Злоякісна гіпертермія Мельниченко М.В. Вінниця 2019 Визначення Злоякісна гіпертермія (ЗГ) є загрозливим для життя ускладненням, генетично обумовленим гіперчутливістю скелетних м’язів до інгаляційних анестетиків та деполяризуючих м’язових релаксантів (клінічний протокол від 03.07.2006 р. № 430) Злоякісна гіпертермія - гострий небезпечний для життя фармакогенетичний синдром з аутосомно-домінантним типом успадкування, при якому у відповідь на застосування летких інгаляційних анестетиків і деполяризуючих міорелаксантів розвиваються кальцій-залежна контрактура і гіперметаболізм скелетних м'язів, що призводить до рабдоміолізу та поліорганної недостатності. Історичні відомості 1900-20 рр.- описовий етап; приклад - так звана «бліда гіпертермія Омбредана»прогресуюче підвищення температури, загальмованість свідомості або збудження, бліде забарвлення шкірних покривів, їх сухість, задишка, серцево-судинна недостатністю (Ps120-140 за 1 хвилину, слабкого наповнення і напруги; АТ - 90-70 мм рт.ст. і нижче ). 1960 рік - Денборо і Ловелл - публікація в журналі «Ланцет» повідомлення про випадок періопераційної гіпертермії у молодої людини. Доказ спадкового характеру ЗГ. 80-ті роки - відкриття ріанодінового рецептора, доведена його роль у розвитку патогенезу ЗГ. 90-ті роки - початок активного клінічного застосування дантролена. Епідеміологія Частота у дорослих 1: 60,000 загальних анестезій із застосуванням тригерів. 1: 220,000 - загальних анестезій без сукцинілхоліну. Абортивні і стерті форми - 1: 4,500 загальних анестезій. Частота у дітей 1: 15,000 загальних анестезій із застосуванням тригерів. Описані випадки ЗГ у віці 5 місяців. У хлопчиків ЗГ буває в 4 рази частіше. 1. 2. ЗГ частіше виникає у чоловіків і до цього захворювання схильні представники всіх рас. Цікаво, що 75% пацієнтів, у яких під час наркозу виникла ЗГ, до цього в анамнезі вже була анестезія. ЗГ досить часто поєднується з двома основними синдромами: Синдромом Кінга-Денборо (низький зріст, скелетно-м'язові порушення, відставання у фізичному розвитку, крипторхізм) Хворобою центральних волокон (міопатія м'язових волокон I типу з центральною дегенерацією) Етіологія • Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. • В основі хвороби лежить дефект ріанодінових (ryanodine) рецепторів. • Провокують розвиток ЗГ галогенвмісні інгаляційні анестетики і деполяризуючі міорелаксанти. Тригерні агенти злоякісної гіпертермії • • • • • • Галотан Енфлюран Ізофлюран Десфлюран Севофлюран Діетиловий ефір • • • • • • Хлороформ Декаметоній Кофеїн Сукцинілхолін Фенотіазини* Кетамін* = Генетика Злоякісна гіпертермія успадковується аутосомнодомінантно. Структура ріанодінового рецептора закодована в трьох хромосомах. У 70-80% пацієнтів дефект знаходиться в 19-й хромосомі (ген RYR1, локус MHS1), у інших локалізується в 1-й або 7-й хромосомах Більше 25 мутацій цих генів пов'язані з ЗГ! Ріанодіновий рецептор RyR1 – Са2+ канал саркоплазматичного ретикулуму (СР) М'язове скорочення в нормі і при ЗГ Патогенез Форми перебігу злоякісної гіпертермії 1. Блискавична (класична). 2. Проградієнтна (повільна). 3. Абортивна проявами). (легка з неповними клінічними Анамнез при ЗГ Прямі вказівки на стани, подібні до ЗГ, у самого хворого або його кровних родичів під час або після анестезії, смерті «від наркозу» в родині, і, крім того: • інтенсивна фізична робота або висока зовнішня температура викликають лихоманку, ригідність м'язів або потемніння сечі; • незвичайні реакції на тригери (кава!); • висока лихоманка при незначних інфекціях; • відсутність коливань температури протягом доби; • фебрильні судоми або «біла» гіпертермія в дитячому віці; • спонтанні «судоми» і м'язова слабкість; • надлишок сили при слабкій координації; • м'язова кривошия, косоокість і птоз, вроджені