8_Метаболизм липидов

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ
 Энергет ическая роль
 Компонент ы мембран
(структурная роль)
 предшественники гормонов
(стероидов)
 Сигнальные молекулы
(простагландины)
 Защитная роль
 Кофакт оры фермент ов
(витамин K)
 Переносчики элект ронов
(убихинон)
 Защищают от перепадов
температ ур
ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛЫ –ДЕПО
ЭНЕРГИИ
•Триацилглицеролы (ТГ) и гликоген –
две основные формы сохранения
энергии
ТГ – более эффективное депо энергии
• Жирные кислоты и глицерол –
используются как топливо
организмом человека.
• Жирные кислоты (ЖК) и
глицерол для метаболических
потребностей образуются из
триацилглицеролов:
(1) пищи
(2) сохраненных в адипоцитах
•Для обеспечения жирных кислот, как топлива для
организма, триацилглицеролы должны быть
переварены
Переваривание липидов
Пищевые липиды:
 т риацилглицеролы (ТАГ)
 фосфолипиды
 холест ерол
Перетравливание – в тонк.кишечнике.
Фермент – панкреатическая липаза
Липаза катализирует гидролиз в C1 и C3 положениях
ТАГ образуя свободные жирные кислот ы и 2моноацилглицерол
Соли желчных кислот необходимы для перетравливания
липидов. Синтезируются в печени из холестерола.
Таурохолевая и гликохолевая – наиболее
распростаненные желчные кислоты.
Амфипатические: содержат гидрофильные и гидрофобные
части
ТАГ - водонерастворимые, а липаза водороастворимая.
Переваривание ТАГ осуществляется на грани липид-вода.
Скорость переваривания зависит от площади поверхности
липидных капель.
Соли жирных кислот - амфипатические, они действуют
как детергенты, эмульгируя липидные капли и
увеличивая площадь поверхности липидных капель.
Соли жирных кислот также активируют липазу.
Недостаточное образование солей жирных кислот
приводит к ст еат орее.
Фосфолипиды перевариваются
фосфолипазами
Фосфолипазы синтезируются в поджелудочной
железе.
Основная фосфолипаза – фосфолипаза A2
(образование лизофосфоглицеридов).
Лизофосфоглицериды
всасываются в
интестинальные
клетки, где
реэстерифициру
ются в
фосфолипиды.
Лизофосфоглицериды могуть действовать
как детергенты и поэтому при высокой
концентрации могут разрушать клеточные
мембраны.
Лизофосфоглицериды в норме присутствуют
в клетках в низких концентрациях.
Яды змей содержат
фосфолипазу A2 и
вызывают лизис
эритроцитов
Холестерол пищи
• Большинство холестерола пищи находится в
свободном (неэтерифицированном) состоянии
• Эфиры холестерола гидролизируются в кишечнике
эст еразой
• Свободный холестерол солюбилизируется мицелами
солей желчных кислот и абсорбируется
• После абсорбции в интестинальных клетках
холестерол реагирует с ацил-КоА с
образованием эфиров холестерола.
ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ
Всасывание липидов осуществляется
пассивной диффузией.
2-моноацилглцеролы, жирные кислоты,
лизофосфоглицеролы, свободный холестерол
формируют мицеллы с солями желчных кислот.
Мицеллы мигрируют к микроворсинкам и липиды
дифундируют в клетки.
Соли желчных кислот всасываются активно и
транспортируются в печень через портальную
вену.
Соли желчных кислот могуть циркулировать
через кишечник и печень несколько раз на день.
ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ
• ТАГ, холестерол и эфиры холестерола нерастворимы в
воде и не могут транспортироваться в крови или лимфе в
свободном состоянии
• Эти липиды
объединяются с
фосфолипидами и
апопротеинами с
образованием
сферических частичек
липопротеинов
Структура:
Гидрофобное ядро:
Гидрофильная
поверхность
Основные классы липопротеинов
1.Хиломикроны.
2.Липопротеины очень низькой плотности
3. Липопротеины низькой плотности
4. Липопротеины высокой плотности (ЛВЩ).
Хиломикроны
• наибольшие липопротеины (180-500 нм )
• синтезируются в ЭР интестинальных клетках
• содержат 85 % ТАГ (основная транспортная форма пищевых ТАГ).
• апопротеин B-48 (aпо B-48) – основной белковый компонент
экзоцитоз
Лимфатич
-еские
сосуды
Липопротеины очень низкой
плотности
• образуются в печени
• содержат 50 % ТАГ и 22 % холестерола
• два апопротеина — aпо B-100 и aпo E
• основные транспортные формы ТАГ, которые синтезируются в
организме (печени)
triacylglycerol
cholesteryl esters
Apo B
Apo E
cholesterol
phospholipids
Липопротеины низкой плотности
ЛНЩ образуются в крови из ЛПП и в печени из ЛПП
(фермент – печеночная липаза)
ЛНЩ богаты
холестеролом и
эфирами холестерола
(около 50 %
холестерола)
Белковый компонент aпo B-100
ЛНЩ – основной
переносчик
холестерола
(транспортируют
холестерол к
периферии)
Семейная гиперхолестеролемия
 врожденная болезнь когда рецепторы к ЛНП не синтезируются
(мутация)
 концентрация холестерола в крови значительно увеличивается
 розвивается тяжелый атеросклероз
узелки холестерола (ксантомы) образуются в коже и сухожилиях
 большинство гомозиготных пациентов умирают от инфаркта в детстве
atherosclerosis
xanthomas
Липопротеины высокой плотности
 образуются в печени и частично в тонком кишечнике
 содержат большое количество белка (40 %)
Транспортные формы липидов
Функции холестерола
• предшественник стероидных гормонов
(прогестерона, тестостерона, эстрадиола,
кортизола)
• предшественник солей жёлчных кислот
• предшественник витамина D
Источники холестерола
• диета
• Может синтезироваться de novo ( 800 мг/день)
- в печени (в основном)
•холестерол доставляется в клетки
липопротеинами
- в кишечнике
Синтез холестерола
Три стадии синтеза холестерола
1. Синтез изопентенил пирофосфата,
2. Конденсация шести молекул изопентенил
пирофосфата с образованием сквалена
3. Циклизация сквалена и образование
холестерола
Ацетил CoA (C2)
изопентенил пирофосфат (C5)
сквален (C30)
холестерол (C27)
A. Стадия 1:
Ацетил CoA в изопентенил пирофосфат
• Все углероды холестерола происходят из цитозольного ацетил CoA
(транспортуется из митохондрий цитратной транспортной системой)
• Последовательная конденсация трёх молекул ацетил CoA
Две молекулы ацетил CoA
конденсируются с
образованием ацетоацетил
CoA.
