Варианты стимуляции яичников

Варианты стимуляции яичников
М.Б. Аншина
Ситуации, когда нужна стимуляция яичников
Бездетность, не связанная с бесплодием
 Редкие половые контакты (программируемое зачатие на фоне стимуляции
яичников (СЯ)).
 Религиозные установки (недопустимы контакты до определенного дня цикла,
который может быть позже дня овуляции) – стимуляция яичников, которая
позволяет отодвинуть день овуляции
 Отсутствие половых контактов – внутриматочная инсеминация (ВМИ) на фоне
СЯ.
 Сексуальные нарушения (снижение либидо, эректильная дисфункция) – ВМИ на
фоне СЯ.
 Анатомические дефекты (гипоспадия, атрезия влагалища и т.д.) ВМИ на фоне
СЯ.
Бесплодие
 Ановуляция при хорошей сперме и проходимых трубах – стимуляция овуляции.
Эффективность 80-85%.
 Неясное – программируемое зачатие на фоне СЯ, если беременность не
наступила, то ВМИ на фоне СЯ.
 Умеренно выраженный мужской фактор – ВМИ на фоне СЯ. Стимуляция
повышает вероятность наступления беременности в 3-4 раза.
 Несовместимость партнеров – ВМИ на фоне СЯ.
 Трубно-перитонеальный фактор – вспомогательные репродуктивные технологии
(ВРТ) на фоне СЯ.
 Эндометриоз – вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) на фоне СЯ.
 Преимплантационная генетическая диагностика – ВРТ на фоне СЯ.
Безуспешность лечения любой формы бесплодия\бездетности в течение 6-12 месяцев –
это показание к ВРТ на фоне стимуляции яичников.
Препараты для стимуляции яичников
 Кломифен
 Гонадотропины
Кломифен (кломид, клостилбегит)
 Выпускается в дозе 25 мг, 50 мг и 100 мг. Рекомендуется начинать с меньшей
дозы с постепенным повышением в последующих циклах.
 В инструкции рекомендуется стимуляция с 5 по 9 день м\ц, надо иметь в виду,
что это приводит к созреванию максимум 1-3 фолликулов и смещает овуляцию
на 17-19 день м\ц.
 Начинать прием кломифена следует до момента формирования доминантного
фолликула, чтобы он не подавил рост остальных.
 Чем больше к началу м\ц сдвинуто начало стимуляции (с 3 по 7 и даже со 2 по 6
день м\ц), тем больше фолликулов можно получить.
 Есть публикации, которые говорят, что назначение кломифена 6 циклов подряд
или 12 циклов в разбивку повышает онкологический риск.
Наряду с достоинствами (ПЕРЕЧИСЛИТь! Есть соответствующий слайд!), обладает
антиэстрогенным эффектом из-за чего частота наступления беременности (ЧНБ) не
превышает 10-12%.
Мочевые и рекомбинантные препараты с гонадотропной (ГТ) активностью
 Мочевые препараты ГТ (менопур, мерионал, хорагон, прегнил).
 Рекомбинантные препараты, содержащие и лютеинзирующий гормон (ЛГ) и
фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) (гонал, луверис, перговерис, пурегон)
и хорионический гонадотропин(овитрель).
Доля рекомбинантных препаратов препаратов возрастает .
Эффекты ФСГ
 В фолликулярных клетках до 6 дня м\ц имеются только рецепторы к ФСГ,
который с 6 дня цикла стимулирует образование рецепторов к ЛГ.
 Обеспечивает ароматизацию андрогенов в эстрогены в клетках гранулезы.
Эффекты ЛГ
 Стимулирует продукцию тестостерона, который под действием ФСГ
превращается в эстрогены.
 Обеспечивает финальное созревание ооцитов, возобновляя мейоз.
 Стимулирует выработку преовуляторного прогестерона тека- и
интерстициальными клетками.
 Действует на клетки яйценосного бугорка, ослабляя связь ооцитов с матрицей.
Поэтому если интервал между ведением ХГ и пункцией яичников будет меньше
36 часов, ооциты можно не получить, что неверно интерпретируется как пустой
фолликул.
 Запускает овуляцию (увеличивает активность коллагеназ, расплавляющих
стенку фолликула, обеспечивая его разрыв).
 Обеспечивает продукцию прогестерона лютеиновыми клетками.
Несмотря на универсальность ЛГ, в качестве триггера финального созревания,
определяющего время пункции, используют ХГ , который имитирует биологические
эффекты ЛГ, но обладает значительно большей активностью.
Истощает ли СЯ фолликулярный резерв?
Стимуляция овуляции не истощает яичники, так как рекрутирования дополнительных
фолликулов не происходит , число преовуляторных фолликулов увеличивается за счет
отмены атрезии парадоминантных фолликулов.
