Тесты растворения, взаимозаменяемость лекарственных средств и система биофармацевтической классификации

Реклама
Многоисточниковые (генерические) лекарственные
средства
и их взаимозаменяемость
Семинар-тренинг
Тесты растворения, взаимозаменяемость
лекарственных средств и система
биофармацевтической классификации
Гостиница «Братислава»
Киев, Украина
25 – 27 июня 2007
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Препараты-генерики многоисточникового происхождения
и взаимозаменяемость
Сравнение характеристик,
биовейверы на основе системы
биофармацевтической классификации
Винод П. Шах, кандидат наук
Ученый секретарь
Международная Фармацевтическая Федерация
North Potomac, MD 20878, USA
E-mail: [email protected]
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Задачи органов государственного
регулирования
“Обеспечить присутствие на рынке
БЕЗОПАСНЫХ и ЭФФЕКТИВНЫХ
лекарственных средств
и доступ населения к ним”
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
План
 Определения
 Сравнение характеристик
 Биовейвер
 Система биофармацевтической классификации
(СБК)
 Условия для проведения анализов на
растворимость для биовейвера
 Выводы
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейвер на основе системы
биофармацевтической классификации
Биовейвер на основе соображений
растворимости и проницаемости активного
фармацевтического вещества, а также
схожести характеристик растворимости
препаратов множественных источников
происхождения (анализируемых) и
препаратов-компараторов (контрольных) при
уровне pH среды 1.2, 4,5 и 6,8.
Источник: Серия технических отчетов ВОЗ, № 937, 2006г., Страницы: 347-390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейвер на основе системы
биофармацевтической классификации
 Когда получается, то анализ “in vitro” и
биовейверы на основе
биофармклассификации для лекарственных
средств немедленного высвобождения могут
обеспечить эквивалентность между
препаратами многоисточникового
происхождения и препаратами сравнения
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализы на эквивалентность
Такой анализ устанавливает эквивалентность
между препаратом многоисточникового
происхождения (анализируемым) и
препаратом сравнения (контрольным),
используя методы как “in vivo”, так и “vitro”.
Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик
растворимости
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворения
Похожи ли эти
характеристики?
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворения
- R1 и T1 (контрольный и анализируемый)
представляют совокупные %, растворенные по всем
отрезкам временной выборки
f1 пропорционально средней разнице между двух характеристик (фактор разницы)
- f2 обратно пропорционально средней квадратной
разнице между двух характеристик и отвечает за
измерение близости между двух характеристик (фактор
схожести)
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворения
Факторы схожести
где
- Log = логарифм к корню из 10
- n = количество временных выборок
- Є = совокупность по всем отрезкам
временной выборки
- R1 = растворение во временном отрезке t
контрольного препарата (серия до
изменений)
- T1 = растворение во временном отрезке t
анализируемого препарата (серия после
изменений)
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворимости
 Государственные инспекторы всегда интересуются,
насколько похожи обе кривые и поэтому сравнение f2
всегда находилось под пристальным вниманием в
правилах органов госрегулирования.
 Когда обе характеристики совпадают, тогда f2 = 100.
Средняя разница в 10% по всем измеренным временным
точкам заканчивается значением 50 для f2. FDA даже
ввела госстандарт значения f2 от 50 до 100 для указания
схожести двух характеристик растворимости.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворения
Пример независимого анализа
Фактор схожести
Средняя
разница
Фактор
схожести
Фактор
схожести,
f2
Cредняя разница между контрольной и
анализируемой кривой
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворимости
 Для каждого установления характеристик необходимо использовать минимум
12 единиц. Для использования усредненных данных растворимости, процентное
выражение % кривой на ранних стадиях не должно превышать 20%, а в других
временных отрезках не должно быть больше 10%.
 Измерения растворимости по двум препаратам (анализируемого и
контрольного, до и после иземенений, две дозы) следует проводить в
одинаковых аналитических условиях. Временные отрезки растворимости по
обоим характеристикам должны совпадать, например, для препаратов
немедленного высвобождения - 15, 30, 45 и 60 минут, для препаратов
длительного высвобождения - 1, 2, 3, 5 и 8 часов.
 Посколько значения f2 чутко реагируют на число временных отрезков
растворимости, следует расссматривать лишь одно измерение после 85%-го
растворения препарата.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Сравнение характеристик растворимости
 Для препаратов, которые быстро растворяются, то есть на
85% за 15 минут и меньше, нет необходимости сравнивать
характеристики.
 Значение f2 в 50 или выше обеспечивает одинаковость или
эквивалентность двух кривых и таким образом воздействие
обоих препаратов.
 В случаях, когда регистрируется высокая вариабельность,
или статистическое метрическое значение f2 есть
желательным, можно использовать существующий подход
для расчетов доверительного интервала.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармклассификации (СБК)
СБК
Система биофармацевтической
классификации
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармклассификации (СБК)
В основе правил FDA по отраслевому вейверу
для биодоступности и биоэквивалентности “ин
виво” для твердых пероральных дозированных
форм с немедленным высвобождением лежит
система биофармацевтической классификации
HHS, US FDA, 2000 (http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармклассификации (СБК)
• СБК это сборник научных правил классификации лекарственных
субстанций на основе их характеристик водорастворимости и желудочной
проницаемости. В сочетании с растворимостью лекарственного средства
СБК рассматривает три основополагающих фактора, которые управляют
коэффициентом и степенью впитывания твердых пероральных
дозированных форм немедленного высвобождения: растворимость,
растворение и желудочная проницаемость.
