Монографии по биовейверу на основе Биофармклассификации Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация

Растворение, взаимозаменяемость лекарственных
средств и биофармацевтическая классификация
Монографии по биовейверу на основе
Биофармклассификации
Профессор Доктор Дженнифер Дрессман и Корина
Бекер
Университет Йохана Вольфганга Гете
Frankfurt am Main, Germany
WHO Prequalification Programme
June 2007
Порядок биовейвера ВОЗ
Предложение отказаться от требований к биоэквивалентности ин виво для Образцового списка ВОЗ основных лекарственных средств немедленного высвобождения, твердых
пероральных дозированных форм.
Серии техотчетов, номер 937, 40й отчет , Приложение 8 Экспертного комитета ВОЗ по спецификациям к лекарственным средствам
Рамки
Преимущества
Упрощенный порядок утверждения генериков твердых
лекарственных пероральных форм быстрого высвобождения
Демонстрация биоэквивалентности на исследованиях
фармакокинетики ин витро вместо ин виво
WHO Prequalification Programme
June 2007
Монографии по биовейверу I.
 Инициатива Международной фармацевтической федерации (FIP).
 Цель состоит в том, чтоб подытожить все данные из литературы, которые
имеют отношение к решению об использовании растворения в виде
суррогата для фармакокинетики, чтоб доказать биоэквивалентность.
 Процедура биовейвера может использоваться с целью демонстрации
биоэквивалентности после увеличения масштабов лекарственного
средства, для утверждения нового, многоисточникового лексредства с
существующим активным фармацевтическим веществом, а также для
продолжения утверждения лекарственных средств, у которых произошли
изменения в составе и /или в производственном процессе.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Монографии по биовейверу II.
 Данный подход содержит все факторы, которые рассматриваются в
документе ВОЗ : „ Предложение отказаться от требований к
биоэквивалентности ин виво для Образцового списка ВОЗ основных
лекарственных средств немедленного высвобождения, твердых
пероральных дозированных форм.” Серии техотчетов, номер 937, 40й
отчет , Приложение 8 Экспертного комитета ВОЗ по спецификациям к
лекарственным средствам
 По мере изменений критериев в разных регионах (США, ЕС), эти данные
также принимаются во внимание.
 Содержатся рекомендации о возможности использования процедуры
биовейвера, или же проведения анализов на биоэквивалентность на
основе сравнения фармакокинетики.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Критерии
Биовейвера
Растворение
l
Система
биофармклассификации
Биовейвер
Риски
 Терапевтический
индекс

Взаимодействие
с пищей и
вспомогательными веществами
 Исследования
биодостпуности/
биоэквивалентности
WHO Prequalification Programme
June 2007
Показания
Монографии по биовейверу
Что принимать к сведению?
Физикохимические свойства, особенно растворимость при 37°C в среде pH от 1.2
до 6.8, а также pKa, logP, полиморфизм, сольваты и сами соли если нужно,
дополнительно проводятся исследования растворимости и растворяемости на
чистых активных фармацевтических веществах
Определение проницаемости
например биодоступностьabs, выделения мочи, исследования
Caco-2
Исследования из литературы по биоэквивалентности
существующих лекарственных средств
Взаимодействие с пищей и вспомогательными веществами
Литературные и лабораторные данные по сравнению
растворимости существующих лекарственных средств
Терапевтические показания, терапевтический индекс, типы и
сложность наблюдаемых токсических эффектов.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармацевтической классификации
Центр анализов и исследований (CDER) при Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам при Минздраве США. 2000. Указания для отрасли: Вейвер по исследованиям
биодоступности и биоэквивалентности ин виво по твердым пероральным дозированным формам немедленного высвобождения на основе системы биофармклассификации
Высокая
проницаемость
II
I
Высокая
растворимость
Слабая
растворимость
III
IV
Слабая
проницаемость
WHO Prequalification Programme
June 2007
Критерии системы биофармклассификации согласно ВОЗ
Предложение отказаться от требований к биоэквивалентности ин виво для Образцового списка ВОЗ основных лекарственных средств немедленного высвобождения, твердых
пероральных дозированных форм.
