Эпилепсия с гипертермическими ремиссиями

Медицинская панорама, 2005.- №11.-С.48-51.
ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМАЯ ЭПИЛЕПСИЯ С ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИМИ РЕМИССИЯМИ
Л.В.Шалькевич
Белорусская медицинская академия последипломного образования
При изучении эпилепсии у детей и влиянии температуры тела на характер и течение
судорожного
синдрома
основное
внимание
уделяется
провоцированию
припадков
гипертермией [1,4,5,7,8]. Достаточно хорошо изучены фебрильные судороги (или
фебрильные
припадки,
согласно
новой
терминологии
Международной
противоэпилептической лиги, 2002) – приступы при лихорадке вследствие внемозговых
заболеваний [2,3,12]. Относительно недавно был описан и продолжает изучаться новый
синдром ”GEFS +” – «генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс» –
сочетание генерализованных тонико-клонических припадков с фебрильными судорогами у
детей старше 6 лет [6,9-12]. В то же время в стороне от внимания эпилептологов остаются
ситуации, когда повышение температуры тела приводит к урежению приступов или их
исчезновению у больного эпилепсией на весь лихорадочный период.
Мы наблюдали трех детей (1 мальчик и 2 девочки) с тяжелыми ежедневными
труднокупируемыми припадками, степень выраженности и частота которых зависела от
температуры тела. При ее повышении от 37,5° и выше наступало уменьшение частоты
приступов плоть до полного их исчезновения у одного ребенка. Такая ремиссия длилась весь
период повышения температуры и еще несколько дней после ее нормализации. После этого
приступы возобновлялись с прежней силой и частотой. Основной причиной повышения
температуры
были
различные
инфекции,
реже
другие
факторы
–
воспаление
катеризированной вены, реакция на прорезывание зубов. Периоды «гипертермических»
ремиссий наступали независимо от приема противосудорожных препаратов.
Всем детям были проведены общеклиническое и неврологическое обследования,
электроэнцефалография и одно из нейровизуализирующих исследований (рентгеновская
компьютерная или магнитно-резонансная томография). Были также изучены лабораторные
показатели
общего
и
биохимического
анализов
крови,
общего
анализа
мочи,
цереброспинальной жидкости (у двух больных), проведена полимеразная цепная реакция
(ПЦР) крови на наличие цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмоза и вирусов простого
герпеса I и II типов (у одного ребенка).
Возраст начала приступов находился в диапазоне от вторых суток до трех лет жизни
(соответственно второй день жизни, 2,5 месяца и 3 года). У двух детей к моменту начала
судорожного синдрома имелись неврологические нарушения той или иной степени
1
выраженности: от умеренной задержки моторного развития (у ребенка с началом приступов
в 2,5 месяца) до гемипаретической формы ДЦП (с началом приступов в 3 года). У третьего
ребенка (с началом приступов на второй день жизни) в первые сутки после рождения было
относительно стабильное состояние, но на вторые сутки развился судорожный синдром с
нарушением функции дыхания, что потребовало проведение реанимационных мероприятий.
У всех детей судороги развились внезапно, без видимой провокации, и сразу
приобрели упорный и резистентный к лечению характер. Время между первым и вторым
припадком было относительно небольшим: от нескольких часов до нескольких суток. У всех
детей судороги носили полиморфный характер и включали в себя следующие семиотические
виды припадков:

генерализованные тонико-клонические приступы (у всех троих детей)

миоклонические (у двух детей – с началом приступов в два дня и 2,5 месяца);

правосторониие гемиконвульсивные (также у двух детей – с началом приступов в
два дня и 2,5 месяца);

миоклонотонические серийные по типу инфантильных спазмов (у ребенка с
дебютом в 2,5 месяца);

приступы с поворотом головы влево, сгибанием левой ноги и тоническим
напряжением обеих рук (у ребенка с началом приступов на вторые сутки);

