идоксуридин; мало растворимы в этаноле
метилурацил, допан, умеренно растворим фтоpaфyp, очень мало и
практически нерастворимы допан, пентоксид и калия оротат, и все
они нерастворимы в эфире и хлороформе.
25.1. Мурексидная проба на урацил. При нагревании препаратов с
пероксида водородом в хлороводородной среде или с азотной
кислотой и в результате последующего прибавления раствора аммиака
появляется красно-фиолетовое окрашивание.
245
O
F
+ H2O2
HCl
HN
2
O
O
N
H
O
OH
O
O
N
H
O
H
OH
HN
HN
+
O
O
H
O
HN
N
H
O
O
O
O
N
H
O
O NH4
N
NH NH OH HN
4
O
O
O
N
H
+ NH4OH
N
H
O
NH
O
N
H
25.2. С солями серебра и ртути нитрата образуют осадки белого цвета.
O
O
HN
N
H
O
Эту реакцию
используют для
количественного
определения
N
Ag
O
CH3
N
O
Hg
CH3
N
+2AgNO3
)2
3
NO
g(
+H
O
Ag
CH3
N
25.3.
С раствором кобальта нитрата в присутствии аммиака
образуют осадки или растворы от розового до розово-фиолетового цвета.
25.4.
На двойную связь – обесцвечивание бромной воды
O
O
HN
F
+Br2
HN
F
+ HBr
Br
O
N
N
H
H
25.5. При нагревании с едкими щелочами выделяется аммиак,
открываемый по запаху и по посинению красной лакмусовой бумажки или
образованию индофенола, после добавления фенола и гипохлорита
натрия.
O
246
O
26.1. ИК-спектры анализируемых веществ должны иметь полное
совпадение полос поглощения с полосами поглощения стандартных
образцов.
26.2. 0,001 или 0,002% растворы в 0,1 моль/л растворе натрия
гидроксида имеют максимумы поглощения при длинах волн: 270 нм
(фторафур), 280 нм (фторурацил); 285 нм (калия оротат), 275 нм
(метилурацил); 0,001% раствор (в 0,1 моль/л хлороводородной
кислоте) фторурацила имеет максимум поглощения при λ 265 нм; 0,002%
водный раствор азидотимидина имеет один максимум поглощения при
длине волны 266 нм.
26.3.
Пентоксил,
имеющий
гидроксиметильную
группу,
идентифицируют по выделяющемуся формальдегиду. Препарат осторожно
нагревают с концентрированной серной и хромотроповой кислотами;
появляется лиловое окрашивание
O
OH
OH
CH2OH
HN
O
+ H2SO4(k)
H2C
+
O
CH3
N
SO3H
HO3S
H
OH
OH
SO3H
HO3S
HC
HO3S
SO3H
OH
OH
26.4. Калия оротат, с раствором железа ( I I I ) хлоридом образует
красно-коричневое окрашивание. Реакция на калий-ион: препарат
озоляют, к остатку, растворенному в воде, прибавляют ледяную
уксусную кислоту до слабо-кислой реакции и с раствором
гексанитрокобальтата образуется желтый осадок.
O
HN
O
t
N
H
C
O
O
K2CO3 + Na3[Co(NO2)6] + H3C C
K2Na[Co(NO2)6]
OH
OK
247
26.5. Допан. Препарат нагревают с раствором натрия гидроксида, затем
охлаждают, нейтрализуют азотной кислотой и прибавляют раствор
серебра
нитрата;
образуется
белый
хлопьевидный
осадок,
растворимый в аммиаке (ковалентно-связанный хлор).
26.6. Фторурацил и фторафур. 26.6.1. Обнаружение ковалентносвязанного фтора после переведения в ионогенное состояние (в виде
натрия фторида) нагреванием с цинковой пьлью в 30% растворе натрия
гидроксида либо сжиганием препаратов в токе кислорода в щелочной
среде в присутствии пергидроля.
Реакции идентификации фторид-иона.
1. Осаждение раствором кальция хлорида с образованием
нерастворимого кальция фторида
2. Обесцвечивание тиоцианида железа
красного цвета
бесцветное
3. Ализаринат циркония (IV) с фторид-ионом обвазует комплексное
соединение циркония и выделяется свободный ализарин желтого цвета
Zr 4
O
O
O
OH
OH
+ 6 N aF
O
HCl
+ N a 2[Z rF 6]
O
красно-фиолетовый
желтый
26.6.2. Отличают эти два препарата друг от друга по температурам
плавления, максимумам поглощения в УФ-области спектра и реакцией на
тетрагидрофуран:
При нагревании фторафура с серной кислотой происходит отщепление
тетрагидрофурана, окисляющегося до янтарного ангидрида, который при
нагревании с резорцином и последующем подщелачивании приобретает
зеленую флуоресценцию
248
O
O
O
F
HN
O
CH2 C
H2SO4 (K)
t
CH2
N O
O + 2
C
HO
O
O
O
CH2 C
OH
CH2 C
O
ONa
CH2 C
CH2 C
+ NaOH
HO
O
OH
NaO
O
O
26.7. Зидовудин и идоксуридин отличаются от других препаратов тем,
что в положении 1 содержат остатки 2-дезоксирибозы, а ламивудин –
остаток гидроксиметил-1, 3-оксатиолана.
Зидовудин в положении 3 2-дезоксирбозы содержит остаток
азотистоводородной кислоты, которую можно выделить осторожным
нагреванием с разведенной хлороводородной кислотой с цинковой пылью.
Выделившаяся азотистоводородная кислота с железа (Ш) хлоридом
образует азид железа красного цвета
O
CH3
HN
HCl
+ Zn
N3H + FeCl3
Fe(N3H)3
t
O
N
O CH2OH
N3
Идоксуридин отличают от зидовудина реакцией на ковалентносвязанный йод путем переведения его в ионогенное состояние
(нагреванием препарата с последующим обнаружением йодид-иона в
щелочной среде раствором серебра нитрата в азотнокислой среде или
окислением йодид-иона до свободного йода, окрашивающего хлороформ в
малиновый цвет. (Уравнения реакций написать самостоятельно).
2-Дезоксирибозу идентифицируют (после омыления) реакцией с
орцином при добавлении следов железа (III); появляется зеленое
окрашивание.
26.8. При нагревании ламивудина с раствором NaOH выделяются
аммиак
и
сульфид
натрия,
обнаруживаемые
классическими
249
аналитическими
реакциями.
(Уравнения
реакций
написать
самостоятельно). [При возникновении трудностей см. с. 228 (13.3.3.)].
27.1. Кислотно-основное титрование в среде диметилформамида :
титрант 0,1 моль/л раствор метилата натрия, индикатор – тимоловый синий
.(Уравнения реакций написать самостоятельно).
27.2. Бромато-йодиметрический. К раствору препарата прибавляют
бромат-бромидную смесь а избыток брома определяют йодиметрически.
(Уравнения реакций написать самостоятельно).
27.3. УФ-спектрофотометрия.
27.4. Метилурацил определяют методом косвенной нейтрализации: к
раствору препарата прибавляют 0,1 моль/л раствор серебра нитрата;
образуется двусеребряная соль, и выделяется эквивалентное количество
азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 моль/л раствором натрия
гидроксида (индикатор – феноловый красный).
O
O
HN
AgN
+ 2 AgNO3
+
2 HNO3
O
O
CH3
CH3
N
N
H
Ag
2HNO3 + 2NaOH
2H2O + 2NaNO3
27.5. Пентоксил определяют йодиметрически по выделившемуся
формальдегиду.
27.6. Допан определяют по ковалентно-связанному хлору: к препарату
прибавляют точный объем 0,1 моль/л раствор серебра нитрата,
разведенную азотную кислоту и нагревают с обратным холодильником 30
мин. После охлаждения избыток серебра нитрата оттитровывают 0,1
моль/л раствором аммония тиоционата (индикатор – железо-аммониевые
квасцы).
CH2 CH2Cl
CH2 CH2OH
O
O
N
N
CH2 CH2Cl
CH2 CH2OH
HN
HN
HNO3
+ 2 AgNO3
2 AgCl
+
t
O
O
CH3
CH3
N
N
H
H
AgNO3 + NH4SCN
AgSCN + NH4NO3
27.7. Азидотимидин, ставудин и ламивудин стандартизируют методом
ВЭЖХ. Например, при количественном определении ставудина
используют в качестве ПФ смесь ацетонитрила и 0,01 моль/л раствор
аммония ацетата при длине волны детектора 268 нм.
28. Все препараты хранят в банках темного стекла в защищенном
от света месте, так как на свету под влиянием УФ-лучей они легко
окисляются, при этом становятся более токсичными. Метилурацил и
250
пентоксил хранят по списку Б, а допан, фторурацил и фторафур – по
списку А.
29. Метилурацил и пентоксил применяют как стимуляторы лейкопоэза
при агранулоцитарной ангине, лейкопении,
Калия оротат обладает анаболическим действием и применяют при
нарушениях белкового обмена, при заболеваниях печени.
Допан, фторурацил и фторафур оказывают противоопухолевое действие.
Зидовудин и ламивудин – противовирусные препараты, ингибирующие вирус
иммунодефицита человека ВИЧ. Применяют в комплексной терапии
СПИДа (в англоязычной литературе AJDS – Acquired immunodeficiency
Syndrome). Принцип действия заключается в том, что, фосфорилируясь,
они в ингибируют обратную транскриптазу (ревертазу) вирионов,
препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК.
Индоксуридин оказывает избирательное угнетающее влияние на
некоторые вирусы, применяют в офтальмологической практике, как
местное противовирусное средство при кератитах, герпесе.
251
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНА И ПИПЕРАЗИНА
Вопросы
1. К каким диазинам относится пиразин и особенности его структуры ?
2. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
пиразинамида, амилорида и глипизида.
3. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить
пиразинамид от амилорида и глипизида?
4. Приведите общие методы идентификации пиразинамида, амилорида
и глипизида.
5. Можно ли с помощью УФ-спектров отличить друг от друга
указанные выше лекарственные вещества?
6. Объясните батохромный сдвиг амилорида в сравнении с
пиразинамидом, особенно в области от 310 до 361 нм и свяжите с
внешним видом амилорида.
7. Обьясните является ли реакция с 2,4-динитрофторбензолом,
предложенная для идентификации глипизида, специфической для
него или общей для всех соединений этой группы препаратов.
8. Укажите реакции идентификации пиразинамида, амилорида и
глипизида.
9. Почему
в
глипизиде
проверяют
отсутствие
примесей
циклогексиламина (методом ГЖХ) и 4-[2-(5-метилпиперазин-2карбоксиламидо)этил]бензолсульфамида (ТСХ)?
10. Укажите методы количественного определения пиразинамида,
амилорида и глипизида.
11. Укажите области применения и условия хранения пиразинамида,
амилорида и глипизида.
12. Чем отличается пиперазин от пиразина, и приведите его химическую
характеристику?
13. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных
веществ:
дитразина
цитрата,
моринамида,
циннаризина,
флунаризина,
празиквантеля,
цитеризина
гидрохлорида и празозина.
14. Можно ли по внешнему виду отличить препараты, производные
пиперазина?
15. Можно ли по растворимости в воде и органических растворителях
отличить препараты, производные пиперазина.
16. Приведите реакции идентификации лекарственных веществ,
производных пиперазина.
17. Укажите, каким фрагментом молекулы циннаризина соответствуют в
его масс-спектре ионы с m/z 251, 201, 167 и 111 ?
18. Приведите методы количественного определения лекарственных
веществ, производных пиперазина.
19. Укажите условия хранения и области применения лекарственных
веществ, производных пиперазина.
252
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
2. Бонева А.С., Логинова Н.Ф., Мищенко В.В. и др. Полярография
лекарственных препаратов // Химико-фарм.журн. – 1983. – Т. 17, №
9. – С. 1133–1139.
3. Зоря Б.П., Соломонова С.Г. Спектрофотометричне визначення
стугерону // Фармацевтичний журнал (Киев). – 1991. – № 6. – С. 69–
70.
4. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М: Высшая
школа, 1978. – 559 с.
5. Машковский М.Д. Лекарственные вещества. – 12-е изд., перераб. и
доп. – М : Медицина, 1993. – Ч. 1. – 736 с.; Ч. 2. – 688 с.
6. Международная фармакопея. – 3-е изд. – Т.3. Спецификации для
контроля качества фармацевтических препаратов. – Женева, 1990. –
С. 21; 285.
7. Неницеску К.Д. Органическая химия. – Т 2. – М.: Иностр.
литература, 1963. – 1047 с.
8. 8. Попков В.А., Дугачева Г.М., Коганова М.В. и др. Зонная плавка и
дериватографическое исследование празиквантеля // Фармация. –
1994. – Т. 43, № 6. – С. 9–12.
9. Попков В.А., Решетняк В.Ю., Дугачева Г.М., Свет М.С.
Концентрирование примесей, содержащихся в празиквантеле,
методом направленной сублимации // Химико-фарм. журн. – 1995. –
Т. 29, № 3. – С. 59–60.
10. Прокопенко В.М., Слободская В.В., Шапот Е.В. Изучение
фармакокинетики циннаризина // Фармация. – 1991. – Т. 40, № 2. – С.
72–73.
11. Ушбаев К.У., Служаева З., Захаров П.И. Масс-спектрометрическая
идентификация стугерона, галидора и димедрола // Фармация. –
1981. – Т.30, № 1. – С. 27–32.
12. Цизин Ю.С., Шехтер О.В., Серговская Н.А., Бронштейн А.М.
Празиквантель – антигельминтик широкого спектра действия //
Химико-фарм. журн. – 1990. – Т. 24, № 9. – С. 60–68.
13. British Pharmacopеa. V. 1.– London: HMSO, 1993. –V. 1.– P.37.
14. Przyborowski Z., Wojtczak A. Spectrofotometryczna metoda oznaczanio
prazozyny w sybstancyi i tabletkaeh // Ann. UMCS/ DDD, 1991. – V. 4,
№ 5. – С. 31–34. // РЖХ 1995 8 0 220.
253
Ответы
Пиразин – моноциклический 1,4-диазин, который является довольно
слабым основанием, значительно более слабым, чем пиридин: в водных
растворах кислот образует соли лишь по одному атому азота, а в
безводных растворах может образовывать соли по двум атомам азота.
Соли пиразина – неустойчивые продукты, легко гидролизуются.
N
N
Пиразин является ароматическим соединением, что можно представить
следующими резонансными структурами:
N
N
N
N
N
N
І
ІІ
ІІІ
Первые две структуры соответствуют бензольным структурам Кекуле с
тенденцией выравнивания π-электроннной плотности по всему кольцу.
Третья структура склонна к разделению зарядов в кольце пиразина. Неравномерное распределение электронной плотности в пиразиновом цикле
объясняется сильным индуктивным эффектом двух симметрично
расположенных атомов азота. Следовательно, в обычных условиях не
происходит электрофильного замещения по атомам углерода пиразина,
нуклеофильная атака по этим же атомам углерода возможна.
Реакции галогенирования и нитрования пиразина имеют место при
наличии в последнем электродонорного заместителя или по механизму
радикального замещения.
Реакции нуклеофильного замещения по атомам углерода пиразина
проходят прямым введением в кольцо или замещением функциональных
групп в цикле на нуклеофил, например :
N
N
NaNH2
N
диоксан, 20 ˚С
+ NaH
N
NH2
254
Метильные группы в пиразине обладают высокой реакционной
способностью: они легко вступают в реакции конденсации с альдегидами,
особенно с формальдегидом:
N
N
CH3
N
N
CH2
CH2OH
N
2. Pyrazinamide **
O
N
C
NH2
Пиразинамид
N
CH
CH2
Тизамид
N
Пиразинкарбоксамид
Амид пиразинкарбоновой кислоты
Амилорид
Amiloridi hydrochloridum
O
N
Cl
6
2
5
3
H2N
NH
C
1
NH
C
NH2
. HCl . 2H2O
NH2
4
N
N-Амидино-3,5-диамино-6-хлорпи-разин-2-карбоксамида
моногидрохлорид дигидрат
Glipizide*
Глипизид
Минидиаб
N
H3 C
4
5
3
6
2
1
N
1
2
C NH CH2 CH2
O
1
4
SO2 NH C NH
O
N[2-[4-[[[Циклогексиламино]карбонил]амино]сульфонил]фенил]этил]-5метилпиразин-2-карбоксамид
По растворимости их можно отличить: пиразинамид умеренно
растворим в воде и хлороформе; амилорид мало растворим в воде и
255
практически не растворим в хлороформе, а глипизид практически не
растворим в воде, растворим в хлороформе и разбавленных растворах
едких щелочей.
3. По внешнему виду можно отличить лишь амилорид, имеющий от
бледно-желтого до зеленовато-желтого окрашивания, в то время как
пиразинамид и глипизид представляют собой белые или почти белые
кристаллические порошки.
4.1. ИК-спектры этих веществ должны соответствовать спектрам
стандартных образцов.
4.2. УФ-спектроскопия.
4.3. Реакции на пиразиновый цикл:
4.3.1. Образование осадков с общеосадительными реактивами,
например, с раствором пикриновой кислоты выпадают желтые осадки
пикратов сопутствующего лекарственного вещества.
4.3.2. При нагревании испытуемых веществ с 1%-ным раствором
нитропруссида натрия и ацетальдегидом возникает синее окрашивание.
5. Можно, эти три лекарственные вещества имеют в УФ-спектрах по два
максимума поглощения, но при разных длинах волн: пиразинамид имеет
максимумы поглощения при  268 и 310 нм; амилорид – при 285 и 361 нм,
а глипизид – при 226 и 274 нм.
6. Батохромный сдвиг на 50 нм ( 361 нм) у амилорида объясняется
замещением водорода амидной группы пиразинамида на гуанидиновый
остаток, что ведет к появлению дополнительной сопряженной связи . Это
привело к изменению окраски препарата от бесцветной до желтоватого и
зеленовато-желтого цвета.
