Глава 12. - Probirka.org

Глава 12
ЭНДОКРИННОЕ БЕСПЛОДИЕ ПРИ НОРМОПРОЛАКТИНЕМИИ
Бесплодие при нормопролактинемии может развиваться как на фоне ановуляции, так и при недостаточности
лютеиновой фазы.
По классификации ВОЗ, бесплодие, обусловленное немеханическими факторами, разделено на 7 групп в
зависимости от уровня повреждения репродуктивной системы: гипоталамо-гипофизарная недостаточность,
гипоталамо-гипофизарная дисфункция, врожденные или приобретенные нарушения генитального тракта,
гиперпролактинемия при наличии опухоли в гипоталамо-гипофизарной области, гиперпролактинемия без
поражения в гипоталамо-гипофизарной области, аменорея с опухолью в гипоталамо-гипофизарной области.
Согласно классификации, при двух формах нарушений, а именно при гипоталамо-гипофизарной недостаточности и
гипоталамо-гипофизарной дисфункции, имеются непосредственные показания к использованию стимуляторов
овуляции [12].
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность характеризуется аменореей, отсутствием яичниковых эстрогенов,
нормальным уровнем пролактина, низким или не поддающимся определению уровнем гонадотропинов при
отсутствии опухоли в гипоталамо-гипофизарной области. При гипоталамо-гипофизарной дисфункции имеют место
различные расстройства менструального цикла (недостаточность лютеиновой фазы, ановуляторные циклы или
аменорея) с выраженной секрецией яичниковых эстрогенов и невысокими уровнями пролактина и гонадотропинов.
Препараты, которые можно считать непосредственными стимуляторами овуляции, разделяются на следующие
группы.
1. Антигормоны. Антиэстроген кломифен-цитрат (КЦ), аналоги — клостилбегит, кломид, серофен, перготайм и
другие являются непрямыми стимуляторами овуляции. КЦ является аналогом хлортрианизена и имеет структурное
сходство с синтетическим эстрогеном диэтилстильбэстролом. Он может иметь цис- и трансконфигурацию, но
наиболее активен в трансконфигурации. Место приложения действия КЦ точно не установлено. Предполагается,
что он может действовать на уровне гипоталамо-гипофизарных структур, яичников, матки и шейки матки (Т. Я.
Пшеничникова) [33]. Свое действие КЦ осуществляет благодаря способности связываться с эстрогензависимыми
рецепторами. Действие КЦ можно представить следующим образом. Гипоталамические рецепторные участки
оккупируются КЦ, и гипоталамус теряет способность реагировать на эндогенные эстрогены. С помощью механизма
отрицательной обратной связи усиливаются синтез и высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона, что в свою
очередь дает начало синтезу и высвобождению в кровоток гипофизарных гормонов (ФСГ и ЛГ) и обеспечивает
стимуляцию созревания фолликулов, а следовательно, синтез и секрецию эстрогенов. При критической
концентрации эстрогенов в крови с помощью механизма положительной обратной связи осуществляется
овуляторный выброс ЛГ. В это время гипоталамус освобождается от КЦ и вновь становится способным реагировать
на эндогенный гипоталамический сигнал.
2. Человеческие менопаузальные гонадотропины (ЧМГ) являются прямыми стимуляторами фолликулогенеза в
яичниках. Препараты пергонал, хумегон, меногон, менотропин выполняют гонадотропную функцию гипофиза и
содержат одинаковое количество ЛГ и ФСГ, чаще всего по 75 ед. Имеются формы препаратов, содержащие по
150 ед ЛГ и ФСГ, а также препараты с большим содержанием ФСГ по сравнению с ЛГ или содержащие лишь ФСГ
(метрадин). Препараты получены из мочи постменопаузальных женщин и уже около 35 лет применяются как
стимуляторы овуляции. Оказывая непосредственное воздействие на яичники, ЧМГ стимулируют в них процесс
фолликулогенеза, синтез и секрецию эстрадиола. При достижении периовуляторной концентрации эстрадиола в
плазме крови для вызывания овуляции вводится овуляторная доза хорионического гонадотропина (ХГ), который
имитирует овуляторный выброс ЛГ.
