Индукция суперовуляции при проведении ЭКО.
реклама
Индукция суперовуляции при проведении ЭКО. Боярский К.Ю. Клиника лечения бесплодия «ГЕНЕЗИС» Кафедра детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ПП СГПМУ 14 июня 2013 Астана, Казахстан Определение овариальной стимуляции Под овариальной стимуляцией принято понимать назначение в фолликулярную фазу препаратов, повышающих уровень в крови эндогенного ФСГ (кломифенцитрата, ингибиторов ароматазы) или препаратов экзогенного ФСГ мочевого или рекомбинантного происхождения Следует различать индукцию овуляции, целью которой является рост одного фолликула (обычно применяется при ановуляции), и т.н. контролируемую овариальную стимуляцию целью, которой является рост множества фолликулов (применяется при ВРТ) Цели овариальной стимуляции Целью овариальной стимуляции является получение достаточного количества ооцитов, с минимальным риском развития осложнений. Единого общепризнанного оптимального числа ооцитов не существует, однако стоит признать, что 10-12 (15?) ооцитов близки к некому идеальному числу Shipper I. с соавт. JCEM, т.83, стр. 1292-8, 1998 Стратегия суперовуляции в программах ЭКО, по Oehninger S., Hodgen G., 1990 Правильное название Сверхдлинный протокол Superlong protocol Длинный протокол Long protocol Короткий протокол Short protocol Flare – up Протокол с антагонистами Antagonist protocol Описание Назначение агонистов люлиберина за 2-7 месяцев до стимуляции яичников Начало назначение агонистов в середине лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции Неправильное название - - Параллельное назначение агонистов и стимуляции яичников в начале цикла - Назначение препаратов антагонистов на 5-7 дни овариальной стимуляции Короткий протокол J.A. Huirne, R. Homburg and C.B. Lambalk «Могут ли антагонисты быть сравнены с агонистами при использовании в ЭКО» Human Reproduction Vol.22, No.11 pp. 2805–2813, 2007 Протокол фиксированным днем назначения антагонистов 2-3 д.ц. 6-й день рФСГ чХГ ФСГ АНТАГОНИСТ ЭКО или ИКСИ Поддержка лютеиновой фазы Протокол с плавающим днем назначения антагонистов 14 мм = максимальная гарантия от пика ЛГ 2-3 д.ц. 14 мм чХГ ФСГ ЭКО или АНТАГОНИСТ ИКСИ Поддержка лютеиновой фазы Не найдено различий при фиксированном или гибком протоколе OR=0,7 (95% CI 0,47-1,05) Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM. «Антагонисты гонадотропин-релизинг гормона в ВРТ». Cochrane Database Syst Rev. 2011 Май 11;(5):CD001750. 45 контролируемых рандомизированных исследований(РКИ) с числом участников 7511, в которых сравнивали антагонисты и длинный протокол с применением агонистов. Не было обнаружено статистически значимое различие в частоте родов в обеих группах (9 РКИ, ОШ 0,86 (ДИ 95 % 0,691,08) или развивающейся беременности (28 РКИ, ОШ ДИ 95% 0,77-1,0). Имеется статистически достоверное уменьшение частоты развития СГЯ в группе антагонистов (29 РКИ, ОШ 0,43, ДИ 95% ),33-0,57). Эволюция мета-анализов и систематических обзоров сравнивающих ФСГ и ФСГ+ЛГ(ХГЧ) Количество Количество РКИ пациентов Daya et al. F.S. 8 527 Преимущество мФСГ перед ЧМГ по уровню клинических беременностей 8,5% на начатый цикл ОШ: 1.71; 95% ДИ: 1.12– 2.62 2002 Daya et al. F.S 6 649 Преимущество