7. Реакция с 2,4-динитрофторбензолом является общей реакцией на
третичный азот гетероцикла.
Уравнение реакции написать самостоятельно. Если затрудняетесь,
вернитесь к производным пиридина (см. реакции электрофильного
замещения по азоту).
8.1.1. Пиразинамид при нагревании со щелочью выделяет аммиак,
обнаруживаемый по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги.
8.1.2. К раствору пиразинамида прибавляют раствор железа (II)
сульфата; появляется оранжево-красное окрашивание, переходящее в синее
при прибавлении раствора натрия гидроксида:
O
C NH
2
N
N + FeSO4
O
C NH
2
N
N
Fe
ONa
C NH
2
SO4
NaOH
N
N
(OH)2
Fe
8.2.1. У амилорида – реакции на гуанидиновый остаток и аминогруппы
кольца: с реактивом Вебера (окисленный раствор натрия нитропруссида)
образуется окрашенное соединение, а с раствором п-ДМАБА в
256
присутствии концентрированной серной или хлороводородной кислоты –
оранжево-красное или красно-фиолетовое окрашивание
H
O
C
O
NH
N
C NH C NH2
Cl
HCl(K)
+
H2N
N
NH2
H3C
Cl
N
N
CH3
O
NH
C NH C N
CH
H2N
N
NH2
H3C
N
CH3
8.2.2. Реакция на вторичную имино-группу: с раствором натрия
нитропруссида в присутствии ацетона или уксусного ангидрида и раствора
натрия гидроксида образуется красно-фиолетовое окрашивание.
8.2.3. Реакция на хлорид-ион с раствором серебра нитрата в
азотнокислой среде.
8.3. Глипизид дает окрашенное соединение с раствором меди сульфата в
щелочной среде (сульфамидная группа). Уравнение реакции написать
самостоятельно.
9. Циклогексиламин и 4-[2-(5-метил пиразин-2-карбоксиамидо) этил]
бензол сульфамида) являются токсичными веществами, исходным и
промежуточным продуктами синтеза глипизида.
10.1. УФ-спектрофотометрия по собственному поглощению.
10.2. Пиразинамид и амилорид, как основания, титруют хлорной
кислотой (пиразинамид в среде хлороформа и уксусного ангидрида,
индикатор – судан красный; амилорид – ледяная уксусная кислота и ртути
(II) ацетат).
Глипизид, содержащий сульфаниламидную группу и имеющий более
кислотные свойства, титруют раствором метилата лития в среде ДМФА.
11. Глипизид – противотуберкулезное средство; амилорид – диуретик;
глипизид – противодиабетическое (гипогликемическое) средство.
Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света
месте (в особенности амилорид, легко окисляющийся при хранении на
свету).
257
12.
Пиперазин
–
гексагидропиразин,
который
получают
восстановлением пиразина. Для пиперазина характерна конформация
''кресло''.
H
N
N
NH
H2
HN
N
H
Пиперазин проявляет свойства вторичного диамина алифатического
ряда, является сильным основанием (рКа 9,8), хотя и слабее, чем
пиперидин (рКа11,2). Поэтому он образует соли с кислотами. Пиперазин
реагирует с альдегидами, образуя при конденсации одной молекулы
альдегида с двумя аминогруппами полимеры следующего типа:
N
O
HN
NH
+
R C
N
N
H
CH
R
n
Соли пиперазина расщепляются концентрированными растворами
щелочей, при этом гидролиз протекает обычно в 2 направлениях. Так, из
галогенидов тетраметилпиперазина получаются приблизительно в равных
количествах тетраметилэтилендиамин и диметилэтаноламин:
H3C
N
CH3
2Cl
H3C
N
CH3
(H3C)2N CH2 CH2 N(CH3)2 + H2C
CH2
KOH
2(H3C)2NHC
CH2
+2H2O
2 (H3C)2NH2C
CH2OH
13. Diethylcarbamazine** Ditrazini citras
Дитразина цитрат Локсуран
O
H2C C OH
O
O
C2H5
H3C N
N C N
HO C C OH
O
C2H5
H2C C OH
N,N-Диэтил-4-метил-1-пиперазинкарбоксамида цитрат
Morinamide**
Моринамид
Пиазолин
.
258
O
O
N C NH2
N CH2 N
.
HCl
1-(Морфонилинметил)-пиперазин-карбоксамида моногидрохлорид
Cinnarizine*
Cinnarizinum
Циннаризин
Стугерон
3
2
1
CH CH CH2 N 1
4
N CH
Транс-1-(Дифенилметил)-4-(3-фенил-2-пропенил)пиперазин
Flunarizine Hydrochloride** Flunarizin
Флунаразин
Сибелиум
F
4
1
3
2
. 2HCl
1
CH CH CH2 N 1
4
N CH
1
4
F
Транс-1-[(4,4-Дифтордифенил)метил]-4-(3-фенил-2пропенил)пиперазина дигидрохлорид
Praziquantel**
Празиквантель
Билтрицид
Азинокс
259
O C
N
2
1
3
4
11b
11
N
11a
10
5
9
O
6
8
7
2-(Циклогексилкарбонил)-1,2,3,4,6,7,11-гептагидро-4-Н-пиразино
α]- изохинолин-4-он
Cetirisine Hydrochloride**
Cl
CH
N4
1N
Цетиризина гидрохлорид
O
CH2CH2OCH2C
2HCl
OH
.
2-[2-[4-(п-Хлорфенилбензил)-1-пиперазинил]этокси]уксусная
дигидрохлорид
Prazosin Hydrochloride**
H3CO
H3CO
N
N
[2,1-
Празозин
O
N C
Адверзутен
O
кислота
Пратсиол
. HCl
N
NH2
1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазина гидрохлорид
14. Нельзя, так как они представляют собой белые или почти белые с
кремоватым оттенком (празозин) кристаллические или аморфные
(циннаризин) порошки, без запаха или со слабым характерным запахом
(дитразина цитрат, празиквантель).
15. Можно, очень легко растворим в воде дитразина цитрат, легко
растворим цетиризина гидрохлорид, моринамид, растворимы
празозин и флунаризин, очень мало или практически нерастворимы
празиквантель и циннаризин. По растворимости в 95% этаноле
препараты располагаются в следующем порядке: очень легко растворим
– цетиризина гидрохлорид, празиквантель, растворимы – моринамид,
циннаризин, дитразина цитрат, флунаризин; в хлороформе очень
260
легко растворимы – циннаризин, празиквантель, остальные препараты
нерастворимы .
16.1. Общие методы: ИК-спектры должны соответствовать спектрам
стандартных образцов (ГСО или РСО).
УФ-спектры должны соответствовать спектрам РСО.
Реакции : на третичный азот – при нагревании препаратов с лимонной
кислотой и уксусным ангидридом образуется красно-фиолетовое
окрашивание.
При нагревании с раствором натрия гидроксида моринамид выделяет
аммиак, а дитразина цитрат – диэтиламин, открываемые по запаху и по
посинению красной лакмусовой бумаги, и натрия карбонат, который при
подкислении выделяет углерода диоксид – пузырьки газа, а у основания
цетиризина – ковалентно – связанный хлор переходит в ионогенное
состояние, обнаруживаемый реакций с AgNO3 в присутствии HNO3.
Празиквантель выделяет циклогексилкарбоксилат натрия, а празозин –
фурфурилкарбоксилат натрия, открываемые раствором меди (II) сульфата.
(Уравнения реакции написать самостоятельно).
16.2. Специфические реакции идентификации.
Дитразина цитрат: основание дитразина с раствором серебра нитрата
выделяет коричневый осадок. Цитрат-ион обнаруживают по образованию
темно-малинового окрашивания
с раствором кобальта (II) нитрата в
водно-щелочной среде и по осаждению раствором кальция хлорида.
Моринамид, флунаризин и празозин доказывают с раствором серебра
нитрата в азотнокислой среде.
Моринамид дает положительные реакции с осадительными реактивами
на алкалоиды: с реактивами Вагнера, Драгендорфа, Майера.
Празиквантель образует оранжево-красное окрашивание с 2,4динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ) ( карбоксо- группа).
(Уравнение реакции написать самостоятельно).
Празозин и цетиризина гидрохлорид при легком нагревании с
формалинсерной кислотой образуют розовое, переходящее в красное
окрашивание.
Этой
же
реакцией
обнаруживают
циннаризин
(бензгидрильная группа), в отличие от флунаризина.
Флунаризин и циннаризин обесцвечивают бромную воду и раствор
калия перманганата (двойная связь).
Флунаризин отличается от циннаризина реакцией на ковалентносвязанный фтор. При нагревании флунаризина с пергидролем в щелочной
среде образуется натрия фторид, который осаждают раствором кальция
хлорида.
261
F
C6H5 HC HC H2C N
+
N CH
H2O2
NaOH
to
2NaF
F
2NaF
+
CaF2 + 2NaCl
CaCl2
Цетиризина гидрохлорид даёт осадки с солями тяжёлых металлов –
CuSO4, Pb(CH3COO)2.
(Уравнения вышеуказанных реакций написать самостоятельно).
17.
Масс-спектрометрией
электронного
удара
циннаризина
обнаруживаются пики ионов с m/z 251, 201, 167, 117, служащие для
идентификации и соответствующие следующим фрагментам молекулы:
N
N CH(Ph)2
CH CH CH2 N
m/z 251
N
m/z 201
CH CH CH2
CH
2
m/z 167
m/z 117
18.1. Общим методом количественного определения производных
пиперазина является кислотно-основное титрование в среде уксусного
ангидрида или ледяной уксусной кислоты, титрант – 0,1 моль/л раствор
хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте.
18.2. УФ-спектрофотометрия (циннаризин, флунаризин, цетиризина
гидохлорид, празиквантель и празозин) в сравнении с раствором РСО или
ГСО.
18.3. ИК-спектрофотометрией (празиквантель), определяют максимум
поглощения препарата в четыреххлористом углероде при длине волны
1658 см-1 в сравнении со СО.
18.4. ВЭЖХ (циннаризин, цетиризина гидрохлорид).
18.5. Полярографически (циннаризин и флунаризин).
262
19.1. Список Б, в хорошо укупоренной таре в защищенном от света
месте, ввиду легкой окисляемости при действии кислорода воздуха и УФсвета.
19.2. Циннаризин улучшает мозговое, коронарное и периферическое
кровообращение. Применяют при атеросклерозе.
Флунаризин блокирует Са-каналы, расслабляет мускулатуру, улучшает
мозговое кровообращение и кислородное обеспечение мозга. Обладает
противогистаминной
активностью,
оказывает
противосудорожное
действие и уменьшает частоту приступов при эпилепсии.
Празозин – гипотензивное средство, α-адреноблокатор, применяют при
гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.
Моринамид и пиразинамид
– противотуберкулезные средства,
применяемые в комбинации с другими противотуберкулезными
препаратами, во избежания развития устойчивости микобактерий.
Дитразина цитрат и празиквантель – антигельминтные средства.
Цетиризинадигидрохлорид является антигистаминным препаратом,
обладающим противоаллергическим действием. Применяется при
хроническом и сезонном аллергическим рините, дерматозах, крапивнице.
Амилорида гидрохлорид – диуретическое средство, усиливает
выделение Na и Cl и уменьшает выделение К, снижая тем самым опасность
гипокалиемии.
Глипизид – противодиабетическое средство.
263
ПРОИЗВОДНЫЕ ПТЕРИДИНА
Вопросы
1. Что представляют собой птеридины?
2. Чем птерин отличается от птеридина?
3. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных веществ, производных птерина и птеридина.
4. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить
лекарственные вещества, производные птеридина?
5. Приведите общие методы идентификации лекарственных веществ,
производных птеридина.
6. Приведите химизм реакций отличия лекарственных веществ,
производных птеридина.
7. Какими методами определяют количественное содержание
препаратов, производных птеридина?
8. Какие условия хранения необходимо соблюдать для лекарственных
веществ, производных птеридина?
9. Каким действием обладают лекарственные вещества, производные
птеридина? Области их применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
2. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 12-е изд., перераб. и
доп. – М.: Медицина, 1993. – Ч. 2 – 688 с.
4. Международная фармакопея. – 3-е изд. – Т.З. Спецификации для
контроля качества фармацевтических препаратов. – Женева, 1990. –
435 с.
5. Метотрексат, лиофилизированный порошок для приготовления
инъекционного раствора по 5 мг, 20 мг, 50 мг, 500 мг. НД 42-2394-01.
6. Фолиевая кислота. ВФС 42-2479-95.
7. British Pharmacopea. – V. 1.– London: HMSO, 1993.
8. Deutsche Arzneibuсh. – DAB 10, 1993.
264
Ответы
1. Птеридин – бициклическая конденсированная система, состоящая из
ядер пиримидина и пиразина:
4
N
Молекула птеридина имеет плоскостной характер.
5
6
N
Птеридин, в отличие от пурина, обладает более
3
выраженными электроноакцепторными свойствами,
7
2
нежели электронодонорными.
N
N
1
8
Все атомы углерода в молекуле птеридина являются
положительно заряженными, причём С2 и С4 в большей степени, чем С6 и
С7; при этом наиболее реакционным центром в молекуле птеридина
является С4. Атомы азота птеридина отрицательно заряжены, причём
заряды атомов азота пиримидинового цикла выше, чем у пиразинового,
поэтому наибольшей основностью обладает N1, затем N3 и N8. В целом
птеридин обладает слабой основностью.
Большое число гетероатомов азота и их взаимодействие с -электронной
сопряжённой системой уменьшают ароматический характер птеридина и
стабильность его циклов. Кольца птеридина подвергаются расщеплению
под действием как щелочей, так и кислот, причём легче расщепляется
пиримидиновый цикл. По атомам углерода характерны реакции
нуклеофильного замещения, которые протекают в основном по С4. Кроме
того, могут протекать реакции нуклеофильного присоединения, по сильно
поляризованной двойной связи 7-8 в 6-оксоптеридине. По этой связи могут
присоединяться вода, аммиак, гидроксиламин, а в щелочной среде –
малоновый эфир, циануксусный эфир и ацетон за счёт метиленовой или
метильной групп.
2.Птерин – 2-амино-4-гидроксиптеридин – характеризуется наличием
аминогруппы, усиливающей основные свойства, и
OH
N
гидроксильной группы, обуславливающей кислотный
N
характер. Поэтому птерин является амфотерным
соединением и может существовать в двух изомерных
H2N
N
N
формах: имидной и имидольной.
O
OH
N
N
HN
N
H2N
N
N
H2N
N
265
2. Acidum folicum
Кислота фолиевая
=O
=O
O
N
CH2-NH-
HN
H2N
N
N
N
N
OH
C
O
C-NH-CH-CH2-CH2-C =
OH
N
OH
H2N
Витамин B9
CH2 NH
OH
O
C
O
O
C NH CH CH2 CH2 C
OH
N
N-[4-[ [(2-Амино-3,4-дигидро-4-оксо-6-птеридинил)-метил]амино]бензоил]-L(+)-глютаминовая кислота
Фолиевая кислота содержит три составные части: ядро птерина, остаток
п-аминобензойной и один остаток L-глютаминовой кислот. Другие
вещества, обладающие B9-витаминной активностью, содержат различное
количество (от 3 до 7) остатков глютаминовой кислоты.
Птерин, сконденсированный через метильную группу с паминобензойной кислотой, называется птериновой кислотой:
OH
O
N
CH2 NH
C OH
N
H2N
N
Methotrexate**
N
Methotrexatum
Метотрексат
266
NH2
O
O
N
HN
OH
O
C
C NH CH CH2 CH2 C
CH2 N
OH
CH3
H2N
N
N
N-[4-[ [(2,4-Диамино-6-птеридинил]метил]метиламино]бензоил]-Lглютаминовая кислота.
Calcium Folinate** Calcii folinas
O
C H
OH
N
CH2 N H
N
Кальция фолинат
Лейковорин
O
O
C
O
C NH CH
CH2
H2N
N
. Ca . 5H2O
2+
CH2
N
H
C
O
O
Кальциевая
соль
N-[4-[[(2-Амино-5-формил-5,6,7,8-тетрагидро-4гидроксиптеридинил)-метил] амино] бензоил]-L-глютаминовой кислоты
пентагидрат.
Кальциевая соль 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты.
Triamterenum
Триамтерен
NH2
N
N
H2N
N
N
NH2
2,4,7-Триамино-6-фенилптеридин.
3. Можно, фолиевая кислота и метотрексат представляют собой
кристаллические порошки жёлтого или оранжево-жёлтого цвета,
267
нерастворимые в воде и спирте, очень легко растворимые в разведенных
растворах щелочей, умеренно – в кислотах.
Фолинат кальция – белый или кремовато-белый кристаллический
порошок, очень легко растворимый в воде и практически нерастворимый в
спирте.
Триамтерен
–
светло-оранжевый
кристаллический
порошок,
нерастворимый в воде и органических растворителях, умеренно
растворимый в минеральных кислотах.
5.1. Все препараты после окисления раствором калия перманганата
образуют птеридил-6-карбоновую кислоту, имеющую в УФ свете голубую
флуоресценцию.
OH
N
CH2 NH
N
H2N
N
O
C NH R
KMnO4
[H]
N
5.2. При восстановлении препаратов цинковой пылью в присутствии
HCI или H2SO4 (кроме метотрексата и триамтерена) выделяется 4аминобензоилглютаминовая кислота, которую диазотируют c NaNO2 и
азосочетают с N-(-нафтил)-этилендиамин дигидрохлоридом, при этом
получают азокраситель фиолетового цвета. Эту реакцию, которую даёт
триамтерен без гидролиза, используют не только для идентификации, но и
для количественного определения фотоэлектроколориметрическим
методом.
