Новые возможности снижения количества неудач ЭКО

Новые возможности снижения количества неудач ЭКО
Подбор правильной стратегии лечения для каждой конкретной пациентки направлен
на снижение частоты отмены цикла или применения специального лечения в связи с
развитием синдрома гиперстимуляции яичника, или, наоборот, недостаточным
ответом, а также максимальное повышение вероятности наступления беременности в
каждом цикле стимуляции. То есть, подход к каждой пациентке должен быть
индивидуальным, а не являться простым следованием тому или иному протоколу.
Овариальный резерв (ОР)
ОР – это количество резидуальных антральных фолликулов, способных к
дальнейшему развитию.
Критерии оценки ОР





ФСГ
Эстрадиол
Ингибин В
АМГ
Морфометрические маркеры яичников
 Объем яичников
 Средний диаметр яичника
 Количество антральных фолликулов. Это самый главный критерий,
оцениваемый на УЗИ. Причем делать УЗИ и проводить стимуляцию
должен один и тот же врач обязательно! Оценка, указанных выше
гормонов не является обязательной.
Именно от ОР зависит выбор «протокола» и доз препаратов (хороший,
удовлетворительный, бедный, чрезмерный, мультифолликулярные яичники).
Обоснование тактики стимуляции. Две клетки – два гонадотропина.
Лютеинизирующий гормон. Стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках.
Фолликулостимулирующий гормон. Индуцирует воспроизведение клеток гранулезы
и стимулирует систему ферментов ароматазы, которая переводит андрогены текаклеток в эстрогены.
Необходимо использовать эти два гормона имитируя их природный синергизм.
ФСГ (существующие виды препаратов)
 Мочевой ФСГ.
 Высокоочищенный мочевой ФСГ.
 Рекомбинантный ФСГ
ЛГ (существующие виды препаратов)




Мочевой (высокоочищенный) ЛГ
Рекомбинантный ЛГ
Мочевой ХГ
Рекомбинантный ХГ.
Препараты ХГ попали в эту группу, поскольку также обладают ЛГ-активностью, хотя
и продуцируются разными органами. Естественная биологическая эстафета ЛГ и ХГ
является исключительно важной, поскольку обеспечивает полную природную
потребность системы репродукции в ЛГ-активности.
Нужен ли ЛГ при ятрогенном проведении стимуляции функции яичников?
Было большое число споров относительно этого вопроса.
Известно точно, что в естественных условиях, ЛГ 100% необходим для создания пика
концентрации, от которого зависит финальное созревание ооцита, т.е. он является
природным триггером.
В некоторых случаях, при хорошем овариальном резерве, можно пользоваться только
ФСГ, но когда ОР снижен и на счету каждая клетка, целесообразно использовать
природную силу ЛГ.
Низкий овариальный резерв




Возраст женщины старше 35 лет.
ФСГ на 2-3 день цикла более 10 МЕ\л.
Число антральных фолликулов на 2-3 д.м.ц. менее 5 в каждом яичнике.
Объем яичника менее 8 см3.
Основные причины «бедного ответа» и синдрома пустых фолликулов







