Метаболизм липидов Метаболизм аминокислот

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ:
ПЕРЕТРАВЛИВАНИЕ ЛИПИДОВ.
ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ.
МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ
 Энергет ическая роль
 Компонент ы мембран
(структурная роль)
 предшественники гормонов
(стероидов)
 Сигнальные молекулы
(простагландины)
 Защитная роль
 Кофакт оры фермент ов
(витамин K)
 Переносчики элект ронов
(убихинон)
 Защищают от перепадов
температ ур
ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛЫ –ДЕПО
ЭНЕРГИИ
•Триацилглицеролы (ТГ) и гликоген –
две основные формы сохранения
энергии
ТГ – более эффективное депо энергии
тотому что:
(1) Они сохраняются в безводной
форме
(2) Жирные кислот ы более
восстановленные чем моносахариды
• Жирные кислоты и глицерол –
используются как топливо
организмом человека.
• Жирные кислоты (ЖК) и
глицерол для
метаболическихних
потребностей образуются с
триацилглицеролов:
(1) пищи
(2) сохраненных в адипоцитах
•Для обеспечения жирных кислот, как топлива для
организма, триацилглицеролы должны быть
перетравлены
Перетравливание липидов
Пищевые липиды:
 т риацилглицероли (ТАГ)
 фосфолипиды
 холест ерол
Перетравливание – в тонк.кишечнике.
Фермент – панкреатическая липаза
Липаза катализирует гидролиз в C1 и C3 положениях
ТАГ образуя свободные жирные кислот ы и 2моноацилглицерол
Соли желчных кислот необходимя для перетравливания
липидов. Синтезируются в печени из холестерола.
Таурохолевая и гликохолевая – наиболее
распростаненные желчные кислоты.
Амфипатические: содержат гидрофильные и гидрофобные
части
ТАГ - водонерастворимые, а липаза водороастворимая.
Перетравливание ТАГ осуществляется на грани липидвода.
Скорость перетравливания зависит от площади
поверхности липидных капель.
Соли жирных кислот - амфипатические, они действуют
как детергенты, эмульгируя липидные капли и
увеличивая площадь поверхности липидных капель.
Соли жирных кислот также активируют липазу.
Недостаточное образование солей жирных кислот
приводит к ст еат орее.
Фосфолипиды перетравливаются
фосфолипазами
Фосфолипазы синтезируются в поджелужочной
железе.
Основная фосфолипаза – фосфолипаза A2
(образование лизофосфоглицеридов).
Лизофосфоглицериды
всасываются в
интестинальные
клетки, где
реэстерифициру
ются назад к
фосфолипидам.
Лизофосфоглицериды могуть действовать
как детергенты и поэтому при високой
концентрации могут разрушать клеточные
мембраны.
Лизофосфоглицериды в норме присутствуют
в клетках в низких концентрациях.
Яды змей содержат
фосфолипазу A2 и
визывают лизис
эритроцитов
Холестерол пищи
• Большенство холестерола пищи находится в
свободном (неэтерифицированном) состоянии
• Эфиры холестерола гидролизируются в кишечнике
эст еразой
• Свободный холестерол солюбилизируется мицелами
солей желчных кислот и абсорбируется
• После абсорбции в интестинальных клетках
холестерол реагирует с ацил-КоА с
образованием эфиров холестерола.
ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ
Всасывание липидов осуществляется
пассивной диффузией.
2-моноацилглцеролы, жирные кислоты,
лизофосфоглицеролы, свободный холестерол
формируют мицеллы с солями желчных кислот.
Мицелы мигрируют к микроворсинках и липиды
дифундируют в клетки.
Соли желчных кислот всасываются активно и
транспортируются к печени через портальную
вену.
Соли желчных кислот могуть циркулировать
через кишечник и печень несколько раз на день.
ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ
• ТАГ, холестерол и эфиры холестерола нерастворимые в
воде и не могут транспортироваться в крови или лимфе в
свободном состоянии
• Эти липиды
объединяются с
фосфолипидами и
апопротеинами с
образованием
сферических частичек
липопротеинов
Структура:
Гидрофобное ядро:
Гидрофильная
поверхность
Основные классы липопротеинов
1.Хиломикроны.
2.Липопротеины очень низькой плотности
3. Липопротеины промежуточной плотности (ЛПЩ).
4. Липопротеины низькой плотности
5. Липопротеины високой плотности (ЛВЩ).