Правила СБК:
для препаратов немедленного высвобождения,
лекарственные препараты Non Narrow Therapeutic Index
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Проницаемость: Peff (x10-4) см/сек
Система биофармклассификации (СБК)
Класс I: ВР/ВВ
Класс II:НР/ВВ
Класс III: ВР/НВ
Класс IV: НР/НВ
Требуется объем водяного буфера для растворения сильнейшей дозы на единицу,
обеспечить pH 1-8
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Система биофармклассификации (СБК)
Растворимость
Высокая
Низкая
Проницаемость
Высокая
Низкая
Лекарственная
субстанция
Лекарственное
средство
Очень быстро
Растворение
Быстро
Медленно
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейвер на основе СБК
Биовейвер на основе соображений растворимости и
проницаемости активного фармацевтического вещества, а
также схожести характеристик растворимости препаратов
многоисточникового происхождения (анализируемых) и
препаратов сравнения (контрольных) при уровне pH 1.2,
4.5 и среде 6.8.
Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализы на эквивалентность
Такой анализ устанавливает эквивалентность
между препаратом множественных источников
происхождения (анализируемым) и препаратомкомпаратором (контрольным), используя методы
как “in vivo”, так и “in vitro”.
Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализ на растворение
• Анализ на растворение “in vitro” для контроля качества
Порядок проведения анализов на растворимость, приведенный в
фармакопее, как правило сводится к анализу на растворимость с одним
временным отрезком для препаратов немедленного высвобождения, а
также 3-х или более временных отрезков в анализе на растворимость для
препаратов с измененным высвобождением.
• Анализ на эквивалентность “in vitro”
Анализ на эквивалентность “ин витро” представляет из себя анализ на
растворимость, куда входит сравнение характеристик растворимости
препарата множественных источников происхождения и препаратакомпаратора в трех средах: pH 1.2, 4.5 и 6.8.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализ на растворение
 Анализ на растворение для контроля качества – это как
правило компендиальный анализ с единым отрезком
времени для дежурных проверок свойств серий
препаратов.
 Анализ эквивалентности на растворение (BE) = анализ на
растворение для контроля качества
+ дополнительные
анализы на растворение
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
ВОЗ
Многоисточниковые лекарственные
средства (генерики):
Правила к требованиям регистрации для
установления взаимозаменяемости
Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Страницы: 347-390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Анализ на растворение (BCS)
Многоисточниковый препарат (анализируемый) и
препарат сравнения (контрольный)
- Лопастный метод при 75 вращений в минуту или
Корзиночный метод при 100 вращений в минуту
-Характеристики растворения в pH 1.2, 4.5 и 6.8
- Схожесть f2 ≥ 50
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Характеристики растворения - результаты
анализов
 Очень быстрое растворение – 85% за 15 минут
 Быстрое растворение – 85% за 30 минут
 Медленное растворение – больше 30 минут для 85%
растворения
Для биовейверов препараты как многоисточникового
происхождения, так и препараты сравнения должны иметь
сходные характеристики растворимости во всех 3 средах – pH
1.2, 4.5 и 6.8
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейверы на основе СБК*
 BCS Класс 1: ВР/ВП
- Очень быстрое растворение или быстрое растворение в pH 1.2, 4.5 и 6.8
 BCS Класс 2: НР/ВП/Слабые кислоты
- Быстрое растворение в pH 6.8 и похожие характеристики растворения в
pH 1.2, 4.5 и 6.8
 BCS Класс 3: ВР/НП/ Очень быстрое растворение
- не содержит таких активных веществ, которые могли бы повлиять на
изменение моторики ЖКТ и/или всасывание
Для биовейверов как анализируемые препараты (многоисточникового
происхождения) так и контрольные препараты (компараторы) должны
иметь сходные характеристики растворения (f2) во всех 3-х средах
*Источник: Серия техотчетов ВОЗ, № 937, 2006 год, Приложение 7: страницы: 347-390
и Приложение 8: страницы 391-438.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейверы на основе СБК*
 Хорошо установленные вспомогательные вещества
 Вспомогательные вещества НЕ должны влиять на изменение
моторики ЖКТ и на кинетику всасывания препарата
– Вспомогательные вещества также находятся в компараторах либо
– Вспомогательные вещества находятся в ряде других лекарственных
средств, которые имеют регистрацию в странах-членах ICH
• в объеме, обычном для дозированной формы
• база данных FDA по неактивным веществам
* Источник: Серия техотчетов ВОЗ № 937, 2006 год.
Приложение 7, страницы 347 - 390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Биовейверы на основе СБК*
 Анализ рисков:
– Риск принять бионеэквивалентное лекарственное
средство
и
– Терапевтические последствия бионеэквивалентного
лекарственного средства
* Источник: Серия техотчетов ВОЗ № 937, 2006 год.
Приложение 7, страницы 347 - 390.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Выводы
• Принципы СБК обеспечивают взвешенный подход к
проведению анализов и подтверждению качества
лекарственных средств.
• Заявки по классам 2 и 3 СБК очень требовательны, но в то
же время обеспечивают возможность уменьшения нагрузки
на регуляторные органы в сочетании с научной
обоснованностью.
• СБК также обеспечивает возможности предусмотреть
расположение, транспортировку, всасывание и выведение
лекарственного средства.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Серия техотчетов ВОЗ
Экспертный комитет ВОЗ, который занимается требованиями к
фармпрепаратам, сороковой отчет
Серии техотчетов ВОЗ 937, 2006 год
- Приложение 7. Фармпрепараты многоисточникового
происхождения (генерики): правила по требованиям
регистрации для установления взаимозаменяемости,
страницы 347 - 390.
- Приложение 8. Предложение отказаться от требований
биоэквивалентности “in vivo” по Примерному перечню
основных лекарств ВОЗ немедленного высвобождения,
твердые пероральные лекарственные формы, страницы 391 438.
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Благодарю за
внимание
VPShah-Ukraine-07
WHO Prequalification Programme
June 2007
Скачать