Метаболизм липидов

МЕТАБОЛИЗМ
ЛИПИДОВ:
МЕТАБОЛИЗМ
ХОЛЕСТЕРОЛА
Функции холестерола
• предшественник
стероидных гормонов
(прогестерона,
тестостерона, эстрадиола,
кортизола)
• предшественник солей
жёлчных кислот
• предшественник
витамина D
Источники холестерола
• диета
• Может синтезироваться de novo ( 800
мг/день)
- в печени (в основном)
- в кишечнике
•холестерол
доставляется в клетки
липопротеинами
Синтез холестерола
Три стадии синтеза холестерола
1. Синтез изопентенил пирофосфата,
2. Конденсация шести молекул изопентенил
пирофосфата с образованием сквалена
3. Циклизация сквалена и образование
холестерола
Ацетил CoA (C2)
изопентенил пирофосфат (C5)
сквален (C30)
холестерол (C27)
A. Стадия 1:
Ацетил CoA в изопентенил пирофосфат
• Все углероды холестерола происходят из
цитозольного ацетил CoA (транспортуется из
митохондрий цитратной транспортной
системой)
• Последовательная конденсация трёх
молекул ацетил CoA
Две молекулы
ацетил CoA
конденсируются с
образованием
ацетоацетил CoA.
Фермент –
тиолаза.
Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и
водой с образованием 3-гидрокси-3метилглютарил CoA
Фермент:
синтаза
гидроксиметилглютарил CoA
В цитоплазме 3-гидрокси-3-метилглютарил CoA
восстанавливается к мевалонату.
Фермент: ГMГ-CoA
редукт аза
В митохондриях 3гидрокси-3метилглютарил CoA
расщепляется до ацетил
CoA и ацетоацетата.
Фермент: ГМГ-CoA лиаза.
ГМГ-CoA редуктаза
• ГМГ-CoA редуктаза - интегральный мембранный белок в
эндоплазматическом ретикулуме
• Основная точка регуляции синтеза холестерола
• Холестерол-снижая статины (например, ловастатин)
ингибируют ГMГ-CoA редуктазу
Ловастатин
напоминает
мевалонат
Мевалонат превращается в 3-изопентенил
пирофосфат в трёх последовательных реакциях,
которые используют ATФ и декарбоксилирование.
B.Стадия 2:
изопентенил пирофосфат в сквален
изопентенил пирофосфат изомеризируется в
диметилалил пирофосфат.
C. Стадия 3:
сквален в холестерол
Ланостерол превращается в холестерол
РЕГУЛЯЦИЯ БИОСИНТЕЗА
ХОЛЕСТЕРОЛА
Регуляторный фермент - 3-гидрокси-3метилглютарил CoA редуктаза.
Тетрамерный
фермент.
НАДФН кофермент
Продукты метаболизма холестерола
Атеросклероз
Хроническое прогрессирующее заболевание,
главным проявлением которого является
отложение в сосудистых стенках липидных
образований (атером), основными
биохимическими компонентами которых является
холестерол и его эфиры.
Поражает большие сосуды.
Одна из основных медицинских проблем
ХХ и ХХІ ст.
Биохимическая основа гиперхолестеролемия
Уровень холестерола в плазме крови:
(<3 - 7 ммоль/л)
В развитии атеросклероза важным
является не столько уровень холестерола,
сколько его содержание в липопротеинах
низкой и высокой плотности,
соотношение между этими
липопротеинами.
Для
здоровых
людей
ЛНП/ЛВП
= 2.5-3/1
МЕТАБОЛИЗМ
ЛИПИДОВ:
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
Вступление ацетил CoA в цикл Кребса зависит от
наличия оксалоацетата.
Концентрация
оксалоацетата
снижается
если
углеводы не поступают (голодание) или не
метаболизируются (диабет).
В норме оксалоацетат
образуется из
пирувата пируваткарбоксилазой
(анаплеротическая
реакция).
Жиры сгорают в
пламени углеводов.
При голодании или диабете активируется
глюконеогенез и оксалоацетат используется в этом
пути.
Жирные кислоты окисляются, образуя избыток
ацетил CoA который превращается в кетоновые тела:
b-Гидроксибутират
Ацетоацетат
Ацетон
Кетоновые тела
синтезируются в
митохондриях печени и
экспортируются к различным
органам.
A. Синтез кетоновых тел
Две молекулы
ацетил СоА
конденсируются
с образованием
ацетоацетил
CoA.
Фермент –
тиолаза.
Ацетоацетил
CoA реагирует с
ацетил CoA и
водой с
образованием 3гидрокси-3метилглутарил
CoA (HMG-CoA)
и CoA.
Фермент:
HMG-CoA
синтаза
3-Гидрокси-3метилглутарил
CoA потом
расщепляется до
ацетил CoA и
ацетоацетата.
Фермент:
HMG-CoA лиаза.
3-Гидроксибутират
образуется при
восстановлении
ацетоацетата 3гидроксибутиратдегидрогеназой.
Ацетоацетат спонтанно
декарбоксилируется до
ацетона.
Запах ацетона может
быть обнаружен у
больного с высоким
уровнем ацетоацетата в
крови.
B. Кетоновые тела - основной вид
топлива для некоторых тканей
Кетоновые тела дифундируют из
митохондрий печени в кровь и
транспортируются к периферическим тканям.
Кетоновые тела - необходимые молекулы в
энергетическом метаболизме.
Сердечная мышца и кора надпочечников
используют ацетоацетат в большей степени,
чем глюкозу при физиологических условиях.
Мозг утилизирует ацетоацетат при голодании
и диабете.
3-Гидроксибутират окисляется с образованием
ацетоацетата и НАДН.
3-hydroxybutyrate
dehydrogenase
Ацетоацетат активируется
перенесением CoA от
сукцинил CoA в реакции,
которая катализируется
специфичной CoA
трансферазой.
Ацетоацетил CoA
расщепляется тиолазой с
образованием двух молекул
ацетил CoA (вступает в цикл
Кребса).
CoA трансфераза присутствует
во всех тканях кроме печени.
Кетоновые тела - водорастворимые , транспортные
формы ацетила