Серии техотчетов, номер 937, 40й отчет , Приложение 8 Экспертного комитета ВОЗ по спецификациям к лекарственным средствам
Растворимость
Проницаемость
 Коэффициент дозы
/растворимости ≤ 250 мл
D / Sratio[ml ] 
D max ( EML) [mg ]
Solubility [mg / ml ]
 в 3 водных средах
 впитываемость ≥ 85 %
 исследвоания
абсолютной
система
биодоступности или
биофарм
классификации баланса массы человека
 как альтернатива
исследования
кишечной перфузии и
тканевой проницаемости
pH 1.2 – 6.8
 37°C
WHO Prequalification Programme
June 2007
Конкретный пример: Пиразинамид
 Один из четырех основных активных фармвеществ, применяющихся в
лечении туберкулеза
O
N
NH2
N
 Его очень специфичное действие против микобактерий туберкулеза в
кислой среде делает важный вклад в свойства стандартной химиотерапии
по стерилизации
 Самый распространенное и серьезное побочное явление это повреждение
печени, проявляющееся у 15% пациентов при дозах немногим выше
терапевтических рамок.
WHO Prequalification Programme
June 2007
Растворимость Пиразинамида
 в нормативных буферах pH 1.2 – 6.8 при 37°C, уравновешивание растворимости спустя 24 часа
20
18
Растворимость[мг/мл]
16
14
12
Высокая
растворимость
10
8
6
4
2
0
D/S ratio
17.6 ml
SGFsp pH 1.2
WHO Prequalification Programme
D/S ratio
18.6 ml
Фосфатный буфер pH 4.5
June 2007
D/S ratio
18.0 ml
SIFsp pH 6.8
Проницаемость Пиразинамида
 34% Извлечение из мочи после пероральной дозы спустя 24 часа,
40% спустя 48 часов
Ellard GA 1969. Впитывание, обмен веществ и выделение пиразинамида у человека. Туберкул 50(2):144-158.
 Извлечение из мочи 73% спустя 72 часа
0- 4% извлечение из кала
Lacroix C, Hoang TP, Nouveau J, Guyonnaud C, Laine G, Duwoos H, Lafont O 1989. Фармакокинетика
пиразинамида и его метаболитов у здоровых особей. Евр J Клин Фармакол 36(4):395-400.
 Активная реабсорбция Пиразинамида почками
Weiner IM, Tinker JP 1972. Фармакология пиразинамида: исследования метаболических и почечных функций
относительно механизма мочезадержания, вызванного лекраствами. J Фармакол Exp Ther 180(2):411-434.
 Касим и ученики  Система биофармклассификации III
Kasim NA, Whitehouse M, Ramachandran C, Bermejo M, Lennernas H, Hussain AS, Junginger HE, Stavchansky
SA, Midha KK, Shah VP, Amidon GL 2004. Молекулярные свойства основных лексредств ВОЗ и временной
биофармклассификации. Moл Фарм 1(1):85-96.
 Линденберг и ученики  Система биофармклассификации III
Lindenberg M, Kopp S, Dressman JB 2004. Классификация пероральных лексредств в образцовом списке основных
лекарственных средств ВОЗ согласно системе биофармклассификации.
Евр J Фарм Биофарм 58(2):265-278.
 Справочники ВОЗ по биоэквивалентности  Система биофармклассификации III/I
Предложение отказаться от требований к биоэквивалентности ин виво для Образцового списка ВОЗ основных
лекарственных средств немедленного высвобождения, твердых пероральных дозированных форм. Серии техотчетов,
номер 937, 40й отчет , Приложение 8 Экспертного комитета ВОЗ по спецификациям к лекарственным средствам.