Преждевременное истощение функции яичников.
Возраст и перименопауза.
Операция на яичниках и внутренних половых органах.
Химиопрепараты, лучевое воздействие.
Злоупотребления и профвредности.
Ошибки проведения стимуляции врачом.
Ошибки выполнения стимуляции пациентом.
На последние два пункта можно влиять.
Тактика ведения при бедном ответе
 Увеличение дозы (мах 300-450 МЕ\день, бόльшая дозировка не даст ответа,
только увеличит затраты).
 Лютеинизирующий гормон. Применяется для максимального приближения к
естественным процессам в организме.
 Назначение андрогенов (тестостерон или ДГАС). Также для приближения к
естественным процессам в качестве предшественника. Однако, следует
назначать с осторожностью, поскольку тестостерон плохо накапливается в
яичниках и оказывает нежелательные системные эффекты. К тому же
эффективность назначения андрогенов не доказана и пока является лишь
теорией.
 Стимуляция до начала месячных + ЛГ. Введение ЛГ непосредственно перед
месячными накапливает андрогены в яичниках. Использование ЛГ оправдано в
большей степени.
 Гипербарическая оксигенация, улучшение микроциркуляции различными
препаратами. Эффективность этих методов не доказана.
 Естественный цикл или модифицированный ЕЦ.
 Затраты человеческих и материальных ресурсов на обучение пациента. Дают
значительный эффект, поскольку пациентки часто многого не понимают и
совершают ошибки. Однако, на это нужны реальные затраты.
Резюме
 «Бедный ответ» всегда требует повышенных доз ФСГ.
 Потребность в повышенных дозах ФСГ – это биологический маркер дефицита
ЛГ.
 Надо помнить, что дефицит ЛГ нельзя выявить путем измерения уровня ЛГ в
крови.
«Протоколы» стимуляции
Добавление «малых» доз ЛГ в процессе стимуляции улучшает качество ооцитов и
показатели эффективности программы стимуляции функции яичников.
«Малые» дозы ЛГ не увеличивают риск паразитарного пика ЛГ (его увеличивают
большие дозы ФСГ).
«Малые» дозы ЛГ не увеличивают риск развития синдрома гиперстимуляции
яичников тяжелой степени.
Возможный «идеальный» протокол стимуляции
 Начало стимуляции – только ФСГ.
 Вторая половина стимуляции – начиная с диаметра фолликула 12-14 мм –
ЛГ+ФСГ.
Отличия между ЛГ и ХГ. Что лучше?
Наибольшее отличие – это период полувыведения. ЛГ – от 25-30 минут до 12 часов.
ХГ – около 37 часов! Споры о целесообразности использования ЛГ велись именно
потому, что в исследованиях применялся мочевой ХГ, а не чистый ЛГ, что давало
противоречивые результаты, хотя в естественных условиях именно ЛГ нужен для
финальной стадии созревания ооцита.
Одна из наиважнейших характеристик – это стабильность дозы. В мочевом ХГ
добиться стабильности очень сложно и она может сильно отличаться от серии к серии
препарата, несмотря на современные возможности стандартизации, поэтому у одной
пациентки, на протяжении одного курса рекомендуется использовать мочевые
препараты одной серии. В связи с этим встает вопрос об использовании
рекомбинантных препаратов или всех остальных (т.е. мочевых) – первые в этом
случае наболее предпочтительны, т.к. их изначально получают в чистом и стабильном
виде, что позволяет добиться лучшего результата.
Рекомбинантный гонадотропин Гонал-Ф
На сегодняшний день является самым эффективным и дозируется в привычных МЕ.
Помимо своей эффективности, он удобен в применении – одноразовые ручки для
введения с шагом всего 12,5 МЕ. Это обуславливает высокую точность использования
препарата и удобство манипулирования дозами. Наличие сменных картриджей и
многоразовой ручки для введения, которые имеются в других препаратах, не столь
хороши, потому что уже после первого полного использования даже одного
картриджа точность шага ручки сбивается, и каждый раз доза гормона, попадающая в
организм, может отличаться. Тем более, что стоимость системы с одноразовыми
ручками, не выше системы с многоразовой ручкой и сменными картриджами. Помимо
этого, наличие такой удобной системы введения, позволяет сократить время и силы на
обучение пациенток.
Триггеры
ЛГ – это естественный природный триггер.
ХГ – ятрогенный триггер.
Правильнее и эффективнее для финальной стадии использовать ЛГ, нежели ХГ, но
эквивалент триггерной дозы ХГ в 5000 МЕ соответствует 30 000 МЕ рЛГ, стоимость
которого обойдется порядка 800 000 рублей. Поэтому его использование не является
возможным.
В настоящее время самым эффективным триггером в программах стимуляции
функции яичников (с самым высоким клиническим результатом) является ХГ. Мы
получаем максимально возможное высокое качество ооцитов и природно
необходимую трансформацию эндометрия + обеспечение всей лютеиновой фазы.
Однако, ХГ значительно увеличивает риски СГЯ.
Что делать для снижения риска СГЯ?
 Редукция дозы ХГ.
 Отмена переноса эмбрионов (таким образом, исключается выработка ХГ
хорионом). Очень эффективная мера, является профилактикой и синдрома
поздней гиперстимуляции, но женщину необходимо предупреждать заранее о
таком возможном развитии событий, это поможет избежать конфликтных
ситуаций.
 Отсроченное введение дозы ХГ, когда ХГ вводится не в день отмены ФСГ, а
через 1-4 дня, но не рекомендуется откладывать введение более чем на 1-2 дня,
