- Врач гинеколог

Роль агонистов люлиберина в
протоколах овариальной
стимуляции в ЭКО.
Боярский К.Ю.
Кафедра акушерства и гинекологии
Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической
Академии
Клиника «Генезис»
20 августа 2012г., Санкт-Петербург
Нобелевская премия за 1977 год была вручена за открытие гонадотропин-релизинг
гормона (люлиберин , ЛГ-РГ, Гн-РГ)
Roger Guillemin
Andrew V. Schally
Этапы действия агониста люлиберина
на рецептор в гипофизе.



Воздействие на рецептор агониста ЛГРГ приводит к
быстрой и выраженной активации и, соответственно,
выбросу гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ).
Оккупация агонистами рецепторов приводит их к
десенситизации, что в свою приводит к отсутствию
действия на этот рецептор эндогенного ЛГРГ, что
приводит к падению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом.
Десенситизация может быть поддержана неопределенное
время путем введения дополнительных инъекций
агонистов ЛГРГ.
Физиологическое действие
аналогов ЛГРГ
Агонисты
Антагонисты
Клетки гипофиза
Десенситизация к ЛГРГ
Предотвращение десенситизации
Клетки гранулезы
Стимуляция ароматазы,
экспрессии АМГ, митотической
активности
Подавление
ароматазы, экспрессии АМГ,
митотической активности
Эндометрий
Повышение рецептивности,
увеличение потенциала к
имплантации
Снижение рецептивности,
уменьшение потенциала к
имплантации (?)
Banga FR, Huirne JA, Korsen T, Homburg R, Hompes PG, Lambalk CB. Pituitary sensitizing effect of GnRH antagonists:
a mechanism explaining LH escape during IVF? Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1513-9, Winkler N, Bukulmez O, Hardy
DB, Carr BR. Gonadotropin releasing hormone antagonists suppress aromatase and anti-Müllerian hormone expression
in human granulosa cells. Fertil Steril. 2010 in press, Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect
endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1234-9.
Различия в активации ароматазы связаны с воздействием на рецептор
ЛГРГ. Агонисты через систему протеикиназы С активируют ФСГ зависимую ароматазу, тогда как антагонисты подавляют этот путь и
последние стадии фолликулогенеза при применении разных аналогов ЛГРГ
могут различаться.