WHO Prequalification Programme
June 2007
„Слабая
проницаемость“
Растворение существующих фармпрепаратов,
исследования из литературы о
биоэквивалентности
 В литературе нет описаний случаев НЕбиоэквивалентности
 Лексредства на немецком рынке имеют схожие характеристики
растворимости
120
100
% dissolved
80
“Очень быстрое
растворение”
 400 мг чистого вещества
 Пирафат®
 Пиразинамид “Lederle”
60
40
20
0
0
10
20
time [min]
WHO Prequalification Programme
June 2007
30
Оценка собранной информации
 Класс BCS биофармкласс (II, III, IV)
 узкий терапевтический индекс
 „критические“ показания
 Класс BCS биофармкласс I (II, III)
 риск злоупотребления
 широкий терапевтический индекс
 меделенное и неполное растворение
 „некритические“ показания
 „Воздействие пищи“ или
взаимодействие со вспомогательными
веществами
 нет риска злоупотребления
 публикации небиоквивалентности
Биовейвер
 „быстрое“ или „очень быстрое“
растворение
нет сведений о взаимодействие со
вспомогательными
веществами или пищей
исследования биоэквивалентности
WHO Prequalification Programme
June 2007
Рекомендации по биовейверу
для Пиразинамида
BCS Класс
III
Растворимость
Проницаемость
20
Растворимость > 20 мг/мл
18
16
D/s коэффициент
14
< 20 мл
 73% Выделение мочи спустя
72 часа
400мг
12
 без извлечения из кала
10
8
6
4
2
Биовейвер
0
Только под конкретные требования
для наблюдения за функцией печени
120
% dissolved
100
 Впитываемость
пропорциональная дозе
в пределах 200 – 3600 мг
 Показания: долгосрочное
лечение туберкулеза
 Токсичность: Гепатотоксичность
80
60
40
20
0
0
10
20
time [min]
30
“Очень быстрое
растворение”
 400 мг чистого вещества
 Пирафат®
 Пиразинамид “Lederle”
Растворяемость
WHO Prequalification Programme
 Наблюдение за функцией печени
 Торможение выделения мочи
(подагра)
Риски
June 2007
Выводы по биовейверам для
лексредств против туберкулеза
первого выбора
Активное
фармвещество
Исониазид
Растворимость
Проницаемость
BCS
Биовейвер
Высокая
пограничная
III/I
ДА
(опубликована
монография по
биовейверу)
Этамбутол • 2 HCl
Рифампицин
Только если в рецептуре нет
сокращающих сахаров.
Иначе надо проводить
фармакокинетические
исследования
Высокая
Низкая
III
(ДА)
(опубликована
монография по
биовейверу)
Пиразинамид
Ограничения
Высокая
пограничная
пограничная
WHO Prequalification Programme
Высокая
June 2007
III/I
II/I
(ДА)
НЕТ
Узкий терапевтический
индекс вследствие
ухудшения зрения.
Биовейвер должен
применяться только в тех
странах где можно
гарантировать наблюдение
за состоянием зрения
Узкий терапевтический
индекс вследствие
ухудшения функций печени.
Биовейвер должен
применяться только в тех
странах где можно
гарантировать наблюдение
за состоянием печени
Нестабильность, слабая
гидрофильность, полиморфизм,
несколько раз сообщали о
Небиоэквивалентности
Анализ на
биоэквивале
тность
Ин витро
(ин виво)
Ин виво
(ин витро)
Ин виво
(ин витро)
Ин виво
Такие монографии по биовейверу уже
готовы
 Исониазид
 Ацетаминофен
(Парацетамол)
 Преднизолон
 Амитриптилин
 Преднизон
 Атенолол
 Пропанолол
 Хлорохин
 Ранитидин
 Циметидин
 Верапамил
 Этамбутол
www.fip.org/bcs
 Ибупрофен
WHO Prequalification Programme
June 2007
Благодарность коллегам и соавторам
 Дирк Барендс (Голландия), главный редактор
 Дженнифер Дрессман (Университет Франкфурта), соредактор
 Гордон Эмидон
 Винод Шах
 Камаль Мидха
 Соломон Ставчанский
 Сабина Копп (ВОЗ)
 Ханс Юнгингер …………………………а также многим первым авторам за
их время опыт пожертвованные проекту!
WHO Prequalification Programme
June 2007