доклинические исследования лекарственных средств

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Верстакова О.Л.
Зам. директора ИДКЭЛС
ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора
Основания для регистрации ЛС
Эффективность
Безопасность
Качество
 Доклинические и клинические
исследования эффективности и
безопасности лекарственных средств (ЛС)
являются важнейшими этапами их
разработки.
 В 60-годы в Великобритании было
официально признано, что ни один
фармакологически эффективный
препарат не может быть совершенно
лишен риска и что не все риски могут
быть распознаны до выхода препарата на
рынок.
 В России государственный контроль
эффективности и безопасности ЛС
осуществляется в рамках процедур
предрегистрационной экспертизы и
пострегистрационной экспертизы.
Эффективность и безопасность
лекарств
ЭТАПЫ
Дорегистрационном
Пострегистрационном
Доклинические клинические (разные фазы) клинические (разные виды)
 В соответствии с законом, каждое регистрационное досье
должно включать раздел «Доклинические исследования»,
содержание которого, однако, может зависеть от характера
конкретной заявки:
 регистрация оригинального ЛС;
 регистрация новой фиксированной комбинации
 регистрация генерика, зарегистрированного в стране
производителя;
 регистрация генерика, не зарегистрированного в стране
производителя;
 регистрация новой оригинальной лекарственной формы, нового
способа введения, нового показания, новой дозировки;
 наличия в лекарственной форме вспомогательных веществ, не
имеющих разрешения к медицинскому применению в РФ;
 др.
 В настоящее время арсенал методов доклинической
оценки фармакологической активности и токсичности
ЛС значительно расширен.
 С 2000 г. используются принципиально новые
методические указания по оценке канцерогенности
фармакологических средств и вспомогательных
веществ в краткосрочных тестах, по оценке
безопасности применения ЛС в клинике на
основании результатов доклинических
токсикологических экспериментов и др.
 Современные методы исследования
фармакологических и токсических свойств ЛС
изложены в «Руководстве по экспериментальному
(доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ» 2005 г.
 Руководство содержит 11 методических указаний по
изучению безопасности ЛС и 42 методических
документа по изучению фармакологической
активности ЛС различных фармакотерапевтических
групп.
 Отличительной чертой данного издания является его
направленность на гармонизацию с международными
стандартами и требованиями в этой области.
 Результаты доклинических исследований и
экспертизы вместе с проектом протокола клинических
исследований и проектом инструкции
предоставляются в Росздравнадзор для решения
вопроса о возможности проведения клинических
исследований.
 С целью повышения качества и стандартизации
процедуры доклинической и клинической
экспертизы (ДКЭ), а также с учетом
международных гармонизированных требований
к доклиническим и клиническим исследований ЛС
в ИДКЭЛС совершенствуется методология ДКЭ.
 При проведении ДКЭ учитываются действующие
требования к объему доклинических и
клинических исследований оригинальных,
воспроизведенных ЛС, а также новых
комбинаций.
 Также различаются подходы к экспертизе ЛС,
предлагаемых новым способом введения, по
новым показаниям, новым режимом
дозирования, с измененным составом
вспомогательных веществ и др.
Сокращение объема исследований (Требования ЕС)
 Заявитель освобождается от требований
предоставления материалов доклинических и/или
клинических исследований, в случае, если активное
вещество генерика одобрено к применению не
менее 10 лет назад, и отвечает требованиям
эффективности и безопасности приложения 1
Директивы 2001/83 (требования к объему изучения
оригинального препарата).
 В этом случае результаты испытаний могут быть
заменены обзором соответствующих научных
публикаций (статья 10а).
 Новым является экспертная оценка
безопасности состава лекарственной формы.
 При необходимости по результатам
экспертизы может быть рекомендовано
внесение дополнительной информации в
протокол клинических исследований или
проект инструкции по медицинскому
применению.
 В настоящее время большое внимание
уделяется и качеству доклинических и
клинических исследований ЛС, которое во
многом зависит от проведения их в
соответствии с международными
стандартами – Правилами GLP и GCP.