тонические приступы с апноэ и нарушением сердечной деятельности в виде
выраженной брадикардии (у ребенка с началом эпилепсии в 3 года).
Обращает на себя внимание, что среди всего многообразия припадков у всех детей
имели место различные комбинации приступов. При этом у всех наблюдалось обязательное
сочетание как генерализованных, так и парциальных судорожных пароксизмов.
Вызывает также интерес и тот факт, что наиболее тяжелые припадки (с развитием
апноэ и нарушением функции сердца), наблюдаемые у ребенка с ДЦП, на период
гипертермии исчезали полностью, тогда как другие, относительно более легкие по внешним
проявлениям приступы полностью не исчезали, но значительно урежались и могли иногда
возникнуть в единичном варианте в течение лихорадочного периода.
На момент осмотра у детей имелась органическая неврологическая симптоматика: у
всех отмечалась задержка психомоторного развития, усиливающаяся по мере развития
болезни. У ребенка с ранним дебютом приступов (на второй день жизни) в последующем
развился спастический тетрапарез с выраженной задержкой психического развития; у
ребенка с ДЦП имелся спастический правосторонний гемипарез умеренной степени тяжести
в сочетании с задержкой психоречевого развития; и у ребенка с началом болезни в 2,5 месяца
к
одному
году
отмечалась
умеренная
задержка
психомоторного
развития
с
2
персистированием шейных и лабиринтных тонических рефлексов без выраженного
нарушения движений. По сравнению с другими детьми неврологическая симптоматика у
этого ребенка носила менее тяжелый характер.
Данные электроэнцефалографического обследования у всех детей характеризовались
выраженными общемозговыми изменениями биоэлектрической активности головного мозга
медленно-волнового характера тэта- и дельта- диапазона с разрядами острых волн по всем
отведениям. В дополнение к этому у ребенка с ДЦП над левой гемисферой в теменновисочных отведениях регистрировались единичные комплексы «острая-медленная» волна.
Компьютерная томография, которая проводилась у двух детей с дебютом приступов
на второй день жизни и трехлетнем возрасте выявила легкие и умеренные изменения
вещества головного мозга атрофического характера с формированием нормотензивной
наружной и внутренней гидроцефалии. В то же время по данным МРТ, проведенной у
ребенка с началом болезни в 2,5 месяца жизни, не было выявлено каких-либо структурных
нарушений. Анализ цереброспинальной жидкости у двух детей не имел никаких отклонений
от нормы. ПЦР крови на наличие герпетической, цитомегаловирусной и токсоплазменной
инфекции, проведенная у одного ребенка (с началом болезни на вторые сутки жизни) была
отрицательной.
Данные общих анализов крови и мочи, взятые на фоне соматического здоровья, не
отличались от нормы, в период же инфекционных процессов изменения носили
неспецифический воспалительный характер. В биохимическом анализе крови только у
ребенка с дебютом болезни в 2,5 месяца отмечалось некоторое снижение ионизированного
кальция.
Беременность у всех матерей протекала с угрозой прерывания на различных сроках (в
основном в 20-21 и 30-32 недели), с инфекционными заболеваниями (ОРИ, бронхит) на
первых неделях и месяцах беременности.
Роды у двух матерей протекали без особенностей, в одном случае у ребенка имела
место асфиксия в сочетании с родовой травмой, что привело в дальнейшем к развитию у него
гемипаретической формы ДЦП.
Наследственность по эпилепсии не была отягощена во всех трех случаях.
Все дети получили практически весь спектр противосудорожной терапии, доступной
на время проведения лечения. Использовались вальпроаты (депакин, конвульсофин),
бензодиазепины
(клоназепам,
антелепсин),
барбитураты
(фенобарбитал,
бензонал),
карбамазепин, ламиктал, ацетазоламид (диакарб) в возрастных дозировках с попытками
превышения их при хорошей переносимости. На фоне приема антиконвульсантов
отмечалось
кратковременное
улучшение
состояния в начале
терапии, с потерей
3
эффективности на второй-третьей неделе приема среднетерапевтической дозы. Дальнейшее
увеличение дозировок эффекта не имело. У ребенка с началом приступов в 2,5 месяца
относительно
хороший
эффект
отмечен
от
применения
синтетического
адренокортикотропного гормона (синактен-депо) – в результате его применения исчезла
серийность приступов, уменьшилась их продолжительность и частота.
В настоящее время двоим детям проводится противосудорожная политерапия
(вальпроатом натрия в сочетании с ламикталом у одного и вальпроатом кальция в сочетании
с бензоналом и диакарбом - у второго), одному ребенку – монотерапия вальпроатом натрия
(дебют приступов в 2,5 месяца).
У всех детей независимо от приема противосудорожной терапии наблюдалось
урежение или исчезновение приступов на время повышения температуры тела от 37,5° и
выше.