Хиломикроны
• наибольшие липопротеины (180-500 нм )
• синтезируются в ЭР интестинальных клетках
• содержат 85 % ТАГ (основная транспортная форма пищевых ТАГ).
• апопротеин B-48 (aпо B-48) – основний білковий компонент
екзоцитоз
Лімфатичні судини
Липопротеины очень низкой
плотности
• образуются в печени
• содержат 50 % ТАГ и 22 % холестерола
• два апопротеина — aпо B-100 и aпo E
• основные транспортные формы ТАГ, которые синтезируются в
организме (печени)
triacylglycerol
cholesteryl esters
Apo B
Apo E
cholesterol
phospholipids
Липопротины низкой плотности
ЛНЩ образуются в крови из ЛПП и в печени из ЛПП
(фермент – печеночная липаза)
ЛНЩ богаты
холестеролом и
эфирами холестерола
(близко 50 %
холестерола)
Белковый компонент aпo B-100
ЛНЩ – основной
переносчик
холестерола
(транспортируют
холестерол к
периферии)
Семейная гиперхолестеролемия
 врожденная болезнь когда рецепторы к ЛНП не синтезируются
(мутация)
 концентрация холестерола в крови значительно увеличивается
 розвиваетья тяжелый атеросклероз
узелки холестерола (ксантомы) образуются в коже и сухожилиях
 большинство гомозиготных пациентов умирают от инфаркта в детстве
atherosclerosis
xanthomas
Липопротеины высокой плотности
 образуются в печени и частично в тонком кишечнике
 содержат большое колличество белка (40 %)
Транспортные формы липидов
МЕТАБОЛИЗМ
ХОЛЕСТЕРОЛА
Функции холестерола
• предшественник
стероидных гормонов
(прогестерона,
тестостерона, эстрадиола,
кортизола)
• предшественник солей
жёлчных кислот
• предшественник
витамина D
Источники холестерола
• диета
• Может синтезироваться de novo ( 800
мг/день)
- в печени (в основном)
- в кишечнике
•холестерол
доставляется в клетки
липопротеинами
Синтез холестерола
Три стадии синтеза холестерола
1. Синтез изопентенил пирофосфата,
2. Конденсация шести молекул изопентенил
пирофосфата с образованием сквалена
3. Циклизация сквалена и образование
холестерола
Ацетил CoA (C2)
изопентенил пирофосфат (C5)
сквален (C30)
холестерол (C27)
A. Стадия 1:
Ацетил CoA в изопентенил пирофосфат
• Все углероды холестерола происходят из
цитозольного ацетил CoA (транспортуется из
митохондрий цитратной транспортной
системой)
• Последовательная конденсация трёх
молекул ацетил CoA
Две молекулы
ацетил CoA
конденсируются с
образованием
ацетоацетил CoA.
Фермент –
тиолаза.
Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и
водой с образованием 3-гидрокси-3метилглютарил CoA
Фермент:
синтаза
гидроксиметилглютарил CoA
В цитоплазме 3-гидрокси-3-метилглютарил CoA
восстанавливается к мевалонату.
Фермент: ГMГ-CoA
редукт аза
В митохондриях 3гидрокси-3метилглютарил CoA
расщепляется до ацетил
CoA и ацетоацетата.
Фермент: ГМГ-CoA лиаза.
ГМГ-CoA редуктаза
• ГМГ-CoA редуктаза - интегральный мембранный белок в
эндоплазматическом ретикулуме
• Основная точка регуляции синтеза холестерола
• Холестерол-снижая статины (например, ловастатин)
ингибируют ГMГ-CoA редуктазу
Ловастатин
напоминает
мевалонат
Мевалонат превращается в 3-изопентенил
пирофосфат в трёх последовательных реакциях,
которые используют ATФ и декарбоксилирование.
B.Стадия 2:
изопентенил пирофосфат в сквален
изопентенил пирофосфат изомеризируется в
диметилалил пирофосфат.
C. Стадия 3:
сквален в холестерол
Ланостерол превращается в холестерол
РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕЗА
ХОЛЕСТЕРОЛА
Регуляторный фермент - 3-гидрокси-3метилглютарил CoA редуктаза.
Тетрамерный
фермент.
НАДФН кофермент
Продукты метаболизма
холестерола
Атеросклероз
Хроническое прогрессирующее заболевание,
главным проявлением которого является
отложение в сосудистых стенках липидных
образований (атером), основными
биохимическими компонентами которых является
холестерол и его эфиры.
Поражает большие сосуды.
Одна из основных медицинских проблем
ХХ и ХХІ ст.
