ТЕМА НОМЕРА НЕОЖиДАННЫЕ ЭФФЕКТЫ

ТЕМА НОМЕРА
НЕОЖИДАННЫЕ ЭФФЕКТЫ
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Е.А. Балакирева1, А.Ф. Неретина2
Детская клиническая больница №1, Воронеж
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко
1
2
Э
пилепсия в настоящее время считается состоянием курабельным. В тоже время у 15-20%
[1] пациентов эпилепсия отличается резистентностью, то есть отсутствием эффекта от при‑
менения противосудорожных лекарственных средств. Разработка новых противоэпилептичес‑
ких препаратов и изучение всех аспектов действия уже известных расширяет возможности
терапии, однако, с доступными в настоящее время антиэпилептическими препаратами (АЭП)
удовлетворительный контроль над приступами достигается только в 65-70% [1], в 75-80% [2]
всех случаев
Основной задачей лечения эпилепсии является полное прекращение приступов — это са‑
мое важное условие для человека, страдающего эпилепсией, для достижения высокого качества
жизни, что является окончательной целью терапии. Поэтому алгоритм лечения должен опреде‑
ляться эффектом сначала в отношении приступов, а затем в отношении качества жизни паци‑
ента. По мнению Вольфа П. (2005), часто слышимое различие «старых» и «новых» препаратов
представляет только исторический интерес, и было бы заблуждением думать, что новые препа‑
раты значительно лучше старых [3]. Некоторые пациенты получают больше пользы от старых
препаратов, которые также являются более дешевыми. Кроме того, чрезвычайно важен вопрос
побочных эффектов, и его необходимо решать на индивидуальной основе. Существуют случаи,
когда побочные эффекты столь выражены, что, даже при продолжающихся приступах, терапия
данным препаратом исключена.
Вальпроевая кислота является на сегодняшний день одним из наиболее широко распростра‑
ненных АЭП выбора. Хотя у животных моделей вальпроевая кислота является наименее актив‑
ным из большинства АЭП, вальпроаты известны как эффективные препараты, действующие на
широкий диапазон типов приступов, и представляют собой, таким образом, антиконвульсанты
широкого спектра. Кроме того, немаловажным является относительно низкий процент побочных
эффектов, возникающих при применении препаратов вальпроевой кислоты и отсутствие их уг‑
нетающего влияния на когнитивные функции.
Компанией «Sanofi-Aventis» натриевая соль вальпроевой кислоты выпускается под торговым
названием Депакин®, и эта форма является на сегодняшний день одним из самых продаваемых
антиэпилептических препаратов в России. Такая популярность объясняется как широтой приме‑
нения вальпроевой кислоты — практически все формы эпилепсии в моно и политерапии — так и
хорошо изученными ее побочными эффектами, противопоказаниями и не самой высокой ценой.
Возможность учета всех сторон длительной противоэпилептической терапии, предлагаемая ком‑
панией «Sanofi-Aventis», представлена на рисунке.
Противопоказаниями к применению Депакина являются: гиперчувствительность, нарушение
функции печени и почек, заболевания крови, геморрагический диатез, беременность, кормление
грудью [4]. Показаниями же к назначению препаратов вальпроевой кислоты являются все формы
эпилепсии. Однако практический врач подчас сталкивается с совершенно непредсказуемыми
проявлениями действия самого «безобидного» медикаментозного средства.
В данной статье мы представили три неожиданные клинические ситуации, с которыми может
столкнуться практический врач при лечении эпилепсии препаратами вальпроевой кислоты.
31
ТЕМА НОМЕРА
Рисунок. Комплекс учитываемых факторов при лечении эпилепсии
Клиническая эпилептология №1, 2009
Клинический пример №1
Девочка Настя К., 2,5 лет, поступила в отделение раннего возраста по поводу детской абсан‑
сной эпилепсии. Учитывая ранний возраст ребенка, был назначен Депакин в сиропе в дозе 20
мг на кг массы тела. Приступы, повторяющиеся до 10-12 в день, прекратились практически сра‑
зу, ребенок был выписан домой на антиэпилептической терапии. Однако, через несколько дней
после выписки у девочки отмечается подъем температуры тела до 38,8°С, появляется сонли‑
вость, вялость. Состояние было расценено, как дебют ОРВИ, девочка была госпитализирована
в инфекционное отделение, где в течение 4 дней проводилась инфузионная терапия по поводу
ОРВИ, нейротоксикоза. На 5 сутки девочка была выписана в удовлетворительном состоянии. Со
слов матери, антиконвульсантную терапию она не прерывала, приступы не возобновлялись. На 2
сутки после выписки из инфекционного отделения у ребенка снова отмечалось повышение тем‑
пературы до 38,5°С. Поиски причин рецидива лихорадки привели к выяснению следующих обсто‑
ятельств. Мать давала ребенку Депакин в сиропе с 15- го дня лечения самостоятельно. Вместо
2 мл 3 раза в день (240 мг в сут, в 1мл сиропа 40 мг) ребенок получал 2 мерные ложки 3 раза в
день (1200 мг). Превышение назначенной дозировки в 5 раз привело к токсическим эффектам.