3. Препараты гонадолиберинов (Lutrelef, ФРГ), которые вводятся в пульсирующем режиме с помощью аппарата
«Ziklomat». Сущность этого метода заключается в стимуляции собственной гонадотропной функции гипофиза,
осуществляемой путем введения гонадолиберина в пульсирующем режиме с помощью специального аппарата,
выполняющего роль гипоталамуса.
На сегодняшний день существует множество схем стимуляции овуляции, в которых используются комбинации
указанных выше препаратов, их сочетание с антиандрогенами, эстрогенами, парлоделом, гестагенами и др.
Очевидно, выбор той или иной схемы стимуляции овуляции осуществляется индивидуально в зависимости от
исходных характеристик каждой пациентки и личного опыта врача. Тем не менее целесообразно выделение
основных этапов стимуляции овуляции.
Первый этап: отбор больных и оценка функционального состояния репродуктивной системы.
При отборе пациенток следует провести обследование по принятой в гинекологической клинике схеме с целью
исключения трубно-перитонеальных факторов бесплодия и новообразований органов малого таза,
бактериологическое и вирусологические исследования супружеской пары, а также подтвердить фертильность
спермы мужа, исключить опухоли гипофиза, провести медико-генетическое консультирование пациентки.
Для оценки функционального состояния репродуктивной системы необходимо проанализировать характер
нарушений менструального цикла, определить концентрации в плазме крови гонадотропинов, пролактина,
эстрадиола, тестостерона, кортизола на 7-й день цикла или на фоне аменореи, прогестерона — на 21—23-й день
менструального цикла. При проведении этих исследований исключаются гиперпролактинемия, как причина
нарушения менструального цикла, и яичниковая аменорея, характеризующаяся высокими концентрациями
гонадотропинов в плазме крови (ЛГ, ФСГ > 50 МЕ/л). При этих нарушениях нет прямых показаний к стимуляции
овуляции. Кроме этого, выделяются группа больных с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью,
характеризующихся низкими концентрациями гонадотропинов и эстрадиола (Е2) в плазме крови (ЛГ 3—5 МЕ/л,
ФСГ 1—3 МЕ/л, Е2 20 пмоль/л) при нормальных значениях содержания пролактина, тестостерона и кортизола, и
группа больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, у которых содержание гонадотропинов находится в
следующих пределах: ЛГ 10—20 МЕ/л, ФСГ 5—9 МЕ/л, Е2 70—150 пмоль/л, уровни тестостерона и пролактина в
пределах нормы или несколько выше.
Большое значение для определения дальнейшей тактики лечения имеют диагностические гормональные пробы,
позволяющие оценить функциональное состояние репродуктивной системы. Проба с прогестероном дает
возможность определить эстрогенную насыщенность организма женщины. Если проба отрицательная,
концентрация эстрадиола составляет менее 70 пмоль/л. В таком случае проведение стимуляции овуляции КЦ
нецелесообразно, так как он связывается с рецепторами эстрадиола, выступая как их антагонист. При крайне низкой
эстрогенной насыщенности КЦ не может связываться с эстрогенными рецепторами и осуществлять свое действие.
Также очень важна проба с гонадолиберином, проводимая по известной методике (И.А. Мануйлова и Т.А.
Назаренко, 1990). Положительная проба свидетельствует о гипоталамическом генезе нарушений и позволяет
определить возможность использования для индукции овуляции как ЧМГ, так и аналогов гонадолиберинов. При
отрицательной пробе генез нарушений — гипофизарный, а это значит, что для стимуляции овуляции можно
использовать лишь ЧМГ.
Второй этап: предварительная подготовка пациенток.
У пациенток с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью наблюдается первичная (70%), реже вторичная
(30%) гипогонадотропная аменорея. Отсутствие эстрогенного влияния на женский организм обусловливает резко
выраженный гипогонадизм: особенности телосложения, гипоплазию молочных желез, скудное половое оволосение,
резко выраженную гипоплазию матки и яичников, размеры которых соответствуют возрасту 2-7-летней девочки
(Т.А. Назаренко, 1989). В связи с этим перед началом стимуляции овуляции необходимо назначить циклическую
гормональную терапию эстрогенами и гестагенами в течение 3-6 месяцев. Целесообразно параллельно провести
курсы метаболической терапии, включающей в себя витамины, аминокислоты, коферменты. Это обеспечивает
эстрогенную насыщенность организма половыми стероидами, трансформацию эндометрия, формирование
рецепторного аппарата матки, улучшение метаболизма миометрия, что в конечном счете повышает эффективность
стимуляции овуляции.
Более сложным является процесс предварительной подготовки больных с гипоталамо-гипофизарной
дисфункцией. Эта группа пациенток характеризуется наличием собственной асинхронной, дизрегулированной
деятельностью гипоталамо-гипофизарных структур. При этом наблюдаются хаотичные, высокоамплитудные
выбросы гонадотропинов, приводящие к образованию в яичниках множества фолликулов на разной стадии зрелости
с разной чувствительностью к гонадотропной стимуляции, а также к наличию атрезирующихся фолликулов и
фиброзных тел. Иными словами, происходит формирование центральной формы синдрома поликистозных
яичников. При этом возникает гиперплазия theca interna, сопровождающаяся гиперандрогенией. В связи с этим при
подготовке таких больных необходимо проводить десенситизацию гипоталамо-гипофизарной системы путем
назначения агонистов гонадолиберинов (декапептил, супрефакт, бузерелин и др.), антигонадотропных препаратов
(даназол), синтетических прогестинов (ригевидон, марвелон и др.). Другим, более физиологичным вариантом
подготовки больных может явиться регуляция собственной гипоталамо-гипофизарной деятельности путем
назначения препаратов нейромедиаторного действия. В связи с этим представляют интерес использование
нескольких препаратов нейромедиаторного действия, назначаемых в определенном режиме. Однако подобные
воздействия неспецифичны, имеют сложные механизмы и требуют дальнейшей разработки.
Третий этап: тщательный клинико-лабораторный контроль процесса стимуляции овуляции.
Каждый цикл стимуляции овуляции даже у одной и той же пациентки необходимо проводить под тщательным
клинико-лабораторным контролем, включающим в себя исходный осмотр больной, а через 5—7 дней от начала
лечения ежедневное определение эстрогенной насыщенности по тесту «цервикальное число». В те же дни
параллельно проводится ультразвуковое исследование органов малого таза для определения динамики
фолликулогенеза и числа растущих фолликулов. Желательно проведение экспресс-диагностики уровня эстрадиола
в плазме крови. Следует подчеркнуть необходимость проведения курса стимуляции одним врачом, который
самостоятельно осуществляет ультразвуковой скрининг. Только ежедневный анализ всех параметров
стимулированного цикла в совокупности дает возможность правильно модулировать ход лечения.
Наиболее типичны следующие схемы стимуляции овуляции, однако следует еще раз подчеркнуть
невозможность их буквального применения. В каждом конкретном случае необходима индивидуальная
ситуационная модификация.
1. Схема стимуляции овуляции КЦ + ХГ. Лечение начинают после предварительной подготовки больной с
3—5-го дня цикла. Определяют исходное состояние яичников, матки, анализируют результаты гормонального
исследования. В зависимости от исходных данных КЦ назначают в дозах 50, 100 и 150 мг в день в течение 5 дней. Во
время лечения больная измеряет БТ. С первого дня отмены КЦ осуществляют ежедневный осмотр больной. При
наличии зрелого фолликула в яичниках (диаметром 18-20 мм), периовуляторного уровня эстрадиола в плазме крови
(500—2000 пмоль/л) вводят овуляторную дозу ХГ 5000—10000 ЕД однократно. После введения овуляторной дозы
ХГ овуляция происходит через 18—48 часов. В этот период пациентку осматривают повторно и при констатации
овуляции (исчезновение доминантного фолликула, наличие свободной жидкости позади матки, подъем БТ,
исчезновение слизи в цервикальном канале) переходят к ведению лютеиновой фазы цикла. Возможно назначение
гестагенов и поддерживающих доз ХГ (1000—1500 ЕД) на 7-й и 9-й дни подъема БТ. Как правило, в циклы
стимуляции включается дексаметазон. Возможна комбинация с парлоделом при повышенных уровнях пролактина, с
эстрогенами в периовуляторный период, поскольку КЦ может оказывать периферическое антиэстрогенное
действие. КЦ может самостоятельно высвобождать овуляторный пик ЛГ, поэтому назначение овуляторной дозы ХГ
не является непременным условием. Чаще всего практикуется проведение последовательных циклов стимуляций с
увеличением дозы КЦ от 50 до 150 мг в день.