Показания для применения
агонистов в репродуктивной
медицине
Блокирование преждевременного пика ЛГ в протоколах овариальной стимуляции,
многократные инъекций (длинный и короткий протокол)(Daya S. Gonadotropin
releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and
gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001299)
«Искусственная менопауза» - длительное назначение при миоме и эндометриозе
(Broekmans FJ. GnRH agonists and uterine leiomyomas. Hum Reprod. 1996 Nov;11 Suppl
3:3-25, Agarwal SK. Comparative effects of GnRH agonist therapy. Review of clinical
studies and their implications. J Reprod Med. 1998 Mar;43(3 Suppl):293-8).
Индукция пика ЛГ – одиночная инъекция (триджеринг)(Humaidan P, Papanikolaou EG,
Tarlatzis BC. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum Reprod.
2009 Oct;24(10):2389-94)
Поддержка лютеиновой фазы цикла инъекции агониста 2 раза в неделю (Pabuccu R,
Akar ME. Luteal phase support in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet
Gynecol. 2005 Jun;17(3):277-81)
Увеличение вероятности имплантации, одиночная инъекция (Isik AZ, Caglar GS, Sozen
E, Akarsu C, Tuncay G, Ozbicer T, Vicdan K. Single-dose GnRH agonist administration in
the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study.Reprod Biomed
Online. 2009 Oct;19(4):472-7)
Сохранение репродуктивной функции у пациенток проходящих курс химиотерапии
(Blumenfeld Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role
of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embrya, oocytes, or ovaries.
Oncologist. 2007 Sep;12(9):1044-54).
Правильное название
Сверхдлинный протокол
Superlong protocol
Длинный протокол
Long protocol
Короткий протокол
Short protocol
Flare – up
Протокол с
антагонистами
Antagonist protocol
Описание
Назначение агонистов
люлиберина за 2-7
месяцев до стимуляции
яичников
Начало назначение
агонистов в середине
лютеиновой фазы
цикла,
предшествующего
стимуляции
Неправильное название
-
-
Параллельное
назначение агонистов и
стимуляции яичников в
начале цикла
-
Назначение препаратов
антагонистов на 5-7 дни
овариальной
стимуляции
Короткий протокол
Короткий протокол
или flare-up
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 мг)
Длинный протокол
с десенситизацией
в начале цикла
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или
3,75 мг)
ФСГ
ФСГ
Длинный протокол
с десенситизацией
в конце цикла
агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или 3,75 мг)
ФСГ
агонист
Ультракороткий
протокол
ФСГ
21
1
ХГЧ
День цикла
Перенос
эмбрионов
Пункция
фолликулов
Схема короткого протокола с Диферелином 0,1 мг
•
В 1 д.ц. (индуцированного) - начало введения Диферелина 0.1 мг п/к
ежедневно) со 2-3 д.ц. (индуцированного) - начало введения
гонадотропинов
•
12-13 д.ц.(индуцированного) - введение овуляторной дозы ХГ (имитация
«физиологического» пика ЛГ) при достижении лидирующим фолликулом
диаметра 18-20 мм
Длинный протокол с Диферелином 0,1 мг
ЧХГ
Гонадотропины
Диферелин 0,1 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 0,1 мг, ежедневно п/к с 21 дня менструального
цикла, предшествующего лечебному до момента введения
ЧХГ;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла;
• ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции
фолликулов
Длинный протокол с Диферелином 3,75 мг
Диферелин
3,75 мг
21 22 23 24 25 26 27 28 1
ЧХГ
Гонадотропины
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14
• Диферелин 3,75 мг 1 инъекция п/к на 21 день
менструального цикла, предшествующего лечебному;
• Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла;
• ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой
пункции фолликулов
Сравнение длинного и короткого
протоколов
Проведенный мета-анализ 22
рандомизированных контролируемых
исследований показал, что длинный
протокол имеет значительное
преимущество в плане наступления
клинической беременности по
сравнению с коротким протоколом,
ОШ = 1.27 (95% CI, 1.04 - 1.56).
Daya S. «Протоколы с применением агонистов ЛГРГ для десенситизации
гипофиза в циклах ЭКО и ГИФТ», Cochrane Database Syst Rev.
2000;(2):CD001299.
Сравнительный анализ применения
агонистов и антагонистов
Агонисты
Антагонисты
Критерии назначения
Общепризнанные протоколы:
-Длинный
-Короткий
Есть значительные расхождения:
-фиксированный
-плавающий
Ряд модификаций обоих
протоколов
Программирование
циклов
Легко достигается путем
продления десенситизации,
назначением ОК, отсрочивания
пункции на 1-2 дня
Нерешенный вопрос:
ОК снижают эффективность,
Е2?
Отсрочивание пункции на 2 дня
опасно
СГЯ
Вероятность высока, трудно
проводить профилактику
Вероятность меньше, триггер с
агонистом может предотвратить
(поддержка лютеиновой фазы!)
Плохой ответ
Короткий или минидозный
протокол
Один из протоколов выбора
СПКЯ
Риск СГЯ
Возможный протокол выбора
В мета-анализе Al-Inany et al. (2006) сравнивался
длинный протокол и протокол с антагонистами
Применение антагонистов сокращает стимуляцию препаратами ФСГ на 1,1
день P < 0,001
В среднем уходит на 3 ампулы меньше препарата ФСГ (225 мЕд) при
антагонистах P < 0,001)
В среднем на 2,7 ооцита больше получено
в длинном протоколе, чем при использование антагонистов P < 0,00001
Больше получено эмбрионов и после переноса больше заморожено на 0,7
эмбриона в группе длинного протокола Р < 0,01
Частота наступления клинической беременности значительно ниже в группе
пациенток с использованием антагонистов OR=0,83 (95% CI 0,72-0,95 P=0,009).
Частота прогрессирующих беременностей и родов выше при
применении длинного протокола OR = 0,82 (95% CI 0,68-0,97), Р=0,02.
При использовании длинного протокола более часто возникал СГЯ, при
антагонистах в 2,4% случаев, при использовании длинного протокола 4,3%,
P= 0,01, (OR= 0,60 95% CI 0,40-0,88)
Выводы из мета-анализа Al-Inany H. et al. (The
Cochrane Library 2006, Issue 3)