грижі, кіфосколіоз, часті переломи; • ряд генетично детермінованих захворювань. Вважають, що ЗГ пов'язана з такими спадковими синдромами: хворобою центрального стержня (термін: «кальцієві каналопатій», до 90% випадків обумовлені мутацією RyR1); м'язовими дистрофії: - Duchenne, - Fukuyama, - Becker; синдромом King-Denborough; іншими міопатіями (синдромом Schwartz-Jampel, періодичним паралічем, вродженою міотонією); мітохондріальної міопатією; дефіцитом АТФази в СР; дефіцитом карнітин-пальмітинової трансферази. Всі згодні в тому, що у пацієнтів зі спадковими нейром'язовими захворюваннями збільшений ризик прояву симптомів ЗГ під час анестезії! Клініка кризи ЗГ Швидке збільшення РetCO2; Тахікардія, надшлуночкові і шлуночкові аритмії, зупинка кровообігу; М'язова ригідність (MMS); Гіпертермія (швидкість підйому!) Частота прояву симптомів кризу ЗГ (%) Діагностика Клінічна шкала ймовірності діагнозу ЗГ / ПЗГ (Larach MG, Localio AR, Allen GC et al. Anesthesiology 1994, 80: 7719) Скринінг-тести • • • • КФК Середні значення КФК при ПЗГ в спокої перевищують такі у НЗГпацієнтів, АЛЕ: І при ПЗГ рівні КФК можуть бути нормальними, більше 10% пацієнтів, оцінених як НЗГ, мають високі рівні КФК. Скринінг-тест на рівень КФК у спокої придатний для «сортування» на предмет ПЗГ в окремих сім'ях, але малочутливий в популяції. Генетичний аналіз крові - найменш інвазивний підхід • Локус, який кодує RyR скелетних м'язів (галотан-чутливий локус), розташований в 6 хромосомі після гена, що кодує глюкозо-фосфатізомерази, і Н-гена, що кодує антигени груп крові. • Рецептори скелетних м'язів людини закодовані в q 13.1-13.2 ділянці 19 хромосоми. • У ПЗГ-сім'ях визначено більше 20 різних точкових мутацій RyR з частотою 2-10%. • ДНК-маркери ПЗГ розташовані в різних ділянках хромосом Скриніг-тести Галотан-кофеїновий контрактурний тест – золотий стандарт З m. quadriceps femoris під регіонарною анестезією відкритим способом беруть біоптат із збереженням структури волокон (хірургу асистує анестезіолог!) М'язовий зразок розділяють на окремі пучки, які розтягують між двома електродами в розчині Рінгера-Лока. Пучок стимулюють супрамаксимальним струмом. Реєструють м'язові скорочення, що виникають в результаті стимуляції. Після врівноваження в систему за допомогою випарника вводять галотан в наростаючих концентраціях. Таку ж процедуру повторюють з другим м'язовим пучком, але з використанням замість галотана кофеїну. Галотан-кофеїновий контрактурний тест (IVCT) Скриніг-тести 5 3 2 1 4 Оцінка результату IVCT Після введення обох тестових речовин розвивається м'язова контрактура підтвердження діагнозу «ПЗГ» Контрактура м'язи в обох тестах відсутня або не виражена ПЗГ відсутня. Контрактура розвивається або тільки під дією кофеїну, або тільки під дією галотана пацієнта розцінюють як підозрілого щодо ЗГ (англ. MHE, MH Equivocal), і з метою безпеки ведуть як ПЗГ. Якщо генетичний аналіз не виявляє жодної з відомих мутацій, проводять галотан-кофеїновий тест • в разі його негативного результату діагноз ПЗГ (і, відповідно, ЗГ в анамнезі) знімається; • в разі позитивного результату кров пацієнта направляється в генетичну лабораторію для секвенування генома (аналізу послідовності кодонів) і опису раніше невідомої мутації. Алгоритм діагностики Лабораторні ознаки ЗГ Ранні: 1. Швидке підвищення PETCO2 2. Підвищення РvСО2 в крові зі стегнової вени 3. Зниження РаО2 4. Змішаний ацидоз 5. Гіперкаліємія 6. Міоглобінемія Лабораторні ознаки ЗГ Пізні: 1. Міоглобінемія 2. Міоглобінурія 3. Підвищення внутрішньоклітинних ферментів в периферійній крові: ЛДГ, АСТ, АЛТ і найбільш специфічного маркера КФК-ММ в концентраціях до 10000 U / L 4. Гіперкальціємія 5. Гіпермагніємія 6. Важкий метаболічний ацидоз Безпечна анестезія у пацієнтів з ПЗГ Індукція і підтримання