2. Схема стимуляции овуляции КЦ + ЧМГ + ХГ. КЦ назначают так же, как в варианте 1. Возможно
присоединение ЧМГ в дозе 1—3 ампулы на 7 и 9-й и последующие дни цикла стимуляции. День введения
овуляторной дозы ХГ выбирают по тем же принципам, что и в схеме 1. Осуществляют также ведение лютеиновой
фазы цикла.
Применение схем 1 и 2 целесообразно при гипоталамо-гипофизарной дисфункции.
3. Схема стимуляции овуляции ЧМГ + ХГ. Используется при всех формах гипоталамо-гипофизарной
недостаточности, а также в случае неэффективности схем 1 и 2 у пациенток с гипоталамо-гипофизарной
дисфункцией. После предварительной подготовки больной препарат назначают с 3—5-го дня цикла в дозе 2—4
ампулы в день в зависимости от исходных характеристик пациентки. Через 5—7 дней от начала лечения (латентный
период) осуществляют контроль за характером фолликулогенеза по указанным выше критериям. Выбранная доза
считается адекватной, если регистрируется начало активного фолликулогенеза: повышается «цервикальное число»
до 5—6 баллов, увеличивается концентрация эстрадиола до 100—200 пмоль/л, в яичниках определяются фолликулы
диаметром 1—1,5 см. В данной ситуации лечение проводят в той же дозе, больную ежедневно осматривают и при
достижении периовуляторного периода (критерии схемы 1) вводят овуляторную дозу ХГ (7500—10000 ЕД).
Ведение лютеиновой фазы осуществляют так же, как в схеме 1. Если же после окончания латентного периода нет
признаков начала активного фолликулогенеза, дозу препарата увеличивают на 1—2 ампулы, пока не будет
достигнута фаза активного фолликулогенеза. Если, несмотря на большие дозы вводимого препарата, яичники не
отвечают, следует прекратить лечение и пересмотреть параметры предварительного отбора и подготовки
пациентки. При слишком бурном ответе яичников дозу препарата уменьшают. Следует отметить, что при
адекватной стимуляции к периовуляторному периоду (9—12-й день стимуляции), когда размеры фолликулов в
яичниках достигают 15—17 мм, целесообразно уменьшить дозу вводимого препарата, поскольку такие фолликулы
имеют тенденцию к самостоятельному росту (Т. А. Назаренко, 1989). Некоторые авторы между последней
инъекцией ЧМГ и введением овуляторной дозы ХГ делают перерыв не менее чем на 24 ч, что является оправданным.
В схему стимуляции также целесообразно включать дексаметазон, так как наблюдается гиперстимуляция
андрогенной функции яичников и надпочечников.
4. Схема стимуляции овуляции АГнРГ, вводимых в пульсирующем режиме. Методом выбора этот способ
лечения является при гипоталамической форме аменореи. АГнРГ препарат Lutrelef вводится в пульсирующем
режиме в кубитальную вену женщины через постоянный катетер в дозе 20 мкг через каждые 89 минут. Аппарат
крепят на теле женщины с помощью эластичного пояса. Работа аппарата программируется таймером. Через 10 дней
лечения аппарат заряжают новой дозой препарата Lutrelef. Таким образом, на 1 курс лечения расходовали 3 дозы.
Введение препарата продолжают в течение 20—30 дней, причем на 3—4-й день подъема БТ аппарат может быть
снят и функцию желтого тела поддерживают введением ХГ в дозе 3000 ЕД. Возможен другой вариант, когда
введение препарата продолжается до момента установления беременности без дополнительного назначения ХГ.
Эффективность этих методов практически одинаковая (Е.И. Сотникова и соавторы, 1995). Важным преимуществом
метода являются его хорошая переносимость, возможность проведения лечения в амбулаторных условиях,
отсутствие необходимости в применении дорогостоящих методов контроля за ходом лечения, отсутствие
гиперстимуляции яичников. Вместе с тем спектр нарушений, эффективно корригируемых введением
гонадолиберина, ограничен по сравнению с использованием ЧМГ.
Наиболее серьезным осложнением стимуляции овуляции является синдром гиперстимуляции яичников,
особенно его тяжелые формы, поэтому подчеркивается важность тщательного и ответственного подхода к
проведению стимуляции овуляции.
Последовательное использование перечисленных принципов и этапов стимуляции овуляции дает возможность
добиться наступления беременности у 70—75% женщин.