 Сохранение в досье на генерик подробной
информации о токсических свойствах
препарата - параметры токсичности – ЛД50,
диапазон безопасных доз при хроническом
введении, органы-мишени токсического
действия, сведения о мутагенных,
канцерогенных, репротоксических свойствах,
аллергизирующем действии,
иммунотоксичности, способности к кумуляции
и др.- обусловлено возможным
изменением/пополнением известных данных,
а также нередко возникающей
необходимостью проведения сравнительной
оценки потенциальных токсических свойств
известных ЛС:
 - при рассмотрении вопроса о безопасности
клинических исследований или медицинского
применения новых аналогов (в т.ч. для сравнительной
оценки преимуществ и недостатков по
экспериментальным показателям эффективности и
безопасности);
 - при изменении инструкции (например, расширение
показаний - беременность, педиатрия; изменение
режима дозирования – увеличение
дозы/продолжительности курса) с учетом спектра
токсичности и диапазона безопасных доз –
терапевтической широты;
 - при рассмотрении вопроса о безопасности или
целесообразности безрецептурного применения
препарата (в т.ч. для общей и сравнительной оценки
токсических свойств и рисков применения препарата
при самолечении: адекватность дозировки лекформы,
безопасный режим дозирования, дополнительные
противопоказания, предостережения и др.);
 - при определении «класс-специфичности»
токсических эффектов (спектра токсичности) для
информации в ТКФС; для оценки неожиданных
побочных эффектов при мониторинге ЛС;
 - при разработке доказательных критериев для
экспертной оценки результатов доклинического
изучения безопасности ЛС; для определения
наиболее перспективных научных направлений в
разработке более безопасных и эффективных ЛС;
 - для формирования политики регуляторных органов
в области лекарственного обеспечения и
рациональной фармакотерапии (в т.ч. определение
приоритетных направлений при планировании;
редакции НЛС; стандартов лечения и
комбинированного применение ЛС; списка ЖНВЛС;
списка безрецептурных препаратов и др.).
 Проведение доклинических токсикологических
исследований фармакологических веществ в соответствии с
правилами GLP гарантирует получение достоверных и
воспроизводимых результатов.
 Большинство нежелательных проявлений побочного
действия лекарственных средств можно предусмотреть и
предупредить по результатам их доклинических
исследований.
 Опыты на животных в значительной степени позволяют
гарантировать безопасность клинических исследований и
последующего медицинского применения новых
лекарственных средств.
 Современные программы доклинического изучения
общетоксического действия новых фармакологических
веществ в большинстве стран существенно не отличаются
друг от друга и строго регламентируются соответствующими
органами здравоохранения.
 Современные подходы к проведению клинических
исследований ЛС различных
фармакотерапевтических групп изложены в
«Руководстве по проведению клинических
исследований новых лекарственных средств» 2005 г.
 Руководство состоит из 38 глав, в которых изложены
общие и частные вопросы проведения клинических
исследований лекарственных средств, представлены
обязательные и желательные критерии оценки
эффективности изучаемых препаратов, а также
подробно рассмотрены стандартно оцениваемые
параметры безопасности лечения, включающие и
нежелательные явления.
Клиническое исследование
(КИ)
1.18 клиническое испытание/исследование (clinical trial/study):
Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве
субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или
фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления
нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их
всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить
их безопасность и/или эффективность.
Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование"
являются синонимами.
ГОСТ Р
52379-2005
Клинические исследования ЛС,
осуществленные в соответствии с
международными стандартами,
являются не только обязательным
этапом предрегистрационного контроля,
но и инструментом для осуществления
пострегистрационного контроля их
эффективности и безопасности.