На фоне симптоматической инфузионной терапии уровень вальпроата в крови снижался, поэто‑
му в инфекционном стационаре наступало «улучшение». После отмены препарата нормализация
температуры наступила через 12 часов, что соответствует периоду полувыведения вальпроатов.
При дальнейшем соблюдении дозировочного режима приступы не возобновлялись, побочных
эффектов не возникало, терапия переносилась ребенком вполне удовлетворительно с хорошим
терапевтическим эффектом.
Интерес в данном клиническом случае представляет высокая температура, сопровождавшая
передозировку Депакина. Гипертермия обычно не описывается как побочный эффект действия
вальпроатов или как симптом отравления препаратами вальпроевой кислоты. Возможность ги‑
пертермии при передозировке антиконвульсантов лишь вскользь была упомянута только в руко‑
водстве по токсикологии.
Осложнения от противоэпилептической терапии встречаются у 48,4% пациентов [4].
В частности, снижение когнитивных функций отмечается у 21,6% пациентов, получающих ан‑
тиэпилептическую терапию. Побочные эффекты по группам противоэпилептических препа‑
ратов приведены ниже: бензидиазепины — 50%, вальпроаты — 49%, барбитураты — 39,6%,
карбамазепин — 23,5%. Учитывая, что все противоэпилептические препараты имеют серьез‑
ные побочные эффекты, терапия должна назначаться с минимальной угрозой развития этих
неблагоприятных для больного состояний. У части больных антиэпилептические препараты
вызывают увеличение частоты приступов, появление новых типов приступов или эпилептичес‑
32
ТЕМА НОМЕРА
кого статуса, ухудшение характеристик ЭЭГ [5]. Это положение иллюстрируется следующим
клиническим примером.
Клинический пример №2
Ребенок, Саша К., 9 лет, обратился с жалобами на редкие (1-2 раза в месяц) генерализован‑
ные тонико-клонические приступы с поворотом туловища и головы влево с полным отключением
сознания, мочеиспусканием, постприступным сном. С 6 лет получал противоэпилептическую те‑
рапию в виде бензонала 2 мг на кг утром и люминала 1 мг на кг вечером! Со слов матери присту‑
пы стали реже, но не купировались совсем.
На ЭЭГ фокальная эпилептиформная активность в правой височной области без феномена
вторичной билатеральной синхронизации. Нейровизуализация не выявила достоверных органи‑
ческих изменений в мозге.
Заключение: Эпилепсия криптогенная, височная. Назначен конвулекс в дозе 30 мг на кг в
сутки — приступы участились (ежедневно). Препарат заменен на финлепсин в дозе 20 мг на кг
массы тела в сутки. Через 1 неделю приступы исчезли совсем. В течение 3 лет ремиссия сохра‑
няется. Препарат отменен. ЭЭГ нормализовалась полностью.
Случай интересен индивидуальной реакцией в виде учащения приступов у пациента на фоне
применения вальпроата, что, по литературным данным, является крайне редким побочным эф‑
фектом терапии препаратами вальпроевой кислоты.
Особенности обмена веществ, в частности, печеночного обмена имеют немаловажное зна‑
чение для длительной антиэпилептической терапии. Особенно это важно для препаратов, имею‑
щих нелинейную фармакокинетику. Несмотря на то, что исследование уровня антиконвульсантов
в крови не является на сегодняшний день определяющим для терапии, необходимо учитывать
индивидуальные характеристики обмена пациента, что иллюстрирует клинический пример №3.
Клинический пример №3
Пациентка, Татьяна Д. , 33 г., обратилась к нам в консультативном порядке. Жалобы: ге‑
нерализованные приступы с 13 лет, с отведением туловища влево, с последующим подтягива‑
нием рук и ног к туловищу, по описанию первично-генерализованные. Получала бензонал 0,1
в сутки — без эффекта, переносила плохо. Ауры не отмечала, предчувствия приступа не было.
