МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Обратимое состояние, угрожающее жизни Серьезная опасность для здоровья населения в ближайшем десятилетии Растущая угроза сердечно-сосудистых заболеваний В XXI веке сердечно-сосудистые заболевания будут являться основной причиной смертности среди населения во всем мире Рост сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен повышением распространенности факторов риска, таких как: Курение Ожирение Метаболический синдром Сахарный диабет 2 типа Факторы сердечно-сосудистого риска: меняющийся «ландшафт» Курение Высокий уровень холестерина Высокое артериальное давление Ожирение Метаболический синдром Сахарный диабет 2 типа 1950-1960-е 1990-2000-е Повышение калорийности пищевых продуктов Стандартные порции пищевых продуктов увеличились за последние 20 лет 20 лет назад Сегодня 210 калорий Картофель фри 610 калорий 500 калорий спагетти 850 калорий 333 калории гамбургер 550 калорий Метаболический синдром - Определение Кластеризация множества метаболических факторов риска Атерогенная дислипидемия Артериальная гипертензия Гипергликемия Протромботическое состояние Провоспалительное состояние Что такое метаболический синдром? Концепция существует уже более 80 лет (смертельный квартет) ВОЗ 2001 Рабочая группа по диабету (синдром Х) (синдром инсулинорезистентности) Метаболический синдром: расширяющаяся концепция ВОЗ 1998 Рабочая группа по диабету Ожирение, сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: три взаимосвязанные эпидемии Избыточная масса тела/Ожирение: глобальная эпидемия (пандемия) % лиц в популяции, имеющих ожирение (ИМТ>30 кг/м2) В 2002 году во всем мире более 1 млрд взрослых имели: - избыточную массу тела1 - ИМТ>25 кг/м2 Клиническое ожирение отмечалось более чем у 300 миллионов человек2 - ИМТ>30 кг/м2 1- World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health, 2003. Available at: http://www.who.int/hpr/NPH/docs/gs_obesity.pdf. Accessed November 11, 2003. 2- International Obesity Task Force. Available at: http://www.iotf.org. Accessed November 13, 2003. США Австралия Англия о.Маврикий Бразилия Самые свежие данные о распространенности избыточной массы тела и ожирения МУЖЧИНЫ Избыточная масса тела Англия Испания США Франция Австралия The Economist, December 13-19, 2003. Ожирение Мексика Бразилия Россия Италия Китай Япония Самые свежие данные о распространенности избыточной массы тела и ожирения ЖЕНЩИНЫ Избыточная масса тела Англия Испания США Франция Австралия The Economist, December 13-19, 2003. Ожирение Мексика Бразилия Россия Италия Китай Япония Глобальный прогноз эпидемии сахарного диабета: 2003-2025 Северная Америка 23,0 млн 36,2 млн 57,0% Восточное Средиземноморье 48,4 млн и Средний Восток Европа 58,6 млн 21% Западная часть Тихого океана 19,2 млн 43,0 млн 39,4 млн 75,8 млн 105% Юго-восточная 79% Азия Центральная и Южная Америка ВЕСЬ МИР: 2003 = 194 млн 2025 = 333 млн 72% 14,2 млн 26,2 млн 85% Африка 39,3 млн 81,6 млн 108% 7,1 млн 15,0 млн 111% Комиссия по созданию Атласа диабета. Атлас диабета, 2-е издание, МДФ, 2003. Diabetes Atlas Committee. Diabetes Atlas 2nd Edition: IDF 2003. 2003 2025 Ожирение и сахарный диабет 2 типа – взаимосвязанные эпидемии Пандемия избыточной массы тела, ожирения и сахарного диабета Избыточная масса тела, ИМТ ≥ 25 кг/м2 Mokdad, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-1283. Mokdad, et al. JAMA. 2000;286(10):1195-1200. Сахарный диабет Метаболический синдром – метаболическая «бомба замедленного действия» Поскольку метаболический синдром сопровождается высоким риском развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, имеется насущная необходимость в стратегиях, направленных на обезвреживание этой метаболической «бомбы замедленного действия» Метаболический синдром? Метаболический синдром Двойной механизм развития: двойные исходы ОЖИРЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Сердечнососудистые заболевания Сахарный диабет 2 типа Резистентность к инсулину – мультисистемное расстройство Жировая ткань Повышение высвобождения неэстерифицированных жирных кислот (NEFAs) и адипокинов Мышечная ткань Снижение поступления/потребления глюкозы Печень Активация глюконеогенеза и высвобождения глюкозы из печени Эндотелий Эндотелиальная дисфункция От абдоминального типа ожирения к резистентности к инсулину Избыток циркулирующих жирных кислот - основной фактор, вносящий вклад в развитие резистентности к инсулину Повышается высвобождение жирных кислот из подкожной жировой клетчатки в системную циркуляцию Ожирение по абдоминальному (брюшному) типу характеризуется повышенным поступлением в печень свободных жирных кислот, образованных в жировой ткани. В печени жирные кислоты оказывают прямое действие на: • Синтез глюкозы • Синтез липидов • Секрецию протромботических белков Каким образом абдоминальный тип ожирения приводит к развитию резистентности к инсулину Снижение физической Избыточный активности прием пищи Генетические факторы Воспаление субстрат рецептора ИЛ-6 инсулина ФНО- (IRS-1 и IRS-2) различные цитокины адипонектин лептин СЖК в крови Гены-кандидаты в патогенезе метаболического синдрома – субстрат рецептора инсулина (IRS) IRS-1-/- IRS-2-/Утолщение интимы сосуда Дикий тип Kubota T, et al. Circulation 2003;107:3073-3080. Дикий тип IRS-1-/- IRS-2-/- Сопутствующие метаболические факторы развития резистентности к инсулину Атерогенная дислипидемия Повышение соотношения ТГ/Хс-ЛВП Высокое артериальное давление Гиперинсулинемия и дисгликемия Протромботическое и провоспалительное состояние Эндотелиальная дисфункция и микроальбуминурия Жировая дистрофия печени Атерогенная дислипидемия Не- ЛВП холестерин ТГ ЛОНП ремнанты Апо-СIII Малые плотные частицы ЛНП Апо В-содержащие липопротеины Холестерин ЛВП Апо А1-содержащие липопротеины Не-ЛВП холестерин = Общий холестерин - холестерин ЛВП Резистентность жировой ткани к инсулину и атерогенная дислипидемия Печень СЖК ЭХ ТГ апо B Абдоминальные адипоциты, резистентные к инсулину ( ПЛ) ЛОНП (БПЭХ) ЛВП2 ТГ ЭХ (БПЭХ) ЛВП3 Apo A-1 ТГ Почки ЛНП ( ПЛ) ЛНП малые, плотные ЛНП Патогенетические факторы риска метаболического синдрома Избыточная масса тела/ожирение (особенно по абдоминальному/центральному типу) Резистентность к инсулину Дополнительные факторы риска: Низкая физическая активность Старший возраст Эндокринная дисфункция Генетические факторы Клинические