Биохимическая основа гиперхолестеролемия
Уровень холестерола в плазме крови:
(<3 - 7 ммоль/л)
В развитии атеросклероза важным
является не столько уровень холестерола,
сколько его содержание в липопротеинах
низкой и высокой плотности,
соотношение между этими
липопротеинами.
Для
здоровых
людей
ЛНП/ЛВП
= 2.5-3/1
МЕТАБОЛИЗМ
ЛИПИДОВ:
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
Вступление ацетил CoA в цикл Кребса зависит от
наличия оксалоацетата.
Концентрация
оксалоацетата
снижается
если
углеводы не поступают (голодание) или не
метаболизируются (диабет).
В норме оксалоацетат
образуется из
пирувата пируваткарбоксилазой
(анаплеротическая
реакция).
Жиры сгорают в
пламени углеводов.
При голодании или диабете активируется
глюконеогенез и оксалоацетат используется в этом
пути.
Жирные кислоты окисляются, образуя избыток
ацетил CoA который превращается в кетоновые тела:
b-Гидроксибутират
Ацетоацетат
Ацетон
Кетоновые тела
синтезируются в
митохондриях печени и
экспортируются к различным
органам.
A. Синтез кетоновых тел
Две молекулы
ацетил СоА
конденсируются
с образованием
ацетоацетил
CoA.
Фермент –
тиолаза.
Ацетоацетил
CoA реагирует с
ацетил CoA и
водой с
образованием 3гидрокси-3метилглутарил
CoA (HMG-CoA)
и CoA.
Фермент:
HMG-CoA
синтаза
3-Гидрокси-3метилглутарил
CoA потом
расщепляется до
ацетил CoA и
ацетоацетата.
Фермент:
HMG-CoA лиаза.
3-Гидроксибутират
образуется при
восстановлении
ацетоацетата 3гидроксибутиратдегидрогеназой.
Ацетоацетат спонтанно
декарбоксилируется до
ацетона.
Запах ацетона может
быть обнаружен у
больного с высоким
уровнем ацетоацетата в
крови.
B. Кетоновые тела - основной вид
топлива для некоторых тканей
Кетоновые тела дифундируют из
митохондрий печени в кровь и
транспортируются к периферическим тканям.
Кетоновые тела - необходимые молекулы в
энергетическом метаболизме.
Сердечная мышца и кора надпочечников
используют ацетоацетат в большей степени,
чем глюкозу при физиологических условиях.
Мозг утилизирует ацетоацетат при голодании
и диабете.
3-Гидроксибутират окисляется с образованием
ацетоацетата и НАДН.
3-hydroxybutyrate
dehydrogenase
Ацетоацетат активируется
перенесением CoA от
сукцинил CoA в реакции,
которая катализируется
специфичной CoA
трансферазой.
Ацетоацетил CoA
расщепляется тиолазой с
образованием двух молекул
ацетил CoA (вступает в цикл
Кребса).
CoA трансфераза присутствует
во всех тканях кроме печени.
Кетоновые тела - водорастворимые , транспортные
формы ацетила
Пищеварение и всасывание белков.
Азотистый баланс
Пищеварение белков
Пищеварение в желудке
Ацетилхолин, гистамин игастрин образуются в ответ на
стимуляцию едой
Нагромождение ацетилхолина, гистамина и гастрина
вызывают освобождение желудочного сока.
Муцин – всегда секретируется в желудке
HCl - pH 0.8-2.5 (секретируется париетальными
клетками)
Пепсиноген (зимоген, секретируется основными
клеками)
Соляная кислота:
 Cоздаёт оптимальное pH
для пепсина
 Денатурирует белки
 Убивает большинство
бактерий
Пепсиноген активируется ферментом пепсином, который
присутствует в желудке и НСи.
Пепсиноген расщепляется с образованием пепсина и
пептидного фрагмента.
Пепсин частично перетравливает белки, расщепляя
пептидные связи, образованные ароматическими
аминокислотами: Phe, Tyr, Trp
Перетравливание в Duodenum
Стимулированные пищей секрет ин и холецист окинин
регулируют секрецию бикарбоната и проферментов
трипсиногена, химот рипсиногена, проэлласт азы и
прокарбоксипептидазы pancreas в duodenum
Бикарбонаты изменяют pH приблизительно к 7
интестинальные
клетки секретируют
фермент
энт еропепт идазу,
которая
действует на
трипсиноген,
расщепляя его к
трипсину
Трипсин превращает химотрипсиноген в
химот рипсин, прокарбоксипепт идазу в
карбоксипепт идазу и проэлласт азу в элласт азу, и
трипсиногена в т рипсин.