С 15 лет приступы участились, обследована, назначен финлепсин (доза неизвестна) достигну‑
та ремиссия 2,5 года, затем появились малые приступы — замирание с подергиванием век и
жестовыми автоматизмами. До 21 года лечилась и наблюдалась постоянно, затем, в связи с от‑
сутствием эффекта от лечения, «смирилась» со своей болезнью. На момент осмотра — генера‑
лизованные тонико-клонические приступы ежедневно, кратковременные отключения сознания
до 1,5-2 минут с автоматизмами перебирания руками и жевания — более 20 в день. В связи с
отсутствием медицинской документации пациентка обследована, как впервые выявленный слу‑
чай. При обследовании очаговой симптоматики в неврологическом статусе нет. ЭЭГ — хорошо
организованный альфа- ритм, реакция на закрывание — открывание глаз хорошая, пароксиз‑
мальной активности нет. МРТ — асимметрия желудочков, вентрикуломегалия с одной стороны.
УЗДГ сосудов головного мозга — признаки ВСД на фоне незначительной вертебробазилярной
недостаточности (без патологии на МРТ кранио-вертебрального перехода).
Заключение: Эпилепсия криптогенная, предположительно височная.
В течение последних 2 лет получает Депакин Хроно 500 — 1 таблетку в сутки! Попытки увели‑
чить дозу — неудачны из-за признаков интоксикации. Определен уровень вальпроата в крови —
112 мкг/мл.
Постепенное присоединение к Депакину Хроно 500 дифенина позволило убрать большие при‑
ступы и сократить число малых приступов — до 3-4 в день. Однако дальнейшее повышение дозы
дифенина до 1 таб. 3 раза в день привело к появлению побочных явлений в виде координаторных
нарушений, тошноты.. Уменьшение дозы до 1/2 таб. 3 раза в день повлекло появление больших
приступов до 2-3 в 1 мес, число малых колебалось в пределах 4-5 в день. Присоединение кеппры
в дозе 500 мг в сутки привело к улучшению самочувствия, уменьшению депрессии, исчезновению
33
ТЕМА НОМЕРА
«больших» приступов. Наращивание дозы до 1000 мг в сутки вызвало появление возбуждения,
агрессивность в поведении и ухудшение самочувствия. В течение года проводилось титрование
малых доз антиконвульсантов в различных комбинациях. Относительная ремиссия (1-2 малых
приступа в день, отсутствие «больших» приступов) достигнута на комбинации вальпроат 500 мг
в сутки + левитирацетам 500мг в сутки + окскарбазепин 300 мг в сутки.
Случай интересен особенностями обмена пациентки, у которой, по-видимому, связывание ан‑
тиконвульсантов с белками происходит в минимальном количестве и применяться могут только
малые дозы в политерапии.
Таким образом, приведенные клинические случаи демонстрируют необходимость гибкого ин‑
дивидуального подхода к антиконвульсантной терапии и постоянного динамического наблюде‑
ния пациентов, получающих длительную противосудорожную терапию. 
Литература
1.
2.
3.
4.
Клиническая эпилептология №1, 2009
5.
Авакян Г.Н. Экспериментальные и клинические подходы к лечению эпилепсии. Материалы
международной конференции « Эпилепсия — диагностика, лечение, социальные аспекты», под ред.
Е.И.Гусева, А.Б. Гехт М. 2005г. с.8-9
Царегородцев А.Д., Таболин В.А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. М
2004г., т 6 по ред. Белоусовой Е.Д. 236с.
Вольф П. Алгоритмы лечения эпилепсию у взрослых Материалы международной конференции «
Эпилепсия — диагностика, лечение, социальные аспекты», под ред. Е.И.Гусева, А.Б. Гехт М. 2005г.
с. 14-16
Мухин К.Ю. Идиопатические генерализованные формы эпилепсии: диагностика и лечение. Дисс …
д.м.н. М.1996г. 398с.
Авакян Г.Н., Анисимова А.В., Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Олейникова О.М., Стойко М.И. Тактика ведения и
дополнительные возможности терапии больных эпилепсией. Пособие для врачей М 2005г. 23с. Под ред
ак. Гусева Е.И.
Сведения об авторах:
•
•
34
Балакирева Елена Александровна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением раннего
возраста городской детской больницы №1
Адрес для корреспонденции: Воронеж, 394021 ул. Рылеева 22 в
Тел: +7 (4732) 30 50 86
Неретина Алла Федоровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии
лечебного факультета Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко