Овариальная стимуляция

Овариальная стимуляция
Боярский К.Ю.
Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС"
Кафедра акушерства и гинекологии СанктПетербургской Государственной
Педиатрической Медицинской Академии,
Геленджик, 8 сентября 2012 г.
Индукция Суперовуляции







«Цели и задачи овариальной стимуляции», К.Ю.Боярский
«Индивидуализация протокола стимуляции
Оценка фолликулярного резерва», «АМГ – ценность маркера»,
М.Б.Аншина
«Могут ли тесты овариальной стимуляции помочь в выборе протокола»,
К.Ю.Боярский
«Обычная стимуляция в ЭКО, минимальная стимуляция, естественный
цикл - существует ли выбор?», К.Ю.Боярский
«О генетической предрасположенности к ответу на стимуляцию»,
К.Ю.Боярский
«Спонтанная стимуляция яичников у женщин с транзиторным повышением
ФСГ» М.Б.Аншина
«Оптимизация индукции суперовуляции: «японский» протокол,
«французский протокол», перговерис» др варианты КОС М.Б.Аншина
Цели и задачи овариальной
стимуляции
Определение овариальной
стимуляции


Под овариальной стимуляцией принято понимать
назначение препаратов, повышающих уровень в
крови эндогенного ФСГ(антиэстрогены и
ингибиторы ароматазы) или препаратов мочевого/
рекомбинантного ФСГ с целью роста фолликулов
Следует различать индукцию овуляции, целью
которой является рост одного фолликула (обычно
применяется при ановуляции), и т.н.
контролируемую овариальную стимуляцию целью,
которой является рост множества фолликулов
(применяется при ВРТ)
Цели овариальной стимуляции


Целью овариальной стимуляции является
получение достаточного количества
ооцитов, с минимальным риском развития
осложнений.
Единого общепризнанного оптимального
числа ооцитов не существует, однако стоит
признать, что 10-12 (15?) ооцитов близки к
некому идеальному числу
Shipper I. с соавт. JCEM, т.83, стр. 1292-8, 1998
Стратегия суперовуляции в программах ЭКО,
по Oehninger S., Hodgen G., 1990
Правильное название
Сверхдлинный протокол
Superlong protocol
Длинный протокол
Long protocol
Короткий протокол
Short protocol
Flare – up
Протокол с
антагонистами
Antagonist protocol
Описание
Назначение агонистов
люлиберина за 2-7
месяцев до стимуляции
яичников
Начало назначение
агонистов в середине
лютеиновой фазы
цикла,
предшествующего
стимуляции
Неправильное название
-
-
Параллельное
назначение агонистов и
стимуляции яичников в
начале цикла
-
Назначение препаратов
антагонистов на 5-7 дни
овариальной
стимуляции
Короткий протокол
Могут ли тесты овариальной
стимуляции помочь в выборе
протокола
la Cour Freiesleben N. с соавт. «Таблица риска плохого и выраженного
ответа на овариальную стимуляцию у стандартных ациентов проходящих
Oliviness F. с соавт. “Индивидуальный подход к выбору дозы ФСГ для ВРТ,
используя новый алгоритм: исследование CONSORT”, RBM online, т. 18,
стр. 195-204, 2009
Стартовая доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от
базального ФСГ, возраста, ИМТ, числа антарльных фолликулов.
Исследование включало в себя 18 центров (пациентки 18-34 лет),
использовался только длинный протокол и фоллитропин-альфа (Гонал-Ф).
Основной целью было избежать СГЯ.
Nelson S. С соавт. «Основанный на определении уровня АМГ подход в
ВРТ», Hum.Repr., т. 24, стр. 867-75, 2009
Alviggi C. с соавт. «Гормональные, функциональные и генетические биомаркеры при
контролируемой овариальной стимуляции: средство для подбора тактики лечения
пациентов», Repr.Biol.Endocr., т.10, стр.9, 2012
Частота выхода фолликулов: процентное отношения числа антральных
фолликулов (3-8 мм) перед началом овариальной стимуляции к числу
преовуляторных фолликулов в конце стимуляции (16-22 мм), Follicular
Output RaTe (FORT).
Genro V. с соавт. Hum. Repr. т. 26, стр. 671-7, 2011
Gallot V. с соавт. Hum. Repr. т. 27, стр. 1066-72, 2012
Genro V. с соавт. J.A.R.G., т. 29, стр. 657-63, 2012
Возраст и тесты овариального резерва
(Овариальный резерв = количество ооцитов,
Возраст = качество ооцитов)