OH
N
N
H2N
N
CH2 NH
OH
O
C
O
O
Zn,t0
C NH CH CH2 CH2 C +HCl
OH
NH2
N
OH
N
HCl
CH2-OH +
HO
C
N
=O
H2N
=O
N
N
=O
C-NH-CH-CH2-CH2-C
OH
NH2
CH2
CH2
NH
HO
N N
O
C
O
O
C NH CH CH2 CH2 C
Cl +
268
NH CH2 CH2 NH2
HO
O
O
C NH CH CH2 CH2 C
OH
N N
NH2
N
N
N
H2N
O
C
N
N
+NaNO2
N
Cl +
+HCl
N
N
NH2
H2N
N
NH2
N
NH CH2 CH2 NH2
NH CH2 CH2 NH2
+
N
N
N
N
H2N
N
N
NH2
5.3. УФ-спектроскопия. Препараты имеют по три максимума
поглощения в УФ-области спектра (в 0,1 моль/л раствора гидроксида
натрия): кислота фолиевая – 256, 283, 356 нм, метотрексат – 258, 303,
371 нм.
6.1. Фолиевая кислота с солями серебра, цинка и свинца образует
нерастворимые соли; с солями меди, кобальта и железа образует
окрашенные комплексные соединения зелёного (Cu2+), тёмно-желтого
(Co2+) и кроваво-красного (Fe3+) цвета.
269
N
H2N
N
N
N
CH2 NH
R
CH2 NH
R
O
Cu (Co)
O
N
N
H2N
N
N
6.2. Идентификацию фолиевой кислоты осуществляют реакциями на
формильный радикал с гидразином, с 2,4-ДНФГ, образующими осадки.
6.3. Метотрексат определяют методами ТСХ или ВЭЖХ.
6.4. Водный раствор триамтерена, в отличие от других препаратов,
производных птеридина, флуоресцирует при длине волны 458 нм.
7.1. Флуорометрически после получения птеридилкарбоновой кислоты.
7.2. Фотоэлектроколориметрически на основе получения азокрасителя
(кроме метотрексата).
7.3. Фолиевую кислоту определяют полярографически после щелочного
гидролиза, при этом она легко восстанавливается до 7,8-дигидрофолиевой
кислоты.
7.4. Фолинат кальция определяют трилонометрически по иону
кальция.
7.5. Метотрексат – методом ВЭЖХ.
8. Все препараты хранят в банках тёмного стекла в защищённом от света
месте при температуре не выше +25С, так как они легко разлагаются на
свету.
9. Фолиевая кислота является витамином группы В. В организме она
восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, которая является
коферментом, участвующим в разных метаболических процессах.
Вместе с витамином В12 стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе
аминокислот (метионина, серина и др.), нуклеиновых кислот. Применяют
при анемиях и лейкопениях.
Кальция фолинат применяется для устранения побочного действия
противоопухолевого препарата метотрексата.
Метотрексат – антиметаболит фолиевой кислоты, подавляет клеточный
митоз, тормозит рост злокачественных новообразований. Применяют при
остром лимфобластном и миелобластном лейкозе, лимфосаркоме; при
комбинированной химиотерапии у больных раком молочной железы,
лёгкого, яичников.
270
ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА
Вопросы
1. Что лежит в основе пурина?
2. Укажите основные особенности строения пурина.
3. Каковы особенности отдельных атомов пурина?
4. Классификация и изомерия производных пурина.
5. Напишите структурные формулы производных аденина, их
химические и латинские названия.
6. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить
лекарственные вещества, производные аденина и 2-аминоаденина?
7. Приведите общие реакции идентификации лекарственных веществ,
производных аденина и 2-аминоаденина.
8. Приведите реакции отличия АТФ, АМФ, этадена и фопурина.
9. Почему
орцин
(мета-дигидрокситолуол)
используют
для
идентификации рибозы?
10. Укажите характер и способность определения примесей в
препаратах, производных аденина.
11. Какие методы используют для количественного определения
производных аденина?
12. Где применяют препараты, производные аденина, и каковы
требования к их хранению?
13. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
производных гипоксантина и тиоксантина.
14. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препараты,
производные гипоксантина и тиоксантина?
15. Каких примесей не должны содержать препараты, производные
гипоксантина и тиоксантина?
16. Какие методы используют для количественного определения
рибоксина, меркаптопурина и азатиоприна?
17. На чем основаны титриметрические методы количественного
определения меркаптопурина?
18. Почему рибоксин и азатиоприн количественно определяют
спектрофотометрически, а меркаптопурин титриметрическими
методами?
19. Почему осаждение меркаптопурина серебра нитратом проводят в
аммиачной среде, а избыток его определяют в азотнокислой среде?
20. Приведите условия хранения и применения лекарственных веществ,
производных гипо- и тиоксантинов.
21. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
препаратов ацикловир (зовиракс) и ганцикловир (цимевен).
22. К каким производным относятся зовиракс и ганцикловир.
23. Приведите реакции идентификации ацикловира и ганцикловира.
24. Какие методы используют для количественного определения
ацикловира и генцикловира?
271
25. Укажите способы хранения и применения ацикловира и
генцикловира.
26. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
лекарственных
веществ,
производных
ксантина:
кофеина,
теобромина, теофиллина и их солей, а также производных
теобромина и теофиллина: пентоксифиллина, дипрофиллина,
ксантинола никотината.
27. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препараты,
производные ксантина?
28. Почему теобромин и теофиллин растворимы в кислотах и щелочах?
29. Приведите общие реакции идентификации для лекарственных
веществ, производных ксантина.
30. Приведите специфические реакции идентификации лекарственных
веществ, производных ксантина.
31. Какие методы используют для количественного определения
препаратов, производных ксантина?
32. Приведите условия хранения и применения лекарственных веществ,
производных ксантина.
33. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
аллопуринола.
34. Чем по строению аллопуринол отличается от гипоксантина?
35. Каким образом можно провести идентификацию аллопуринола?
36. Что означает отношение оптических плотностей раствора
аллопуринола при  231 нм и  250 нм, которое должно быть не
менее 0,5 и не более 0,62.
37. На чем основано количественное определение аллопуринола?
38. Приведите условия хранения и применения аллопуринола.
272
ЛИТЕРАТУРА
1. Ацикловир. НД 42-5107-95. Таблетки ацикловира по 400 мг или 800
мг. НД 42-6377-95.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учебник для вузов. – Пятигорск, 1996. –
608 с.
3. Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. – М.: Химия,
1979. – 832 с.
4. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений: учебное
пособие для ун-тов. – М.: Высшая школа, 1978. – 559 с.
5. Крамаренко В.Ф., Туркевич Б.М. Анализ ядохимикатов. – М.: Химия,
1978. – С. 22–23.
6. Ксантинола никотинат ФС 42-2596-94. Таблетки ксантинола
никотинат 0,15 г. ФС 42-2697-95. Раствор ксантинола никотината
0,15% для инъекций ФС 42-2826-98.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х ч. – 12-е изд.,
перераб. и доп. – М.: Медицина, 1993. – Ч. 1 – 736 с. Ч. 2. – 688 с.
8. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – изд. 2-е, перераб. и доп.
Т. 1, 2 – М.: Медицина, 1976. – 826 с.
9. Овчарова И.М., Засосова И.М., Герчиков Л.Н. и др. Аллопуринол,
его синтез и фармакологическая активность // Химико.-фарм.журн. –
1973. – № 11. – С. 57–59.
10. Пентоксифиллин. ФС 42-3779-99.
11. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических
цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы) // Нервные
болезни. 2005. – № 4. – С. 21–24.
12. ФС 42-1048-01. Фопурин лиофилизированный 0,04 г для инъекций.
13. ФСП 42-744-02. Таблетки рибоксина 0,2 г, покрытые оболочкой.
14. Цимевен в капсулах 250 мг. НД 42-11487-01.
15. Шобухов В.М., Юрченко В.В. Цитогенетическое действие 9-(2гидрокси-этоксиметил)гуанина // Бюл. эксперим. биологии и
медицины. 1988. – Т. 105, № 5. – С. 591–593.
16. British Pharmacopoea. – V.1. – London: HMSO, 1993.
17. Colloff I.H., Kesteven G. The solubility of allopurinol in aqueous
solutions of polyvinylpyrrolidone // Drug Develop. and Ind. Pharm. 1978.
– V. 4, № 6. – P. 555–568.
18. The United States Pharmacopeia, USP 26. Rockville, 2002. – P. 47–50,
198–199, 1432–1433.
273
Ответы
1. Конденсированная
бициклическая
система,
состоящая
пиримидина и имидазола и названная Э. Фишером в 1884 г. пурином.
H
6
N
N
7
N
N
5
1
2
из
8
3
4
9
N
H
9Н-пурин
N
N
N
7Н-пурин
Для пурина характерны две таутомерные формы
2. Пурин – это ароматическая система с сильно делокализованными электронами, в результате чего возможны таутомерные превращения. Кроме
того, эта система является выраженным донором электронов вследствие
низкой энергии высшей заполненной молекулярной орбитали.
N-Метилирование
повышает
электронодонорную
способность
пуриновых оснований, что, в свою очередь, играет большую роль в
образовании различных молекулярных комплексов, в их физиологическом
действии и химическом поведении.
3. Атом азота N-9 отдает в циклическую систему свою неподеленную
пару электронов, атомы же азота N-1, N-3 и N-7 сохраняют свои
неподеленные электронные пары вне цикла, все атомы углерода обеднены
электронной плотностью, в основном за счет индуктивного эффекта
атомов азота (С-2 и С-8 больше, С-4, С-5 и С-6 меньше). И хотя атомы N-1,
N-3 всегда остаются атомами с избытком электронной плотности, атомы
С-2 и С-6 несут на себе положительный заряд. Расхождение в абсолютных
величинах электронной плотности при каждом из этих атомов имеет
большое значение для определения поведения пурина в тех или иных
условиях реакции.
Все реакции пуриновых соединений можно разделить на две группы:
реакции по атомам азота и реакции по атомам углерода кольца.
Пурин является слабым основанием, и основные свойства
незамещенного пурина обусловлены за счет N-1,а в замещенных пуринах
основной характер зависит от положения и природы заместителя.
Направление алкилирования определяется характером алкилирующего
агента и условиями реакции. Замещенные пурины алкилируются в
щелочной среде в положении 7 или 9. Иначе происходит алкилирование в
щелочной среде ксантина:
274
O
OH
N
N
HO
N
H
N
O
N
HN
O
HN
N
H
N
H
H
N
O
N
N
H
Таутомерное равновесие в ксантине целиком сдвинуто в сторону
оксоформы. Таким образом, в реакции алкилирования участвуют три
пиррольных атома азота. Следовательно, преимущественное направление
реакции зависит от степени депротонирования этих атомов азота. В
ксантине в первую очередь алкилирование проходит по N-3, затем по N-7
и, наконец, по N-1.
Алкилирование ксантина в кислой среде происходит главным образом в
положении 9, так как в этих условиях действию алкилирующего агента
может подвергаться только основной азот с неподеленной парой
электронов N-7 или N-9.
Электрофильное замещение у атомов углерода пуринового ряда
происходит только в положении 8 (бромирование, хлорирование, прямое
нитрование в присутствии азотной кислоты или смеси натрия нитрита и
азотной кислоты при кипячении). Реакцию сочетания с солями диазония
сам пурин не даёт, но если в положениях 2 и 6 пиримидинового кольца
находятся электронодонорные заместители, а атомы азота имидазольного
кольца не замещены, то пуриновое соединение может вступать в реакцию
сочетания с солями диазония.
NH2
N
N
H2N
N+N
NH2
Cl
+
N
N
H
N
N
N=N
-
Cl
H2N
Cl
N
N
H
Cl
Cl
Пуриновые соединения вступают в реакции комплексообразования с
металлами. Из производных пурина наиболее комплексообразующими
соединениями являются аденин и гуанин, так как они легко могут
образовывать хелаты N-7 с находящимися группами вне кольца и
связанными с С-6 с образованием устойчивого пятичленного хелатного
комплекса.
Cu
NH2
N
NH2
N
N
N
N
275
N
К таким металлам относится медь, образующая с аденином перекрёстный
комплекс, обусловленный таутомерными превращениями в имидазольном
кольце.
4.1. Производные 6-аминопурина (аденина)
Аденин имеет две таутомерные формы, находящиеся в равновесии
между собой
NH
NH2
N
N
N
HN
N
H
N
N
H
N
амино-форма
имино-форма
NH2
NH
N
N
N
N
N
N
N
H
N
CH3
CH3
4.2. Производные гипоксантина и тиогипоксантина.
Гипоксантин – 6-гидроксипурин существует в основном в лактамной
оксо-форме
O
OH
N
HN
N
N
N
N
H
N
N
H
лактамная
лактимная форма
6-Тиопурин, подобно аденину, имеет две таутомерных формы
S
SH
N
HN
N
N
H
N
N
N
N
H
тионная форма
4.3. Производные гуанина (2-аминогипоксантина)
276
Гуанин – 2-амино-6-гидроксипурин имеет три вида таутомерии: аминоиминная (I), лактам-лактимная (II) и имидо-иминная (III)
OH
OH
N
N
H2N
N
H
N
HN
O
H2N
H
N
N
H2N
N
N
N
OH
H
N
HN
N
N
N
N
OH
O
H
N
HN
H2N
HN
N
O
N
N
N
H
N
N
OH
H
N
HN
O
N
N
HO
N
H
N
N
4.4. Производные ксантина
Ксантин – 2,6-дигидроксипурин. Он существует в основном в лактамной
форме, т.е. в оксо-форме:
4.5. Производные пиразолопиримидина
OH
f
6
a
e
c
5b
5
N
d
1
2
d
N
1
4
N
3
N
H
2
277
6. Acidum adenosintriphosphoricum АТФ
Аденозинтрифосфорная кислота Фосфобион
NH2
a
N
N
c 3
b
O
N
N
9
O
O
1’
3’
H 2’
HO
4’
P
O
O
HO
P
O
O
HO
P
OH
HO
HO
Трифосфорный эфир-9--D-рибофуранозида аденина
Аденозин-5’-трифосфорная кислота, выпускается в виде динатриевой
соли (АТФ).
Adenosine phosphate** Phosphadenum Фосфаден (АМФ), Аденил,
NH2
N
N
O
N
N
O
O
P
OH
HO
H
HO
HO
Витамин В8, 5’-адениловая кислота
Фосфорный эфир 9--D-рибофуранозида аденина
Etadenum Этаден
NH2
HBrH2O
N
N
NH-CH2-CH2-OH
N
N
H
8-(2-Гидроксиэтил)амино-аденина гидробромид гидрат
278
H2C
=O
Pumitepa** Phopurinum Фопурин
N
P
H2C
N
CH2
CH2
NH
6
N
5
2
4
N
CH3
7
1
H3C
N
CH3
N
N
3
6-Диэтиленимидо-2-диметиламино-7-метилпурин
Р,Р-бис(1-Азиридинил)-N-[2-(диметиламино)-7-метил-7Н-пурин-6-ил]
фосфинамид
7.
Фопурин и этаден – белые с желтоватым оттенком кристаллические
вещества. Все остальные препараты – белые кристаллические
вещества. АТФ гигроскопичен.
АТФ и АМФ мало растворимы в воде, но легко растворимы в щелочах с
образованием солей, легко растворимых в воде. Этаден и фопурин
растворимы в воде, последний так же растворим в этаноле и хлороформе.
8.1. Реакция осаждения с реактивом Драгендорфа с образованием осадка
оранжевого цвета.
8.2. При нагревании с 30% раствором натрия гидроксида АТФ, АМФ и
этаден выделяют аммиак, а фопурин – диметиламин, открываемые по
запаху или по посинению красной лакмусовой бумажки.
8.3. Общей реакцией на АТФ, АМФ и фопурин является реакция на
фосфорную кислоту, которая выделяется при нагревании с разведённой
азотной кислотой и последующем осаждении раствором молибдата
аммония; образуется осадок жёлтого цвета
NH2
N
N
O
N
N
O
O
P
HO
O
O
P
HO
O
O
P
t
OH + HNO3
H3PO4
HO
H
HO
HO
279
(NH4)3PO4 . 12MoO3
H3PO4 + (NH4)2MoO4
9.1. АТФ и АМФ – реакция на рибозу. При нагревании с разведённой
хлороводородной кислотой выделяется рибоза, образующая в кислой среде
фурфурол, который с орцином в присутствии следов железа (III) хлорида
даёт зелёное окрашивание.
Хотя орцин и является фенолом, но, как известно, метадигидроксипроизводные, кроме резорцина, не образуют окрашенных
комплексных соединений с железа (III) хлоридом; при взаимодействии
орцина с фурфуролом образуется продукт конденсации, который под
действием FeCl3 в качестве катализатора переходит в соединение,
окрашенное в зелёный цвет.
2
9.2. Наличие бромид-иона этадена подтверждают обычными
аналитическими реакциями.
9.3. Присутствие этилендиамино-группы устанавливают реакцией с
окисленным нитропруссидом натрия, по окрашиванию фильтровальной
бумажки, смоченной морфолином или пиперидином, а также по
280
щелочной реакции с раствором калия йодида или калия тиоцианата,
либо натрия тиосульфата:
Подобные реакции протекают с раствором калия тиоцианата и
тиосульфата.
N
H2 C
P
N
NH
N
CH3
CH2
N
N
H3C
CH2
=O
H2 C
NH
CH3
+2H O
2
+ 2KI pH=4,0
N
N
H3C
NH-CH2-CH2-I
NH-CH2-CH2-I
P
N
N
N
CH3
CH3
+
2KOH
N
N
9.4. Отличить их можно по характерному взаимодействию веществ с
электромагнитным излучением – УФ-спектры должны соответствовать
спектрам стандартных веществ.
10. АТФ может содержать не три остатка фосфорной кислоты, а два или
один, в фосфалене может отсутствовать фосфорная кислота. При
испытании на чистоту отсутствие примесей контролируют методом ТСХ:
на пластинках может быть только одно пятно, соответствующее препарату.
Аналогично проверяют чистоту фопурина и этадена.