СЯ и хромосомная патология
Стимуляция яичников не оказывает негативного влияния на хромосомный аппарат
ооцитов, так как оно возможно при воздействии на хромосомы в период
митотической активности. К моменту, когда ооциты становятся чувствительными к
ГТ, митозы давно завершены.Тем не менее, в когорте рекрутированных ооцитов доля
клеток с хромосомной патологией должна быть выше, поскольку меньше
патологических ооцитов уходит в атрезию. Однако, показано, что риск хромосомной
патологии у детей после ВРТ повышается очень незначительно.
Варианты стимуляции в программах ВРТ
Принципы стимуляции
 Сначала с помощью агонистов или антагонистов ГнРГ подавляется функция
яичников вследствие «выключения» гонадотропной функции гипофиза.
 Затем происходит стимуляция яичников введения экзогенных гонадотропинов:
мочевых (ФСГ + ЛГ) и рекомбинантных (ФСГ или ФСГ+ЛГ).
Гонадотропины
Достоинства: хороший ответ, нет антиэстрогенного эффекта.
Недостатки:
- без агонистов или антагонистов происходит асинхронный рост фолликулов, высокий
риск спонтанной овуляции (потеря яйцеклетки до пункции) до 30% случаев
стимуляции.
- высокий риск СГЯ и многоплодной беременности,
Гонадотропины + аГнРГ (трипторелин) – наиболее популярный метод – до 60% всех
стимуляций ВРТ
Достоинства: хороший ответ, надежная профилактика преждевременной овуляции,
синхронный рост фолликулов (длинный протокол).
Недостатки: высокий риск СГЯ, высокий риск многоплодной беременности.
Длинный или короткий протокол с агонистами?
Длинный протокол




Более синхронный рост фолликулов.
Больше фолликулов.
Самая высокая ЧНБ
Но! Высокий риск СГЯ.
Показания для короткого протокола
 Мультифолликулярные яичники.
 Бедный фолликулярный резерв.
Назначение стимуляции в зависимости от фолликулярного резерва
Хороший фолликулярный резерв (++)
Длинный протокол
Декапептил с 21 дня м\ц до дня введения триггера
ГТ с 3 дня м\ц, стартовая доза 3 ампулы в день до 6-го дня стимуляции, затем в
зависимости от ответа яичников.
Достаточный фолликулярный резерв (+)
Длинный протокол
Декапептил с 21 дня м\ц до дня введения триггера.
ГТ с 3 дня м\ц, стартовая доза 4 ампулы в день до 6-го дня стимуляции, затем в
зависимости от ответа яичников.
Чрезмерный фолликулярный резерв (++++)
Протокол с антагонистами
- ГТ назначаются с 5 дня м\ц, стартовая доза 1-2 ампулы в день, затем в зависимости
от ответа яичников. Важно отодвинуть прием ГТ от начала м\ц (до 5-6 дня).
Категорически нельзя использовать восходящий протокол. Если первоначальная доза
была – 1 ампула ФСГ, а на 5 день мы видим недостаточный ответ, нельзя ее
увеличивать до 2 ампул, т.к. можно получить тяжелейший СГЯ. Стимуляцию лучше
отложить на следующий цикл и начать с 2 ампул в первые 2-3 дня с последующим
снижением дозы.
- Цетротид или Оргалутан с 6 дня стимуляции или при достижении лидирующим
фолликулом размера 12 мм- 14мм непрерывно до дня введения триггера.
В качестве триггера использовать не ХГ, а агонисты ГнРГ – декапептил по 0,1-0,2.
При получении эмбрионов – замораживание и отложенный перенос. Такой подход
позволяет избежать СГЯ. При этом ЧНБ достигает в нашем центре 65%.
Профилактика и лечение СГЯ








Минимизация доз препаратов.
Позднее начало введения индукторов (с 5 дня цикла).
Не использовать повышающие протоколы!
Отмена переноса.
Замораживание эмбрионов.
Использование протоколов с антагонистами ГнРГ.
Триггер – агонисты ГнРГ.
Продолжительное введение агонистов или антагонистов.
При соблюдении этих мер частота развития тяжелого СГЯ составляет менее 1%.
Бедный фолликулярный резерв (+\-)
Короткий протокол с аГнРГ или протокол с антагонистами.
ГТ с 1-2 дня м\ц, стартовая доза 4 ампулы в день, далее в зависимости от ответа
яичников до дня введения ХГ. Больше не имеет смысла, поскольку это дает резкий
рост диаметра фолликулов, но не увеличение их количества.
Отсутствие фолликулярного резерва (-)
Стимуляция неэффективна. Показание к ЭКО с донорскими ооцитами.
Критерии адекватной реакции яичников на введение ФСГ
 Диаметр лидирующего фолликула на 6-7 день введения препарата не менее 1011 мм. Если меньше, необходимо увеличить дозу, если больше – уменьшить
дозу.
 Прирост эндометрия (по данным УЗИ) после 6 дня стимуляции не менее 1 мм в
сутки.
 Прирост диаметра лидирующего фолликула после 6 дня стимуляции не менее 12 мм в сутки.
Варианты стимуляции яичников в программах ВРТ
Перговерис – рекомбинантный препарат (150 ед. ФСГ + 75 ед. ЛГ)
Показания к применению
 Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным
дефицитом ЛГ и ФСГ, независимо от причины.
 Контролируемая овариальная стимуляция у пациенток с субоптимальным
ответом при проведении ВРТ. Под субоптимальным ответом подразумевается
наличие, как минимум, одного из следующих критериев.
o
Менее 7 преовуляторных фолликулов
o
Применение высоких доз ФСГ (более 3000 МЕ на 1 цикл) в анамнезе.
o
Возраст пациентки 35 лет и старше.
Минимальная (мягкая, щадящая) стимуляция
Заключается в малых дозах препаратов и более позднем начале их введения.
Модифицированный протокол
Начинается как естественный цикл, на 6-7 день добавляют небольшие дозы ГТ.
Параллельно с введением ГТ для профилактики спонтанного пика ЛГ назначают
антагонисты ГнРГ.
Андрогенный прайминг (назначение андрогенов перед циклом стимуляции с целью
улучшения ответа яичников)
Роль андрогенов
 Стимулируют продукцию рецепторов ФСГ в клетках гранулезы, в результате
чего чувствительность к ФСГ увеличивается.
 Андрогены синергично с факторами роста способствуют росту фолликулов.
 Андрогены увеличивают число антральных и преантральных фолликулов.
На эффективность андрогенного прайминга пока не доказана.
Японский протокол
Включает в себя использование кломифена цитрата по 50 мг в сутки со 2 по 6 день
цикла + по 75 ЕД гонадотропинов с 5 дня стимуляции . Выход ооцитов при такой
стимуляции у части женщин лучше, чем при стимуляции чистыми гонадотропинами.
Пункция на 10-11 день. Перенос эмбрионов в цикле стимуляции не рекомендуется изза негативного действия кломифена на эндометрий. Эмбрионы замораживают и
переносят в следующих циклах.
Французский протокол
Используют у женщин с бедным ответом.
Декапептил 0,05 с 21 дня цикла – 4 дня, затем 0,025 до 6 дня стимуляции, затем вновь
по 0,05.
ГТ – стартовая доза 4 ампулы в день. Далее в зависимости от ответа яичников до дня
введения ХГ.
Дает возможность получить до 7 ооцитов.
Двойная стимуляция
При изучении механизмов, приводящих к рекрутированию фолликулов, было
обнаружено, что их созревание носит волнообразный характер, и таких волн за цикл
всего 3-4, первая из которых начинается в лютеиновую фазу. Поэтому было решено
попытаться продолжать стимуляцию малыми дозами ГТ после пункции ооцитов
(малые дозы дают равномерный рост большего числа фолликулов, тогда как большие
дозы дают резкий рост всего нескольких фолликулов). Это дало свои результаты и
позволило в одном цикле получить ооциты два раза. Как и в японском протоколе,
эмбрионы замораживают и переносят в последующих циклах.
Вопросы
1. Какие варианты стимуляции допустимы в условиях женских
консультаций?
Кломифен и ГТ. Не рекомендуется использование агонистов из-за высокого риска
СГЯ.
2. Можно ли использовать японский протокол при контролируемой
стимуляции овуляции без ВРТ при этом уменьшить время воздействия
кломифена – не 5 дней, а 3-4, чтобы минимизировать его действие на
эндометрий?
Можно, только не имеет смысла. Суть японского протокола в том, чтобы заморозить
эмбрионы и перенести их позже на восстановившийся эндометрий. Без ВРТ это
невозможно.
3. Какое максимальное время может пройти между инъекцией антагониста и
введением триггера?
24 часа..
4. Как Вы относитесь к синхронизации фолликулов при помощи КОК в
течение 7-21 дня до ЭКО?
Мы использовали подобные схемы, и добивались ЧНБ до 45%.
5. Как Вы решаете проблему тонкого эндометрия в программах ВРТ?
Предпочитаем назначать и регулировать дозу эстрогенов еще до начала цикла ВРТ.
Если пациентка до ВРТ не наблюдалась и в ходе ВРТ был обнаружен тонкий
эндометрий назначаем эстрогены индивидуально, начиная с 2 мг и увеличивая до 4-6
мг в сутки. Как правило, этого достаточно.
6. Можно ли использовать интервал 24 часа между введением триггера и
пункцией вместо 34?
Можно, но вы получите критически незрелые ооциты, а чаще вовсе их не получите.