Трипсин, который расщепляет пептидные связи
между основными аминокислотами Lys и Arg
Химот рипсин расщепляет связи между
ароматическими аминокислотами Phe, Tyr и
Trp
Карбоксипепт идаза отщепляет по одной
аминокислоте с С конца пептидной цепи
Аминопепт идаза секретируется в тонком
кишечнике и отщепляет по одной аминокислоте с
N конца
Большинство белков полностью перетравливаются до
свободных аминокислот
Аминокислоты и иногда короткие олигопептиды
абсорбируются вторичным активным транспортом
Аминокислоты транспортируются кровью к клеткам
организма.
Пути поступления и использования
аминокислот в тканях
Источники аминокислот :
1) всасывание в кишечнике;
2) распад белков;
3) синтез с углеводов и липидов.
Использование аминокислот :
1) для синтеза белков;
2) для синтеза азотсодержащих соединений
(креатина, пуринов, холина, пиримидинов);
3) источник энергии;
4) для глюконеогенеза.
ОБОРОТ БЕЛКОВ
Оборот белков — деградация и ресинтез
белков
Структурные белки – обычные стабильные (белок
хрусталика кристаллин живёт на протяжении всей
жизни организма)
Регуляторные белки – временные (смена колличества
этих белков может быстро изменять скорость
метаболических процессов)
ОБЩИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА
АМИНОКИСЛОТ
Пут и использования аминокислот :
1) синтез белков;
2) синтез других азотсодержащих
соединений (креатина, пуринов, холина,
пиримидина);
3) источник энергии;
4) для глюконеогенеза.
Общие пути обмена
аминокислот:
 Дезаминирование
 Трансаминирование
 Декарбоксилирование
Основное место обмена
аминокислот - печень.
Дезаминирование аминокислот
Дезаминирование – отщепление
аминогруппы от аминокислоты с
образованием аммиака.
Четыре типа дезаминирования:
- окислительное
- восстановительное
- гидролитическое
- интрамолекулярное
Восстановительное дезаминирование:
R-CH(NH2)-COOH + 2H+  R-CH2-COOH + NH3
аминокислота
жирная кислота
Гидролитическое дезаминирование
R-CH(NH2)-COOH + H2O  R-CH(OH)-COOH + NH3
аминокислота
гидроксикислота
Инт рамолекулярное дезаминирование :
R-CH(NH2)-COOH  R-CH-CH-COOH + NH3
аминокислота
ненасыщенная жирная кислота
Окислит ельное дезаминирование
L-Глут амат дегидрогеназа играет центральную роль в
дезаминировании аминокислот
В большинстве организмовв глутамат является единственной
аминокислотой, которая имеет активную дегидрогеназу
Присутствует в цитозоле и митохондриях печени
Трансаминирование аминокислот
Трансаминирование – перенос аминогруппы от
-аминокислот ы к -кет окислот е (обычно к
-кет оглут арат у)
Ферменты: аминот рансферазы (т рансаминазы).
-amino acid
-keto acid
-keto acid -amino a
Существуют разные трансаминазы
Наиболее распространённые:
аланинаминот рансфераза (АлАТ)
аланин + -кетоглутарат  пируват + глутамат
аспарт ат аминот рансфераза (АсАТ)
аспартат + -кетоглутарат  оксалоацетат + глутамат
Аминот рансферазы переносят -аминогруппы от разных
аминокислот на -кетоглутарат с образованием
глутамата.Глутамат может быть дезаминированный с
образованием NH4+
Аспартат + -кетоглутарат  оксалоацетат + глутамат
Декарбоксилирование аминокислот
Декарбоксилирование – виделение СО2 от
аминокислот с образованием аминов.
амин
Обычно амины имеют високую
физиологическую активность (гормоны,
нейромедиаторы и др.).
Фермент: декарбоксилаза
Кофермент – пиридоксальфосфат
Декарбоксилирование аминокислот
1. Образование физиологически-активных соединий
ГАМК –
медиатор
нервной
системы
глутамат
гистидин
Гама-аминомасляная к-та (ГАМК)
гистамин
Гистамин – медиатор воспаления, аллергических реакций.
2. Катаболизм аминокислот во время гниения
белков
Ферменты микроорганизмов (в толстом кишечнике)
декарбоксилируют аминокислоты с образованием
диаминов.