11. АТФ и фосфаден определяют фотоэлектроколориметрическим
методом, основанным на выделении фосфорной кислоты при нагревании
с разведённой азотной кислотой и взаимодействии с аммония
молибдатом с последующим восстановлением до молибденовой сини.
NH2
N
N
O
N
N
O
O
P
HO
O
O
P
HO
O
O
P
OH
HNO3
H2O
3H3PO4
HO
H
HO
HO
H3PO4 + (NH4)2MoO4
H7[P(Mo2O7)6]
H2
HNO3
(NH4)3PO4 12MoO3 2H2O


MoO3 Mo2O5 nH2O


Количественное определение этадена осуществляют методом
нейтрализации или аргентометрически по бромистому водороду, а
фопурина – несколькими методами: спектрофотометрически; по
281
Кьельдалю или методом косвенной нейтрализации на основе реакции
с раствором тиосульфата натрия:
N
H2 C
P
NH
N
CH2
CH2
N
N
=O
H2 C
NH
CH3
2Na2S2O3
P
NH-CH2-CH2-S2O3Na
NH-CH2-CH2-S2O3Na
N
N
HCl + H2O
H3C
N
CH3
N
N
2NaOH + 2HCl + 2H2O
H3C
N
CH3
N
CH3
+ 2NaOH
N
2NaCl + 2H2O
12. АТФ и фосфаден хранят в сухом, защищённом от света месте, так
как легко окисляются и при этом желтеют, особенно в водных растворах.
АТФ хранят при температуре от +3 до +5С, этаден – по списку Б, а
фопурин – по списку А при температуре не выше +10С в защищённом от
света месте.
АТФ применяют при коронарной недостаточности, при атонии и
атрофии мышц, спазмах периферических сосудов, усиливает коронарное и
мозговое кровообращение.
Фосфаден (АМФ) является фрагментом АТФ, входит в состав
коферментов, регулирующих окислительно-восстановительные процессы.
Применяют при заболеваниях периферических сосудов, хронической
ишемической болезни сердца.
Этаден участвует в метаболизме нуклеиновых кислот, стимулирует
репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях.
Применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
термических и лучевых поражениях кожи, лейкопении.
Фопурин используется как противоопухолевое средство при остром
лейкозе и хроническом миелолейкозе.
282
13. Inosine**
Инозин
Riboxinum
Рибоксин
9--D-рибофуранозил гипоксантин
Mercaptopurinum
SH
H
N
N
H20
N
N
6-Меркаптопурин гидрат или 6-Тиопурин гидрат
Azathioprine** Azatioprinum
Азатиоприн
O2 N
4
Имуран
N
3
S
5
H
N
N
2
N
1
CH3
N
N
6-[(1-Метил-4-нитроимидазол-5-ил)тио]пурин
14. По внешнему виду их можно отличить: рибоксин – белый с
желтоватым оттенком кристаллический порошок, меркаптопурин –
жёлтый, а азатиоприн – светло-жёлтый с зеленоватым оттенком
кристаллические порошки.
По растворимости их различить труднее. Рибоксин медленно и
умеренно растворим в воде, меркаптопурин и азатиоприн нерастворимы
в воде, и все они нерастворимы в спирте, эфире и хлороформе.
15. В рибоксине и 6-меркаптопурине не должно быть гипоксантина,
который определяют спектрофотометрически, в азатиоприне допускается
до 1% 6-меркаптопурина, определяемого тонкослойной хроматографией.
283
16.
Рибоксин
и
азатиоприн
количественно
определяют
спектрофотометрически при сравнении с раствором РСО. Меркаптопурин
– аргентороданометрическим или броматоиодиметрическим методами.
17.1 Аргентороданометрический метод основан на осаждении 6меркаптопурина раствором серебра нитрата в аммиачной среде, избыток
которого оттитровывают раствором аммония тиоцианата в азотнокислой
среде.
S Ag
SH
H
N
N
+ 2AgNO3
NH4OH
N
N
N
N
+ 2NH4NO3 + 2H2O
N
AgNO3 + NH4CNS
HNO3
FeNH4(SO4)2
Ag
N
AgCNS + NH4NO3
17.2. Бромато-иодиметрический метод основан на окислении
меркаптогруппы до серной кислоты. Избыток калия бромата определяют
SH
H
N
N
+
3
N
4KBrO3
H2SO4
3H2SO4 + 4KBr
N
KBrO3 + 6KI + 3H2SO4
3I2 + KBr + 3K2SO4 + 3H2O
иодиметрически
18. Рибоксин определяют спектрофотометрически, так как для него
более характерно в положении 6 не гидрокси-, а оксо-группа. У
азатиоаприна водород тиогруппы замещён на 1-метил-4-нитроимидазол,
поэтому он не может вступать в реакции с серебра нитратом и калия
броматом. У меркаптопурина сульфгидрильная группа свободна, и он
легко вступает в реакции взаимодействия с серебра нитратом и калия
броматом.
19. Осаждение меркаптопурина проводят в аммиачной среде, так как
он нерастворим в воде; образовавшаяся двусеребряная соль
меркаптопурина растворима в азотной кислоте.
20. Рибоксин хранят по списку Б, а меркаптопурин и азатиоприн – по
списку А. Все они должны храниться в хорошо укупоренной таре тёмного
стекла в защищённом от света месте, так как легко окисляются под
действием УФ-света.
Рибоксин-нуклеозид является предшественником АТФ, стимулирует
окислительно-восстановительные
процессы
в
клетке,
повышает
энергетический баланс миокарда, улучшает коронарное кровообращение.
284
Применяют при ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркте миокарда,
хронической коронарной недостаточности, при циррозе печени и гепатите.
Меркаптопурин по строению близок к аденину и гипоксантину, по
действию
является
их
антиметаболитом,
поэтому
обладает
антилейкемической активностью. Применяют при лечении острого
лейкоза.
Азатиоприн обладает цитостатическим и иммунодепрессивным
действиями. Применяют при пересадке почек, при лечении красной
волчанки, неспецифическом ревматоидном полиартрите.
21. Acyclovir**
Zovirax
Ацикловир
Зовиракс
O
6
HN
5
2
4
N
1
H2N
N
N
3
1
2
CH2-O-CH2-CH2-OH
2-Амино-1,9-дигидро-9(2-гидрокси)-
этоксиметил-6H-пурин-6-он
9-(2-Гидрокси)-этоксиметилгуанин
Ganciclovir.** Ганцикловир Цимевен
O
6
N
HN 1
5
2
H2N
4
N
3
N
CH2OH
1
CH2 O
CH
2
CH2OH
9-[(2-Гидрокси-гидроксиметил)этокси]метилгуанин
22. Ацикловир и ганцикловир относятся к производным гуанина ( 6гидрокси-2-аминопурина) или 2-аминогипоксантина
OH
N
N
Гуанин (2-аминогипоксантин)
H2N
N
N
H
23.1. ИК-спектры должны соответствовать спектрам СО ацикловира и
ганцикловира.
23.2. Ацикловир и ганцикловир дают положительную мурексидную
реакцию на пуриновый цикл (реакция описана в производных ксантина).
23.3. При нагревании препаратов с раствором натрия гидроксида
выделяется аммиак (уравнения реакции написать самостоятельно).
23.4. Приведите другие реакции на аминогруппу (с 2,4динитрохлорбензолом, п-диметиламинобензальдегидом, ванилином).
285
24. Ацикловир – кислотно-основное титрование в среде ледяной
уксусной кислоты. Титрант – 0,1 моль/л HClO4. Ганцикловир – 1) УФспектрофотометрией водного раствора при длинах волн 280 нм;
2) методом ВЭЖХ в изократическом режиме в ПФ NaH2PO4 - H3PO4 –
NaOH (5,5: 4:16) с УФ-детектором при λ 254 нм.
25. Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, так как при
неправильном хранении ацикловира он может терять до 6% влаги.
Ацикловир и ганцикловир – противовирусные препараты с
узконаправленным механизмом ингибирования. Особенно эффективны в
отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса (лишая).
26. О препаратах: кофеин, теобромин, теофиллин и их соли – см.
Учебники, указанные в списке литературы.
=O
O
N
H3C-C-CH2-CH21-CH2-CH2-N
6
4
3
O
2
N
N
CH3
Pentoxyfylline**
Пентоксифиллин
Трентал
Агапурин
3,7-Дигидро-3,7-диметил-1-(5оксогексил)-1H-пурин-2,6-дион
CH3
5
Dyprophylline*
Дипрофиллин
O
N-CH2-CH-CH2OH
H3C-N
OH
O
N
N
CH3
7-(2,3Дигидрок
сипропил
)-3,7дигидро1,3-
диметил-1Н-пурин-2,6-дион или
7-(2,3-Дигидроксипропил)-теофиллин
Xantinol nicotinate** Xantinoli nicotinas
Садамин
Компламин
Теоникол
Ксантинола
никотинат,
O
CH3
N CH2 CH CH2 N
C H2 CH2 OH
OH
H3C
N
O
N
C
O
OH
N
CH3
3,7-Дигидро-7(2-гидрокси-3-[(2-гидроксиэтил)метиламино)пропил]-1,3диметил-1Н-пурин-2,6-дион с никотиновой кислотой
7-[2-Гидрокси-3-(N-метил--гидроксиэтиламино)-пропил]-теофиллина
никотинат.
286
27. Нельзя, так как все они являются белыми кристаллическими
порошками.
По растворимости в воде можно отличить только соли, которые легко
растворимы в воде (кофеин-бензоат натрия, темисал, ксантинола
никотинат, эуфиллин), при этом темисал и эуфиллин имеют щелочную
реакцию; препараты нерастворимы в эфире и хлороформе, за исключением
кофеина. Теобромин и теофиллин растворимы в минеральных кислотах и
щелочах.
28. Их амфотерные свойства объясняются тем, что у азота в положениях
2 (теобромин) и 7 (теофиллин) имеется свободный водород, способный
вступать в реакции со щелочами, а азот в положении 9, имеющий
неподелённую пару электронов, обуславливает основной характер.
Кислотные свойства теобромина и теофиллина не одинаковы. У
теобромина они обусловлены водородом у азота в положении 1,
OH
O
N
HN
O
N
CH3
N
CH3
-
N
N
OH
O
N
CH3
N
CH3
находящегося между двумя карбонильными группами, где может
происходить миграция водорода от азота к кислороду.
У теофиллина водород находится у азота в положении 7 имидазольного
цикла, который сам обладает амфотерными свойствами, поэтому
кислотный характер теофиллина более выражен.
29.1.
Мурексидная
проба.
(Уравнение
реакции
написать
самостоятельно).
29.2.
Фенолгипохлоритная
реакция
основана
на
окислении
имидазольного цикла в слабокислой среде под действием гипохлорита
натрия с образованием аллоксана и метилмочевины. Последняя при
дальнейшем окислении образует аминохлорид, вступающий в реакцию с
фенолом, в результате чего появляется синее окрашивание за счёт
фенолиндофенола.
287
O
O
H3C
CH3
N
N
2NaClO + HOH + HCl
O
H3C
N
+
O
- 2NaCl
N
N
O
O
N
CH3
NH-CH3
C=O
NH2
CH3
NH-CH3
C=O
NH2Cl + NH2CH3+ Na2CO3
+ 2NaClO
NH2
+NH2Cl
HO
-HCl
N Cl +
O
NH2
HO
OH
+NaClO
N Cl
O
O
N
OH
29.3. С раствором йода в кислой среде образуют осадки периодидов
O
H3C
O
N
N
CH3
H3C
+ I2
O
N
CH3
N
N
N
+
+ KI + [H ]
O
CH3
HII4
N
N
CH3
Эту реакцию используют для количественного определения
препаратов.
30. Бензоат-ион в кофеин-бензоате натрия обнаруживают с раствором
железа (III) хлорида; выпадает осадок телесного цвета; салицилат-ион в
препарате темисал определяют обычными аналитическими реакциями.
Теобромин отличают от теофиллина реакциями с растворами серебра и
кобальта нитрата, в результате чего образуются комплексные соли: с
нитратом серебра – теобромин выделяет студенистый осадок; с солями
кобальта теобромин образует фиолетовое окрашивание, переходящее в
осадок серо-голубого цвета, теофиллин – осадок бело-розового цвета.
288
Теофиллин при нагревании с раствором натрия гидроксида и
последующего взаимодействия с солями диазония даёт фиолетовое или
красное окрашивание. В препарате эуфиллин
этилендиамин
обнаруживают реакцией образования
комплексного соединения
фиолетового цвета с меди (II) сульфатом, а с динитрохлорбензолом –
жёлтое окрашивание.
Уравнения реакций написать самостоятельно.
В препарате пентоксифиллин карбонильную группу радикала
обнаруживают реакцией с 2,4-ДНФГ, в результате чего образуется жёлтое
окрашивание.
=O
O
N
H3C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-N
O
HN
NH2
CH3
NO2
+
N
N
NO2
CH3
O
N
H3C-C-CH2-CH2-CH2-CH2-N
N
O
NH
N
CH3
N
CH3
NO2
NO2
О наличии дигидроксипропильной группы в дипрофиллине судят по
реакции нагревания с калия гидросульфатом: образуется акриловый
альдегид, который доказывают по специфическому запаху; с реактивом
Несслера или с раствором нитропруссида натрия в присутствии
пиридина, наблюдается синее окрашивание, переходящее в розовое при
подщелачивании
289
O
N-CH2-CH-CH2OH +KHSO
4
OH
t
O
N
O
CH2=CH-C =
H
N
CH3
O
+ Hg + KI
CH2=CH-C =
OH
O
CH2=CH-C = + K2HgI4 + KOH
H
Подлинность ксантинола никотината устанавливают по УФ-спектру
поглощения, который должен иметь один максимум поглощения при
длине волны 272 нм и минимум при 245 нм, а также методом ТСХ в
системе растворителей н-бутанол-метанол-аммиак-хлороформ (8:9:6:4).
На хроматограмме появляются два пятна, соответствующие ксантинолуоснованию и никотиновой кислоте.
31.1. Кофеин, пентоксифиллин, дипрофиллин и ксантинола никотинат
определяют УФ-спектрофотометрически.
31.2. Кофеин и ксантинола никотинат определяют методом кислотноосновного титрования в среде уксусного ангидрида и бензола, титрант –
0,1 моль/л раствор хлорной кислоты
O
O
CH3
C
H3C
N CH2 CH CH2 N
OH
N
CH2 CH2 OH
OH
+3HClO4
.
O
N
CH3
O
3C
N
N
N
CH3
N CH2 CH CH2 N
CH2 CH2 OH
OH
.
O
C
OH
. 3ClO4
O
N
N
N
CH
Теобромин и теофиллин количественно характеризуют методом
аргентометрии и косвенной нейтрализации (химизм см. Беликов В.Г., 1996;
Мелентьева Г.А., 1978).
290
Дипрофиллин
определяют
нейтрализацией раствора.
ацетилированием
с
последующей
O
N-CH2-CH-CH2OH
H3C-N
OH
O
O
CH3-C =
O
+2
CH3-C
N
=O
N
N
CH3
=O
O
N-CH2-CH-CH2-O-C-CH3
H3C-N
=O
O
N
N
O
+ 2CH3-C =
O-C-CH3
OH
CH3
O
CH3-C =
O
CH3-C =
+ NaOH
OH
ONa
Параллельно проводят контрольный опыт.
В солях кислотные компоненты определяют методом нейтрализации.
32. Все препараты хранят в хорошо укупоренной таре тёмного стекла в
защищённом от света и влаги месте.
Кофеин – стимулятор ЦНС, суживает сосуды и повышает кровяное
давление. Обладает мочегонным действием.
Теобромин, теофиллин и дипрофиллин – спазмолитики и диуретики,
расширяют коронарные сосуды и мускулатуру бронхов.
Пентоксифиллин и ксантинола никотинат улучшают микроциркуляцию
крови, периферическое и церебральное кровообращение, снабжение
тканей кислородом.
33. Allopurinol**
Allopurinolum
Аллопуринол
O
OH
4
HN
N
3
N
N
2
N
1
N
H
N
N
H
1,5-Дигидро-4Н-пиразоло [3,4d]-пиримидин-4-он
или
4-Гидроксипиразоло [3,4-d]пиримидин (5,6)
34. В основе гипоксантина находится пуриновый цикл, который
является конденсированной системой ядра пиримидина и имидазола, в
аллопуриноле ядро имидазола заменено пиразоловым циклом.
291
OH
N
OH
N
N
H
N
OH4 t
N + NaOH + K2HgI
N
H
N
N
N
N
N
H
N
35.1. ИК-спектр должен соответствовать ИК-спектру стандартного
вещества.
35.2. УФ-спектр 0,001% раствора аллопуринола в 0,1 моль/л растворе
натрия гидроксида должен иметь максимум поглощения при 250 нм.
35.3. К аллопуринолу, растворённому в растворе натрия гидроксида,
прибавляют раствор Несслера и нагревают до кипения; через 30 минут
выпадает желтоватый осадок
36. Это отношение говорит о чистоте препарата и допустимости
поглощения примесей в указанных пределах.
HgO
37. Аллопуринол обладает слабыми
кислотными свойствами, поэтому
при растворении в диметилсульфоксиде они усиливаются и препарат
O
OH
OH+ NaOH
N + S-CH3
N
=
CH3
N
-
N + O=S
CH3
N
H
N
N
N
H
CH3
ONa
O
N + S-CH3 + H2O
CH3
=
NaOH
N
N
N
H
титруют раствором натрия гидроксида.
38. Хранят в защищённом от света месте. Аллопуринол ингибирует
фермент ксантиноксидазу, участвующий в синтезе мочевой кислоты, что
ведёт к понижению уратов в крови и сыворотке и предотвращает
отложение их в тканях и почках. Применяют при подагре и почечнокаменной болезни.
292
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛОВ
ВОПРОСЫ
1. Объясните особенности строения оксадиазолов.
2. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия
сиднониминов.
3. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и липофильных
растворителях отличить препараты группы сиднониминов?