критерии скрининга (ATP III; пересмотр 2005 г.) для выявления метаболического синдрома (AHA и NHLBI) Признак (наличие любых 3 из 5 признаков достаточно для диагностики метаболического синдрома) Пороговые значения Увеличение окружности талии ≥102 см у мужчин ≥88 см у женщин Повышенные уровни триглицеридов ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или проводится лечение в связи с гипертриглицеридемией Сниженные уровни холестерина ЛВП <40 мг/дл (0,9 ммоль/л) у мужчин <50 мг/дл (1,1 ммоль/л) у женщин или проводится лечение по поводу сниженных уровней холестерина ЛВП Повышенное артериальное давление ≥130 мм рт. ст. систолическое АД или ≥85 мм рт. ст. диастолическое АД или проводится антигипертензивное лечение у больного с артериальной гипертензией в анамнезе Повышенные уровни глюкозы крови натощак ≥100 мг/дл или проводится лечение в связи с повышенными уровнями глюкозы крови Диагностика метаболического синдрома КРИТЕРИИ МЕЖДУНАРОДНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ДИАБЕТА (IDF), 2005 Ожирение центрального типа (определяется как окружность талии 94 см у мужчины европеоидной расы и 80 см у женщины европеоидной расы, для других этнических групп имеются специальные критерии). Плюс любые 2 из следующих 4 факторов: ТГ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение в связи с этим липидным нарушением ЛВП <40 мг/л (1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/л (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение в связи с этим липидным нарушением Систолическое АД 130 или диастолическое АД 85 мм рт. ст., либо лечение по поводу выявленной ранее артериальной гипертензии Глюкоза плазмы натощак 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), либо выявленный ранее сахарный диабет 2 типа. Если выше 5,6 ммоль/л или 100 мг/дл, ПТТГ настоятельно рекомендуется, однако не является обязательной для установления наличия данного синдрома. Диагностика метаболического синдрома КРИТЕРИИ МЕЖДУНАРОДНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ДИАБЕТА (IDF), 2005 Пороговые критерии окружности талии для этнических групп Этническая группа/ страна Окружность талии (показатель ожирения по центральному типу) Европеоидная раса Мужчины Женщины 94 см 80 см Южная Азия Мужчины Женщины 90 см 80 см Китай Мужчины Женщины 90 см 80 см Япония Мужчины Женщины 85 см 90 см Диагностика метаболического синдрома КРИТЕРИИ МЕЖДУНАРОДНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ДИАБЕТА (IDF), 2005 Пороговые критерии окружности талии для этнических групп Этническая группа/ страна Окружность талии (показатель ожирения по центральному типу) Коренные жители Центральной и Южной Америки Следует использовать рекомендации для популяций Южной Азии пока не будут получены более специфические данные Коренные народности Африки, живущие южнее Сахары Следует использовать рекомендации для европеоидных лиц пока не будут получены более специфические данные Популяции Восточного Средиземноморья и Среднего Востока (арабские страны) Следует использовать рекомендации для европеоидных лиц пока не будут получены более специфические данные Распространенность ожирения по центральному типу в Сингапуре МУЖЧИНЫ ЖЕНЩИНЫ Азиаты АТР III Китай Малайзия Индия Женщины > 88 см (ATP III) Мужчины >102 см (ATP III) Tan CE et al. Diabetes Care 2004. Китай Малайзия Индия >80 см (азиаты) >90 см (азиаты) Высокочувствительный C-реактивный белок, мг/л С-реактивный белок и метаболический синдром Число компонентов метаболического синдрома Ridker et al. Circulation. 2003;107:391. Не-ЛВП холестерин и аполипопротеин В ЛОНП холестерин ЛОНП холестерин Апо-В Не-ЛВП ЛНП холестерин холестерин ЛНП холестерин ТГ в норме ТГ повышены Дети европеоидной расы с нормальной массой тела от родителей, имеющих сахарный диабет 2 типа* Более высокие уровни неэстерифицированных жирных кислот (NEFA) Сниженная чувствительность тканей к инсулину Высокие уровни NEFA низкая чувствительность к инсулину Нарушение секреции инсулина Заключение: нарушение метаболизма NEFA является ключевым фактором в патогенезе сахарного диабета 2 типа *Perseghin et al. Diabetes 1997;46:1001-9. Исследование NHANES II: Уровни сердечно-сосудистой смертности среди взрослых в США, имеющих метаболический синдром (МС) и сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) Смертность от ССЗ Состояние N Риск 95% ДИ Значение P Нет МС, диабета или ССЗ 2878 1,0 --- --- МС (все) 1698 1,82 1,40-2,37 <0,0001 МС (без диабета) 1178 1,56 1,15-2,12 0,005 Сахарный диабет 520 2,42 1,75-3,35 <0,0001 ССЗ в анамнезе (все) 1679 3,14 2,49-3,96 <0,0001 ССЗ в анамнезе (без диабета) 1398 2,83 2,23-3,61 <0,0001 Сахарный диабет и ССЗ 281 5,26 3,82-7,23 <0,0001 Приводится из работы Malik et al. Circulation 2004; 110:1245-1250. Ожирение абдоминального типа и резистентность к инсулину Увеличение пространств для жировой ткани Внутрибрюшинный жир (висцеральная жировая ткань) Подкожная жировая клетчатка в области живота Продукты абдоминальной жировой ткани вызывают резистентность к инсулину Избыточное высвобождение свободных жирных кислот Адипонектин Воспалительные цитокины МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Обратимое состояние, угрожающее жизни Двойная опасность метаболического синдрома Двойная опасность метаболического синдрома Метаболический синдром и риск развития сахарного диабета 2 типа Метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск Что угрожает странам с развитой экономикой? Что угрожает странам с развивающейся экономикой? Метаболический синдром – одна из главных проблем здравоохранения во всем мире Глобальная угроза метаболического синдрома Метаболический синдром повышает риск как сердечно-сосудистых заболеваний, так и сахарного диабета 2 типа Сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, заболевания периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность Сахарный диабет 2 типа: макрососудистые и микрососудистые осложнения • Сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смерти у больных сахарным диабетом 2 типа Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и метаболического синдрома (МС); после стратификации по возрасту и индексу массы тела (ИМТ) p<0,0001 % 60 P=0,018 50 40 20 МС критерии NCEP 10 Да p<0,0001 30 Нет 0 Да НТГ Слайд с сайта: www.obesityonline.org Нет Вклад отдельных компонентов метаболического синдрома (по критериям NCEP) в повышение риска сахарного диабета (СД) 2 типа: Исследование San Antonio Heart Study Риск СД 2 типа в расчете на единичное изменение компонентов метаболического синдрома Глюкоза плазмы натощак, на 1 мг/дл 8% Систолическое АД, на 1 мм рт. ст. 2% ХС-ЛВП, на 1 мг/дл снижения 4% 7% ИМТ, на кг/м2 0 Слайд с сайта: www.obesityonline.org 2 4 6 Stern MP et al. Ann Intern Med 2002;136:575-581. 