орнитин
путресцин
лизин
кадаверин
МЕТАБОЛИЗМ
БЕЛКОВ: УТИЛИЗАЦИЯ
АММИАКА; ЦИКЛ
МОЧЕВИНЫ
Основные механизмы обмена
азот а были изучены на
голубях
МЕТАБОЛИЗМ АММИАКА
Пути образования аммиака
1. Окислительное дезаминирование аминокислот
2. Дезаминирование физиологически активных аминов и
азотистых оснований.
3. Всасывание аммиака из кишечника (деградация белков
кишечными микроорганизмами приводит к образованию
аммиака).
4. Гидролитическое дезаминирование AMФ в мозге
(фермент – аденозин дезаминаза)
Аммиак – токсическое соединение для животных и
растений (особенно для мозга)
Нормальная концентр.: 25-40 моль/л (0.4-0.7
мг/л)
Аммиак должен быть удален из организма
Высшие животные и люди
синтезируют мочевину
(экскретируется почками) –
уреолитические организмы
Птицы, рептилии
синтезируют мочевую
кислоту
Образование мочевины
происходит в печени
Из периферических тканей азот
транспортируется к печени
Два пути транспорта азота из периферических тканей
(мышц) к печени:
1. Цикл аланина. Глутамат образуется путём
трансаминировання
Глутамат не
дезаминируется
в
периферических
тканях
Азот переносится к пирувату с образованием
аланина, который освобождается в кровь.
Печень захватывает аланин и превращает его
назад к пирувату трансаминированием.
Глутамат, образованный в печени, дезаминируется и
аммиак утилизируется в цикле мочевины.
2. Азот может транспортироваться как
глутамин.
Глутаминсинтетаза катализирует синтез
глутамина из глутамата и NH4+ в ATФзависимой реакции
ЦИКЛ МОЧЕВИНЫ
Цикл мочевины – циклический путь синтеза
мочевины (открыл H.Krebs)
Источником
атомов азота в
молекуле
мочевины
являются:
- аспартат;
- NH4+.
Атом карбона
происходит из
CO2.
Свободный аммиак соединяется с диоксидом
углерода с образованием карбомоилфосфат а
Реакция проходит в матриксе митохондрий печени
Фермент: карбомоилфосфат синт ет аза (20 % белка
митохондриального матрикса)
Карбомоилфосфат
орнитина
отдает
карбомоиловую
Продукт - цитруллин
Энзим: орнит инкарбомоилт рансфераза
Реакция протекает в матриксе митохондрий
Цитруллин оставляет матрикс и проходит в
цитозоль
группу
В цитозоле цитруллин в
реагирует
с
аспартатом
аргининосукцината
присутствии ATФ
с
образованием
Фермент: аргининосукцинат синт ет аза
Aргининосукцинат расщепляется
аргинина и фумарата
до
свободного
Фермент: аргининосукцинат лиаза
Фумарат вступает в цикл трикарбоновых кислот
Аргинин гидролизируется с образованием
мочевины и орнитина
Фермент: аргиназа (прсутствует только в печени)
Орнитин транспортируется назад в митохондрию
чтоб начать следующий цикл
Мочевина экскретируется (приблизительно 40 г в
сутки)
ВРОЖДЁННЫЕ БОЛЕЗНИИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛО
Алкапт онурия – врождённое нарушение
метаболизма тирозина, обусловленное
отсутствием гомогент изат оксидазы.
 гомогентизиновая кислота
аккумулируется и экскретируется мочёй
 приобретает чёрный цвет на воздухе
 У детей:
 моча на пелёнкках
темнеет
 У взрослых:
 потемнение ушей
 темные пятна на склере
и рогивце
 артриты
Болезнь кленового сиропа – расстройства
окислительного декарбоксилировання кетокислот, образованых из валина, изолейцина,
и лейцина, дефект дегидрогеназы
разветвлённых цепей.
Уровень аминокислот з
разветвлённой цепью и -кетокислот
значительно повышается как в крови
так и в печени.
Моча с запахом кленового сиропа
Ранние симптомы:
 летаргия
 кетоацидоз
 потеря сознания, кома и смерть
Фенилкет онурия дефицит
фенилаланингидроксилазы
Фенилаланин превращается в фенилпируват.
Нарушение
миелинирования
нервов
 Маса мозку ниже
нормы.
Умственное и
физическое
отставание.
Диагностические
критерии:
 уровень
фенилаланина в крови
 FeCl3 тест
 пробы ДНК
(пренатально)