рФСГ перед мФСГ по уровню клинических беременностей ОШ:1.21; 95%: 1.04 - 1.42 2003 Van Wely et al. Cochrane CD003973 4 1214 Различие в частоте родов между рФСГ и ЧМГ перестало быть статистически достоверным 2007 Kolibianakis et al. F.S. 7 701 Нет статистических различий в частоте родов живым плодом между рФСГ и рФСГ + рЛГ в общей группе пациенток ОШ: 0,92; 95% ДИ: 0,65-1,31 2009 Kosmas I. et al. RBM Online 9 1032 Существует тренд к большому числу бер-тей в циклах с рФСГХГЧ vs. рФСГ (антагонисты), ОШ: 1,54; 95% ДИ 0,98-2,42 Меньше СГЯ в группе рФСГ-ХГЧ, ОШ: 0,30; 95% ДИ 0,09-0,96 2011 Van Wely et al. Cochrane 11 3197 Преимущество ВО-ЧМГ перед рФСГ по показателю – роды живым плодом Год Ссылки 1995 ОШ: 1.27; 95% ДИ: 0.98–1.64 ОШ: 0.84; 95% CI: 0.72–0.99 CD005354 2012 Hill et al. F.S. Выводы 7 902 Частота клинической беременности выше при рФСГ+рЛГ по сравнению с рФСГ у пациенток старше 35 лет ОШ: 1.37; 95% CI: 1.03–1.83 Элонва (корифоллитропин альфа) химерный препарат содержащий альфа субъединицу ФСГ и гибрид бета-субъединицы ФСГ с терминальным пептидом ХГЧ, что значительно увеличивает время жизни препарата. Женщинам с массой тела < 60 кг вводят однократно 100 мкг Элонвы Женщинам с массой тела > 60 кг вводят однократно 150 мкг Элонвы Передовые умы почувствовали кризис идей в стимуляции ЭКО еще в середине 90-х годов. В редакторской колонке журнала Human Reproduction № 5 за 1996 была опубликована статья «Время революционизировать овариальную стимуляцию», в которой Edwards R., Lobo R. и Bouchard P. предложили вновь вспомнить об естественных циклах и мягких схемах стимуляции. В 2005 году была опубликована полемическая статья Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны?». В этой работе производилось сравнение числа необходимых ооцитов, для достижения одних родов в клинике Bourn Hall в начале 80-х и в 2000 году. Выяснилось, что несмотря на то, что частота наступления беременности возросла, число необходимых ооцитов для достижения одних родов даже уменьшилось. Bourn Hall, 1982 Bourn Hall, 2000 2 – 6 ооцитов возраст 1- 5 ооцитов 6 - 15 ооцитов >16 ооцитов 6,7 – 14,7% < 38 лет 10,4% 4,0% 1,9% > 38 лет 3,5% 2,3% 0 Edwards R., Lobo R. и Bouchard P. «Время революционизировать овариальную стимуляцию», Human Reproduction, т. 11, стр. 917-919, 1996 Inge G. с соавт. «Число ооцитов на одни роды: Были ли Стептой и Эдвардс менее расточительны?», Human Reproduction, т. 20, стр. 588-592, 2005 Hohmann F. et al. Низкие дозы ФСГ, назначенные в раннюю, среднюю и позднюю фолликулярную фазу цикла, могут вызывать рост множественных доминантных фолликулов. Human Reproduction, т. 16, стр. 846-54, 2001 Терминология Цель Методология Естественный цикл ЭКО Один ооцит Препараты не применяются Модифицированный естественный цикл Один ооцит ХГЧ и антЛГРГ + ФСГ/ЧМГ Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов Низкие дозы ФСГ/ЧМГ, пероральные препараты и антЛГРГ Обычная стимуляция в ЭКО агЛГРГ или антЛГРГ и обычные дозы ФСГ/ЧМГ > 8 ооцитов Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human Reproduction, т. 22, стр.2801-4, 2007 Обычная овариальная стимуляция Высокий риск СГЯ (Delvigne A., Rosenberg S., 2002, Aboulghar M., Mansour R., 2003) Возможное негативное