Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации
advertisement
Многоисточниковые (генерические) лекарственные средства и их взаимозаменяемость Семинар-тренинг Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации Гостиница «Братислава» Киев, Украина 25 – 27 июня 2007 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Препараты-генерики многоисточникового происхождения и взаимозаменяемость Сравнение характеристик, биовейверы на основе системы биофармацевтической классификации Винод П. Шах, кандидат наук Ученый секретарь Международная Фармацевтическая Федерация North Potomac, MD 20878, USA E-mail: dr.vpshah@comcast.net VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Задачи органов государственного регулирования “Обеспечить присутствие на рынке БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ лекарственных средств и доступ населения к ним” VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 План Определения Сравнение характеристик Биовейвер Система биофармацевтической классификации (СБК) Условия для проведения анализов на растворимость для биовейвера Выводы VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер на основе системы биофармацевтической классификации Биовейвер на основе соображений растворимости и проницаемости активного фармацевтического вещества, а также схожести характеристик растворимости препаратов множественных источников происхождения (анализируемых) и препаратов-компараторов (контрольных) при уровне pH среды 1.2, 4,5 и 6,8. Источник: Серия технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006г., Страницы: 347-390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер на основе системы биофармацевтической классификации Когда получается, то анализ “in vitro” и биовейверы на основе биофармклассификации для лекарственных средств немедленного высвобождения могут обеспечить эквивалентность между препаратами многоисточникового происхождения и препаратами сравнения VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализы на эквивалентность Такой анализ устанавливает эквивалентность между препаратом многоисточникового происхождения (анализируемым) и препаратом сравнения (контрольным), используя методы как “in vivo”, так и “vitro”. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворимости VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворения Похожи ли эти характеристики? VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворения - R1 и T1 (контрольный и анализируемый) представляют совокупные %, растворенные по всем отрезкам временной выборки f1 пропорционально средней разнице между двух характеристик (фактор разницы) - f2 обратно пропорционально средней квадратной разнице между двух характеристик и отвечает за измерение близости между двух характеристик (фактор схожести) VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворения Факторы схожести где - Log = логарифм к корню из 10 - n = количество временных выборок - Є = совокупность по всем отрезкам временной выборки - R1 = растворение во временном отрезке t контрольного препарата (серия до изменений) - T1 = растворение во временном отрезке t анализируемого препарата (серия после изменений) VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворимости Государственные инспекторы всегда интересуются, насколько похожи обе кривые и поэтому сравнение f2 всегда находилось под пристальным вниманием в правилах органов госрегулирования. Когда обе характеристики совпадают, тогда f2 = 100. Средняя разница в 10% по всем измеренным временным точкам заканчивается значением 50 для f2. FDA даже ввела госстандарт значения f2 от 50 до 100 для указания схожести двух характеристик растворимости. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворения Пример независимого анализа Фактор схожести Средняя разница Фактор схожести Фактор схожести, f2 Cредняя разница между контрольной и анализируемой кривой VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворимости Для каждого установления характеристик необходимо использовать минимум 12 единиц. Для использования усредненных данных растворимости, процентное выражение % кривой на ранних стадиях не должно превышать 20%, а в других временных отрезках не должно быть больше 10%. Измерения растворимости по двум препаратам (анализируемого и контрольного, до и после иземенений, две дозы) следует проводить в одинаковых аналитических условиях. Временные отрезки растворимости по обоим характеристикам должны совпадать, например, для препаратов немедленного высвобождения - 15, 30, 45 и 60 минут, для препаратов длительного высвобождения - 1, 2, 3, 5 и 8 часов. Посколько значения f2 чутко реагируют на число временных отрезков растворимости, следует расссматривать лишь одно измерение после 85%-го растворения препарата. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Сравнение характеристик растворимости Для препаратов, которые быстро растворяются, то есть на 85% за 15 минут и меньше, нет необходимости сравнивать характеристики. Значение f2 в 50 или выше обеспечивает одинаковость или эквивалентность двух кривых и таким образом воздействие обоих препаратов. В случаях, когда регистрируется высокая вариабельность, или статистическое метрическое значение f2 есть желательным, можно использовать существующий подход для расчетов доверительного интервала. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации (СБК) СБК Система биофармацевтической классификации VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации (СБК) В основе правил FDA по отраслевому вейверу для биодоступности и биоэквивалентности “ин виво” для твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением лежит система биофармацевтической классификации HHS, US FDA, 2000 (http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm) VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации (СБК) • СБК это сборник научных правил классификации лекарственных субстанций на основе их характеристик водорастворимости и желудочной проницаемости. В сочетании с растворимостью лекарственного средства СБК рассматривает три основополагающих фактора, которые управляют коэффициентом и степенью впитывания твердых пероральных дозированных форм немедленного высвобождения: растворимость, растворение и желудочная проницаемость. Правила СБК: для препаратов немедленного высвобождения, лекарственные препараты Non Narrow Therapeutic Index VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Проницаемость: Peff (x10-4) см/сек Система биофармклассификации (СБК) Класс I: ВР/ВВ Класс II:НР/ВВ Класс III: ВР/НВ Класс IV: НР/НВ Требуется объем водяного буфера для растворения сильнейшей дозы на единицу, обеспечить pH 1-8 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Система биофармклассификации (СБК) Растворимость Высокая Низкая Проницаемость Высокая Низкая Лекарственная субстанция Лекарственное средство Очень быстро Растворение Быстро Медленно VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейвер на основе СБК Биовейвер на основе соображений растворимости и проницаемости активного фармацевтического вещества, а также схожести характеристик растворимости препаратов многоисточникового происхождения (анализируемых) и препаратов сравнения (контрольных) при уровне pH 1.2, 4.5 и среде 6.8. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализы на эквивалентность Такой анализ устанавливает эквивалентность между препаратом множественных источников происхождения (анализируемым) и препаратомкомпаратором (контрольным), используя методы как “in vivo”, так и “in vitro”. Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализ на растворение • Анализ на растворение “in vitro” для контроля качества Порядок проведения анализов на растворимость, приведенный в фармакопее, как правило сводится к анализу на растворимость с одним временным отрезком для препаратов немедленного высвобождения, а также 3-х или более временных отрезков в анализе на растворимость для препаратов с измененным высвобождением. • Анализ на эквивалентность “in vitro” Анализ на эквивалентность “ин витро” представляет из себя анализ на растворимость, куда входит сравнение характеристик растворимости препарата множественных источников происхождения и препаратакомпаратора в трех средах: pH 1.2, 4.5 и 6.8. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализ на растворение Анализ на растворение для контроля качества – это как правило компендиальный анализ с единым отрезком времени для дежурных проверок свойств серий препаратов. Анализ эквивалентности на растворение (BE) = анализ на растворение для контроля качества + дополнительные анализы на растворение VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 ВОЗ Многоисточниковые лекарственные средства (генерики): Правила к требованиям регистрации для установления взаимозаменяемости Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Анализ на растворение (BCS) Многоисточниковый препарат (анализируемый) и препарат сравнения (контрольный) - Лопастный метод при 75 вращений в минуту или Корзиночный метод при 100 вращений в минуту -Характеристики растворения в pH 1.2, 4.5 и 6.8 - Схожесть f2 ≥ 50 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Характеристики растворения - результаты анализов Очень быстрое растворение – 85% за 15 минут Быстрое растворение – 85% за 30 минут Медленное растворение – больше 30 минут для 85% растворения Для биовейверов препараты как многоисточникового происхождения, так и препараты сравнения должны иметь сходные характеристики растворимости во всех 3 средах – pH 1.2, 4.5 и 6.8 VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейверы на основе СБК* BCS Класс 1: ВР/ВП - Очень быстрое растворение или быстрое растворение в pH 1.2, 4.5 и 6.8 BCS Класс 2: НР/ВП/Слабые кислоты - Быстрое растворение в pH 6.8 и похожие характеристики растворения в pH 1.2, 4.5 и 6.8 BCS Класс 3: ВР/НП/ Очень быстрое растворение - не содержит таких активных веществ, которые могли бы повлиять на изменение моторики ЖКТ и/или всасывание Для биовейверов как анализируемые препараты (многоисточникового происхождения) так и контрольные препараты (компараторы) должны иметь сходные характеристики растворения (f2) во всех 3-х средах *Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Приложение 7: страницы: 347-390 и Приложение 8: страницы 391-438. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейверы на основе СБК* Хорошо установленные вспомогательные вещества Вспомогательные вещества НЕ должны влиять на изменение моторики ЖКТ и на кинетику всасывания препарата – Вспомогательные вещества также находятся в компараторах либо – Вспомогательные вещества находятся в ряде других лекарственных средств, которые имеют регистрацию в странах-членах ICH • в объеме, обычном для дозированной формы • база данных FDA по неактивным веществам * Источник: Серия техотчетов ВОЗ № 937, 2006 год. Приложение 7, страницы 347 - 390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Биовейверы на основе СБК* Анализ рисков: – Риск принять бионеэквивалентное лекарственное средство и – Терапевтические последствия бионеэквивалентного лекарственного средства * Источник: Серия техотчетов ВОЗ № 937, 2006 год. Приложение 7, страницы 347 - 390. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Выводы • Принципы СБК обеспечивают взвешенный подход к проведению анализов и подтверждению качества лекарственных средств. • Заявки по классам 2 и 3 СБК очень требовательны, но в то же время обеспечивают возможность уменьшения нагрузки на регуляторные органы в сочетании с научной обоснованностью. • СБК также обеспечивает возможности предусмотреть расположение, транспортировку, всасывание и выведение лекарственного средства. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Серия техотчетов ВОЗ Экспертный комитет ВОЗ, который занимается требованиями к фармпрепаратам, сороковой отчет Серии техотчетов ВОЗ 937, 2006 год - Приложение 7. Фармпрепараты многоисточникового происхождения (генерики): правила по требованиям регистрации для установления взаимозаменяемости, страницы 347 - 390. - Приложение 8. Предложение отказаться от требований биоэквивалентности “in vivo” по Примерному перечню основных лекарств ВОЗ немедленного высвобождения, твердые пероральные лекарственные формы, страницы 391 438. VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007 Благодарю за внимание VPShah-Ukraine-07 WHO Prequalification Programme June 2007