В качестве иллюстрации приводим историю болезни ребенка с началом приступов со
второго дня жизни:
Больной И., 1 год 11 месяцев
Диагноз: Тяжелая эпилептическая энцефалопатия с полиморфными ежедневными
припадками, спастическим тетрапарезом и глубокой задержкой психоречевого
развития.
Жалобы: • На наличие у ребенка приступов следующего характера:
-
генерализованных тонико-клонических с частотой 2 – 3 раза в сутки;
-
миоклонических многократных в течение суток;
-
приступов с поворотом головы влево, сгибанием левой ноги и
тоническим напряжением рук (2 – 3 раза в неделю);
приступов в виде изолированного тонического заведения глаз вверх (3
-
– 4 раза в сутки).
• Задержку психоречевого и двигательного развития:
-
не переворачивается, не садится, головку в положении на животе
не удерживает, игрушками не интересуется, на окружающее
реагирует малоэмоциональным монотонным криком.
Анамнез заболевания и жизни: Болен со второго дня, когда на фоне внешнего
благополучия развился судорожный приступ, начавшийся с поворота головы влево и
тонического напряжения рук с последующими клоническими судорогами рук, ног и
левого угла рта. Ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии и
реанимации, откуда после относительной стабилизации состояния направлен в
детское неврологическое отделение с диагнозом: «Синдром угнетения ЦНС,
4
судорожный синдром». Получал фенобарбитал в дозе 5 мг/кг, который, в связи с
отсутствием эффекта, был заменен на депакин в дозе 40 мг/кг. Приступы стали
менее выражены и несколько короче, но через несколько недель они возобновились с
прежней силой и частотой. Дальнейшее увеличение дозы депакина до 50 мг/кг
эффекта не дало и противосудорожную терапию усилили назначением второго
препарата - клоназепама в дозе 0,1 мг/кг с последующим его увеличением до 0,2 мг/кг.
Однако, в связи с резистентностью припадков на схеме «депакин + клоназепам» и
присоединением побочных эффектов в виде усиления слюноотделения, бронхореи,
клоназепам был заменен на ламиктал в дозе 8 мг/кг. Эффект от приема ламиктала
был кратковременным и длился приблизительно 7 дней, проявлялся уменьшением
выраженности и длительности приступов. По истечении этого срока приступы
вернулись к прежней степени выраженности и продолжительности. Попытки
снизить дозу депакина приводили к учащению приступов. В настоящее время ребенок
получает депакин в дозе 50 мг/кг в сочетании с топираматом в дозе 5 мг/кг. Имеется
некоторая положительная
динамика в виде
урежения приступов, но она не
является, однако, значительной. Приступы идут ежедневно, многократно в течение
суток с интервалами от 1-2 до 5-6 часов, длительность судорог от нескольких
секунд до нескольких минут. Приблизительно один раз в 2 недели они приобретают
статусное течение, требующее реанимационных мероприятий. На этом фоне при
повышении температуры тела выше 38° приступы практически полностью
исчезают на весь лихорадочного период, при этом могут сохраняться единичные
миоклонии.
Неврологический
малоэмоциональным
статус:
На
осмотр
реагирует
болезненным,
криком. За предметом не следит, взгляд не фиксирует, не
переворачивается, не сидит. Мышечный тонус в конечностях значительно повышен
по спастическому типу, сухожильно-надкостничные рефлексы высокие, D=S.
Брюшные рефлексы не вызываются. Рефлекс Бабинского с 2-х сторон. На
покалывание
иголкой
конечностей
реагирует
их
отдергиванием
и
криком.
Определяется асимметричный шейно-тонический рефлекс, отчетливо выраженный
в обе стороны.
Обследование:
ЭЭГ: альфа подобные колебания тета-волн частотой 5-6 Гц, амплитудой до
40мкВ, периодически по всем отведениям диффузные разряды острых волн,
перемежающиеся вспышками волн дельта диапазона, длительностью до нескольких
секунд.
5
РКТ головного мозга: картина выраженной смешанной гидроцефалии с
энцефаломаляцией.
ПЦР крови на наличие цитомегаловируса, вирусов простого герпеса I и II
типа, токсоплазмоз - отрицательные.
Как видно из истории болезни, заболевание началось в первые дни жизни с
возникновения
приступов
полиморфного,
терапевтически
резистентного
характера.
Сопутствующая энцефалопатия в сочетании с частыми припадками привела в дальнейшем к
развитию спастическего тетрапареза и глубокой задержки психоречевого развития.
Отсутствие
эффекта
от
приема
трех
традиционных
противосудорожных
средств
(фенобарбитала, депакина, клоназепама) и одного из новых (ламиктала) является
достоверным критерием фармакорезистентности приступов. В то же время повышение
температуры тела приводило к значительному снижению частоты и выраженности
припадков на фоне неэффективности медикаментозной противосудорожной терапии, т. е.
сама гипертермия в приведенном наблюдении оказывала антиконвульсивное действие.
В целом, для эпилепсии с гипертермическими ремиссиями было характерно
следующее:

начало в раннем детском возрасте;

полиморфный характер приступов с наличием в семиотике припадков сочетания
генерализованных и парциальных проявлений;

медленно волновой тип ЭЭГ с диффузными разрядами острых волн;

уменьшение частоты и выраженности припадков (вплоть до полного их
исчезновения) на период субфебрильной и фебрильной гипертермии;

резистентность
приступов
к
проводимой
противосудорожной
моно-
и
политерапии;

выраженные органические нарушения
в неврологическом статусе в виде
центральных парезов, задержки моторного и психоречевого развития от
умеренных до тяжелых форм умственной отсталости, прогрессирующие по мере
развития заболевания;

наличие на КТ (МРТ) головного мозга атрофических изменений с формированием
картины наружной и внутренней гидроцефалии (у 2-х детей их трех).
В доступной литературе нам не встречалось описания подобных клинических
случаев. Однако наличие таких факторов требует привлечения внимания эпилептологов к
раскрытию новых механизмов патогенеза гипертермии в плане ее не только судорожного, но
и противосудорожного эффекта. Уникальность головного мозга заключается не только в
особенностях его клеточной структуры, наличии особых белков, нейротрансмиттеров или
6
ионных каналов, но и также в способности создавать и поддерживать системы
межнейрональных связей, причем как по вертикали, так и по горизонтали, благодаря чему
происходит передача и трансформация информационных потоков. В то же время эта
связообразующая способность может приводить к формированию эпилептогенного
головного мозга. Взаимовозбуждающие соединения, в норме служащие для связывания
функционально общих, но анатомически разрозненных нейронов, могут привести к их
аномальной гиперсинхронизации и распространению по коре разрядов эпилептической
активности [2]. Очаг эпилептогенной активности может располагаться на уровне
подкорково-стволовых образований (таламус, гипоталамус и др.), коры и межнейрональных
коммуникаций между ними. Между корой и гипоталамусом существуют тесные
анатомофункциональные связи. Активация гипоталамических центров терморегуляции
приводит к трансформации
потоков нейрональной информации от гипоталамуса и
ретикулярной формации к коре, изменяя ее возбудимость. В этом случае гипертермия может
приводить как к повышению эпилептогенности коры, так и к ее снижению. Эти влияния
наиболее сильны в детском возрасте, когда еще не наступила функциональная зрелость
гипоталамических
центров
терморегуляции.
Созревание
центральных
механизмов
терморегуляции в норме у детей происходит к 1,5-2 месяцам жизни. Гипоксия (в том числе
внутриутробная), поражение нервной системы в перинатальном периоде инфекционного,
травматического или ишемического генеза могут приводить к повышению возбудимости
нейронов с сопутствующими влияниями терморегуляции на эпилептогенез, чаще в виде
фебрильных судорог, реже – в виде обратного феномена – гипертермической ремиссии.
Нельзя исключить и генетическую предрасположенность к влиянию гипертермии на
возбудимость коры [2,5,7].
Положительное влияние гипертермии на подавление судорог, вероятно, заключается в