влияние высоких уровней гонадотропинов на качество эмбрионов и рецептивность эндометрия (Devroey P. et al., 2004, Baart E. et al., 2007) Плохая психологическая переносимость «длинного» протокола (Anderheim L. et al., 2005, Verberg M. et al., 2008) Возможное повышение вероятности онкозаболеваний (Brinton L., 2007) Умеренная овариальная стимуляция Недостаточный ответ на стимуляцию (Kailasam C. et al., 2004, Verberg M. et al., 2009) Высокая частота отмены цикла (Surrey E., Schoolcraft W.,2000) Низкая частота наступления беременности (Inge G., 2005) Необходимость большего числа попыток ЭКО (Siristatidis C., Hamilton M., 2007, Saldeen P., 2007) Зависимость числа полученных ооцитов и частоты имплантации. Verberg M. et al. Клиническое значение малого числа полученных ооцитов при применении умеренной стимуляции: мета-анализ. Human Reproduction Update, т. 15, стр. 5-12, 2009 Baart E. et al. умеренная овариальная стимуляция в ЭКО уменьшает анеуплоидию в человеческих предимплантационных эмбрионах: рандомизированное контролируемое исследование. Human Reproduction, т. 22, стр. 980-88, 2007 Клиническая эффективность умеренной стимуляции Модифицированный естественный цикл ЭКО Умеренная стимуляция Обычный протокол с антагонистами Число дней стимуляции, дней 2,9 + 0,4 6,1 + 1,4 8,6 + 1,7 Число инъекций ант ЛГРГ, дней 3,7 + 0,5 4,4 + 0,5 4,9 + 0,5 Общая доза ФСГ, мЕд 279 + 47 1184 + 292 1725 + 325 Ежедневная доза ФСГ, мЕд 90 + 35 175 + 30 190 + 30 Число циклов с преждевременной овуляцией 2 (7,4%) 0 0 Число полученных ооцитов 1,1 + 0,1 11 + 4,1 16,1 + 4,5 Число пересаженных эмбрионов 1 2 2 Клиническая эффективность умеренной стимуляции Модифицированный естественный цикл ЭКО Умеренная стимуляция Обычный протокол с антагонистами Частота отмены переноса на начатый цикл 37% 5,2% 0% Частота клинической беременности на начатый цикл 25,9% 36,8% 55,2% Частота клинической беременности (на перенос) 35,3% 47% 55,2% Частота имплантации на пересаженный эмбрион 35,3% 27,8% 37,9% Число клинических беременностей 6 7 16 Число многоплодных беременностей (%) 0 3 (42,8%) 6 (37,5%) Частота СГЯ 0 5,2% 17,2% Число замороженных эмбрионов 0 1,7 + 1,1 2,4 + 1,2 Nelson S. et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod. 2009 Apr;24(4):867-75. Alviggi C. с соавт. «Гормональные, функциональные и генетические биомаркеры при контролируемой овариальной стимуляции: средство для подбора тактики лечения пациентов», Repr.Biol.Endocr., т.10, стр.9, 2012 Oliviness F. с соавт. “Индивидуальный подход к выбору дозы ФСГ для ВРТ, используя новый алгоритм: исследование CONSORT”, RBM online, т. 18, стр. 195-204, 2009 Стартовая доза ФСГ подбиралась индивидуально в зависимости от базального ФСГ, возраста, ИМТ, числа антарльных фолликулов. Исследование включало в себя 18 центров (пациентки 18-34 лет), использовался только длинный протокол и фоллитропин-альфа (Гонал-Ф). Основной целью было избежать СГЯ. Пациентка М., 32 лет обратилась в клинику по поводу многочисленных неудач ЭКО, которая сопровождалась крайне высокой дозой препаратов ФСГ (около 4500 мЕд), необходимых для получения роста фолликулов. Показателт АМГ и базального уровня ФСГ были в норме.