4. Укажите общие и отличительные реакции идентификации
сиднониминов.
5. Чем обусловлен батохромный сдвиг на 40 нм у сиднокарба по
отношению к сиднофену, и почему он имеет два максимума
поглощения?
6. Какие методы используют для количественного определения
сиднониминов?
7. Укажите условия хранения и применения сиднониминов.
8. Что такое диметкарб и область его применения?
9. Напишите структурную формулу, латинское и химическое названия
либексина.
10. Приведите физические и химические свойства либексина.
11. Укажите условия хранения и применения либексина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Быкова В.В. Количественное определение сиднофена и ацефена на
основе их реакции с фосфорновольфрамовой кислотой // Исслед.
лекарств. средств и обеспечение ими населения. – Свердловск, 1983. –
С. 79–82.
2. Фармакопейная статья ФС 42-2025-97. Сиднокарб.
3. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Ч. 1. – Изд. 12-е, перераб.
и доп. – М.: Медицина, 1993. – 736 с.
5. Хрусталёв С.А. 25 лет применения молсидомина в клинической
практике // Аптека и больница. – 1996. – № 4. – С. 58–67.
293
ОТВЕТЫ
1. Оксадиазолы, подобно тиадиазолам, могут существовать
следующих формах: 1,2,3-оксадиазол (I), 1,2,4-оксадиазол (II),
4
N
N
3
5
N
N
N
2
O
N
O
1
N
N
O
II
в
O
III
1,2,5-оксадиазол (III) и 1,3,4-оксадиазол (IV). Введение кислорода в
азольные циклы уменьшило их нуклеофильность; в то же время лёгкое
образование оксониевых соединений при атаке электрофильных реагентов
дестабилизирует цикл.
Наиболее важными производными 1,2,3-оксадиазолов являются
сидноны, для которых предложены следующие мезомерные формулы
R
N
R
R1
+
R1
N
N
O
+
O
I
O
II
R
N
3
N2
+
O
4
+
R
R1
N
N
O
III
R1
5
O
1
или в виде двух форм: лактонной (II) и бетаиновой (III).
В сиднонах R может быть алкилом или арилом, а R1 – Ar или H.
ИК-, УФ- и ЯМР-спектры выявили ароматический характер сиднонов и
наличие лактонной структуры. Реакция электрофильного замещения (Br,
Cl, NO2) легко протекает в положении 4 ядра сиднона.
Положение 5 в кольце сиднона наиболее выгодно для нуклеофильной
атаки. Центром первичного протонирования является атом азота в
положении 2.
Раскрытие кольца сиднона происходит при действии окислителей,
кислот и щелочей. В зависимости от наличия электронодонорного или
электроноакцепторного заместителя стабильность сиднонового цикла
усиливается или ослабляется.
При замене кислорода карбонильной группы в положении 5 на
иминогруппу получают сиднонимины.
294
N
3
1,2,4-оксадиазол
обладает
очень
слабо
выраженными
5
N ароматическими свойствами. Нуклеофильное замещение легче
2
протекает в положении 5. Связь N-O сильно поляризована и
O
1
легко размыкается под действием кислотных или щелочных
реагентов и самопроизвольно.
1,2,4-оксадиазол и его производные образуют продукты присоединения с
солями I и II групп, а также с солями платины и палладия.
4
2. Feprosidnine Hydrochloride**
Sydnophenum
Фепросиднина гидрохлорид
Сиднофен
CH3
H
CH2 CH N
HCl
N
NH
O
.
3-(1-Метил-2-фенилэтил)-сиднонимина гидрохлорид
Mesocarb** Sydnocarbum
Мезокарб Сиднокарб
CH3
H
CH2 CH N
O
N
N C NH
O
3-(1-Метил-2-фенилэтил-N-[(фениламино)карбонил]-сиднонимин
Sydnoglutonum Сидноглутон
CH3
H
CH2 CH N
N
O
O
N C NH
O
O
+ C CH2 CH2 CH C
HO
NH2 OH
Комбинированный препарат, содержащий по 0,025 г сиднокарба и 0,1 г
глутаминовой кислоты.
295
Molsidomine** Sydnopharm
Молсидомин
Сиднофарм
O
H
N N
N
O
O
N C O C2H5
N-(Этоксикарбонил)-3-(4-морфолинил)-сиднонимин
3. По внешнему виду нельзя, так как сиднонимины – это белые
(молсидомин) или с желтоватым (сиднофен) или желтовато-зеленоватым
оттенком (сиднокарб) кристаллические порошки. Можно отличить по
растворимости: сиднофен легко растворим в воде и этаноле, практически
нерастворим в воде и умеренно растворим в этаноле, сиднофарм мало
растворим в воде, лучше в этаноле; сиднокарб легко растворим в
хлороформе и ацетоне, а сиднофен, напротив, нерастворим в указанных
растворителях.
4. Общей реакцией идентификации является реакция выделения натрия
нитрита при щелочном гидролизе и обнаружения его реактивом Грисса
(сульфаниловая кислота, -нафтиламин и уксусная кислота):
CH3
CH2 CH N
N
O
+ NaOH
NH
NaNO2
N+N
NH2
+ NaNO2
CH3COOH
CH3COO- +
SO3H
SO3H
NH2
NH2
+
N=N
SO3H
296
Реакции отличия
При нагревании с 30% раствором натрия гидроксида сиднокарба и
сидноглутона выделяются анилин и Na2CO3
CH3
NH2
NaOH
CH CH N
2
O
N
O
N C NH
+Na2CO3+NaNO2
Анилин обнаруживают реакцией с ванилином в присутствии
N
CH
OH
O-CH3
концентрированной серной кислоты
NH2
O=CH
H2SO4(к)
+
OH
Na2CO3 + H2SO4
O-CH3
CO2
+ Na2SO4 + H2O
Cидноглутон отличают от сиднокарба нингидриновой пробой на
глутаминовую кислоту, а молсидомин – реакцией на этоксигруппу. При
нагревании с раствором йода и щёлочью выделяется йодоформ,
открываемый по запаху и жёлтому осадку.
+ I2 + NaOH
Na2CO3 + CHI3 + NaNO2
Сиднофен отличают от других препаратов реакцией на хлорид ион.
297
УФ-спектры: сиднофен имеет один максимум поглощения при длине
волны 300 нм; сиднокарб – при 255 нм и 340 нм; молсидомин – при 285
нм.
Сиднофен, благодаря наличию свободной иминогруппы, проявляет
слабые основные свойства и образует окрашенные комплексные соли с
минеральными поликислотами, такими как фосфорно-вольфрамовая, что
используют не только для идентификации его, но и для
фотоэлектроколориметрического определения.
5. Батохромный сдвиг на 40 нм у сиднокарба объясняется влиянием
фенильного радикала, а два максимума поглощения обусловлены
наличием сопряжённой карбамидной группы.
6.1 Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты.
6.2. Спектрофотометрический, измеряя оптическую плотность
этанольных растворов при следующих длинах волн: сиднофен – при 300
нм; сиднокарб – при 340 нм; молсидомин – при 285 нм (раствор в 0,1
моль/л HCl).
6.3. Сиднофен – фотоэлектроколориметрический метод на основе
реакции с реактивом Шейблера (фосфорно-вольфрамовая кислота).
7. По списку А в банках тёмного стекла, в защищённом от света месте,
так как сиднонимины легко разрушаются на свету и легко окисляются
кислородом воздуха, при этом они желтеют, а сиднокарб зеленеет.
Сиднофен и сиднокарб – психостимуляторы ЦНС; применяют при
астенических состояниях и неврастенических расстройствах. Сидноглутон
за счёт глутаминовой кислоты, являющейся медиаторной аминокислотой,
усиливает психостимулирующее действие сиднокарба.
Молсидомин оказывает вазодилататорное действие и применяется как
антиангинальное средство для профилактики стенокардии и при ИБС.
8. Комбинированный
препарат
сиднокарба
и
диметрамида,
представляющего
собой
5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-N-(2диэтиламиноэтил) бензамида гидрохлорид в сочетании с сиднокарбом,
выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой жёлтого цвета, и
применяется в качестве противорвотного средства:
O
C
1
6
C2 H5
NH-CH2-CH2-N
2
C2 H5
O-CH3
5
O2 N
3
HCl
4
N
H3C
CH3
298
N
O
2
CH-CH2
1
3
5
N
CH2-CH2- N
4
9. Prenoxdiazin Hydrochloride* Libexin
HCl
Либексин
3-(2,2-Дифенилэтил)-5-(2-пиперидиноэтил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид
10. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха,
вызывает онемение кончика языка, растворим в воде.
При нагревании с реактивом Марки (формалинсерная кислота)
наблюдается красное окрашивание.
Реакция на третичный азот. При нагревании с лимонной кислотой и
уксусным ангидридом возникает красно-фиолетовое окрашивание.
Реакция на хлорид-ион.
11. В защищённом от света месте. Препарат обладает противокашлевой,
местноанестезирующей и спазмолитической активностью, он не угнетает
дыхания и не вызывает пристрастия. Применяют при острых и
хронических бронхитах.
299
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОАЛЛОКСАЗИНА
ВОПРОСЫ
1. К какой группе относится изоаллоксазин?
2. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
лекарственных веществ производных изоаллоксазина.
3. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде и органических
растворителях отличить препараты, производные изоаллоксазина?
4. Приведите общие реакции идентификации препаратов группы
изоаллоксазина.
5. Почему рибофлавин обесцвечивается при нагревании со щелочью?
6. Приведите отличия рибофлавина, рибофлавина мононуклеотида и
флавината для их идентификации.
7. Можно ли спектроскопией в видимой и УФ-области
идентифицировать препараты, производные изоаллоксазина?
8. Какими методами можно определить количественное содержание
препаратов, производных изоаллоксазина?
9. Каковы условия хранения препаратов, производных изоаллоксазина, и
области их применения?
10. Укажите связь между химическим строением рибофлавина и его
физиологическим действием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учебник для вузов. – Пятигорск, 1996. – С.
540–544.
2. Гордиенко В. И. О физико-химических методах количественного
определения рибофлавина (витамина В2): Автореф. дис. канд. фарм.н.М., 1969.3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Изд. 13-е. –
Харьков: Торсинг, 1998. – Т. 2. – С. 78–80.
4. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – Изд. 2-е, перераб. и доп.
– Т. 2. – М.: Медицина, 1976. – 478 с.
5. The United States Pharmacopeia. USP 26. – Rockville, 2002. – P. 1636–
1638.
300
Ответы
1. В основе изоаллоксазина лежит конденсированная система
бензоптеридина, но отличается от него тем, что пиримидиновый цикл
имеет две кетогруппы, следовательно, является лактамом и называется
флавином.
2. Riboflavin **
Лактофлавин
Рибофлавин.
Riboflavinum
Витамин B2
7,8-Диметил-10-(1-D-рибитил ) изоаллоксазин
3,4-Дигидро-7,8-диметил-10-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксипентил] –
бензоптеридин-2,4-дион
Riboflavinum – mononucleotidum
Рибофлавина мононуклеотид
OH
H3C
СH2 (CHO H)3 CH2O
P O Na
N
O
N
O
∙ 2 H2O
H3C
NH
N
O
7,8-Диметил-10-(1-D-рибитил)-изоаллоксазин-5'-фосфат натрий дигидрат
301
Flavinadenine Dinucleotide. Флавинат. Флавинидина динуклеотид
NH 2
N
N
N
N
O
С H2
H 3C
N
H 3C
N
(C H O H ) 3 C H
))
N
O
2
O
O
P O P O CH2
ONa
O
H
O Na
H
H
NH
H
OH
OH
O
Рибофлавин-5-(тригидродифосфат)5’,5’,5’-эфир с аденозином
3. По внешнему виду отличить нельзя, так как все они представляют
собой желто-оранжевые порошки.
По растворимости частично их можно различить: рибофлавин мало
растворим в воде, а рибофлавин-мононуклеотид и флавинат легко
растворимы в воде и все они нерастворимы в этаноле, хлороформе и
эфире.
4.1. Водный раствор в УФ-свете обладает желто-зелёной
флуоресценцией, исчезающей при добавлении минеральных кислот и
раствора натрия гидроксида, а при добавлении гидросульфита натрия
исчезают флуоресценция и окраска раствора. Уравнение реакции – см.
литературу [1,4].
4.2.
Рибофлавин
осаждается
из
кислых
растворов
фосфорновольфрамовой кислотой и ртути (II) сульфатом.
4.3. В нейтральных растворах рибофлавин с нитратом серебра образует
комплексное соединение красного цвета. На этой реакции основан метод
количественного определения рибофлавина, (выделяющуюся азотную
кислоту титруют раствором натрия гидроксида с потенциометрическим
определением конца титрования).
С H2
N
H 3C
( C H O H )3 C H 2 O H
N
O
+ AgNO₃ →
NH
H 3C
N
O
СH 2
H 3C
H 3C
N
(CH O H )3 CH 2 O H
N
O
N
Ag
· ½ H₂O + HNO₃
N
O
302
Рибофлавин с солями некоторых металлов (Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mn)
образует нерастворимые хелатные комплексные соединения состава R Me₂
· 5H₂O.
5. При нагревании со щёлочью наступает обесцвечивание раствора
рибофлавина за счёт его разрушения с выделением мочевины и
бесцветного соединения – 1,2-дигидро-6,7-диметил-2-оксо-1-d-рибитилхиноксалин-3-карбоновой кислоты
СH 2
H3C
N
(CH O H)3 CH 2 O H
N
O
+ NaOH →
H3C
NH
N
O
С H2 (C HO H)3 C H2O H
H 3C
N
O
O
+ NH2- C – NH2
C
О
OH
6. В отличие от рибофлавина, рибофлавина мононуклеотид и флавинат
(являющиеся эфирами фосфорной кислоты) при нагревании с азотной
кислотой выделяют фосфорную кислоту, которая с молибдатом аммония
образует осадок желтого цвета. (Уравнения реакций написать
самостоятельно).
Отличительной реакцией флавината натрия является реакция на рибозу
с орциновым реактивом.(Уравнение реакции написать самостоятельно;
при затруднении вернитесь к рибоксину)
Рибофлавин с концентрированной серной кислотой образует эфир
вишнево-красного цвета.
Отличие по величине удельного вращения в растворах HCI: рибофлавин
– +56,5˚ – +59,5, рибофлавина мононуклеотид – +37,0˚ – +42,0.
7. В видимой области спектра нельзя, так как они имеют поглощения
при одной и той же длине волны ( 444-445 нм ).
В УФ области рибофлавин имеет три максимума поглощения при λ 225,
267-269 и 372-373 нм.
Рибофлавина мононуклеотид в буферном растворе с pH 7,6 имеет
максимум поглощения при длине волны 266 нм, а в растворе натрия
гидроксида – при 254 нм.
8.1. Все препараты можно определить спектрофотометрически по
собственному поглощению при длине волны 444-445 нм.
8.2. Флюориметрически при 530 нм после возбуждения светом с длиной
волны около 444 нм.
H 3C
N
303
8.3. Фотоколориметрически по образованию комплексных соединений с
раствором серебра нитрата или реактивом Дениже (HgSO₄).
8.4.1. Рибофлавин – алкалиметрически, методом косвенной
нейтрализации после осаждения серебра нитратом (см. уравнение реакции
выше) .
8.4.2. Алкалиметрически после окисления рибофлавина перйодатом
калия по реакции Малапрада. Образовавшееся эквивалентное количество
муравьиной кислоты оттитровывают 0,01 моль/л раствором КОН
потенциометрическим методом или титрованным раствором гидроксида
натрия с индикаторм метиловым красным.
СH2 (CHOH)3 CH2OH
H3C
N
H3C
N
N
O
NH
+
3 KJO₄
→
O
СH 2
N
H 3C
C
N
O
H
O
NH
H 3C
O
+ HC
O
+ 2 HC
H
N
+
OH
O
3 KJO₃ + 2 H₂O
О
О
+ 2 NaOH →
2H–C
2H–C
OH
+ 2 H₂O
ONa
8.4.3. Йодиметрическое определение рибофлавина основано на
окислении калия перйодатом, образовавшийся калия йодат определяют
йодиметрически. Избыток калия перйодата не мешает определению, так
как не окисляет калия йодид.
3 KJO₃ + 15 KJ + 9 H₂SO₄ → 9 J₂ + 9 K₂SO₄ + 9 H₂O
J₂+ 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaJ + 2 Na₂S₄O₆
304
8.4.4. Цериметрическое определение рибофлавина основано также на
окислении рибитильного остатка препарата.
СH2 (CHO H)3 CH2O H
H3C
N
H3C
N
N
O
NH
H₂SO₄
+ 2Ce(SO₄)₂
O
CH2 C
H3C
H3C
N
CH₂=O +
O
H
N
O
O
+
+ 2HC
OH
NH
Ce 2(SO4)3
N
O
2 Ce(SO₄)₂₍изб₎ + 2 KJ
H₂SO₄
J₂ + Ce2(SO₄)₃ + K₂SO₄
J₂+ 2 Na₂S₂O₃ → 2 NaJ + 2 Na₂S₄O₆
9. Хранят в хорошо укупоренных банках темного стекла, в сухом,
защищенном от света месте, так как под влиянием УФ-лучей препараты
легко разлагаются и теряют физиологическую активность.
Рибофлавин является витамином В₂, его коферментные препараты –
рибофлавин мононуклеотид и флавинат натрия входят в состав фермента
флавинпротеина,
регулирующего
окислительно-восстановительные
процессы углеводного, белкового и жирового обменов.
Применяют препараты при гипо- и арибофлавинозе, конъюнктивитах,
иритах, кератитах, при длительно незаживающих ранах, при дерматозах,
хронических экземах.
Рибофлавинамононуклеотид и флавинат из-за их лёгкой растворимости
в воде, применяют не только внутрь, но и парентерально (внутримышечно
и подкожно).
10. Молекула витамина В₂ специфична;
а) удаление двух метильных групп при С₆ и С₇ или переведение их в
положения 5 и 8 приводит к инактивации рибофлавина;
305
б) аналогичный эффект наблюдается при отщеплении рибитильного
остатка или его замене на углеводную цепочку;
в) при перемещении метильной группы из положения 7 в положение 5
получается соединение с антивитаминной активностью;
г) при элиминировании одной метильной группы или замене её на
этильную группу активность препарата уменьшается на 50%.
д) для сохранения витаминной и коферментной активности большое
значение имеет также наличие свободной иминогруппы в положении 3,
метилирование которой приводит к инактивации рибофлавина, так как
исключается возможность образования связи с коферментными
структурами.
306
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
Вопросы
1. Что лежит в основе фенотиазина?
2. Каковы структурные особенности фенотиазина и его производных?
3. Укажите химическую классификацию фенотиазина.
4. Напишите структурные формулы препаратов, производных
фенотиазина, их структурные формулы, химические и латинские
названия и синонимы.
5. Можно ли по внешнему виду и растворимости отличить препараты
фенотиазина?
6. Приведите общие методы идентификации препаратов, производных
фенотиазина.
7. Какие окислители используют для идентификации препаратов,
производных фенотиазина?
8. Назовите места повышенной реакционной способности в молекуле
фенотиазина.
9. Какие реакции используют для идентификации препаратов,
производных фенотиазина?
10. Укажите методы количественного определения производных
фенотиазина.
11. Приведите условия хранения препаратов, производных
фенотиазина.
12. Укажите причину строгого соблюдения техники безопасности и
особенности работы с препаратами, производными фенотиазина.
13. Основные пути метаболизма препаратов группы фенотиазина.
Каким действием обладают препараты, производные фенотиазина?
14.
Изложите
связь
между
химическим
строением
и
фармакологическим действием препаратов группы фенотиазина.
307
ЛИТЕРАТУРА
1. Батурина О.А., Михайлова О.А., Нечаева Е.Г. и др. Методы анализа и
стандартизации таблеток, покрытых оболочкой // Фармация. – 1999.
– № 2. – С. 28–29.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учебник для вузов. – Пятигорск, 1996. – С.
551–563.
3. Государственная фармакопея СССР. – X изд. – М.: Медицина, 1968. –
с. 48; 155.
4. Грищенко А.Н., Сколдинов А.П. Этацизин и его метаболизм //
Химико. – фарм. журн. – 1986. – Т. 20, № 4. – С. 485–488.
5. Зайцева Т.М. Количественное определение аминазина и пропазина
методом ИК-спектроскопии // Тр. ВНИИ фармации. – 1977.–
Вып.15. – С. 198–210.
6. Кубрак З.В., Попова В.I. Кiлькiсне визначення етацизину методом
УФ-спектрофотометрii // Фарм. журн. (Киев). – 1992. – С. 79–80.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: 13-е изд.
Торсинг,1998. Ч. 1. – С. 74.
8. Прокофьева В.И., Чернова С.В., Каштанова В.В. и др. Использование
высокоэффективной жидкостной хроматографии в оценке чистоты
этацизина // Химико–фарм. журн. 1990. – Т. 24, № 4. – С. 82–83.
9. British Pharmacopea. – V. 1.– London: HMSO, 1993. – P. 668–669.
10. The United States Pharmacopeia, USP 26. – Rockville, 2002. – 2921 р.
308
Ответы
1. Тиазин – шестичленный гетероцикл с двумя гетероатомами: S и N,
которые могут находиться в положениях 1,3 и 1,4 тиозина при
конденсации с бензольными кольцами, тогда получают: 4Н-1,4дибензотиазин или фенотиазин, производные которого представляют
наибольший интерес.
6
1
6
2
3
5
1
2
3
5
N
N
4
S
S
S
S
4
N
H
N
2Н-1,3-тиазин
4Н-1,4-тиазин
S
N
H
Нумерация атомов фенотиазина может быть следующая:
5
6
7
8
9
S
10
N
H
(старая)
4
6
3
2
1
7
8
9
5
S
10
N
H
4
3
2
1
(новая)
2. Молекула фенотиазина является плоской и обладает ароматическими
свойствами. Для нее характерны реакции электрофильного замещения,
главным образом по азоту реакции алкилирования и ацилирования. При
наличии заместителей в положениях 1 и 9 фенотиазина действует
стерический эффект, и реакция N-ацилирования становится почти
невозможной. В реакциях электрофильного замещения по атомам углерода
фенотиазина направляющее действие оказывает NH-группа. Как
электронодонорный заместитель она направляет электрофильный реагент
в 4(6), а затем в 1(9) положения. При замещенной NH-группе на
направление электрофильного реагента оказывает влияние атом серы и то
же как электронодонорный заместитель. Сама циклическая система
309
фенотиазина устойчива к окислению. Окислительный процесс начинается
с отдачи одного электрона фенотиазином, затем происходит потеря еще
трех электронов, и процесс заканчивается образованием конечного
продукта окисления фенотиазина, без разрушения системы. Степень
окисления фенотиазина зависит от природы и положения заместителей в
кольце. N-замещенные фенотиазины окисляются до сульфоксидов
атмосферным кислородом, а также калия перманганатом и натрия
гипохлоритом.
Под действием сильно разбавленных водных растворов кислот
происходит окисление фенотиазина – гидроксилирование в положение 3.
3-гидроксифенотиазин
фенотиазон-3
Равновесие между оксиформой 3-гидроксифенотиазина и его
оксоформой сдвинуто в сторону оксоформы, то есть в сторону
фенотиазона-3.
3. Производные фенотиазина классифицируются по характеру
заместителя в положении 10 ядра фенотиазина: 1) N-алкилпроизводные
(дипразин, пропазин, аминазин);
2) N-ацилпроизводные (хлорацизин).
N-замещенные аминоалкильные производные можно разделить на
следующие группы:
1. Диалкиламиноалкил производные фенотиазина
(пропазин, аминазин, дипразин и др.)
2. Препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперазина
(трифтазин, френолон, этапиразин, фторфеназин и др.).
3. Препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперидина
(тиоридазин и др.).
4.
Chloromazine Hydrochloridе ** Aminazinum
Аминазин
310
2 – Хлор-N,N-диметил - 10Н-фенотиазин-10- пропанамина гидрохлорид
Propazine Hуdrochloride **
Пропазин
Propazinum
N,N-Диметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамина моногидрохлорид
10-(3-Диметиламинопропил) фенотиазина гидрохлорид
Promethazine Hydrochloride ** Diprazinum
Дипразин
Пипольфен
Pipolphen
10-(2-Диметиламинопропил) -фенотиазина гидрохлорид
Diethazine Hydrochloride **
Dinezinum
Динезин
311
N,N-Диэтил-10Н-фенотиазин-10-этанамина моногидрохлорид или 10(2- Диэтиламиноэтил)-фенотиазина гидрохлорид
Alimemazinum
Алимемазин
Терален
10-(3-Диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат
Levomepromazine Hydrochloride ** Levomepromazinum
Левомепромазин
Тизерцин
Дедоран
(R)-2-Метокси -N,N,β-триметил-10Н – фенотиазин-10-пропанамина
моногидрохлорид или 2 – Метокси-10-(3-диметиламино-2-метилпропил) фенотиазина гидрохлорид
Perphenazine **
Aethaperazinum
Этаперазин
312
4-[3-(2-Хлор-10Н-фенотиазин-10-ил]-1-пиперазинэтанол
2-Хлор-10[3-(1-(β-гидроксиэтил)-пиперазинил- 4)-пропил]-фенотиазина
дигидрохлорид
Metofenаzate **
Frenolon
Метофеназат
Френолон
2 -[4-[3- (2-Хлор-10Н- фенотиазин-10-ил)пропил]-1-пиперазинил]
этиловый эфир 3,4,5- триметоксибензойной кислоты (дифумарат или
диэтансульфонат)
3,4,5-Триметоксибензоат 2-хлор-10[3-(1-(β-гидроксиэтил-4)
фенотиазина (дифумарат или диэтансульфонат)
Trifluoperazine **
пропил]
Трифтазин
313
10 -[3-(4-Метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)-10Нфенотиазин
(и в виде дигидрохлорида)
2-Трифторметил-10-[3-(1-метилпиперазинил-4)]-пропилфенотиазина
дигидрохлорид
Fluphenazine *
Phtorphenazinum
Флуфеназин
Фторфеназин
Модитен
2-Трихлорметил-10- [3-(1-(β-гидроксиэтил)-пиперазинил-4)-пропил]фенотиазина дигидрохлорид
Phthorphenazine decanoate*
Фторфеназина деканоат
Модитен-депо Миренил – ретард
314
2-Трифторметил-10-[3-(1-(β-каприноилгидроксиэтил)-пиперазинил-4)пропил]- фенотиазин
O
H3C
(CH2)8
C
- каприновая кислота или декакарбоновая
кислота
OH
Thioridazine
Сонапакс
Hydrochloride
*
Тиоридазин
Thioridazinum
S
* HCl
S
CH3
N
H2C
CH2
N
CH3
(RS)-10-[2-(1-Метил-2-пиперидил)
гидрохлорид
Fluacizine **
Phthoracizinum
этил]-2-метилтиол
Флуацизин
фенотиазина
Фторацизин
315
10-[3-(Диэтиламино)-1-оксопропил]-2-(трифторметил)-10Нфенотиазина гидрохлорид
2-Трифторметил
-10-(3-диметиламино-пропионил)-фенотиазина
гидрохлорид
Aethacizinum
Этацизин
Этиловый эфир [10-[3-(диэтиламино)-1-оксопропил]-10Н-фенотиазин2-ил]-карбаминовой кислоты гидрохлорид
2-Карбэтоксиамино-10(3-диэтиламинопропионил)-фенотиазина
гидрохлорид
Moracizine Hydrochloride **
Aethmozinum
Морацизина гидрохлорид
Этмозин
Этилового
эфира[10[3-(4-морфолинил)-1-оксопропил]-10Нфенотиазин-2- ил] карбаминовой кислоты моногидрохлорид
2 - Карбэтоксиамино -10- (3-(4-морфолинопропионил)-фенотиазина
гидрохлорид
316
5. Нельзя, все препараты представляют собой белые или белые с
кремоватым, сероватым или желтоватым оттенком кристаллические
порошки. Легко растворимы или растворимы в воде и этаноле (кроме
фторфеназина деканоата), практически нерастворимы в эфире.
6. Общие реакции идентификации основаны на легкости окисления
ядра фенотиазина с образованием окрашенных продуктов в зависимости от
характера радикалов в положениях 2 и 10, а также от окислителя.
7. Бромная вода, раствор калия бромата в кислой среде, кислоты азотная
и серная, железа (III) хлорид, водорода пероксид, раствор калия дихромата,
церия (IV) сульфата. При этом образуются красное, вишнево-красное,
красно-оранжевое или малиновое окрашивания.
8. Наибольшей реакционной способностью у производных фенотиазина
обладают: а) гетероциклическая сера, которая может окисляться до S
+4
(сульфоксид) и S+6(диоксид), а также с образованием их смеси (5-оксида
и 5,5-диоксида);
O
S
S
+[O]
R2
R2
N
N
R1
R1
O
O
S
R2
N
R1
б) водороды в положениях 3 и 6, окисляющиеся до 3-гидрокси-, 6гидрокси- и
3,6- дигидроксифенотиазина. Первичным продуктом
окисления является образование катион – радикала феназтиония.
317
+
S
N
R2
R1
катион – радикал феназтиония
9. Специфичным реагентом является бромная вода, образующая при
нагревании различные окрашенные продукты: аминазин образует
прозрачный раствор малинового цвета, дипразин – мутный темновишневый раствор со взвешенным осадком, пропазин – прозрачный
буровато-красный раствор и т.д.
Фенотиазин при нагревании с бромной водой образует
пербромпроизводные катиона фенотиазония красного цвета
S
S
* (Br * Br2 ) + HBr
+2 Br2
N
H
N
Азотная кислота образует окрашенные соединения красного цвета с
дипразином и аминазином.
Концентрированная серная кислота с трифтазином образует
желеобразный осадок (отличие от других производных фенотиазина).
Ацилпроизводные трудно окисляются в обычных условиях, поэтому
их предварительно подвергают гидролизу, а затем идентифицируют с
помощью реактивов (окислителей). Взамен бромной воды (неустойчивого
реактива) используют раствор калия бромата в кислой среде, например,
фторацизин образует смесь продуктов окисления, состоящую из
свободных радикалов, катион радикалов, сульфоксидов и других
продуктов – розово-коричневого цвета; этмозин – фиолетовое
окрашивание, переходящее через зеленое в желтовато-зеленое.
Раствор этмозина, после кипячения с разведенной хлороводородной
кислотой, окрашивается в сиреневый, переходящий от добавления натрия
нитрита в зеленый, а затем в желтый цвет (реакция на морфолиновый
цикл).
Препараты, содержащие трифторметильную группу (трифтазин,
фторфеназин, фторацизин), окисляют раствором пергидроля в щелочной
среде с выделением натрия фторида, открываемого раствором кальция
хлорида; образуется муть или осадок кальция фторида.
Карбоксиэтильную группу (этацизин, этмозин) идентифицируют
нагреванием со щелочным раствором; при этом образуется желтый осадок
318
йодоформа и натрия карбонат, который при подкислении выделяет
пузырьки углекислого газа.
10.1. Основным методом является кислотно-основное титрование в
неводных средах. В качестве растворителей используют ледяную
уксусную кислоту, а также смесь муравьиной кислоты и уксусного
ангидрида, иногда ацетон. Все препараты являются солями
хлороводородной кислоты, обладающей высокой степенью диссоциации
даже в неводной среде, поэтому добавляют раствор ртути (II) ацетата,
которая подавляет диссоциацию хлороводородной кислоты. Титрант – 0,1
моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор – кристаллический
фиолетовый. Если растворителем служит ацетон, то индикатором является
метиловый оранжевый.
10.2. Метод нейтрализации в присутствии дифференцирующих
растворителей.
10.3. Гравиметрический метод, основанный на выделении основания
препарата.
10.4. Методом редокс-титрования (цериметрия), при котором водный
раствор препарата титруют 0,1 М/л раствором Се(SO4)2 в присутствии
разведенной серной кислоты до исчезновения образующегося в ходе
титрования красного окрашивания. (Уравнение реакции написать
самостоятельно).
10.5. Спектрофотометрический и фотоэлектроколориметрический
методы, основанные на определении величины поглощения света в УФ
или видимой области спектра.
10.6. Метод ГЖХ.
10.7. Полярографический метод, основаный на окислительновосстановительных свойствах исследуемых соединений.
10.8. ИК-спектроскопия хлороформных растворов аминазина и
пропазина при 1327 см-1 и 1345 см-1 соответственно.
11. Список Б, в банках темного стекла, в сухом, защищенном от света
месте. Препараты пропазин, дипразин и аминазин, являющиеся
гигроскопичными и легко окисляющимися, хранят в банках темного
стекла, плотно закрытых пробками, залитых парафином, в сухом,
защищенном от света месте.
12. Препараты, производные фенотиазина, способны проникать в
организм через дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, вызывая
аллергические реакции (зуд, отечность слизистых оболочек, кожи рук,
снижение артериального давления, состояние депрессии и т.д). Поэтому
следует исключить возможность их попадания на кожу и слизистые
оболочки, работать с ними под тягой в резиновых перчатках. По
окончании работы руки следует вымыть холодной слегка подкисленной
водой (без мыла), чтобы не допустить выделения на коже оснований
препаратов.
13.
Производные
фенотиазина
чрезвычайно
мобильные,
реакционноспособные вещества, что подтверждается биохимическими
превращениями их в организме:
319
1) дезалкилирование (например, деметилирование у аминазина);
2) гидроксилирование бензольных колец в положении 3, 6 и 7;
3) сульфокисление (образование сульфоксида и сульфона);
4) образование N-оксида;
5) конъюгация с глюкуроновой кислотой по местам гидроксилирования
[см. 2].
Местом указанных превращений является печень.
14. Препараты фенотиазинового ряда (10 – алкилзамещенные)
относятся к большим транквилизаторам, являются нейролептиками с
седативным эффектом, усиливают действие снотворных средств.
Аминазин оказывает противорвотное действие и успокаивает икоту. Кроме
того, обладает гипотермическим действием. Подобным действием
обладают пропазин, этапиразин, френолон, трифтазин, фторфеназин,
тиоридазин. Фторфеназина диканоат(эфир фторфеназина) является
нейролептиком с пролонгированным действием и применяется в
психиатрической практике при лечении различных форм шизофрении;
аналогично используют тиоридазин, а также при маниакальнодепрессивном состоянии, неврозах.
15. Дипразин, который отличается от пропазина нахождением
диметиламиногруппы в положении 2 вместо положения 3, обладает
сильной противогистаминной активностью и применяется как
противоаллергическое средство.
Алимемазин занимает промежуточное место между дипразином и
нейролептиком, подобно аминазину, являясь противогистаминным
препаратом с седативной активностью.
Левомепромазин (тизерцин) обладает адреномиметической и антигистаминной активностью.
Динезин обладает умеренной антигистаминной активностью и ганглиоблокирующим действием; применяют при лечении болезни Паркинсона.
Для проявления фармакологического действия необходимо наличие
ядра фенотиазина и заместителей при С2 и N10.
Оптимальной длиной алкильной и ацильной цепочки является
трехуглеродная.
Введение галойда (Cl, CF3) приводит к усилению фармакологического
действия, такое же влияние оказывает замена окалкиламинного радикала
на гетерилалкильный.
Этацизин относится к антиаритмическим препаратам I группы,
назначают при тахикардиях, экстрасистолиях; этмозин оказывает
умеренное коронарорасширяющее и спазмолитическое действия.
320
ПРОИЗВОДНЫЕ
ДИБЕНЗОАЗЕПИНА
И
ДРУГИЕ
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
1. Укажите особенности строения азепина?