8 10 % Метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск ИБС Инсульт Метаболический синдром повышает риск развития как ИБС, так и инсульта Мужчины Женщины Мужчины Женщины Риск меньше Риск больше Наличие метаболического синдрома в сравнении с его отсутствием Schmidt MI, et al. (исследование ARIC) Diabetes Care 2005;28:385-390. Метаболический синдром и риск ИБС Распространенность ИБС, % Метаболический синдром повышает риск ИБС вне зависимости от уровней глюкозы в плазме Исследование BOTNIA Да Нет Метаболический синдром Норм.ТГ НГН/НТГ СД 2 Приводится из: Isomaa B, et al. Diabetes Care. 2001;24:683-689. Все Метаболический синдром вносит существенный вклад в повышение коронарного риска в популяции лиц с низкими уровнями холестерина Метаболический синдром повышает риск ИБС (исследование TARFS: Turkish Adult Risk Factor Study) Мужчины Женщины Все Риск ИБС меньше Риск ИБС больше Наличие метаболического синдрома в сравнении с его отсутствием Onat A, et al (TARFS). Atherosclerosis 2002;165:285-292. Метаболический синдром повышает риск смерти от ИБС: исследование у 1209 финских мужчин Кумулятивный риск, % Повышение смертности от ИБС Смертность от ИБС ОР (95% ДИ) 3,77 (1,74-8,17) Метаболический Период наблюдения, лет синдром N лиц высокого Да риска ДА МетаболичесНет кий синдром НЕТ Lakka H, et al. JAMA 2002;288;2709-2716. Повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) Кумулятивный риск, % Метаболический синдром повышает риск смерти от ССЗ: исследование у 1209 финских мужчин Смертность от ССЗ Метаболический синдром N лиц высокого Да риска Метаболический Нет ОР (95% ДИ) 3,55 (1,96-6,43) Период наблюдения, лет ДА синдром НЕТ Lakka H, et al. JAMA 2002;288;2709-2716. Повышение общей смертности Общая смертность Метаболический синдром повышает риск общей смертности: исследование у 1209 финских мужчин Метаболический синдром N лиц высокого Да риска Метаболический Нет ОР (95% ДИ) 2,43 (1,64-3,51) Период наблюдения, лет ДА синдром НЕТ Lakka H, et al. JAMA 2002;288;2709-2716. Метаболический синдром и риск сердечно-сосудистых событий Какие бы диагностические критерии метаболического синдрома не использовалось, при этом состоянии риск сердечнососудистых событий повышен в 1,5-2 раза Фатальные ССЗ Dekker JM, et al. (Hoorn study). Circulation 2005;112:666-673. Метаболический синдром имеет большее прогностическое значение для риска сердечно-сосудистых событий, чем любые из его компонентов Исследование Botnia ИБС (n = 2 401) Инфаркт миокарда (n = 2 404) Инсульт (n = 2 395) Независимые переменные Отн. риск P Отн. риск P Отн. риск P Метаболический синдром Ожирение Дислипидемия Артериальная гипертензия Микроальбуминурия Резистентность к инсулину 2,96 1,44 1,73 1,57 0,94 1,53 <0,001 0,07 <0,001 0,002 0,77 0,01 2,63 1,31 1,71 1,31 0,76 2,02 <0,001 0,43 0,01 0,22 0,37 0,009 2,27 1,26 1,30 1,34 0,85 1,39 <0,001 0,59 0,40 0,34 0,73 0,36 Isomaa B, et al (Исследование Botnia). Diabetes Care 2005; 683-689. Метаболический синдром: распространенность увеличивается с возрастом В исследовании NHANES III метаболический синдром был установлен у 47 миллионов человек, или 23% взрослого населения США Мужчины (n=4265) Распространенность, % Женщины (n=4559) Возраст,л Приводится из публикации: Ford ES, et al. JAMA 2002;287:356-359. Распространенность метаболического синдрома в Ирландии ИРЛАНДИЯ, возраст 50-69 лет Критерии ВОЗ Мужчины Женщины Мужчины Женщины Распространенность Критерии ATP III Villegas, et al. Diabetes Care. 2003;26:3198-3199. Распространенность метаболического синдрома во Франции ФРАНЦИЯ, возраст 30-64 лет Критерии ВОЗ Критерии EGIR Мужчины Женщины Мужчины Женщины Распространенность Критерии ATP III Мужчины Женщины Cameron, et al. Diabetologia. 2003;46:A3068. Распространенность метаболического синдрома в Италии ИТАЛИЯ, возраст 40-81 (муж.), 40-55 (жен.) Критерии EGIR Мужчины Женщины Мужчины Женщины Распространенность Критерии ВОЗ Meigs, et al. Diabetologia. 2003;52:2160-2167. Распространенность метаболического синдрома в Швеции ШВЕЦИЯ, возраст 46-68 лет Критерии EGIR Мужчины Женщины Мужчины Женщины Распространенность Критерии ВОЗ Balkau, et al. Diabet Metab. 2002;28:364-376. Распространенность метаболического синдрома в США США, возраст 30-79 лет Мексиканские американцы Распространенность Неиспаноязычные белокожие лица ATP III Meigs, et al. Diabetes 2002;52:2160-2167. ВОЗ ATP III ВОЗ Распространенность метаболического синдрома в Турции Турция, возраст >31 лет Распространенность Критерии ATP III Мужчины Villegas, et al. Diabetes Care. 2003;26:3198- 3199. Женщины Распространенность метаболического синдрома в Иране ИРАН, возраст >20 лет Распространенность Критерии ATP III Мужчины Azizi, et al. Diab Res Clin Pract 2003;61:29-37. Женщины Распространенность метаболического синдрома в Индии ИНДИЯ, возраст 20-75 лет Распространенность Критерии ATP III (с поправкой на окружность талии) Мужчины Deepa, et al. Indian J of Med Res 2002;60:199-204. Женщины Одна из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире Распространенность метаболического синдрома (критерии ATP III) МУЖЧИНЫ ФРАНЦИЯ о.МАВРИКИЙ* ОМАН АВСТРАЛИЯ ИРЛАНДИЯ США (неисп.белок.) США ТУРЦИЯ США (мексик.ам.) ИНДИЯ* США (коренные ам.) *Критерии ожирения с поправкой на окружность талии, соответственно для индийской популяции Возрастной диапазон Одна из наиболее серьезных проблем здравоохранения во всем мире Распространенность метаболического синдрома (критерии ATP III) ЖЕНЩИНЫ ФРАНЦИЯ о.МАВРИКИЙ* ОМАН АВСТРАЛИЯ ИРЛАНДИЯ США (неисп.белок.) США ТУРЦИЯ США (мексик.ам.) ИНДИЯ* США (коренные ам.) *Критерии ожирения с поправкой на окружность талии, соответственно для индийской популяции Возрастной диапазон МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Обратимое состояние, угрожающее жизни Обезвреживание метаболической «бомбы замедленного действия» Обезвреживание метаболической «бомбы замедленного действия»: структура Модуля 3 От фундаментальной науки к лечению Абдоминальное ожирение Атерогенная дислипидемия Воспаление / Атеросклероз Артериальная гипертензия Нарушение толерантности к глюкозе Рецепторы активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): модуляторы метаболического синдрома Эндокринная функция висцеральной жировой ткани Цели для будущих исследований Клинические врачи и метаболический синдром Триглицериды Без ожирения Ожирение Малый Большой Объем висцеральной ЖТ мг/дл мг/дл Увеличение объема висцеральной жировой ткани связано с атерогенной дислипидемией Холестерин ЛВП Без ожирения Ожирение Малый Большой Объем висцеральной ЖТ Приводится из публикации: Pouliot MC, et al. Diabetes 1992;41:826-834. Увеличение объема висцеральной жировой ткани связано с развитием резистентности к инсулину Глюкоза пмоль/л ммоль/л Нет ожирения Ожирение, малый % висц.ЖТ Ожирение, большой % висц.ЖТ Инсулин Время, мин Время, мин 1 - Достоверные различия в сравнении с лицами без ожирения 2 - Достоверные различия в сравнении с больными с ожирением и малым объемом висцеральной жировой ткани Приводится из публикации: Pouliot MC, et al. Diabetes 1992;41:826-834. Атерогенная дислипидемия: распространенное нарушение у больных с метаболическим синдромом Атерогенная дислипидемия Триглицериды ЛОНП Малые, плотные частицы ЛНП Апо-B липопротеины ЛВП Апо-A-I липопротеины Атерогенная дислипидемия Путь -окисления Aпо-B Глицерин СЖК ЛПЛ ЛПЛ ТГ ТГ ТГ ТГ ЭХс ЭХс ЭХс ЭХс СЖК ТГ ЭХс ТГ ЭХс СЖК СЖК FFA ТГ ЛПЛ - липопротеин липаза CETP - белок-переносчик эфиров холестерина Резистентность к инсулину и атерогенная дислипидемия: частое сочетание У большинства больных с атерогенной дислипидемией имеется резистентность к инсулину. Высокие уровни триглицеридов коррелируют с резистентностью к инсулину. Частое сочетание низких уровней холестерина ЛВП и резистентности к инсулину. Соотношение ТГ/холестерин ЛВП >4,0 позволяет предположить наличие резистентности к инсулину. У многих больных с резистентностью к инсулину и атерогенной дислипидемией имеется жировая дистрофия печени. Распространенность нарушений уровней липидов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа Распространенность, % МУЖЧИНЫ Нет диабета Сахарный диабет 2 типа Общий Триглицериды Холестерин ЛОНП холестерин ≥235 ≥40 ≥260 Холестерин ЛНП ≥190 Холестерин ЛВП ≥31 P<0,05 Пороговые уровни: 90я перцентиль распределения значений с поправкой на возраст и пол (для холестерина ЛВП – 10я перцентиль). Приводится из публикации: Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 1999;13:153-169. Распространенность нарушений уровней липидов у женщин с сахарным диабетом 2 типа Распространенность, % ЖЕНЩИНЫ Нет диабета Сахарный диабет 2 типа Общий Триглицериды Холестерин ЛОНП холестерин ≥200 ≥35 ≥275 Холестерин ЛНП ≥190 Холестерин ЛВП ≥41 P<0,05 Пороговые уровни: 90я перцентиль распределения значений с поправкой на возраст и пол (для холестерина ЛВП – 10я перцентиль). Приводится из публикации: Garg A, Grundy SM. Diabetes Care. 1999;13:153-169. Антиатерогенные свойства липопротеинов высокой плотности (ЛВП) ЛВП и обратный транспорт холестерина Желчь А-1 белок Своб. Хс Печень Эфиры Хс Рецепторымусорщики класса В, тип 1 Своб. Хс Эфиры Хс Зрелые ЛВП А-1 белок ЛХАТ Эфиры Своб. Хс Своб. Хс ABCA1 Хс Незрелые ЛВП Макрофаг (предшественники) Антиатерогенные свойства липопротеинов высокой плотности (ЛВП) Другие механизмы антиатерогенного действия ЛВП, помимо обратного транспорта холестерина: Антиоксидантное действие Подавление экспрессии молекул адгезии Подавление активации тромбоцитов Стабилизация простациклина Облегчение синтеза оксида азота (NO) Низкие уровни холестерина ЛВП являются прогностическим фактором риска ИБС Риск ИБС Низкие уровни холестерина ЛВП являются независимым предиктором риска ИБС даже при низком уровне холестерина ЛНП Холестерин ЛВП, мг/дл Холестерин ЛНП, мг/дл Castelli WP. Can J Cardiol. 1998;4 (suppl A):5A-10A. Больные с повышенными уровнями триглицеридов подвержены высокому риску ИБС Высокие уровни триглицеридов в плазме связаны с более высоким относительным риском ИБС Отн. риск ИБС (Фремингемское исследование; Framingham Heart Study) Мужчины Женщины Триглицериды, мг/дл Castelli WP. Can J Cardiol. 1998;4 (suppl A):5A-10A. Размеры частиц ЛНП и риск ИБС Размеры ЛНП: противоречивые данные о влиянии на риск ИБС Малые плотные частицы ЛНП – независимый фактор риска ИБС (исследование Quebec Cardiovascular Study) Риск ИБС ЛНП <255Ǻ Холестерин ЛНП, ммоль/л Апо-В липопротеин, мг/дл St Pierre, et al. Circulation. 2001:104:2295. Триглицериды, ммоль/л Исходные факторы сердечно-сосудистого риска: размер частиц ЛНП Случаи ИБС Контроль Значение P 86 172 1,5 Размеры, нм 26,82 ± 0,09 26,85 ± 0,07 0,782 Фенотип B, % 20,9 21,5 0,914 Число, N Значения представлены в виде частоты (%) или среднего ± ст.ошибка среднего. Значения P получены при статистическом анализе по критерию t Стьюдента или критерию 2 . Адаптировано из публикации: Mykkanen L, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2742-8. Установление значения факторов риска ишемической болезни сердца: риск у мужчин с нормолипидемией Введенные переменные Критерий 2 Значение P Диаметр ЛНП 29,4 0,0001 Холестерин ЛВП2 13,4 0,0002 Холестерин ЛОНП 3,5 0,06 Переменные были введены в модель после поправки на возраст и индекс массы тела. Критерий 2 соответствует максимальной вероятности отношения правдоподобия. Campos H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1043. Подклассы ЛНП и риск инфаркта миокарда (ИМ) Зависимость между подклассами липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и риском инфаркта миокарда после поправки на влияние нелипидных и липидных сопутствующих факторов Относительный риск ИМ 95% ДИ Значение P Размер ЛНП (≤1 нм)* 1,4 0,9-2,3 0,183 Размер ЛНП (≤1 нм)† 1,1 0,6-2,0 0,690 * С поправкой на нелипидные факторы: возраст, наличие менопаузы, курение и ИМТ. †С поправкой на липидные и нелипидные факторы: возраст, наличие менопаузы, курение и уровни триглицеридов. Kamigaki AS, et al. Am J Epidemiol 2001;153:939. Зависимость между размерами частиц ЛНП на исходном этапе и заболеваемостью ИБС Отн. риск (95% ДИ) Размеры частиц ЛНП (снижение на 10Å) 1,28* (1,01; 1,63) Размеры частиц ЛНП с поправкой на влияние сопутствующих факторов† 1,13 (0,86; 1,49) * P < 0,05 † Сопутствующие факторы: возраст, курение, потребление алкоголя, физическая активность, ИМТ, артериальная гипертония, сахарный диабет, прием ß-блокаторов. Austin MA, et al. Am J Cardiol 2000;86:412. Различие в размерах частиц ЛНП (независимое исследование типа «случай-контроль») Парное различие в размерах Значение частиц ЛВП, P среднее ± С.