При исследовании полиморфизма гена рецептора ФСГ в локусе 680 был выявлен вариант Ser/Ser. При подборе относительно высокой стартовой дозы ФСГ 300 мЕд, был получен адекватный ответ и наступила беременность. Ген рецептора ФСГ находится у человека на хромосоме 2р21 и состоит из 10 экзонов. В этом гене было найдено 1488 участков одиночного нуклеотидного полиморфизма (SNPs). Наиболее изученными являются полиморфизмы Thr307Ala (rs6165) (внеклеточный домен гена рФСГ) и Asn680Ser( rs6166) (внутриклеточный домен этого рецептора), оба находятся в 10 экзоне. Perez Mayorga M. с соавт. «Ответ яичников на стимуляцию ФСГ в зависимости от генотипа рецептора» , JCEM, т. 85, стр. 3365-9, 2000 Роль полиморфизма генов в прогнозировании ответа яичников на овариальную стимуляцию. Ген рФСГ (229G/A, Ile160Thr, Thr307Ala, Asn680Ser) ассоциированы с уменьшением ответа на овариальную стимуляцию. Ген ЛГ – вариант этого гена (8Arg–15Thr) ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию и с резистентностью к ФСГ Ген фермента ароматазы (CYP19A1) – полиморфизм в участке TCT Del/Del и укорочение области повторов (TTTA)n ассоциировано с уменьшением чувствительности к овариальной стимуляции Ген рецептора к эстрагенам первого типа (ESR1) – повторы (TA)n и варианты гена PvuII CC и XbaI GG ассоциированы с лучшим ответом на стимуляцию Ген рецептора к эстрагенам второго типа (ESR2) – вариант AluI GG – ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию яичников Гены метаболизма фолиевой кислоты - MTHFR 677 CT, MTHFR 1793 GA, CTH 1208 GT, SLC19A1 80 GA – ассоциированы с хорошим ответом на стимуляцию и высоким качеством эмбрионов и высокой ЧНБ, тогда как полиморфизм MTHFR 1298 C – ассоциирован с плохим ответом на стимуляцию Altmae S. с соавт. «Генетические факторы, предсказывающие овариальную гиперстимуляцию: где мы находимся сегодня?», HRU, т.17, стр. 813-28, 2011 Возраст и тесты овариального резерва (Овариальный резерв = количество ооцитов, Возраст = качество ооцитов) Молодой возраст Низкий АМГ и высокий бФСГ Высокая частота плохого ответа Мало ооцитов Средняя ЧНБ Возраст больше 40 лет Нормальный уровень АМГ и бФСГ Хороший ответ на овариальную стимуляцию Большое или умеренное число ооцитов Низкая ЧНБ Несмотря на многочисленные исследования, под плохим ответом понимают отсутствие ответа на овариальную стимуляцию, а также получение 1-4 ооцитов. Прогноз пациентки зависит от возраста, а также числа полученных ооцитов. Выводы Овариальная стимуляция важнейшая часть лечения бесплодия методами ВРТ. В настоящее время с позиций доказательной медицины не показано преимуществ использования агонистов или антагонистов ЛГ-РГ, мочевых или рекомбинантных гонадотропинов. В настоящее время делаются активные попытки внедрить щадящие схемы овариальной стимуляции, которые с одной стороны позволяют получать достаточное количество ооцитов, с другой стороны уменьшить число случаев СГЯ. В выборе протокола и начальной дозы препаратов может помочь измерение АМГ, однако стоит учитывать возраст пациентки, ИМТ и ЧАФ. Малое число полученных ооцитов не означает плохой прогноз, так как возраст пациентки является основным фактором определяющим успех программ ЭКО/ИКСИ. Из Санкт-Петербурга с любовью! МОЙ САЙТ: WWW.MYIVF.SPB.RU [email protected]
