Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации.

Многоисточниковые лекарственные средства (генерики)
и взаимозаменяемость
Семинар по растворимости,
взаимозаменяемости лекарственных средств и
системе биофармацевтической классификации.
Гостиница Братислава
Ул. Малышко, 1
Киев, Украина
25 - 27 июня 2007
WHO Prequalification Programme
June 2007
Фармразработка
Классификация списка основных лекарственных
средств (EML) согласно системе
биофармклассификации (BCS)
Докладчик: Марк Линденберг
Отдел аналитических разработок (PTDF-A)
F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Базель, Швейцария
Имейл: marc.lindenberg@roche.com
WHO Prequalification Programme
June 2007
Что означает система
биофармклассификации (СБК)?
 Система биофармацевтической классификации
Класс I
Класс II
Высокая степень
растворимости
Низкая степень
растворимости
Высокая степень
проницаемости
Высокая степень
проницаемости
Класс III
Класс IV
Высокая степень
растворимости
Низкая степень
растворимости
Низкая степень
проницаемости
Низкая степень
проницаемости
WHO Prequalification Programme
June 2007
Критерии высокой степени
растворимости по FDA
 Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость
соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C
 <250 мл высокая степень растворимости
 250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном
тракте при назначении препарата натощак
 Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы
 Прочие методы также применимы, если можно
продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые
получаются после метода встряхивания полной колбы
WHO Prequalification Programme
June 2007
Критерии высокой степени
проницаемости по FDA
 Проницаемость > 90% высокая степень
проницаемости
 Измеряется на людях, животных или подходящих
клеточных линиях (клетки Caco II)
 Определение на уровне клеток Caco II применимо
только к субстанциям, которые характеризуются
пассивным впитыванием
 Требуется обучающий набор для валидации
клеточных экспериментов
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейвер - FDA
 Утверждение изменений при масштабировании и
пострегистрационных изменениях (SUPAC) в препарате
генерике только на основе анализов «in vitro»
 Для этого требуется:
 Соединение класса I
 Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая
воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 –
6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100
вращений в минуту корзиночным методом
 Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармклассификации «СБК» –
Классификация ВОЗ
 Отличия от требований FDA:
 Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8
 Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью
проницаемости
 Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они
растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75
вращений в минуту)
 Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость :
растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении
на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Перечень основных лекарственных
средств (EML) ВОЗ
 Минимальные потребности в медикаментах для элементарного
функционирования системы здоровья (основной список)
 Дополнительный список содержит лекарственные средства,
которые требуют специализированного оборудования
(например для мониторинга) или узкоспециализированного
обучения
 Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и
рентабельности
 Последнюю версию можно сгрузить с :
 http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf
WHO Prequalification Programme
June 2007
Методы
 Поиск подходящей библиографии о растворимости и
проницаемости
 Недостающая или отсутствующая информация о
растворимости дополнялась экспериментальным
путем
WHO Prequalification Programme
June 2007
Определение растворения: Источники
 Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical
Drug Profiles,…
 Интернет: Medline с разными ключевыми словами
(например на водной основе, растворимость…)
 Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы
WHO Prequalification Programme
June 2007
Определение растворения:
Эксперименты
 Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде
(ожидания растворимости в 2-3 раза)
 Добавляется точное количество буферной среды
 Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и
задать определенное время при 37°C
 Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках
 Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с
помощью аналитического метода
WHO Prequalification Programme
June 2007
Определение растворения: Проблемы с
данными в литературе
 Анализы на растворимость проводятся только в воде
 Анализы на растворимость проводятся только при комнатной
температуре
 Анализируется только одно значение pH
 Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего
эксперимента?
 Измерения значений pH производились в буферной среде или
только корректировались добавлением кислоты или основы?
WHO Prequalification Programme
June 2007
Определение растворимости:
Схема последовательности
Коэффициент растворимость
: растворяемость D:S выше
250 мл при любом значении
pH (1-7.5) на основе
литературных данных?
да
нет
Определение
растворимости
экспериментальным
путем
Коэффициент растворимость :
растворяемость D:S < 250 ml
в pH 1–7.5 при 37 °C ->
„высокая“ растворимость
WHO Prequalification Programme
Потенциально
«высокая»
степень
растворимости
„Низкая“ степень
растворимости
Зависимость от
коэффициента растворимость
: растворяемость D:S и
значения pKa предполагается
«высокая» степень
растворимости
Растворимость
воспринимается
неясной
June 2007
Определение проницаемости:
Источники
 Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index
(Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles
(Аналитические характеристики лекарственных
средств по Флоури),…
 Интернет: Medline с разными ключевыми словами
(например проницаемость, биодоступность…)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Установление данных о проницаемости
из литературы
 Всегда отдавалось предпочтение данным о
проницаемости на людях
 Информация о клетках Caco II использовалась лишь как
дополнительное подтверждение
 Использовались только данные о животных, если не
удавалось найти больше никакой информации
 Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие
clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не
принимает эти данные для решений по биовейверу
WHO Prequalification Programme
June 2007
Данные проницаемости на людях
 Исследования биодоступности
 Извлечение мочи
 Радиоактивно отмеченные вещества
 Перфузионные исследования на людях
WHO Prequalification Programme
June 2007
Данные проницаемости на людях
 Исследования биодоступности демонстрируют
абсолютную биодоступность > 90%
 Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена
> 90 %
 Перфузионные исследования на людях как раз и
обеспечили данные проницаемости
 Благодаря полученной информации удалось создать
надежную классификацию
WHO Prequalification Programme
June 2007
Данные проницаемости на людях проблемы
 Биодоступность ниже 90 %
 Возможные причины:
 Распад в желудочно-кишечном тракте
 Первый проходной эффект
 Биодоступность, ограниченная растворимостью
 Низкая всасываемость
WHO Prequalification Programme
June 2007
Данные проницаемости на людях проблемы
 Извлечение мочи ниже 90 %
 Возможные причины:
 Желчные выделения
 Биодоступность, ограниченная растворимостью
 Низкая впитываемость
 Не хватает сравнения i.v.
(in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов
обмена
WHO Prequalification Programme
June 2007
Пример надежной классификации
Класс III
по BCS
Растворимость
Минимальная растворимость
при pH 1-8:
6 мг /мл при 37°C
Растворимость:
растворяемость D:S < 34 мл
Проницаемость
“Низкая” проницаемость в
перфузионных исследованиях
на людях
абсолютная биодоступность
61% (перорально в отличие от
iv in vitro)
Параклеточный транспорт
Циметидин
(200 мг)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Пример ненадежной классификации
Растворимость
Минимальная
растворимость при pH 1-8:
0.8 мг/мл при 37°C
Растворимость:
растворяемость D:S > 312
мл
Класс IV
по BCS
абсолютная биодоступность
25% (перорально в отличие от
in vitro)
Исследования биодоступности
проводились на лошадях (!)
Ацетазоламид
(250 мг)
WHO Prequalification Programme
Проницаемость
June 2007
Результаты – Классификация согласно
требований FDA
 Из 130 перорально доступных лекарственных
средств в списке основных лекарственных средств
EML (апрель 2002 года):
 64 подпадают под надежную классификацию
 25 подпадают под временную классификацию
 41 нельзя не классифицировать без
неоднозначности, однако их можно сузить в два
класса
WHO Prequalification Programme
June 2007
Результаты – Классификация согласно
требований FDA
9%
38%
37%
Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
16%
 38 % можно классифицировать как класс I и поэтому
они являются потенциальными биовейверами
 75 % соединений демонстрируют «высокую»
растворимость
WHO Prequalification Programme
June 2007
Результаты – Классификация согласно
требований ВОЗ
9%
43%
32%
Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
16%

Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди
прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций)

75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и
являются потенциальными биовейверами

Слабые кислоты класса II также являются потенциальными
биовейверами
WHO Prequalification Programme
June 2007
Потенциальный биовейвер согласно
критериев ВОЗ
Растворимость
Класс II
по BCS
Проницаемость
pH 1.2: 0.04 мг/мл
Биодоступность 100%
pH 5.5: 0.09 мг/мл
“Высокая” проницаемость в
клетках Caco II
pH 6.8: 2.47 мг/мл
Растворимость:растворяемость
D/SpH 6.8: 162 мл
Ибупрофен
(400 мг)
WHO Prequalification Programme
June 2007
Решение по биовейверу

Дополнительные параметры для выбора соединений в
качестве биовейверов не содержатся в списке:

Вспомогательные вещества, которые используются в
рецептуре (поверхностно-активные вещества...)

Взаимодействие вспомогательных веществ внутри
соединения

Терапевтический индекс

Терапевтические показания

Оценка рисков
WHO Prequalification Programme
June 2007
Монография по биовейверу ВОЗ –
Гидрохлорид этамбутола
 9мг
Класс III
по BCS
Растворимость
Растворимость
800
> 700мг/мл
Коэффициент D/S
< 0.7 мл
700
600
500
400 мг
400
300
200
100
Биовейвер
0
С конкретными показаниями
для наблюдением за зрением
120
dissolution [%]
100
80
60
“Очень быстро
растворяется”
40
20
0
0
USP SGF pH 1.2
10
time [min]
phosphate buffer pH 4.5
20
30
USP SIFsp pH 6.8
Проницаемость
 60-80% выделения мочи
спустя 144 часа
 12-19% извлечения в кале
 Впитывание
пропорционально дозе
4-50 мг/кг
 Показания: долгосрочное
лечение туберкулеза
 Токсичность: на глаза
 Наблюдение за зрением
 400 мг
чистое вещество
Растворяемость
WHO Prequalification Programme
Риски
June 2007
Решение по биовейверу

Подробные монографии по биовейверу можно получить для
различных субстанций из МФФ

В монографиях содержатся сведения о растворимости,
проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ,
а также фармакокинетического поведения среди прочего

Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы
растворимости

Публикуются в журнале фармацевтических наук

Или можно зайти по ссылке:
http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences
&pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs
WHO Prequalification Programme
June 2007
Ссылки
 Линденберг и ученики
„Классификация лекарственных средств
перорального применения в образцовом списке
основных лекарственных средств Всемирной
организации здравоохранения согласно системе
биофармклассификации.
EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78
WHO Prequalification Programme
June 2007