О. (нм) Поправка* Число пар Нет 124 -0,512 ± 1,366 <0,001 Общий Хс: Хс-ЛВП 124 -0,124 ± 1,151 0,23 * Поправки производились для парных различий при сравнении «случай-контроль». Gardner C, et al. JAMA 1996;276:875-81. Зависимость между размерами частиц ЛНП на исходном этапе и развитием ИБС Отн. риск 95% ДИ 1,5 (0,58-4,1) 2,5# (0,89-5,8) Триглицериды 1,0 (0,64-1,6) Холестерин ЛВП 0,99 (0,65-1,5) Апо-В липопротеины 1,9§ (1,1-3,2) Размеры частиц ЛНП Средние (25,64< макс.диаметр частиц ЛНП =26,05 нм)† Малые (макс.диаметр частиц ЛНП < 25,64 нм)† † Относительный риск развития ИБС у лиц с промежуточными и малыми максимальными размерами частиц ЛНП по сравнению с лицами с преимущественно крупными частицами ЛНП (>26,05 нм). §P<0,01; #P=0,08. Lamarche B, et al. Circulation 1997;95:69-75. Метаболический синдром является провоспалительным состоянием У лиц с метаболическим синдромом избыточная выработка провоспалительных цитокинов в увеличенной по объему жировой ткани приводит к: ИЛ-6 C-реактивный белок (С-РБ) ФНО- Резистин Адипонектин Повышение уровня С-реактивного белка сопровождается увеличением числа компонентов метаболического синдрома (исследование IRAS) Среднее log-значение С-РБ Средние значения С-реактивного белка (С-РБ) для лиц с разным числом компонентов метаболического синдрома (дислипидемия, ожирение по верхнему типу, резистентность к инсулину, артериальная гипертензия) Число компонентов метаболического синдрома Festa A, et al. Circulation. 2001:102:42-47. Высокие уровни С-РБ предрасполагают к развитию ССЗ у лиц с метаболическими нарушениями и без них Относительный риск ССЗ Высокий уровень С-РБ Средний уровень С-РБ Нет заболеваний Низкий уровень С-РБ Метаболический синдром Сахарный диабет Malik S, et al. (NHANES 1999-2000). Diabetes Care. 2005;28:690-93. Высокие уровни С-РБ улучшают прогностическую оценку развития ИБС у больных с метаболическим синдромом (исследование WOSCOPS) МС, С-РБ≥3 МС, С-РБ<3 % лиц с развитием ИБС Нет МС, С-РБ≥3 Нет МС, С-РБ<3 Время, лет Sattar N, et al. WOSCOPS. Circulation. 2003;108:414-9. Число компонентов метаболического синдрома коррелирует с толщиной интимы-медии сонной артерии Суммарная толщина интимы-медии (ТИМ) сонной артерии у молодых лиц с различным числом компонентов метаболического синдрома R=0,997; p<0,001 для тенденции ТИМ, мм Число компонентов метаболического синдрома (критерии NCEP) Tzou WS, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:457-463. Атеросклероз – воспалительное заболевание На раннем этапе патогенеза атеросклероза происходит привлечение лейкоцитов к дисфункциональному эндотелию, которое облегчается хемоаттрактантами и молекулами адгезии (VCAM-1, ICAM-1). Во внутренней оболочке (интиме) мононуклеарные фагоциты дифференцируются с образованием пенистых клеток (захватывают модифицированные липопротеины). Активированные пенистые клетки: Экспрессируют прокоагулянтные тканевые факторы; Образуют реактивные формы кислорода и провоспалительные цитокины (С-реактивный белок, ИЛ-6); Могут также высвобождать ферменты, нарушающие метаболизм внеклеточного матрикса. Гибель мононуклеарных фагоцитов вследствие разрыва мембраны или апоптоза приводит к формированию липидного ядра атеросклеротической бляшки. Атеросклероз – воспалительное заболевание Эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки могут также вырабатывать провоспалительные цитокины. На раннем этапе воспаления ключевую роль в запуске процесса прогрессирования сосудистого повреждения играет высвобождение провоспалительных цитокинов и сигнальное взаимодействие между лейкоцитами и собственно клетками сосудистой стенки. Атеросклероз – воспалительное заболевание Нарушения метаболизма внеклеточного матрикса вблизи бляшки ремоделирование артерии: Подавление синтеза новых коллагеновых волокон гладкомышечными клетками; Избыточный синтез протеиназ, разрушающих коллаген, которые воздействуют на коллаген фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки; Медиаторы воспаления жестко контролируют синтез прокоагулянтных тканевых факторов. Ослабление фиброзной капсулы в области разрыва атеромы тромбоз Преимущественно висцеральное (абдоминальное) распределение избытка жировой ткани в организме Умеренное висцеральное Резко выраженное ожирение при относительно висцеральное ожирение малом объеме при относительно малом абдоминальной подкожной объеме абдоминальной подкожной жировой клетчатки жировой клетчатки Fujimoto, et al. Obes Res. 1994;2:364-371. Ожирение – один из стимулов воспаления Метаболический синдром является провоспалительным, проатерогенным состоянием. Многие продукты жировой ткани могут вызывать резистентность к инсулину и воспаление: Цитокины (напр., ФНО-, ИЛ-6) Хемокины Факторы роста Прокоагулянты (напр., ИАП-1) Свободные жирные кислоты Резистин Адипонектин NO-синтаза Ожирение – провоспалительное состояние Уровни С-реактивного белка в сыворотке повышаются по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) как у мужчин, так и у женщин Обследуемые, % Мужчины Женщины Уровни С-РБ повышены (≥2,2 мг/л) Уровни С-РБ клинически повышены (>10 мг/л) ИМТ, кг/м2 Visser, et al. JAMA. 1999;282:2131-2135. Относительный риск развития АГ, % С-реактивный белок – предиктор развития артериальной гипертонии (АГ) Квинтили высокочувствительного С-РБ Sesso HD, et al. JAMA. 2003;290:2945-2951. Метаболический синдром широко распространен среди лиц с артериальной гипертонией Распространенность, % 30% больных с АГ имели 3 и более метаболических фактора риска, входящих в состав метаболического синдрома Метаболический синдром: ДА НЕТ Низкие уровни ЛВП Гипертриглицеридемия Ожирение Cuspidi C, et al. (PIUMA). J Hypertens 2004;22:1991-8. Гипергликемия натощак Бессобытийная выживаемость Число сердечно-сосудистых событий, на 100 больных в год Метаболический синдром ухудшает прогноз у больных с эссенциальной АГ Метаболические факторы риска Метаболический синдром: НЕТ ДА Период наблюдения, лет Schillaci G, et al. (PIUMA study). J Am Coll Cardiol 2004;43:1817-22. N больных с высоким риском У больных с АГ метаболический синдром сочетается с более выраженной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) Распространенность, % Только