Молодой возраст
Низкий АМГ и
высокий бФСГ
Высокая частота
плохого ответа
Мало ооцитов
Средняя ЧНБ





Возраст больше 40 лет
Нормальный уровень
АМГ и бФСГ
Хороший ответ на
овариальную
стимуляцию
Большое или
умеренное число
ооцитов
Низкая ЧНБ
Частоты наступления клинической беременности и родов у
пациенток старше 40 лет и более(анализ 10 исследований с
количеством циклов более 100).
Возраст,
годы
40
41
42
43
44
45
46 и
более
Общее число
циклов
2343
1947
1612
1107
723
1418
491
Частоты
клинической
беременности
27,2-13,9%
20,0-6,1%
14,8-7,3%
19,0-6,6%
12,0-3,0%
12,9- 0%
10,5 -0%
Частоты родов
17,0-9,1%
10,0-4,3%
9,2-2,0%
7,6-2,0%
4,0 – 0%
4,5 -0%
1,2 – 0%
Вероятность беременности и родов
снижается, но она есть
Вероятность родов
сомнительна
Равна
нулю
Болонские критерии плохого ответа на
овариальную стимуляцию (2 критерия из
трех)



Старшая возрастная группа пациенток, 40 лет и
старше, или другой фактор риска ПО
Предыдущий плохой ответ на овариальную
стимуляцию (3 ооцита и менее при применении
обычной стимуляции)
Сниженный овариальный резерв (ЧАФ менее 5-7
или АМГ менее 0,5 – 1,1 нг/мл)
Ferraretti A. с соавт. ESHRE poor response group, HR, т.7, стр. 1616-24,
2011
Вероятность беременности при плохом ответе зависит от возраста пациентки
Вероятность беременности зависит от числа полученных ооцитов
Обычная стимуляция в ЭКО,
минимальная стимуляция,
естественный цикл - существует ли
выбор
J.A. Huirne, R. Homburg and C.B. Lambalk «Могут ли антагонисты быть сравнены с
агонистами при использовании в ЭКО» Human Reproduction Vol.22, No.11 pp. 2805–2813,
2007
Частота наступления прогрессирующей беременности: сравнение протокола
с антагонистами и длинного протокола.
Передовые умы почувствовали кризис идей в стимуляции ЭКО еще в
середине 90-х годов. В редакторской колонке журнала Human Reproduction
№ 5 за 1996 была опубликована статья «Время революционизировать
овариальную стимуляцию», в которой Edwards R., Lobo R. и Bouchard P.
предложили вновь вспомнить об естественных циклах и мягких схемах
стимуляции.
В 2005 году была опубликована полемическая статья Inge G. с соавт. «Число
ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны?».
В этой работе производилось сравнение числа необходимых ооцитов, для
достижения одних родов в клинике Bourn Hall в начале 80-х и в 2000 году.
Выяснилось, что несмотря на то, что частота наступления беременности
возросла, число необходимых ооцитов для достижения одних родов даже
уменьшилось.
Bourn Hall, 1982
Bourn Hall, 2000
2 – 6 ооцитов
возраст
1- 5 ооцитов
6 - 15 ооцитов
>16 ооцитов
6,7 – 14,7%
< 38 лет
10,4%
4,0%
1,9%
> 38 лет
3,5%
2,3%
0
Edwards R., Lobo R. и Bouchard P. «Время революционизировать овариальную
стимуляцию», Human Reproduction, т. 11, стр. 917-919, 1996
Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее
расточительны?», Human Reproduction, т. 20, стр. 588-592, 2005
Зависимость числа полученных ооцитов и частоты имплантации.
Verberg M. et al. Клиническое значение малого числа полученных ооцитов при применении
умеренной стимуляции: мета-анализ. Human Reproduction Update, т. 15, стр. 5-12, 2009
Терминология
Цель
Методология
Естественный цикл ЭКО
Один ооцит
Препараты не
применяются
Модифицированный естественный
цикл
Один ооцит
ХГЧ и антЛГРГ +
ФСГ/ЧМГ
Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов
Низкие дозы ФСГ/ЧМГ,
пероральные препараты и
антЛГРГ
Обычная стимуляция в ЭКО
агЛГРГ или антЛГРГ и
обычные дозы ФСГ/ЧМГ
> 8 ооцитов
Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human
Reproduction, т. 22, стр.2801-4, 2007
Hohmann F. et al. Низкие дозы ФСГ, назначенные в раннюю, среднюю и позднюю
фолликулярную фазу цикла, могут вызывать рост множественных доминантных
фолликулов. Human Reproduction, т. 16, стр. 846-54, 2001
Обычная овариальная
стимуляция