2. Напишите структурные формулы, химические и латинские названия
и их синонимы производных 5Н-дибензо[b,f] азепина и 10,11дигидро-5Н- дибензо[b,f] азепина.
3.
Можно
ли
отличить
карбамазепин
от
производных
дигидродибензо[b,f]азепина?
4. Каким образом проводят идентификацию препаратов производных
5Н- бензо[b,f]азепина?
5. Что объединяет по химическим свойствам препараты
дигидродибензоазепина с бензодиазепинами?
6. Как объяснить батохромный сдвиг (на 35 нм) у карбамазепина по
сравнению с максимумом поглощения имизина и связать его с
внешним видом карбамазепина?
7. Какими методами определяют количественное содержание
препаратов производных дибензоазепинов?
8. Какие условия необходимо соблюдать при хранении препаратов,
дибензо[b,f]азепина и его дигидропроизводных?
9. Каким действием обладают препараты дибензоазепина и их
применение?
10. Какие препараты относятся к трициклическим антидепрессантам?
11. Что лежит в основе амитриптилина и дамилена, чем они отличаются
друг от друга? Напишите их структурные формулы, латинские и
химические названия.
12. Чем отличается по строению амитриптилин от имипрамина
гидрохлорида? Свяжите с внешним видом препаратов.
13. Укажите реакции идентификации и отличия амитриптилина и
дамилена.
14. Как объяснить гипсохромный сдвиг на 12 нм у амитриптилина по
сравнению с максимумом поглощения имизина?
15. Какие методы используют для количественного определения
амитриптилина и дамилена?
16. Укажите условия хранения амитриптилина и дамилена и их
применение.
17. Напишите структурную формулу, латинские и химические названия
азафена.
18. Какой гетероцикл лежит в основе азафена?
19. Что представляет собой по физическим свойствам азафен?
20. Как объяснить окраску азафена?
21. Каким образом проводят идентификацию азафена?
22. Укажите методы определения количественного содержания азафена.
23. Укажите условия хранения азафена.
24. Каким действием обладает азафен и область его применения?
321
ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – Изд. 2-е, перераб. и доп.–
Ч.2. Специальная фармацевтическая химия. – Пятигорск, 1996. – 608
с.
2. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – Ч. 1. – Изд. 12-е,
перераб.и доп. – М.: Медицина, 1993. – 736 с.
4. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Л.: Химия,
1981. – 624 с.
5. Шабалин С.В., Вергейчик Т.Х. Обнаружение и определение
карбамазепина при химико-токсикологических исследованиях //
Фармация. – 1993. – Т. 42, № 1. – С. 62–64.
6. Фармакопейная статья. ФС 42-215-94. Азафен.
7. Shinde V.M., Tendolkar N.M., Desai B.S. Simultaneous determination of
amitriptyline hydrochloride and chlordiazepoxide from tablets by HPLC //
Indian J. Pharm. Sci. – 1995. – V. 57, № 2. – P. 66–67.
322
Ответы
1. Азепин – семичленный гетероцикл с одним атомом азота. В
зависимости от расположения атома азота к двойным связям может быть в
виде пяти изомеров. Положение двойных связей обозначается с помощью
«экстра» - атомов водорода 1Н, 2Н и т.д., что соответствует насыщенным
атомам углерода и азота.
Азепины
не обладают ароматическими свойствами, а имеют
полиеновый характер циклогептатриена.
Незамещенный 1Н-изомер азепина
не
стабилен и легко
перегруппировывается в 3Н-изомер за счет небольшого выигрыша в
энергии – делокализацией -электронов кольца.
Молекула азепина существует в виде конформации «ванна», т.е. она
непланарна. В производных 1Н-азепина атомы С2, С3, С6 и С7 лежат в
одной плоскости, а N1, С4 и С5 отстоят от этой плоскости.
Азепин и его N-замещенные производные – малоустойчивые
соединения, чувствительные к воздействию кислорода воздуха. Наличие
электроноакцепторных заместителей ведет к стабилизации азепинового
цикла.
323
2. Дибензодиазепины имеют следующее строение:
дибензо[b,f]азепин
Carbamazepine**
Карбамазепин
Тегретол
Финлепсин
5Н – Дибензо[b,f] азепин-5-карбоксамид
Opipramol Dihydrochloride**
Инсидон
Опипрамола дигидрохлорид
Прамолан
4 – [3-(5Н-Дибенз [b,f] азепин-5-ил) пропил]-1-пиперазинэтанола
дигидрохлорид
324
Imipramine Hydrochloride** Imisinum
Имизин
Мелипрамин
Имипрамина гидрохлорид
10
11
5
N
1
2
H2C
3
CH2 CH2
CH3
. HCl
N
CH3
10,11 – Дигидро-N,N-диметил-5Н-дибенз [b,f] азепин-5- пропанамина
гидрохлорид
Кломипрамина гидрохлорид
Гидифен
Clomipramine Hydrochloride**
Анафранил
10
11
Cl
5
N
1
H2C
2
3
CH2 CH2
CH3
. HCl
N
CH3
3 – Хлор-10,11-дигидро-N,N-диметил-5Н-дибенз [b,f] азепин-5пропанамина гидрохлорид или 3 – Хлоримипрамина гидрохлорид
3. Можно, так как карбамазепин в своей молекуле в положениях 10,11
имеет двойную связь, удлиняя цепь сопряженных связей, поэтому он (как
и опипрамол) представляет собой белый или желто-белый
кристаллический порошок, все остальные препараты – кристаллические
порошки белого цвета. Кроме того, имизин и кломипрамин выпускаются
в виде солей хлороводородной кислоты, поэтому они проявляют
гидрофильные свойства. Карбамазепину, как основанию, присущи
липофильные свойства.
Имипрамина гидрохлорид и кломипрамина гидрохлорид растворимы
в воде и 95% этаноле и нерастворимы в эфире и хлороформе.
Карбамазепин нерастворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе.
4.1.
ИК-спектры
должны
соответствовать
спектрам
РСО
соответствующих лекарственных средств.
325
4.2. УФ-спектры 0,002% растворов имизина и карбамазепина в 0,01
моль/л растворе хлороводородной кислоты имеют максимумы поглощения
при 251 и 286 нм; так как они имеют ароматические хромофоры,
сопряженные друг с другом через свободную электронную пару атома
азота, поэтому указанные вещества поглощают электромагнитное
излучение в УФ-области спектра.
4.3. Наличие третичного атома азота обнаруживают реакциями с
общеалкалоидными реактивами. Так, имизин с пикриновой кислотой
образует пикрат с т.пл. 140-1420С, а карбамазепин с раствором рейнеката
аммония [NH4Cr(NH3)2(SCN)6] – осадок розового цвета в виде
призматических кристаллов или сростков из них.
4.4. При воздействии на кристаллы карбамазепина и опипрамола УФизлучения с длиной волны 365 нм наблюдается интенсивно-синяя
флуоресценция.
4.5. При нагревании карбамазепина с азотной кислотой появляется
оранжево-красное окрашивание. Имизин, кломипрамин в этих условиях
обнаруживают интенсивно-синее окрашивание, переходящее в грязнозеленое, а затем в бурое.
4.6. При нагревании препаратов с раствором натрия гидроксида
получаются разные продукты реакции: карбамазепин выделяет аммиак и
СО3 2-, имизин и кломипрамин в этих условиях выделяют диметиламин
(ощущается запах селедочного рассола).
4.7. При добавлении к карбамазепину 1% раствора нингидрина в
концентрированной серной кислоте появляется желтое окрашивание,
переходящее в сиреневое, а затем в оранжевое.
4.8. При добавлении к водным растворам гидрохлоридов имипрамина и
кломипрамина раствора щелочи выпадают белые осадки основания, а в
фильтрате обнаруживают хлорид-ион осаждением раствора серебра
нитрата в азотнокислой среде.
4.9. Кломипрамина гидрохлорид отличает от имизина содержание в
положении 3 ковалентно-связанного хлора, обнаруживаемого в
получаемом основании пробой Бейльштейна.
5. Препараты, производные бензодиазепина и дигидродибензоазепина,
объединяет:
а) реакции с общеалкалоидными реактивами;
б) способность флуоресцировать зеленовато-желтым цветом в УФ-свете
при  360 нм после прибавления этанольных растворов сильных
минеральных кислот (HClO4, H2SO4).
6. Карбамазепин, имеющий в своей молекуле непрерывную цепь  и 
связей, удлиняет цепь конъюгации, что и привело к смещению максимума
поглощения до 286 нм по сравнению с имизином (max 251 нм).
Смещение максимума поглощения у карбамазепина ближе к видимой
области спектра привело к изменению цвета препарата до слабо-желтого.
7.1. Спектрофотометрически в УФ-области спектра.
7.2. Методом неводного титрования.
326
7.2.1. Гидрохлориды имипрамина, кломипрамина и опипрамола
определяют методом кислотно-основного титрования в среде муравьиной
кислоты и уксусного ангидрида или в ледяной уксусной кислоте с
добавлением раствора ртути (II) ацетата, для переведения хлористого
водорода в малодиссоциированную соль ртути дихлорид. Титрант – 0,1
моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор – кристаллический
фиолетовый.
7.2.2. Ацетоновый раствор имизина титруют 0,1 моль/л раствором
хлорной кислоты в ацетоне в присутствии ацетонового раствора ртути (II)
ацетата до розового окрашивания (индикатор – раствор метилового
оранжевого в ацетоне).
7.3. Карбамазепин, содержащий карбамидную группу, определяют
методом Кьельдаля.
8. Все препараты хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках
оранжевого стекла в защищенном от света месте, так как при хранении на
свету они легко окисляются.
9.
Все
препараты,
производные
дибензоазепина
и
дигидродибензоазепина, оказывают антидепрессивное (тимолептическое)
и нормотимическое действия, поэтому они применяются для лечения
депрессивных состояний.
Карбамазепин является производным иминостильбена, содержащим у
азота карбамоильную группу, что и определяет противосудорожную
активность. Применяют при лечении эпилепсии, различных гиперкинезах,
невралгии тройничного нерва.
10. Амитриптилина гидрохлорид, дамилена малеинат и азафен.
11. В основе амитриптилина и дамилена лежит цикл – 10,11дигидродибензоциклогептен (I), и отличаются они кислотным фрагментом
молекул.
(I)
327
Amitriptyline Hydrochloride**
Амитриптилин
Амитриптилина гидрохлорид
Триптизол
3 – (10,11-Дигидро-5Н-дибенз [a,d] циклогептен-5-илиден)-N,Nдиметил – 1-пропанамина гидрохлорид
Damileni maleinas Amitriptylini Maleas
Дамилена малеинат
3 – (10,11-Дигидро-5Н-дибенз [a,d] циклогептен-5-илиден)-N,Nдиметил – 1-пропанамина малеинат
12. Амитриптилин по строению отличается от имизина тем, что атом
азота в положении 5 заменен на атом углерода и, так как молекула
амитриптилина имеет более удлиненную цепь сопряжения, по внешнему
виду представляет собой белый или желтоватый кристаллический
порошок.
13.1.
ИК-спектры препаратов должны соответствовать спектрам
стандартных образцов (СО).
13.2. УФ-спектры должны соответствовать спектрам СО и иметь
максимумы поглощения при длине волны 239 нм.
13.3. При нагревании с лимонной кислотой в присутствии уксусного
ангидрида образуется раствор красно-фиолетового цвета (третичный азот).
(Уравнение реакции написать самостоятельно).
13.4.1. Реакцией отличия является бромная вода. Амитриптилин
обесцвечивает бром за счет двойной связи С5 кольца и С1 радикала.
Дамилен, являющийся солью малеиновой кислоты, при нагревании с
бромной водой с последующим охлаждением выделяет кристаллический
осадок мезодибромянтарной кислоты:
328
13.4.2. Амитриптилин отличается от дамилена реакцией на хлорид-ион.
14. За счет замены атома азота дигидродибензодиазепинового цикла на
углерод дигидробензоциклогептена.
15.1. Кислотно-основное титрование в среде муравьиной кислоты и
уксусного ангидрида, титрант – 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты в
ледяной уксусной кислоте (индикатор – кристаллический фиолетовый).
15.2. УФ-спектрофотометрия.
15.3. Метод ВЭЖХ.
16. Хранят препараты по списку Б, в сухом, защищенном от света месте.
Амитриптилин
и
дамилен,
подобно
имипрамину,
являются
антидепрессантами, тимолептическое действие сочетается у них с
седативным эффектом. Обладают и холинолитической активностью.
Применяют при тревожно-депрессивных состояниях.
17. Pipofezine Hydrochloride** Pipofezinum
Пипофезин Азафен Азаксазин
Дизафен
Azaphenum
5 – Метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-пиридазино [3,4,b] [1,4]
бензоксазина дигидрохлорида моногидрат
329
18. Трициклический гетероцикл – диазафеноксазин
1,4-оксазин
1,4-феноксазин
пиридазин
1,2-диазафеноксазин
19. Желтовато-зеленый кристаллический порошок, легко растворимый в
воде и практически нерастворимый в 95% этаноле и других органических
растворителях.
20. Окраску азафена обусловливает диазагруппа пиридазинового цикла.
21.1. УФ-спектр азафена в 0,01 моль/л растворе хлороводородной
кислоты имеет три максимума поглощения при длинах волн 244, 285 и 364
нм.
21.2. При нагревании азафена с лимонной кислотой и уксусным
ангидридом появляется фиолетовое окрашивание (третичный атом азота).
21.3. При добавлении к раствору азафена водного раствора тропеолина
000-2 образуется оранжевый осадок (катион азафена).
330
21.4. Реакция на хлорид-ион.
22.1. Кислотно-основное титрование в среде муравьиной кислоты и
уксусного ангидрида. Титрант – 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты,
индикатор – кристаллический фиолетовый.
22.2. УФ-спектрофотометрия водного раствора при длине волны 364
нм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора СО.
23. Хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках в сухом,
защищенном от света месте.
24. Антидепрессивное средство. По фармакологическим свойствам
близок к имипрамину, но не обладает холинолитической активностью.
Тимолептическое действие сочетается с седативной активностью.
Применяют при лечении различных депрессивных состояний.
331
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Вопросы
1. Каковы особенности строения диазепинов и бензодиазепинов и их
реакционная способность?
2. Напишите структурные формулы, латинские и химические названия и
их синонимы следующих препаратов: хлордиазепоксид, оксазепам,
феназепам, лоразепам, мезапам, диазепам, гидазепам, нитразепам,
клоназепам, флунитразепам, клобазам.
3. Можно ли по внешнему виду и растворимости в воде, этаноле и
других органических растворителях отличить лекарственные
средства, производные бензо (f)-1,4-диазепина?
4. Обоснуйте кислотно-основные свойства препаратов, производных
бензо (f)-1,4-диазепина?
5. Приведите общие методы идентификации препаратов бензо (f)-1,4диазепина.
6. Приведите реакции отличия препаратов, производных бензодиазепина.
7. Какими методами определяют наличие примесей в препаратах,
производных бензодиазепина?
8. Какими методами устанавливают количественное содержание
препаратов, производных бензодиазепина?
9. Какие условия необходимо соблюдать при хранении препаратов,
производных бензодиазепинов?
10. Укажите фармакологические свойства бензодиазепинов.
11. Какова связь между строением и активностью 1,4-бензодиазепинов?
332
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Н.И. Снотворный препарат нитразепам // Химико.-фарм. журн.
– 1980. – Т. 14, № 12. – С. 107–112.
2. Арыстанова Т.П., Шилов Ю.Л., Королева М.Я. Применение
высокоэффективной
жидкостной
хроматографии
для
анализа
феназепама // Фармация. – 1984. – Т. 33, № 2. – С. 39–42.
3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
4. Белоусова Г.М., Занина Л.С., Поветьева З.Н. Анализ нозепама в порошке
и таблетках // Фармация. – 1983. – Т. 32, № 2. – С. 64–65.
5. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы. 1,4бензодиазепины и родственные структуры. – Киев: Наукова думка, 1980.
6. Боковикова Т.Н., Мишина Н.В., Титова А.В., Триус Н.В. К вопросу о
стандартизации лекарственных средств, производных бензодиазепина //
Решение акт. задач фармации на совр. этапе: Тез. докл. науч. конф.,
посвящ. 50-лет. НИИ фармации / НИИ фармации. – М., 1994. – С. 164–
165.
7. Буркин А.А., Смирнов А.В. Иммуноферментный анализ лекарсвенных
веществ и их метаболитов. Сообщение 3. 1,4-бензодиазепины // Химикофарм. журн. − 2004.−Т.38, №10. − С. 48–52.
8. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г. Определение транквилизаторов 1,4 бензодиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах //
Химико-фарм. журн. – 1978. – Т. 12, № 1. – С. 3–14.
9. Закусов В.В. Новый психотропный препарат феназепам // Химико- фарм.
журн. – 1979. – Т. 13, № 10. – С. 108–112.
10. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. – М.: Высшая
школа., 1978. – 559 с.
11. Машковский М.Д. Лекарственные средства.– Ч. 1.– Изд. 13-е, перераб.
и доп. – М.: Медицина, 1998. – 736 с.
12. Нестерова Т.А., Компанцева Е.В., Триус Н.В. Спектрофотометрическое
определение феназепама в таблетках // Фармация. – 1982. – Т. 31, № 3. –
С. 60–61.
13. Стефанюк В.В., Туркевич Н.М. УФ-спектрофотометрия оксазепама // 5
Всес. конф. по аналит. химии орг. соединений. – М., 1984. – С. 147.
14. Тетеньчук К.П., Белоусова Г.М., Прощина Н.Н. и др. Применение
спектрофотометрического метода анализа в контроле производства
нозепама // Химико-фарм. журн. – 1981. – Т. 15, № 12. – С. 99–102.
15. Фартушний А.Ф., Мужановскiй Е.В., Сухин А.П. и др. Идентифiкацiя i
визначення деяких похiдних 1,4-бенздиазепину // Фарм. ж. (Киев).–
1985. – № 4. – С. 45–49.