АГ АГ + метаболический синдром КР: концентрическое ремоделирование ГЛЖ: гипертрофия левого желудочка КР ГЛЖ C Cuspidi et al. (PIUMA). J Hypertens 2004;22:1991-8. КР+ГЛЖ Адипонектин, мкг/мл У больных с артериальной гипертонией уровни адипонектина достоверно ниже Артериальная гипертония Iwashima Y, et al. Hypertension 2004;43:1318-1323. Нет артериальной гипертонии Больные с ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют более высокую распространенность дисгликемии Исследование Euro Heart Survey Классификация Норма Нарушение глюкозы натощак Нарушение толерантности к глюкозе Сахарный диабет 2 типа В острой фазе (923)* 389 (42%) 39 (4%) 294 (32%) 201 (22%) Выборочно (997)† 486 (49%) 50 (5%) 320 (32%) 141 (14%) * Измерение гликемии в острой фазе ИБС при поступлении в стационар. † Измерение глюкозы выборочно у больных с ИБС. Bartnik M, et al (Euro Heart Survey on diabetes). Eur Heart J 2004;25:1880-90. Вероятность выживания Нарушение толерантности к глюкозе - предиктор смертности у больных с острым инфарктом миокарда N больных с высоким риском Нормальная толерантность к глюкозе Двусторонний критерий t: Период наблюдения, мес Нормальная ТГ Нарушение ТГ Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:1990-7. Нарушение толерантности к глюкозе От фундаментальной науки к лечению Рецепторы активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): модуляторы метаболического синдрома PPARs = Регуляторы энергетического гомеостаза, метаболизма липидов и углеводов, а также активности воспаления Модуляторы метаболического синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений Рецепторы PPARs регулируют метаболизм липидов и глюкозы Влияние на липиды Влияние на глюкозу • ↑ Триглицериды • Резистентность к инсулину • ↑ Апо-В ЛП • Нарушение толерантности к глюкозе • ↑ Малые ЛНП • ↓ Снижение ЛВП • ↑ Воспаление ФИБРАТЫ – АКТИВАТОРЫ PPAR Абдоминальное ожирение Атерогенная дислипидемия Сахарный диабет 2 типа • Воспаление ГЛИТАЗОНЫ – АКТИВАТОРЫ PPAR Контроль экспрессии генов рецепторами PPARs Агонисты PPAR (жирные кислоты, фибраты, глитазоны, глитазары) PPAR PPAR RXR p65 p50 Fos Jun STAT1 STAT3 PPAR RXR AGGTCA (N) 1, 2 AGGTCA Генымишени GGGGACTTTCCC TGAGTCA PPRE Транс-активация генов Гомеостаз липидов Гомеостаз глюкозы NF-kB-RE TRE CTGGGA ISGF-RE Транс-репрессия генов Противовоспалительные свойства Агонисты рецепторов PPARg модулируют функции адипоцитов Пре-адипоцит Адипоцит Глюкоза Усиление инсулинстимулированной Инсулин-чувствительный адипоцит Глюкоза дифференцировки клеток Глюкоза Усиление действия инсулина Повышение экспрессии генов, специфичных для жировой ткани (подавление гормон-чувствительной липазы (HSL); регуляция трансмембранных переносчиков глюкозы (GLUT) и др.) (aP2,LPL, FAS, PEPCK и др.) Агонисты Активация рецепторов PPAR приводит к улучшению метаболизма глюкозы Адипоцит (PPAR) Сигналинг инсулина Выработка Уровни цитокинов СЖК Улучшение гомеостаза глюкозы Активация рецепторов PPAR приводит к улучшению метаболизма глюкозы Адипоцит (PPAR) Адипонектин Воспалительные цитокины (ИЛ-6, ФНО-,…) Улучшение гомеостаза глюкозы и эндотелиальной функции Агонисты рецепторов PPAR уменьшают уровни свободных жирных кислот (СЖК) в плазме Изменение концентрации СЖК по сравнению с исходным уровнем, мг/дл Глибенкламид Розиглитазон 2 мг 2 р/сут Розиглитазон 4 мг 2 р/сут в сравнении с глибенкламидом в сравнении с глибенкламидом Lonnqvist F, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl 1): A231. Abstract (poster) 869. Избыток свободных жирных кислот (СЖК) связан как с резистентностью к инсулину, так и воспалением СЖК Ацил-КоА Диацилглицерины (ДАГ) P --Ser—субстрат-1 рецептора инсулина (IRS-1) Резистентность к инсулину IkB Фосфолипаза С NFkB Реактивные формы кислорода (РФК) Воспаление Inoguchi et al. Diabetes 2000;49:1939-45. Yu et al. Diabetologia 2001;44:614-20; Lu et al. Circ.Res. 1996;79:611-8. Агонисты рецепторов PPAR: фибраты (фенофибрат, гемфиброзил, …) Основные эффекты: Уменьшение атерогенной дислипидемии • • • • Снижение уровня триглицеридов Снижение уровня Апо-В липопротеинов Снижение уровня малых плотных частиц ЛНП Повышение уровня холестерина ЛВП Подавление провоспалительного состояния Рецепторы PPAR модулируют метаболизм триглицеридов Агонисты PPAR Печень PPAR β-окисление ЖК в митохондриях Секреция ЛОНП-ТГ Выработка Апо C-III Выработка Апo A-V Очистка ЛОНП-ТГ ТГ в плазме и малые ЛНП Агонисты рецепторов PPAR запускают транскрипцию A-I и A-II аполипопротеинов ЛВП Агонисты PPAR Печень PPAR Транскрипция гена Апо A-I Транскрипция гена Апо A-II Частицы ЛВП Агонисты рецепторов PPAR разрывают порочный круг воспаления Печень Гены белков острой фазы (С-РБ, фибриноген, …) Белки острой фазы (С-РБ, фибриноген, …) Цитокины (ИЛ-6, …) Цитокины Адипоцитокины Сосудистая стенка Жировая ткань Рецепторы PPARs способны подавлять сигнальный путь NFkB (ядерного фактора kB) на различных этапах (1-6) Цитокины Рецептор РФК Ядро Гены-мишени Агонисты рецепторов PPAR способны блокировать воспалительный атерогенез на различных этапах Моноцит Трансцитоз ЛНП Эндотелиальное повреждение/ дисфункция Воспаление Эндотелиальная клетка Адгезия и миграция клеток Окисленные ЛНП Свободные радикалы PPAR/ Макрофаг Цитокины, простагландины, лейкотриены Гладкомышечная клетка Пенистая клетка Специальные лабораторные методы позволяют получить дополнительную клиническую информацию у некоторых больных с метаболическим синдромом Дисгликемия ПТТГ (пероральный тест на толерантность к глюкозе) Резистентность к инсулину Уровни инсулина/проинсулина натощак Индекс резистентности к инсулину (HOMA-IR) Резистентность к инсулину при оценке по минимальной модели Бергмана (Bergman Minimal Model) Повышение уровней свободных жирных кислот (натощак и при проведении ПТТГ) Атерогенная дислипидемия Аполипопротеины B и A-II Субфракции липопротеинов Специальные лабораторные методы позволяют получить дополнительную клиническую информацию у некоторых больных с метаболическим синдромом Сосудистая дисрегуляция Измерение эндотелиальной дисфункции Микроальбуминурия Провоспалительное состояние Повышение уровня высокоспецифичного С-реактивного белка (С-РБ) Повышение уровней воспалительных цитокинов (напр., ФНО-, ИЛ-6) Снижение уровней адипонектина в плазме Вмешательство в отношении факторов образа жизни: первоочередные меры по устранению метаболических