Международные стандарты при КИ GCP
Стандарты, по которым клинические
исследования планируются, проводятся
и сообщаются с тем, чтобы
общественность могла быть уверена в
том, что представленные данные
достоверны и что права, здоровье и
конфиденциальность данных об
испытуемых защищены
Принципы GCР
Соблюдение этических норм
Получение научно обоснованных клинических
данных об эффективности и безопасности ЛС
Основные положения GCP
Необходимость разработки протокола КИ
и КИН (определение фазы КИ, дизайна, количества испытуемых, характер
патологии)
Одобрение протокола, КИН и формы информированного согласия
комитетом по этике
Выбор исследователей
Выбор испытуемых в соответствии с
критериями включения
Получение информированного согласия
Этапы анализа
Протокол и карта индивидуального
наблюдения
Анализ результатов исследований
КИ гомеопатических средств
Проанализированы 47 отчетов КИ
Основу анализа положены принципы
GCP
(Чельцов В.В., Колесникова Е.Ю., 2006)
Протокол КИ
1. Общие сведения - отсутствовали в 100%
случаев
2. Обоснование КИ – представлено в 100%
3. Цели и задачи – представлены в 100%
4. Методология КИ –
объективные методы использовались только в 6 из 47 КИ (12.8%);
ни в одном случае не было «слепого» КИ;
в 11 КИ (23.4%) не указан метод рандомизации;
в 9 КИ (19.1%) критерии включения не конкретны;
в 2 КИ (4.2%) не указана длительность лечения;
в 19 КИ (40.4%) использованы субъективные методы оценки эффективности;
в 31 КИ (66.0%) не отражены вопросы статистики
Карта индивидуального
наблюдения (КИН)
в 11 (23.4%) КИН не соответствовали
протоколу
в 9 (19.1%) не все информационные поля
представлены в КИН
Результаты анализа отчетов КИ
в 4 КИ (8.5%) выявлены нарушения протокола (нарушены
рекомендации по применению препарата сравнения)
в 3 КИ(6.4%)не выполнено требование протокола по количеству
больных
в 5 КИ (10.6%) в выводах не отражены побочные эффекты
в инструкцию не указываются выявленные побочные эффекты
Что необходимо:
При разработке протокола и КИН
необходимо привлекать специалистов
(CRO)
Мониторинг КИ
Участие в КИ врача-гомеопата
Принципы GCP
Cоблюдение этических норм –
заключение комитета по этике
разрешение Федеральной службы на выполнение КИ
получение Информированного согласия
Наличие утвержденного протокола КИ
Наличие утвержденной КИН
 Основными принципиальными особенностями
современной нормативно-правовой и методической
базы в области предрегистрационной экспертизы ЛС
являются следующие:
 1. Каждое предрегистрационное досье на
лекарственное средство (ЛС) должно содержать
результаты доклинических и клинических
исследований, характеризующие его безопасность,
эффективность и качество.
 2. Доклинические и клинические исследования ЛС
должны осуществляться в соответствии с
национальными и международными стандартами,
основанными на принципах доказательной
медицины, и другими действующими нормативноправовыми и методическими документами.
 Результаты пострегистрационных клинических
исследований также имеют большое значение для
подтверждения эффективного и безопасного
применения ЛС.
 Ответственность за эффективность, безопасность и
качество ЛС несут отечественные фармацевтические
производители и импортеры фармацевтической
продукции.
 В период нахождения на рынке ЛС осуществляется
мониторинг побочного действия для контроля
безопасности его медицинского применения.
 Оцениваются показатели влияния ЛС на человеческий
организм, относимые к разряду ожидаемых или
неожидаемых и устанавливается соответствие или
несоответствие тем показателям, которые были ранее
признаны приемлемыми на этапе регистрации.
Сравнительный объем клинико-фармакологической информации о ЛС
(Яворский А.Н., 2006)
Структура клинико-фармакологической
информации о лекарстве
Инструкция
ЛП
Государственная
регистрация
КФС ЛП
Фальсифицированный
ЛП
Клинические
исследования
ЛП
Доклинические исследования
ЛС
Фундаментальные исследования
Патентованное ЛС
Воспроизведенный ЛП
Количество ЛС, рекомендованных к
медицинскому применению
382
400
330
266
300
200
отечественные
113
зарубежные
100
0
1
2
2000 г.
2004 г.
 Ежегодно в мире появляется 30-40 новых
лекарственных препаратов.
 В 2005 г. по результатам доклинической и
клинической экспертизы было рекомендовано
разрешить медицинское применение оригинальных
12 российских и 24 зарубежных лекарственных
средств.
 Росздравнадзор с подведомственными
организациями осуществляет контроль ЛС и его
свойств, установленных в результате доклинических
и клинических исследований на стадии регистрации
ЛС с целью обоснования эффективности и
обеспечения безопасности.