Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость Семинар-тренинг Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации Гостиница «Братислава» Киев, Украина 25 – 27 июня 2007 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации Винод П. Шах, кандидат наук Ученый секретарь Международной Фармацевтической Федерации North Potomac, MD 20878, USA E-mail: [email protected] VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Задачи органов государственного регулирования “Обеспечить присутствие на рынке БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ лекарственных средств и доступ населения к ним” VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биодоступность и биоэквивалентность Биодоступность и биоэквивалентность являются основными требованиями для регистрации многоисточниковых лекарственных средств и препаратов сравнения. В основе биоэквивалентности лежит определение уровня максимального значения кривой Cmax в крови, а AUC (площадь под кривой) оказалась наиболее часто используемым и очень удачным биомаркером для безопасности и эффективности лекарственного средства. Биоэквивалентные лекарственные средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и без дополнительного терапевтического наблюдения. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 План Определения Документация по биоэквивалентности Проект исследований Биовейвер Выводы VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтическими альтернативами, а их биодоступность в максимальном выражении (Cmax и Tmax ) и полное действие (площадь под кривой (AUC)) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях, являются настолько схожими, что можно ожидать их действие по сути одинаковым. Источник: Серии технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006 год. Приложение 7. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биоэквивалентность Что такое биоэквивалентность? – Сравнение двух лекарственных средств относительно уровня и степени их доступности. Зачем проводить биоэквивалентность? – Для регистрации лекарственных средств, а также для замещения оригинального препарата (взаимозаменяемость) В каких случаях проводить биоэквивалентность? – Для установления биоэквивалентности испытательной и торговой серии – Для сравнения биодоступности между препаратом сравнения и многоисточниковым (генерическим) препаратом VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Фармацевтические средства множественных источников происхождения Терапевтическую эквивалентность многоисточникового лекарственного средства можно обеспечить, когда многоисточниковый препарат является как фармацевтически эквивалентностым/альтернативным, так и биоэквивалентным. Под понятием взаимозаменяемости подразумевается эквивалентность лекарственной формы, а также показаний и инструкций к применению. TE = РЕ + ВЕ где ТЕ - терапевтическая эквивалентность, РЕ – фармэквивалентность, ВЕ - биоэквивалентность VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер Термин “биовейвер” относится к порядку государственной регистрации лекарственных средств, когда досье (заявка) утверждается основываясь на доказательстве эквивалентности путем, отличным от исследований эквивалентности “in vivo”. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализы эквивалентности Анализ, устанавливающий эквивалентность между многоисточниковым препаратом и препаратом сравнения, используя методы “in vivo” и/или “in vitro”. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Фармацевтическая эквивалентность Препараты являются фармацевтически эквивалентными, если содержат – одинаковый молярный объем одного и того же активного фармвещества, – одинаковую лекарственную форму, – если они удовлетворяют сопоставимым стандартам и – будут иметь одинаковые пути введения. Фармацевтическая эквивалентность необязательно подразумевает терапевтическую эквивалентность вследствие того, что разница во вспомогательных веществах и /или в производственном процессе, а также другие различия, могут обусловливать разное действие препарата. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Подходы к определению биоэквивалентности Сравнительные фармакокинетические исследования на людях – АФИ и/или измерение метаболитов в биологической жидкости, как например в крови, плазме, сыворотке или моче, для получения фармакокинетических измерений в виде AUC и Cmax. Сравнительные фармакодинамические исследования на людях Сравнительные клинические испытания и Сравнительные анализы “in vitro” VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Когда НЕТ необходимости в исследованиях эквивалентности Парентеральные средства – растворы на водной основе Растворы для перорального применения Порошки для преобразования в растворы Газы Ушные или офтальмические препараты в виде водных растворов Препараты для местного применения, приготовленные в виде растворов Водные ингаляционные растворы или просто носовые спреи VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Когда необходимо проводить исследования эквивалентности Пероральные препараты быстрого высвобождения – Лекарства для применения в критических случаях – Препараты узкого терапевтического спектра – Документирование проблем биодоступности или биоэквивалентности, имеющих отношение к АФИ – Научные доказательства, предполагающие полиморфизм АФИ, вспомогательных веществ и\или процессов, влияющих на биодоступность – Создание непероральных, непарентеральных препаратов для системного воздействия Пероральные препараты с измененным высвобождением Препараты с фиксированным комбинированным составом с системным поглощением, когда как минимум один из АФИ требует проведения исследований “in vivo”. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Исследования “in vivo” Документальное подтверждение эквивалентности “in vivo” путем проведения либо – сравнительных фармакокинетических исследований – сравнительных фармакодинамических исследований – сравнительных клинических испытаний Документальное подтверждение эквивалентности “in vivo” необходимо в случаях, когда существует риск того, что возможные различия в биодоступности приведут к терапевтической неэквивалентности. VPShah-Ukraine-07 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Выбор препарата сравнения Новый препарат, зарегистрированный в стране Препарат сравнения ВОЗ Новые препараты стран ICH и др. Хорошо подобранный препарат сравнения VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Фармакокинетические исследования - пилотные исследования Как правило осуществляются на меньшей выборке – Валидация аналитических методик – Оценка вариабильности – Оптимизация временных интервалов забора проб, В случае лекарственного средства с модифицированным высвобождением – Установление времени задержки и – Обеспечение отсутствия сброса дозы. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Фармакокинетические исследования биоэквивалентности Перекрестное исследование (лекарственное средство и исследуемый продукт) у 24-36 пациентов В среднем биоэквивалентность основывается на 2 препаратах, 2 периодах, 2 последовательностях Протокол исследований с адекватным периодом отмывания, 12 - 18 проб (3 и больше предела полувыведения) Анализ выборки (валидация методов биоанализа) Фармакокинетический анализ –Cmax и AUC Анализ данных логарифмически измененной AUC и Cmax с помощью ANOVA (analysis of variance – анализ вариабильности) 90% доверительный интервал по среднему геометрическому коэффициенту терапевтического и исследуемого продукта должен находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125% VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Препараты с быстрым и измененным высвобождением Препараты на рынк в одной дозировке в нескольких дозировках Есть ли необходимость исследовать все дозировки на биоэквивалентность? Исследования по биоэквивалентности следует проводить только на сильнейших дозах Меньшим дозам можно отдавать биовейвер на основе рецептур с пропорциональной дозой и сравнением характеристик растворимости (фактор схожести f2) VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Препараты с измененным высвобождением Исследования биоэквивалентности Считается, что исследования монопрепарата более чувствительны к оценке качества препарата – высвобождение субстанции лекарственного средства из препарата в кровообращение Обычно не рекомендуется проводить исследования множественных доз для препаратов с модифицированным высвобождением Требования к проведению исследований: Основное исследование монопрепарата сравнением сильнейшей дозы многоисточникового препарата и препарата сравнения Исследование монопрепарата с эффектом после приема пищи сравнением сильнейшей дозы препаратов многоисточникового препарата и препарата сравнения VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Исследования биоэквивалентности Как долго надо отбирать пробы крови при проведении исследований биоэквивалентности? – Как правило 3 и более периодов полувыведения – Для препаратов с длительным периодом полувыведения на протяжении 72 часов Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности исходный препарат и\или продукты его метаболизма? – В большинстве случаев это лишь исходный препарат. Что следует измерять в исследованиях по биоэквивалентности энантиомеры или рацемические смеси? – В большинстве исследованиий по биоэквивалентности лишь рацемические смеси (рацематы). VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Исследования биоэквивалентности Почему не получаются? Препараты не биоэквивалентны Недостаточно предметов исследования /дозы (Препараты с высокой степенью вариаций) Рецептура, характеризующаяся высокой степенью вариаций Проблемы в самом биоаналитическом методе Проблемы в измерениях множественных параметров Выбросы (резко выделяющиеся значения экспериментальных величин) WHO Prequalification Programme June 2007 VPShah-Ukraine-07 Исследования фармакодинамики Показатели фармакодинамики отличаются большей вариабельностью, чем фармакокинетики – требуется больше предметов исследования Измерения фармакодинамики подвержены эффекту плацебо Полученным ответом должно быть фармакологическое или терапевтическое действие, имеющие прямое отношение к эффективности и\или безопасности Методика должна быть валидирована в отношении точности, четкости, воспроизводимости и специфичности VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Клинические испытания Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью демонстрации эквивалентности многоисточниковых препаратов и препаратов сравнения – Клиническое испытание требует вовлечения большого количества пациентов – Методы установления эквивалентности развиты не настолько тщательно, как фармакокинетические исследования биоэквивалентности – Рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного интервала (как и в исследованиях по фармакокинетике). VPShah-Ukraine-07 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Методы “ин витро” Подходы к биовейверам на основе системы биофармацевтической классификации Биовейверы для препаратов с более слабыми дозами* на основе рецептур с пропорциональной дозой – – – – Препараты с мгновенным высвобождением Препараты с медленным высвобождением – гранулы в капсуле Таблетки с медленным высвобождением По каждому требуется сопоставить профили растворимости * Исследование биоэквивалентности надо проводить по самой сильной дозе VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Всемирная организация здравоохранения Мгоисточниковые лекарственные средства (генерики): правила по требованиям к регистрации для установления взаимозаменямости Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год Приложение 7, стр. 347-390 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Благодарю за внимание VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007