Высокий риск СГЯ (Delvigne
A., Rosenberg S., 2002,
Aboulghar M., Mansour R., 2003)
Возможное негативное влияние
высоких уровней
гонадотропинов на качество
эмбрионов и рецептивность
эндометрия (Devroey P. et al.,
2004, Baart E. et al., 2007)
Плохая психологическая
переносимость «длинного»
протокола (Anderheim L. et al.,
2005, Verberg M. et al., 2008)
Возможное повышение
вероятности онкозаболеваний
(Brinton L., 2007)
Умеренная овариальная
стимуляция




Недостаточный ответ на
стимуляцию (Kailasam C. et al.,
2004, Verberg M. et al., 2009)
Высокая частота отмены цикла
(Surrey E., Schoolcraft W.,2000)
Низкая частота наступления
беременности (Inge G., 2005)
Необходимость большего числа
попыток ЭКО (Siristatidis C.,
Hamilton M., 2007, Saldeen P.,
2007)
Baart E. et al. умеренная овариальная стимуляция в ЭКО уменьшает анеуплоидию в
человеческих предимплантационных эмбрионах: рандомизированное контролируемое
исследование. Human Reproduction, т. 22, стр. 980-88, 2007
Клиническая эффективность
умеренной стимуляции
Модифицированный
естественный
цикл
ЭКО
Умеренная
стимуляция
Обычный протокол с
антагонистами
Число
дней
стимуляции, дней
2,9 + 0,4
6,1 + 1,4
8,6 + 1,7
Число инъекций
ант ЛГРГ, дней
3,7 + 0,5
4,4 + 0,5
4,9 + 0,5
Общая доза ФСГ, мЕд
279 + 47
1184 + 292
1725 + 325
Ежедневная доза ФСГ,
мЕд
90 + 35
175 + 30
190 + 30
Число
циклов
с
преждевременной
овуляцией
2 (7,4%)
0
0
Число
полученных
ооцитов
1,1 + 0,1
11 + 4,1
16,1 + 4,5
Число пересаженных
эмбрионов
1
2
2
Клиническая эффективность умеренной
стимуляции
Модифицированный
естественный цикл
ЭКО
Умеренная
стимуляция
Обычный протокол
с антагонистами
Частота отмены переноса
на начатый цикл
37%
5,2%
0%
Частота клинической
беременности на
начатый цикл
25,9%
36,8%
55,2%
Частота клинической
беременности (на
перенос)
35,3%
47%
55,2%
Частота имплантации на
пересаженный
эмбрион
35,3%
27,8%
37,9%
Число клинических
беременностей
6
7
16
Число многоплодных
беременностей (%)
0
3 (42,8%)
6 (37,5%)
Частота СГЯ
0
5,2%
17,2%
Число замороженных
эмбрионов
0
1,7 + 1,1
2,4 + 1,2