16. Феназепам. Отв. ред. А.В. Богатский. – Киев: Наукова думка, 1982. –
288 с.
17. Florey K. (ed.) Analytical Profiles of Drug Substances. – V. 3 – N.Y. –
London: Academic Press, 1974. – Р. 441–452.
333
Ответы
1. Диазепины – семичленные гетероциклы с двумя атомами азота. В
зависимости от расположения гетероатомов в цикле они могут быть: 1,2;
1,3; и 1,4 – диазепины.
1,2 – диазепин
1,3 – диазепин
1,4 – диазепин
Наибольшее
значение
как
лекарственные
средства
имеют
бензопроизводные 1,4-диазепина, которые в зависимости от места
конденсации бензольного ядра с диазепиновым могут иметь следующее
строение:
Бензо(f) –1,4- диазепин
Бензо(f)–1,5–диазепин
Бензо(f)-1,4-диазепины – реакционноспособные соединения, но не за
счет двойных связей в диазепиновом цикле. Их активность повышается с
уменьшением ненасыщенности. Наиболее активными реакционными
центрами являются атомы азота.
Семичленный цикл в бензо(f)–1,4–диазепинах прочен и устойчив к
действию окислителей и восстановителей; раскрытие его происходит при
кислотном гидролизе. Этой реакции предшествует образование двойного
катиона, ослабляющего прочность семичленного цикла.
334
В нейтральной и щелочной средах неподеленные пары электронов у
атомов азота сопряжены с бензольными кольцами, поэтому бензо(f)-1,4 диазепины более устойчивы.
Диазепиновый цикл при действии азотной кислоты проявляет свойства
электроноакцепторного заместителя и направляет NO2-группу в положение
7 бензольного кольца или в мета-положение фенильного радикала (в
положение 5):
335
2. Chlordiazepoxide**
Clozepidum
Элениум
Хлордиазепоксид
Хлозепид
Либриум
7-Хлор-2-(метиламино)-5-фенил-3Н-бензо(f)-1,4-диазепин-4-оксид
гидрохлорид
Oxazepam**
Nozepamum
Оксазепам
Нозепам
Тазепам
7-Хлор-3-гидрокси -5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо(f)-1,4- диазепин-2-он
Lorazepam**
Лоразепам
Медлиб
7-Хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси
диазепин -2-он
Ативан
-1,3-дигидро-2Н-бензо(f)-1,4
-
336
Phenazepamum
Феназепам
7 -Бром -5-(2-хлорфенил)-1,3 -дигидро -2Н -бензо(f) -1,4 -диазепин -2-он
Medazepam**
Нобриум
Mezapamum
Медазепам
Мезапам
Рудотель
7-Хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил- 1Н- бензо(f)- 1,4-диазепин
Diazepam** Sibazonum
Диазепам
Валиум
Сибазон
Реланиум
Седуксен
7-Хлор- 1,3-дигидро-1-метил-5-фенил- 2Н -бензо(f)- 1,4- диазепин- 2-он
337
Gidazepamum
Гидазепам
7-Бром-1-[(гидразинокарбонил) метил] -5-фенил -1,3-дигидро-2Н-1,4 бензодиазепин -2-он
Nitrazepam**
Nitrazepamum
Неозепам
Радедорм Эуноктин
Нитразепам
Могадон
7 –Нитро-1,3-дигидро-5-фенил- 2Н- бензо(f)-1,4-диазепин- 2-он
Clonazepam** Clonazepamum
Антелепсин
Ривотрил
Клоназепам
7-Нитро-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н- бензо(f)-1,4-диазепин-2-он
338
Flunitrazepam**
Флунитразепам
Дормодор
Рогипнол
Гипнодорм
7-Нитро-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-1-метил-2Н-бензо(f)-1,4-диазепин-2он
Clobazam**
Клармил
Клобазам
Фризиум
Кастилиум
7-Хлор-1-метил-5-фенил-1Н -1,5- бензодиазепин- 2,4-дион
3. По внешнему виду все препараты представляют собой белые или
белые с кремоватым или желтоватым оттенком кристаллические порошки
(хлозепид, диазепам, оксазепам, феназепам, лоразепам); зеленоватожелтые (медазепам), светло-желтые с зеленоватым оттенком
кристаллические порошки (препараты, содержащие NO2-группу –
нитразепам, клоназепам, флунитразепам). По растворимости в воде
можно отличить только хлозепид. Все остальные препараты объединяются
общим свойством: они нерастворимы в воде и умеренно или мало
растворимы в этаноле и нерастворимы в хлороформе и эфире.
4. Бензо(f)-1,4-диазепины являются очень слабыми основаниями, так как
электронные пары атомов азота входят в сопряжение с ароматическим
кольцом или с непредельной связью (в составе азометиновой группы).
Хлозепид, имеющий в положении 2 метиламиногруппу, – более сильное
основание и образует устойчивые соли с минеральными кислотами.
339
Препараты,
содержащие
N-метильную
или
гидразинокарбонилметильную группы (медазепам, диазепам, гидазепам,
флунитразепам, клобазам), проявляют слабые основные свойства и
способны образовывать соли только в неводной среде. Препараты,
имеющие в N1 водород, а в положении С2 – карбонильную группу,
проявляют амфотерные свойства с более выраженным кислотным
характером, в силу способности к имино-имидольной таутомерии
(оксазепам, феназепам, клоназепам, лоразепам, нитразепам).
5.1. Физические методы – определение температуры плавления,
например: оксазепам (нозепам) – 203-2060С; хлозепид – 238-2430С;
феназепам – 225-2300С; диазепам (сибазон) – 128-1330С; нитразепам – 2252300С.
5.2. Спектральные методы.
5.2.1. ИК-спектроскопия.
ИК-спектры должны соответствовать
спектрам стандартных образцов или приведенным в НД.
5.2.2. УФ-спектроскопия. В электронных спектрах препаратов
бензодиазепинового ряда наблюдают 3 интенсивные полосы поглощения с
длинами волн: 200-215 нм и 220-245 нм, что соответствует возбуждению
ароматических хромофоров, а также с max 285-330 нм, относящейся к
азометиновой связи (сопряженной с бензольным кольцом).
Поглощение в УФ-спектре зависит от строения молекулы, характера
растворителей и рН-среды.
5.2.3.
Флуоресценция.
Препараты,
производные
бензо(f)-1,4диазепинов, под действием сильных кислот способны флуоресцировать,
например, диазепам в концентрированной серной кислоте в УФ-свете
обнаруживает зеленую флуоресценцию; феназепам в присутствии
концентрированной хлорной кислоты – ярко-зеленую флуоресценцию.
5.3. Хроматографические методы.
5.3.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография.
5.4. Химические методы.
5.4.1. У препаратов, не содержащих радикала в положении N, после
кислотного гидролиза появляются свободная ароматическая аминогруппа,
которую диазотируют и азосочетают с фенолами или аминами с
образованием азокрасителей, имеющих красное или красно-фиолетовое
окрашивание. В качестве азосочетающих веществ используют резорцин,
-нафтол, 1-нафтилэтилендиамин и др.
340
или
красно-фиолетового цвета
5.4.2. Содержание в положении N1 метильной группы несколько
усиливает основные свойства соединений, поэтому они с осадительными
(общеалкалоидными) реактивами образуют окрашенные осадки, например,
с реактивом Драгендорфа (KBiI4), солью Рейнеке и др. Так, с солью
Рейнеке (NH4 [Cr (NH2)2(CNS)4]) выпадают осадки розового цвета.
5.4.3. Ковалентно-связанный галоген определяют пробой Бейльштейна
(при внесении препарата на медной сетке в пламя горелки появляется
зеленая кайма, образуемая летучими моногалогенидами меди). Эту
реакцию не дают препараты, содержащие фтор, если они не имеют других
галогенов, например, флунитразепам.
341
5.4.4. Ковалентно-связанный галоген определяют переведением его в
ионогенное состояние окислением в токе кислорода в присутствии натрия
гидроксида или при взаимодействии цинка в щелочной среде при
нагревании; при этом образуется натрия хлорид, натрия бромид или натрия
фторид. Хлориды и бромиды обнаруживают обычной аналитической
реакцией (раствором серебра нитрата в азотнокислой среде) или бромиды
идентифицируют реакцией окисления в присутствии хлороформа, который
окрашивается в оранжевый цвет. Фториды при взаимодействии с кальция
хлоридом образуют нерастворимый осадок кальция фторида.
(Уравнения реакций написать самостоятельно).
6. Реакциями отличия препаратов бензодиазепинового ряда являются
реакции на функциональные группы.
6.1. N1-метильные производные при нагревании с 30% раствором
натрия гидроксида выделяют метиламин, который идентифицируют по
характерному запаху и по посинению красной лакмусовой бумажки
(диазепам, медазепам, клоназепам, флунитразепам).
Препараты, не содержащие N1-метильной группы, при нагревании с
натрия гидроксидом выделяют аммиак, обнаруживаемый по запаху и по
посинению красной лакмусовой бумажки.
6.2. Хлозепид, в отличие от других препаратов, является солью
хлороводородной кислоты, поэтому он дает реакцию на хлорид-ион.
6.3. Отличительной реакцией диазепама (сибазона) является реакция с
нингидрином. При кипячении этанольного раствора сибазона и
нингидрина образуется светло-синее окрашивание, переходящее в
оранжевое после добавления раствора меди сульфата. Подобную реакцию
дает флунитразепам, однако сибазон можно отличить пробой
Бейльштейна. Флунитразепам, в свою очередь, отличается реакциями
обнаружения нитрогруппы и фтора.
6.4. Клобазам отличить от диазепама и флунитразепама можно
реакцией на малоновую кислоту: при нагревании со щелочью образуется
малонат натрия, который при подкислении декарбоксилируется с
выделением диоксида углерода.
6.5. Оксазепам и лоразепам, содержащие амидокарбинольную группу,
идентифицируют нагреванием этанольных растворов препаратов с
фосфорной или серной кислотой; при этом выделяется формальдегид,
открываемый
фуксинсернистой
кислотой
(образуется
красное
окрашивание) или солью хромотроповой кислоты (образуется фиолетовое
окрашивание).
6.6. Нитрогруппу в препаратах нитразепам и клоназепам (антелепсин)
можно обнаружить следующим образом:
1. При прибавлении к этанольным растворам исследуемых веществ
натрия гидроксида появляется желтое окрашивание вследствие
образования раствора ацисоли:
342
2. Восстановлением нитрогруппы цинком в хлороводородной среде,
образуется аминогруппа, которую диазотируют с последующим
получением азокрасителя:
6.7. Клоназепам (антелепсин) можно отличить пробой Бейльштейна, а
флунитразепам – отсутствием желтого окрашивания с раствором натрия
гидроксида (так как у N1 имеется метильная группа) и реакцией на
ковалентно-связанный фтор.
6.8. Гидазепам отличается от всех других препаратов наличием
гидразидного остатка, который идентифицируют реактивом Эрлиха
(раствор п-ДМАБА в концентрированной хлороводородной или серной
кислоте); при этом образуется желтое окрашивание; или после щелочного
гидролиза препарата отщепляется гидразин, который окисляют раствором
серебра нитрата; при этом гидразин окисляется до свободного азота, а
серебра нитрат восстанавливается до свободного серебра («серебряное
зеркало» или черный осадок).
7. Примеси обнаруживают методами ТСХ и ВЭЖХ, а также путем
сравнения ИК- и УФ-спектров препаратов со спектрами стандартных
образцов.
8.1. Из химических методов используют метод кислотно-основного
титрования в неводной среде: титрант – раствор хлорной кислоты в
ледяной уксусной кислоте, в качестве растворителей используют ледяную
уксусную кислоту, а также муравьиную кислоту с уксусным ангидридом,
хлороформ с добавлением ледяной уксусной кислоты. Достижение точки
эквивалентности устанавливают с индикатором – кристаллическим
фиолетовым или потенциометрически.
8.2. Спектрофотометрический метод по собственному поглощению в
УФ-области спектра в различных растворителях.
343
8.3. Фотоколориметрический, основанный на получении азокрасителей.
8.4. Полярографический, основанный на реакции восстановления
двойной
связи
, если препараты при С7 не содержат
нитрогруппы, которая также может восстанавливаться до аминогруппы.
8.5. Высокоэффективная жидкостная хроматография.
8.6 Иммуноферментный анализ (на примере определения гидазепама и
его метаболитов).
9. Все лекарственные вещества хранят в банках темного стекла в сухом,
защищенном от света месте, так как они легко подвергаются окислению
под действием света и легко гидролизуются под действием влаги.
10. Препараты обладают успокаивающим действие на ЦНС. Вызывают
мышечную релаксацию и обладают противосудорожной активностью
(хлозепид, диазепам, оксазепам, феназепам, клоназепам, клобазам). У
нитразепама и флунитразепама более выражено снотворное действие.
11а. Электроноакцепторные заместители в положении 7 увеличивают
психотропную активность, а электронодонорные – понижают.
11б. NO2-группа в 7-м положении приводит к появлению снотворного
действия.
344
СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Арзамасцев А.П., Сенов П.Л. Стандартные образцы лекарственных
веществ. – М.: Медицина, 1978. – 248 с.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. Специальная
фармацевтическая химия: учеб. для вузов. – Пятигорск, 1996.– 608
с.
3. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в
органической химии. – Л.: Химия, 1975. – 232 с.
4. Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. – М.: Химия,
1979. – 832 с.
5. Государственная фармакопея СССР. Х изд. – М.: Медицина, 1968. –
1080 с.
6. Государственная фармакопея СССР. Х1 изд. – М.: Медицина, вып.1,
1987. – 336 с.; вып. 2, 1989. – 400 с.
7. Денеш И. Титрование в неводных средах. – М.: Мир, 1971. – 413 с.
8. Казицина Л.А., Куплетская И.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМРспектроскопии в органической химии. – М.: МГУ, 1971. – 264 с.
9. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в
органической химии. – М.: Химия, 1978. – 128 с.
10. Краснов Е.А., Блинникова А.А. Современные хроматографические
методы (ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе. – Томск, 2003.
– 144 с.
11. Краснов Е.А., Дудко В.В., Андреева Т.И. и др. Физико-химические
методы исследования. – Томск, 1989. – 110 с.
12. Мазор Л. Методы органического анализа. – М.: Мир, 1986. – 584 с.
13. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А. и др. Методы анализа
лекарств. – Киев: Здоровья, 1984. – 264 с.
14. Международная фармакопея. 3-е изд. – Т.3. Спецификации контроля
качества фармацевтических препаратов. – Женева, 1990. – 435 с.
15. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – Изд. 2-е, перераб. и
доп. Т. 2. – М.: Медицина, 1976. – С. 479−828.
16. Отто М. Современные методы аналитической химии (в 2-х томах).
Т.1. – М.: Техносфера, 2003. – 416 с.
17. Пиняжко Р.М., Каменюк Т.Г. Методы УФ-спектрофотометрии в
фармацевтическом анализе. – Киев: Здоровья,1976. – 88 с.
18. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Л.: Химия,
1981. – 624 с.
19. Регистр лекарственных средств России. РЛС–Энциклопедия
лекарств. Вып.10. – М.: РЛС-2003. – 1440 с.
20. Сиггиа С., Хана Дж.Г. Количественный органический анализ по
функциональным группам: Пер. с англ. – М.: Химия, 1983. – 672 с.
21. Скуг Д., Уэст Д. Основы аналитической химии. Т. 1. – М.: Мир,
1979.–480 с.
22. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия. – М.: Мир, 1982. – 328 с.
345
23.
Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая
высокоэффективная жидкостная хроматография. – М.: Химия,
1986. – 288 с.
24. Терней А. Современная органическая химия. Т. 1,2.– М.: Мир, 1981.
25. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ. – М.-Л.:
Госхимиздат, 1962. – 836 с.
26. Фармацевтический анализ лекарственных средств / под ред. В.А.
Шаповаловой. – Харьков: ИМП Рубикон, 1995.
27. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник. – 7-е изд., перераб. и доп. –
М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 728 с.
28. Шрайнер Р., Фьюзон Р. Идентификация органических соединений.–
М.: Химия, 1983.
29. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа: пер. с
англ. – М.: Мир, 1989. – 608 с.
346
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие................................................................................................... 3
Производные пиррола..............................................................................
5
Производные индола................................................................................
19
Производные имидазола..........................................................................
51
Производные триазола, тиазола, тиадиазола.........................................
Производные пиридина...........................................................................
71
82
Производные пиперидина........................................................................
127
Производные тропана..............................................................................
144
Производные хинолина............................................................................
166
Производные изохинолина и бензилизохинолина................................
186
Производные хинуклидина.....................................................................
195
Производные фенантренизохинолина....................................................
201
Производные пиримидина.......................................................................
Производные пиразина и пиперазина………........................................
225
252
Производные птеридина..........................................................................
264
Производные пурина…………………………………………..………
271
Производные оксадиазолов....................................................................
293
Производные изоаллоксазина………………………..………………
300
Производные фенотиазина………………………………..……………
307
Производные дибензоазепина.................................................................
321
Производные бензодиазепина................................................................
332
346
Список основной литературы.................................................................
347
Учебное издание
Краснов Ефим Авраамович,
Великанова Валентина Ивановна
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
учебное пособие
под редакцией проф. В.Д. Филимонова
Редакционно-издательский отдел СибГМУ
634050, г. Томск, пр. Ленина, 107
тел. 8(382-2) 51-57-08
факс. 8(382-2) 51-53-15
Е-mail: [email protected]
Редактор Харитонова Е.М.
Технический редактор Забоенкова И.Г.
________________________________________________________________
Подписано в печать 12.12.2008
Формат 60х84 116 . Бумага офсетная.
Печать ризограф. Гарнитура «Times». Печ. лист. 21,6
Тираж 150 экз. Заказ №
________________________________________________________________
Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ
634050, Томск, ул. Московский тракт, 2
348