Фермент – тиолаза.
Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и водой с образованием 3гидрокси-3-метилглютарил CoA
Фермент:
гидроксиметилглютарил CoA синтаза
В цитоплазме 3-гидрокси-3-метилглютарил CoA
восстанавливается к мевалонату.
Фермент: ГMГ-CoA
редукт аза
В митохондриях 3гидрокси-3метилглютарил CoA
расщепляется до ацетил
CoA и ацетоацетата.
Фермент: ГМГ-CoA лиаза.
ГМГ-CoA редуктаза
• ГМГ-CoA редуктаза - интегральный мембранный белок в
эндоплазматическом ретикулуме
• Основная точка регуляции синтеза холестерола
• Холестерол-снижая статины (например, ловастатин)
ингибируют ГMГ-CoA редуктазу
Ловастатин
напоминает
мевалонат
Мевалонат превращается в 3-изопентенил
пирофосфат в трёх последовательных реакциях,
которые используют ATФ и декарбоксилирование.
B.Стадия 2:
изопентенил пирофосфат в сквален
изопентенил пирофосфат изомеризируется в
диметилалил пирофосфат.
C. Стадия 3:
сквален в холестерол
Ланостерол превращается в холестерол
РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕЗА
ХОЛЕСТЕРОЛА
Регуляторный фермент - 3-гидрокси-3метилглютарил CoA редуктаза.
Тетрамерный
фермент.
НАДФН кофермент
Продукты метаболизма холестерола
Атеросклероз
Хроническое прогрессирующее заболевание,
главным проявлением которого является
отложение в сосудистых стенках липидных
образований (атером), основными
биохимическими компонентами которых является
холестерол и его эфиры.
Поражает большие сосуды.
Одна из основных медицинских проблем ХХ и ХХІ ст.
Биохимическая основа - гиперхолестеролемия
Уровень холестерола в плазме крови:
(<3 - 7 ммоль/л)
В развитии атеросклероза важным является не столько уровень
холестерола, сколько его содержание в липопротеинах низкой и
высокой плотности, соотношение между этими липопротеинами.
Для
здоровых
людей
ЛНП/ЛВП
= 2.5-3/1
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
Вступление ацетил CoA в цикл Кребса зависит от
наличия оксалоацетата.
Концентрация
оксалоацетата
снижается
если
углеводы не поступают (голодание) или не
метаболизируются (диабет).
В норме оксалоацетат
образуется из
пирувата пируваткарбоксилазой
(анаплеротическая
реакция).
Жиры сгорают в
пламени углеводов.
При голодании или диабете активируется
глюконеогенез и оксалоацетат используется в этом
пути.
Жирные кислоты окисляются, образуя избыток
ацетил CoA который превращается в кетоновые тела:
b-Гидроксибутират
Ацетоацетат
Ацетон
Кетоновые тела
синтезируются в
митохондриях печени и
экспортируются к различным
органам.
A. Синтез кетоновых тел
Две молекулы
ацетил СоА
конденсируются
с образованием
ацетоацетил
CoA.
Фермент –
тиолаза.
Ацетоацетил
CoA реагирует с
ацетил CoA и
водой с
образованием 3гидрокси-3метилглутарил
CoA (HMG-CoA)
и CoA.
Фермент:
HMG-CoA
синтаза
3-Гидрокси-3метилглутарил
CoA потом
расщепляется до
ацетил CoA и
ацетоацетата.
Фермент:
HMG-CoA лиаза.
3-Гидроксибутират
образуется при
восстановлении
ацетоацетата 3гидроксибутиратдегидрогеназой.
Ацетоацетат спонтанно
декарбоксилируется до
ацетона.
Запах ацетона может
быть обнаружен у
больного с высоким
уровнем ацетоацетата в
крови.
B. Кетоновые тела - основной вид
топлива для некоторых тканей
Кетоновые тела дифундируют из
митохондрий печени в кровь и
транспортируются к периферическим тканям.
Кетоновые тела - необходимые молекулы в
энергетическом метаболизме.
Сердечная мышца и кора надпочечников
используют ацетоацетат в большей степени,
чем глюкозу при физиологических условиях.
Мозг утилизирует ацетоацетат при голодании
и диабете.
3-Гидроксибутират окисляется с образованием
ацетоацетата и НАДН.
3-hydroxybutyrate
dehydrogenase
Ацетоацетат активируется
перенесением CoA от
сукцинил CoA в реакции,
которая катализируется
специфичной CoA
трансферазой.
Ацетоацетил CoA
расщепляется тиолазой с
образованием двух молекул
ацетил CoA (вступает в цикл
Кребса).
CoA трансфераза присутствует
во всех тканях кроме печени.
Кетоновые тела - водорастворимые , транспортные
формы ацетила