Протокол м использованием антагонистов ЛГРГ
является более коротким, требует меньше дней
стимуляции и препаратов и меньше вызывает
СГЯ
НО, также показано меньшее число полученных
ооцитов, эмбрионов и меньшая частота
наступления беременности и родов
Заменять в клинической практике длинный
протокол протоколом с антагонистами
преждевременно
Сравнение протоколов с применением агонистов (длинный
протокол ? или короткий протокол?) и антагонистов. При каких
показаниях ? Где данные по продолжительности стимуляции,
числу ооцитов, эмбрионов, частоте СГЯ, частоте выкидышей?
Вывод – нет различий OR=0,86 (95% CI 0,72-1,02)
Частота родов при использовании короткого (flare-up) и протокола с
антагонистами совпадают. Однако, частота родов при сравнении
длинного протокола и антагонистов различаются с вероятностью близкой к
статистически достоверной P=0,07
Большая гетерогенность данных сложно провести мета-анализ





Выводы по мета-анализу Kolibianakis E. et al.
(Human Reproduction Update, v. 12, p. 651-70,
2006)
Нет полных данных
Невозможно сделать никаких выводах при столь
большой гетерогенности данных
Однако прослеживается тенденция равности
клинической эффективности короткого протокола
с агонистами и протокола с антагонистами
Статистические различия при применении
длинного протокола и антагонистов близки к
достоверным
Использование протокола с антагонистами
показано при плохом ответе на овариальную
стимуляцию
Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, Abou-Setta AM.
«Антагонисты гонадотропин-релизинг гормона в ВРТ».
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Май 11;(5):CD001750.
45 контролируемых рандомизированных исследований(РКИ) с числом участников 7511, в которых
сравнивали антагонисты и длинный протокол с применением агонистов. Не было обнаружено
статистически значимое различие в частоте родов в обеих группах (9 РКИ, ОШ 0,86 (ДИ 95 % 0,691,08) или развивающейся беременности (28 РКИ, ОШ ДИ 95% 0,77-1,0). Имеется статистически
достоверное уменьшение частоты развития СГЯ в группе антагонистов (29 РКИ, ОШ 0,43, ДИ 95%
),33-0,57).
Врачи голосуют ногами против широкого
применения схем с антагонистами
Reh A., Krey L., Noyes N. «Теряют ли агонисты ЛГРГ свою
популярность? Текущие тенденции в большом центре по лечению
бесплодия», Fertility and Sterility, т. 93, стр. 101-8, 2010
Преимущества применения
агонистов ЛГ-РГ(длинного
протокола)



Длинный протокол позволяет планировать
работу клиники, что удобно для врача и
пациента
Позволяет получать ровную группу
растущих фолликулов и однородную
когорту ооцитов
Отмечается более высокая частота
наступления беременности во всех
возрастных группах
Долговременная
десенситизация гипофиза
перед ЭКО у пациенток с
эндометриозом (Обзор)
Sallam H., Garcia-Velasco J., Dias
S., Arici A.
The Cochrane Collaboration
Cochrane Database Syst Rev. 2006
Jan 25;(1):CD004635.
Данные мета-анализа показывают, что назначение
долговременной десенситизации гипофиза перед процедурой
ЭКО, у пациенток с эндометриозом увеличивает частоту
наступления беременности более чем в 4 раза.
Сверхдлинный протокол в ЭКО
при эндометриозе
Высокая частота беременности после долговременной десенситизации
гипофиза у пациенток с выраженным эндометриозом.
Marcus SF, Edwards RG. Am J Obstet Gynecol. Т. 171, стр. 812-817, 1994.
Влияние применения агонистов люлиберина на
результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом
Oehninger S., Brzyski R., Muasher S. с соавт., ЭКО и ПЭ у пациенток с
эндометриозом: влияние агонистов люлиберина, Hum. Repr., т. 4, стр. 541544 , 1989
Olivennes F., Feldberg D., Liu H. c соавт., Эндометриоз: анализ по стадиям –
роль ЭКО Fertil. Steril., т. 64, стр. 392-398, 1995
Влияние длинного и короткого протоколов на
результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом
Remorgida V., Anserini P., Croce S. с соавт., Сравнение различных схем овариальной стимуляции при
применении ГИФТ у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом. Fertil. Steril., т. 53, стр. 10601063, 1990
Surrey E., Silverberg KM, Surrey MW, Schoolcraft WB. Эффект пролонгированного воздействия агонистов
люлиберина на исход ЭКО у пациенток с эндометриозом. Fertil Steril., т.78, 699-704, 2002.
Применение антагонистов сокращает стимуляцию препаратами ФСГ на 1,1
день P < 0,001
В среднем уходит на 3 ампулы меньше препарата ФСГ (225 мЕд) при
антагонистах P < 0,001)
В среднем на 2,7 ооцита больше получено
в длинном протоколе, чем при использование антагонистов P < 0,00001
Больше получено эмбрионов и после переноса больше заморожено на 0,7
эмбриона в группе длинного протокола Р < 0,01
Частота прогрессирующих беременностей и родов выше при
применении длинного протокола OR = 0,82 (95% CI 0,68-0,97), Р=0,02.
При использовании длинного протокола более часто возникал СГЯ, при
антагонистах в 2,4% случаев, при использовании длинного протокола 4,3%,
P= 0,01, (OR= 0,60 95% CI 0,40-0,88)
Pundir J., Sunkara S., El-Toukhy T., Khalaf Y. «Мета-анализ протоколов с применением
антагонистов ЛГРГ: уменьшают ли они риск развития СГЯ?», Reprod. BioMedicine, т. 24,
стр. 6-22, 2012
Вероятность развития СГЯ средней и выраженной стадии.
Вероятность клинической беременности.
Pundir J., Sunkara S., El-Toukhy T., Khalaf Y. «Мета-анализ протоколов с применением
антагонистов ЛГРГ: уменьшают ли они риск развития СГЯ?», Reprod. BioMedicine, т. 24,
стр. 6-22, 2012
Несмотря на многочисленные исследования, под плохим ответом
понимают отсутствие ответа на овариальную стимуляцию, а также
получение 1-4 ооцитов. Прогноз пациентки зависит от возраста, а также
числа полученных ооцитов.
Подход к контролируемой овариальной стимуляции в вспомогательной
репродукции, основанная на уровне АМГ
Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867-875, 2009
Уровень АМГ (нг/мл)
Схема стимуляции
<0,14
Модифицированный естественный цикл
0,14-0,7
Антагонисты
Доза ФСГ – 300-375 мЕд
0,7 – 2,1
Агонисты
Доза ФСГ – 225 мЕд
> 2,1
Антагонисты / Агонисты
Доза ФСГ – 150 мЕд
Выводы