загальної анестезії без введення тригерів: • опіоїди, • барбітурати, • етомідат, • пропофол, • бензодіазепіни, • оксид азоту, • недеполяризуючі міорелаксанти Регіонарна анестезія: • місцеві анестетики як амідного, так і ефірного типів Після операції пацієнт повинен перебувати у ВРІТ протягом 4-6 год після малих операцій і 24 год після великих втручань! Диференційний діагноз • Патологія ЦНС: ураження гіпоталамуса (аноксія, набряк, травма) • Інфекція / Септицемія • Анафілактична реакція • Інтоксикація наркотичними препаратами (амфетамін, екстазі) • Злоякісний нейролептичний синдром • Феохромоцитома, гіпертиреоїдизм • Спадкові захворювання нейро-м'язової системи • Епілептичний статус Рекомендації MHAUS (1994) з лікування кризу ЗГ • • • • • • • Припинення подачі триггерного агента Раннє застосування дантролена 10-20 мг / кг Корекція порушень КОС Фізичне охолодження, лаваж порожнин Корекція порушень ритму Корекція електролітних порушень Профілактика появи гострої ниркової недостатності 1. МКБ-10, 2007 Лікування 1. Припинити введення всіх можливих пускових агентів (припинити подачу інгаляційних анестетиків, введення дитіліна) 2. При можливості призупинити / закінчити операцію 3. Гіпервентиляція пацієнта 100% киснем зі швидкістю 10 л / хв. 4. Почати тотальну внутрішньовенну анестезію 5. Негайно почати введення дантролена- це абсолютний пріоритет лікування. Початкова доза дантролена: болюсно 2-3 мг / кг, повторно через 10-15 хвилин в дозі 2-3 мг / кг. Сумарна максимальна доза - 10 мг / кг 6. Активне охолодження пацієнта: пакети з льодом на магістральні судини, внутрішньовенне введення холодного фізіологічного розчину, лаваж холодною водою шлунка і сечового міхура. 7. Лікування гіперкаліємії: 60 мл 40% глюкози з 50 ОД інсуліну,розчин CaCl2 2-5 мг/кг, бікарбонат натрію при рН <7.2, гемодіаліз 8. Лікування аритмій: корекція електролітів і ацидозу. Препарат першої лінії - магнію сульфат. При відсутності ефекту – аміодарон. !!! Протипоказані блокатори Ca-каналів!!! Лікування 9. Терапія ДВЗ-синдрому (СЗП) 10. Лікування міоглобінурії (рамбоміоліза): масивна інфузійна терапія, діуретики (підтримувати діурез на рівні 2-3 мл / кг / год) 11. Перевід у ВРІТ 12. Інфузія дантролена повинна бути продовжена до стабілізації основних біохімічних параметрів. Дантролен можна вводити в дозі 1 мг / кг болюсно кожні 4-6 годин або у вигляді подовженої інфузії 0,25 мг / кг / год. Лікування ДАНТРОЛЕН Лікування Дантролен - це м'язовий релаксант. В основі механізму дії лежить його здатність зв'язуватися з ріанодіновими рецепторами і запобігати тим самим подальшому вивільненню кальцію з саркоплазматичного ретикулума клітини. Дантролен - це помаранчевий порошок, погано розчинний у воді При його розчиненні виходить високолужних розчин з рН = 10.0 Дантролен містить маннітол, тому при його використанні може спостерігатися збільшення діурезу. Так як дантролен - високолужний препарат, при його введенні є ризик розвитку флебітів і некротизації тканини (при випадковому екстравазальному введенні). Можливі причини синдрому рабдоміолізу Злоякісна гіпертермія Штучний кровообіг Застосування надвисоких доз катехоламінів Злоякісний нейролептичний синдром Серотоніновий синдром Застосування статинів Діенцефально-катаболічний синдром Стероїдний рабдоміоліз «Синдром перетренованості» Системні термічні впливу (перегрів / переохолодження) Синдром тривалого стиснення/ позиційної компресії Проблеми сьогодення Сучасна інгаляційна анестезія використовується все ширше. Немає офіційного спеціалізованого консультативного центру по ЗГ. Проблема недостатньо широко і глибоко відома анестезіологам, в тому числі дитячим. Не зареєстрований дантролен - єдиний специфічний препарат для лікування кризу ЗГ. Немає системи діагностики ПЗГ. Дякую за увагу!