Выводы
Умеренная стимуляциия в программах ЭКО-ИКСИ позволяет
получить удовлетворительную частоту наступления беременности,
при этом удается избежать высокой частоты отмены переноса,
наблюдаемой при использовании модифицированного естественного
цикла.
Однако частота наступления беременности оказалась ниже, чем при
обычной стимуляции.
С другой стороны, умеренная стимуляция позволяет избежать СГЯ в
группе пациенток с высоким риском этого осложнения.
Дальнейшая клиническая оценка применения умеренной стимуляции
яичников должна содержать данные применения программы
размороженных эмбрионов, а также включать рандомизированные, а
также исследования на широкой популяции пациенток разного
возраста.
Проблемой применения умеренной стимуляции может быть наличие
доминантного фолликула на 5 день менструального цикла, что может
привести к диспропорции в росте.
О генетической предрасположенности к
ответу на стимуляцию
Пациентка М., 32 лет обратилась в клинику по поводу многочисленных неудач ЭКО,
которая сопровождалась крайне высокой дозой препаратов ФСГ (более 4500 мЕд),
необходимых для получения роста фолликулов. Показатели АМГ и базального уровня
ФСГ были в норме. При исследовании полиморфизма гена рецептора ФСГ в локусе
680 был выявлен вариант Ser/Ser. При подборе относительно высокой стартовой дозы
ФСГ 300 мЕд и применения протокола с антагонистами, был получен адекватный
ответ и наступила беременность.
Ген рецептора ФСГ находится у человека на хромосоме 2р21 и состоит из 10 экзонов.
В этом гене было найдено 1488 участков одиночного нуклеотидного полиморфизма
(SNPs). Наиболее изученными являются полиморфизмы Thr307Ala (rs6165)
(внеклеточный домен гена рФСГ) и Asn680Ser( rs6166) (внутриклеточный домен этого
рецептора), оба находятся в 10 экзоне.
Perez Mayorga M. с соавт. «Ответ яичников на стимуляцию ФСГ в зависимости
от генотипа рецептора» , JCEM, т. 85, стр. 3365-9, 2000
Роль полиморфизма генов в прогнозировании ответа
яичников на овариальную стимуляцию.






Ген рФСГ (229G/A, Ile160Thr, Thr307Ala, Asn680Ser) ассоциированы
с уменьшением ответа на овариальную стимуляцию.
Ген ЛГ – вариант этого гена (8Arg–15Thr) ассоциирован с плохим
ответом на стимуляцию и с резистентностью к ФСГ
Ген фермента ароматазы (CYP19A1) – полиморфизм в участке TCT
Del/Del и укорочение области повторов (TTTA)n ассоциировано с
уменьшением чувствительности к овариальной стимуляции
Ген рецептора к эстрагенам первого типа (ESR1) – повторы (TA)n и
варианты гена PvuII CC и XbaI GG ассоциированы с лучшим ответом
на стимуляцию
Ген рецептора к эстрагенам второго типа (ESR2) – вариант AluI GG –
ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию яичников
Гены метаболизма фолиевой кислоты - MTHFR 677 CT, MTHFR 1793
GA, CTH 1208 GT, SLC19A1 80 GA – ассоциированы с хорошим
ответом на стимуляцию и высоким качеством эмбрионов и высокой
ЧНБ, тогда как полиморфизм MTHFR 1298 C – ассоциирован с
плохим ответом на стимуляцию
Altmae S. с соавт. «Генетические факторы, предсказывающие овариальную
гиперстимуляцию: где мы находимся сегодня?», HRU, т.17, стр. 813-28, 2011