поскольку больший промежуток времени снижает риск или полностью
исключает вероятность развития СГЯ, но качество ооцитов настолько низко, что
эквивалентно отмене стимуляции.
 Отмена стимуляции. Самый непопулярный и нежелательный вариант.
 Замена ХГ???
Чем заменить ХГ?
Агонисты ГнРГ
Стоимость ЛГ слишком высока, поэтому вместо прямого триггера можно ввести
стимулятор его продукции – непрямой триггер – агонист ГнРГ. Использование аГнРГ
возможно только в протоколах с антагонистами ГнРг, поэтому эти протоколы и стали
столь популярны в последнее время. Заменяя триггер даже в последний момент, мы
имеем возможность снизить вероятность развития гиперстимуляции средней и
тяжелой степени.
 Результат замены ХГ на агонисты ГнРГ
Короткий период полувыведения – короткий период воздействия и на ооциты, и на
эндометрий, и на все остальные ЛГ-рецепторы. Следовательно – резкое снижение
риска развития СГЯ.
 Отрицательные стороны замены ХГ на агонисты ГнРГ
 Невозможность контроля адекватности количества выработанного
гипофизом ЛГ у каждой конкретной пациентки.
 Значительно более короткий период воздействия ЛГ на дозревающие ооциты,
поэтому их качество значительно ниже.
 Значительный дефект лютеиновой фазы, поэтому замена используется только
у доноров ооцитов или при отмене переноса.
Частота наступления беременности при замене триггера ниже. Она увеличивается при
отсроченном переносе эмбрионов в другом цикле.
Рекомбинантный ХГ – Овитрель
Является логическим продолжением Гонал-Ф, и значительно отличается по действию
от мочевого ХГ. Выпускается в такой же удобной форме для введения, как и Гонал –
Ф.
Гарантированное адекватное воздействие на ооциты во время их финального
созревания – 250 мкг, что эквивалентно по действию 6500 МЕ мочевого ХГ.
Следовательно, при более низкой терапевтической дозе ХГ, мы получаем все
необходимые нам эффекты, снизив риск развития СГЯ.
Использование рекомбинантного ХГ пересматривает догму о необходимости ХГ
10 000 МЕ в качестве триггера, снижает риск тяжелой СГЯ без создания «дефекта»
лютеиновой фазы и «дефекта» финального созревания ооцитов. Дает возможность
вернуться в протоколу с агонистами ГнРГ, которым значительно легче управлять.
Система введения Овитреля в виде ручки увеличивает эффективность стимуляции и
улучшает психологическое состояние женщины. С июня 2014 года подобная форма
будет доступна на всей территории России.
В случае с Гоналом-Ф ей нет необходимости ежедневно вводить большое количество
препаратов из многочисленных флаконов – ручка рассчитана на несколько введений.
Вопросы по лекции
1. Каковы особенности терапии низмолекулярными гепаринами и аспирином
в цикле ЭКО у пациенток с врожденными тромбофилиями в сочетании с
антифосфолипидным синдромом? С какого дня начинать прием? Лечебные
или профилактические дозы? Назначать ли перед манипуляциями и за
сколько дней?
К каждой пациентке стоит подходить индивидуально по результатам коагулограммы,
включая Д-димер. На основании многих данных решается вопрос о самом назначении
и дозировках. За 1-2 дня до пункции стоит прекратить прием, после пункции вновь
назначить на 10 дней. Если продолжать прием дольше – это обязательно даст
кровомазание, которое сильно пугает женщину.
2. Назначаете ли вы метформин женщинам с синдромом поликистозных
яичников?
Да, мы назначаем метформин. Существуют работы, доказывающие его высокую
эффективность, однако, режим дозирования зависит от выраженности ожирения.
3. Подскажите пожалуйста схему назначения ЛГ во вторую фазу цикла?
ЛГ назначается при достижении фолликула размеров 12-14 мм. Хорошо с этого
размера использовать препарат Перговерис. При достижении размеров 17-18 мм,
вводится триггер.
4. Как Вы относитесь к одновременному назначению ХГ и агонистов в
качестве триггера?
Такое сочетание могло использоваться раньше еще до появления рекомбинантного
ХГ, но с появлением Овитреля, такое сочетание неоправданно. Мы сменяем триггер,
чтобы минимизировать риски развития СГЯ, а используя оба препарата добиться этого
сложнее. Использование такого сочетания является «метаниями» врача между
необходимостью снизить риск СГЯ и необходимостью получить ооциты хорошего
качества.
5. Как вы боретесь с гипоплазией эндометрия, нечувствительной к действию
эстрогенов?
В первую очередь, следует исключить хронический эндометрит. Мы проводим
раздельное диагностическое выскабливание (не грубо!), сочетая его с гистероскопией.
Данная процедура является и лечебной, улучшая характеристики эндометрия.
Одновременно мы можем провести антибактериальную терапию. Не стоит также
забывать о влиянии некоторых препаратов на эндометрий. При использовании,
кломифена цитрата, например, наблюдается резистентность эндометрия к эстрогену.
6. Назначаете ли вы 2 флакона Перговериса или 1 флакон Перговериса +
Гонал-Ф?
Да, при бедном ответе я часто использую такие сочетания. Однако, пациентку следует
предупредить, что стоимость лечения повышается. При использовании Перговериса и
Гонала, их допускается смешивать в одном шприце, используя предзаполненный
шприц из упаковки Гонала 75 МЕ.