Агонисты ЛГРГ остаются препаратами
выбора для применения в овариальной
стимуляции в программах ВРТ.
Наиболее эффективным является длинный
протокол, который легко поддается
программированию и легок в применении.
Короткий протокол может применятся при
плохом ответе на стимуляцию.
Определение
Терминология
Цель
Методология
Естественный цикл ЭКО
Один ооцит
Препараты не
применяются
Модифицированный
естественный цикл
Один ооцит
ХГЧ и антЛГРГ +
ФСГ/ЧМГ
Умеренная стимуляция в цикле
ЭКО
2 -7 ооцитов
Низкие дозы ФСГ/ЧМГ,
пероральные препараты
и антЛГРГ
Обычная стимуляция в ЭКО
> 8 ооцитов
агЛГРГ или антЛГРГ и
обычные дозы
ФСГ/ЧМГ
Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human
Reproduction, т. 22, стр.2801-4, 2007
Oliveira J. с соавт. «Назначение одиночной дозы агониста Гн-РГ в
лютеиновую фазу циклов ИКСИ: мета-анализ», Repr. Biol. Endocr., т. 8,
стр. 107, 2010
Мета-анализ РКИ числа ооцитов при использовании различных схем
стимуляции у пациенток с плохим ответом.
Sunkara S. с соавт. Reproductive Health, т. 4, стр. 12, 2010
Alviggi C. с соавт. «Гормональные, функциональные и генетические
биомаркеры при контролируемой овариальной стимуляции: средство для
подбора тактики лечения пациентов», Repr.Biol.Endocr., т.10, стр.9, 2012
Использование одиночной
инъекции Диферелина 0,1- 0,2
п/к в циклах с анагонистами
вместо овуляторной дозы ХГЧ
позволяют избежать СГЯ у
пациенток с высоким ответом
на стимуляцию.
ВАЖНО : поддержка лютеиновой
фазы цикла
1. Введение 1500 мЕд ХГЧ
одновременно с Диферелином.
2. Введение 1500 мЕд ХГЧ сразу
после пункции ооцитов.
3. Поддержка с назначением
1500-3000 мЕд ХГЧ два раза в
неделю
4. Раннее назначение высоких
доз прогестерона (утрожестана
600-800 мг) + эстрогенов
(прогиновы 6 мг)
Humaidan P. с соавт. «Лютеальная фаза после Гн-РГ агониста триггера
овуляции: настоящее и будущие перспективы», Repr.BioMed.Online, т. 24,
стр. 134=41, 2012