усилении детоксикационной функции организма, повышении энергетического обеспечения
окислительно-восстановительных процессов, активации стрессовой реакции. Возможно
также, существует генетически детерминированная защитная реакция организма, при
которой снижение пароксизмальной активности головного мозга является неспецифическим
сопутствующим явлением гипертермии.
Углубленные исследования патогенеза «гипертермических» ремиссий при эпилепсии
у детей, на наш взгляд, не только расширят знания о патогенезе эпилепсии, но и смогут
послужить основой для поиска и применения новых эффективных методов подавления
эпилептогенеза, в частности, пиротерапии.
7
Литература:
1. Бадалян Л.О. Фебрильные судороги. Методические рекомендации / Л.О. Бадалян, П.А. Темин,
К.Ю. Мухин // М3 СССР, Четвертое главное управление- М., 1988- 24с.;
2. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии: Справ.рук./ Л.Р.Зенков. -М.: ИИА « Ремедиум», 2000.- 232с.;
3. Чуйко 3.А. Фебрильные судороги. / 3.А. Чуйко // Энциклопедия детского невролога; Под ред.
Г.Г .Шанько. - Минск: «Беларуская энцыклапедыя», 1993. - С.481 – 483;
4. Шанько Г.Г. Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов. /
Г.Г.Шанько, Н.Г.Барановская // Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии: Учеб.
пособие; Под ред. Н.Ф.Филипповича. - Минск, 1995. - Вып.2. - С.276 – 293;
5. Annegers J.F. Recurrence of febrile convulsions in а population-based cohort / J.F.Annegers,
S.A.Вlakely, W.A.Hauser et аl //Epilepsy Res.-1990- vоl. 5- Р. 209- 216;
6. Baulac S. А second locus for familial generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to
chromosome 2q21-q33 / S.Baulac, I.Gourfinkel-An, F.Picard et al. // Аm j. Hum Genet, 1999;65:
P.1078-1085;
7. Berg А. Соmрlех febrile seizures / A.Berg, S.Shimmar // Epilepsia-1996-vol. 37-Р. 126-133;
8. Camfield Р.R. Prevention of recurrent febrile seizures-J. Pediatr. / P.R.Camfield, C.S.Camfield,
K.Gordon, J.M.Dooley // 1995- vol. 126- Р. 929-930;
9. Escayg А. А novel SCN1A mutation associated with generalized epilepsy with febrile seizures plus and prevalence of variants in patients with epilepsy. / A.Escayg, A.Heils, B.T.MacDonald, K.Haug et al
//Аm j Hum Genet, 2001; 68: P.866-73;
10. Lopes-Cendes I. А new locus for generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome 2.
/ I.Lopes-Cendes, I.E.Scheffer, S.F.Berkovic, М.Rousseau et al //Аm j Hum Genet 2000; 66: P.698-701;
11. Scheffer I.E. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. А genetic disorder with heterogeneous
clinical phenotypes./ I.E.Scheffer, S.F.Berkovic // Brain, 1997;120: P.479-90;
12. Singh R. Generalized epilepsy with febrile seizures plus: а соmmоn childhood-onset genetic epilepsy
syndrome. / R.Singh, I.E.Scheffer, К.Crossland, S.F.Berkovic // Аnn Neurol, 1999; 45: P.75-81;
13. Wallace R.H. Neuronal sodium-channel alpha1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile
seizures plus. / R.H.Wallace, I.E.Scheffer, S.Barnett, M.Richards et al. //Аm j Нum Genet, 2001; 68:
P.859-65.
8