факторов риска Основные вмешательства в отношении факторов образа жизни включают в себя: Снижение массы тела у лиц с избыточной массой тела или ожирением Повышение уровня физической активности Устранение атерогенных факторов в питании Немедикаментозные методы приводят к благоприятным изменениям сразу всех метаболических факторов риска. У лиц с метаболическим синдромом наиболее выраженный благоприятный эффект на длительном этапе связан с немедикаментозными вмешательствами. Рекомендации диетолога Диета DASH: продукты Особое внимание: фрукты, овощи, молочные продукты с малым содержанием жира Включить в рацион питания: продукты из цельного зерна, орехи, мясо домашней птицы, рыбу Снизить потребление: жиров (27%), красного мяса, сладкого, сахарсодержащих напитков Снизить потребление пищевой соли: 65 ммоль (1,5 г в день) Диета DASH снижает артериальное давление Изменение уровней САД, мм рт. ст. Влияние диеты DASH с малым содержанием соли на уровни систолического артериального давления (АД)(масса тела стабильная) Возрастная группа НЕТ ДА АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ Vollmer WM, et al. Ann Intern Med 2001;135:1019-18. Пищевые жиры: влияние на уровни липопротеинов мг/дл Прогнозируемые изменения уровней холестерина ЛВП и триглицеридов в плазме при соблюдении Средиземноморской диеты с малым содержанием жира Холестерин ЛВП Насыщенные Малое содержание Ненасыщенные жиры жиров жиры Sacks and Katan. Am J Med 2002;113(9B);13s. Триглицериды Насыщенные Малое содержание Ненасыщенные жиры жиры жиров Массовая концентрация подклассов липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при низком и высоком содержании насыщенных жиров в пищевом рационе Диета с малым содержанием жира Массовая концентрация Диета с большим содержанием жира ЛНП-I ЛНП-II ЛНП-III Подклассы ЛНП Dreon DM, et al. Am J Clin Nut 1998;37:353. ЛНП-IV Диета, богатая полиненасыщенными жирными кислотами, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний Рандомизированные клинические исследования диеты с большим содержанием полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с диетой с большим содержанием насыщенных жирных кислот Исследование: N Время, лет % жира Холестерин сыворотки Риск ССЗ Финское госпитальное исследование 676 6 34 -15% -43%* Осло 412 5 39 -14%* -25%* MRC - соевое масло 393 4 46 -15% -12%* Лос-Анжелес (Дейтон) 846 8 39 -13% -34%* *P<0,05 Насыщенные жиры заменялись в основном линолевой кислотой, а также линоленовой кислотой. Sacks and Katan. Am J Med 2002; Dec 30; supplement. Тип диеты и снижение массы тела Чем отличается диета с малым содержанием жира от низкокалорийной диеты с умеренным содержанием жира? Ограничение калорийности пищи и умеренное потребление ненасыщенных жиров лучше в отношении долговременного снижения массы тела, чем диета с малым содержанием жиров Диета с умеренным или низким содержанием жира: эффективность снижения массы тела Исходно Изменение массы тела, фунты Время, мес Умеренное содержание жира Низкое содержание жира McManus, Antinoro, Sacks. Int J Obesity. 2001;25:1503-11. Ограничение калорийности пищи и малое содержание углеводов в рационе лучше в отношении снижения массы тела в течение 12 месяцев, чем диета с малым содержанием жиров Изменение массы тела, фунты Диета с малым содержанием углеводов и диета с малым содержанием жиров: снижение массы тела Обычная диета Диета с малым содержанием углеводов Время, мес Stern L, et al. Ann Intern Med. 2004;140:778-785. Исследование OMNIHEART: (Optimal Macronutrient Intake Trial to Prevent Heart Disease) (Исследование оптимального приема макронутриентов с целью профилактики заболеваний сердца) Актуальность: диета DASH содержит много углеводов и сниженное количество насыщенных жиров: снижает уровни АД и холестерина ЛНП, однако снижает уровни холестерина ЛВП и не влияет на уровни триглицеридов. Цели: для здоровой диеты определить эффекты частичного замещения углеводов: белками (примерно половина – растительного происхождения) или Ненасыщенными жирами (в основном мононенасыщенными) на артериальное давление, липиды сыворотки и прогнозируемый риск ИБС. Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. Дизайн исследования OMNIHEART Рандомизированное, одномоментное исследование питания. Изучались три режима питания (CARB, PROT, UNSAT). Участники: взрослые лица в возрасте 30 лет и старше; систолическое АД 120-159 или диастолическое АД 80-99 мм рт. ст. (повышенное нормальное АД и артериальная гипертензия 1 степени («мягкая»)); отсутствие приема лекарств в связи с АГ или дислипидемией; критерии исключения: сахарный диабет 2 типа, ИБС в анамнезе, ЛНП >220 мг/дл, триглицериды >750 мг/дл. Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. Состав суточного рациона питания Рекомендуемый вклад в калорийность пищи, % ккал Диета: CARB* PROT UNSAT Углеводы 58 48 48 Белки 15 25 15 Жиры 27 27 37 Мононенасыщенные 13 13 21 Полиненасыщенные 8 8 10 Насыщенные 6 6 6 * Рацион питания похож на диету DASH, за исключением того, что в диете DASH углеводы составляют 55% ккал суточного рациона, а белки 18% ккал. Протокол обеспечения питанием Широко доступные продукты приобретались в местных магазинах. Все продукты готовились в соответствии с правилами здорового питания и предоставлялись участникам: Каждый будний день участники употребляли основное блюдо на месте выдачи. Все остальные блюда участники употребляли вне места выдачи. Поощрялась и контролировалась приверженность к диете. Производилась коррекция калорийности пищи для поддержания стабильной массы тела. Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. Влияние диет на уровни АД (мм рт. ст.) Среднее изменение от исходных значений, для каждой диеты Систолическое АД Исходно CARB PROT UNSAT Все 131,2 -8,2 -9,5 -9,3 Только с АГ 146,5 -12,9 -16,1 -15,8 Только с высоким N АД 127,5 -7,0 -8,0 -7,7 Диастолическое АД 77,0 -4,1 -5,2 -4,8 Влияние диет на уровни липидов (мг/дл) Среднее изменение от исходных значений, для каждой диеты Холестерин ЛНП Исходно CARB PROT UNSAT Все 129,2 -11,6 -14,2 -13,1 Хс-ЛНП >130 156,7 -19,8 -23,6 -21,9 Хс-ЛНП<130 105,2 -4,4 -6,1 -5,4 Хс-ЛВП 50,0 -1,4 -2,6 -0,3 Триглицериды 101,5 0,1 -16,4 -9,3 Прогнозируемый 10-летний риск ИБС по уравнению риска PROCAM: мужчины События ИБС/100 человек в год % изменение от исходного Исходно CARB PROT UNSAT 6,4 5,1 4,4 4,5 - -20% -31% -29% - -13% -12% % изменение в сравнении с диетой CARB Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. Прогнозируемый 10-летний риск ИБС по Фремингемскому уравнению риска: женщины События ИБС/100 человек в год % изменение от исходного Исходно CARB PROT UNSAT 2,2 1,7 1,5 1,5 - -21% -30% -31% - -11% -13% % изменение в сравнении с диетой CARB Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Все три диеты основывались на принципах здорового питания и оказывали благоприятное действие на факторы риска ССЗ и риск ИБС. Рекомендуемые в настоящее время диеты, как правило, богатые углеводами, можно улучшить, если несколько увеличить долю белков и мононенасыщенных жиров в общей калорийности пищи и снизить долю углеводов. Appel LJ, et al. JAMA 2005;294:2455-2464. Примерно у половины больных с острым инфарктом миокарда имеется метаболический синдром (исследование RICO AMI, Франция) Метаболический синдром определялся по критериям NCEP ATP III 633 больных имели подтвержденный острый инфаркт миокарда Zeller M, et al (RICO). Arch Intern Med. 2005;165:1192-1198. Нет метаболического синдрома Метаболический синдром Метаболический синдром ухудшает клинические исходы у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) (исследование RICO AMI, Франция) Клинические исходы у больных с ОИМ при наличии и отсутствии метаболического синдрома ХСН: хроническая сердечная недостаточность ЖТ: желудочковая тахикардия ФЖ: фибрилляция желудочков Нет МС МС Смерть ХСН ХСН (Киллип >2) Кардиогенный шок ЖТ/ФЖ Отн.риск развития ХСН: Zeller M, et al (RICO). Arch Intern Med. 2005;165:1192-1198. Прогностическое значение метаболического синдрома в развитии сердечной недостаточности у больных с ОИМ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ НИЗКИЙ УРОВЕНЬ ХС-ЛВП АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ Относительный риск (95% ДИ) развития тяжелой ХСН Zeller M, et al (RICO). Arch Intern Med. 2005;165:1192-1198. Сахарный диабет и метаболический синдром ухудшают долгосрочный прогноз у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) Сахарный диабет 2 типа Метаболический синдром Контроль СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СМЕРТНОСТЬ Вероятность смерти Вероятность сердечнососудстых событий ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ Период наблюдения, дни G Levantesi G, et al. (GISSI-Prevenzione). J Am Coll Cardiol 2005;46:277-283. Период наблюдения, дни Окклюзирующее заболевание периферических артерий У больных с метаболическим синдромом более часто развивается окклюзирующее заболевание периферических артерий P<0,05, сравнение с лицами без заболеваний P<0,001, сравнение с лицами без заболеваний Без заболеваний МС МС + СД ССЗ + МС МС = метаболический синдром; СД = сахарный диабет; ССЗ = сердечнососудистое заболевание VU JD, et al. (NHANES 1999-2000) Am J Cardiol 2005;96:655-8. Заболеваемость и степень тяжести атеросклероза сонных артерий выше у больных с метаболическим синдромом Заболеваемость Заболеваемость (% лиц) Баллы атеросклероза сонных артерий по УЗДГ МАГ, мин Степень тяжести МС- МС+ МС- МС+ МС- МС+ МС- МС+ Изменение баллов за 1990-1995 гг. Исходный балл в 1990 г. Стеноз Бляшка Сравнение: 1990 и 1995 гг. Bonora E, et al. (Исследование Bruneck). Diabetes Care 2003;26:1251-7. У молодых взрослых с метаболическим синдромом стенки артерий имеют повышенную ригидность, сниженную растяжимость и эластичность Эластичность стенки артерии Эластичность, % Растяжимость, % Растяжимость стенки артерии Сонная Бедренная Плечевая артерия артерия артерия Сонная Бедренная Плечевая артерия артерия артерия 1 фактор риска 2 фактора риска ≥3 факторов риска (метаболический синдром) Ferreira I, et al. (AGHLS) Arch Intern Med 2005;165:875-82. Метаболический синдром связан с наличием инфаркта миокарда в анамнезе в большей степени, чем отдельные компоненты этого синдрома Значение р РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ НИЗКИЙ УРОВЕНЬ ХС-ЛВП ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Снижение риска Повышение риска Сравнение лиц с метаболическом синдромом и без этого заболевания Ninomiya JK, et al. (NHANES III). Circulation 2004;109:42-6. Метаболический синдром связан с наличием инсульта в анамнезе в большей степени, чем отдельные компоненты этого синдрома Значение р РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ НИЗКИЙ УРОВЕНЬ ХС-ЛВП ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Снижение риска Повышение риска Сравнение лиц с метаболическом синдромом и без этого заболевания Ninomiya JK, et al. (NHANES III). Circulation 2004;109:42-6. Метаболический синдром достоверно связан с распространенностью ИБС (исследование ARIC) ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ Распространенность ИБС МС + белокожие темнокожие белокожие темнокожие Относительный риск ИБС при наличии/отсутствии метаболического синдрома (МС) McNeill AM, et al. Am J Cardiol 2004;94:1249-1254. МС - В настоящее время отсутствует общепринятое определение метаболического синдрома у детей и подростков! Критерии, аналогичные взрослым Пример: сахарный диабет 2 типа – глюкоза крови натощак ≥110 мг/дл Перцентили (наподобие ИМТ) 85-94 перцентиль = избыточная масса тела 2 стандартных отклонения 95 перцентиль = ожирение Критерий Z (на сколько станд. отклонение отличается от среднего?) Точные пороговые значения, полученные для взрослых Пример: холестерин ЛНП ≤40 мг/дл или триглицериды ≥110 мг/дл Различные таблицы 4-й доклад по высокому АД у детей и подростков Заключение: У детей и подростков окружность талии является одним из предикторов развития синдрома резистентности к инсулину, в связи с чем данный показатель должен использоваться в клинической практике в качестве простого инструмента для выявления детей с высоким риском. Различные диагностические критерии метаболического синдрома у подростков 2430 подростков (12-19 лет), исследование NHANES III (1988-94) Cook et al Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157:821-827. De Ferranti SD et al Circulation 2004;110:2494-7 Триглицериды ≥1,24 ммоль/л (≥110 мг/дл) ≥1,1 ммоль/л (≥100 мг/дл) Холестерин ЛВП 12-19 лет ≤1,03 ммоль/л (≤ 40 мг/дл) Артериальное давление 15-19 лет: ≤1,2 ммоль/л ≤45 мг/дл ≥6,1 ммоль/л (≥110 мг/дл) Гликемия Окружность талии 12-14 лет: ≤1,3 ммоль/л (≤50 мг/дл) ≥90я перцентиль для возрастной группы ≥75я перцентиль для возрастной группы ≥90я перцентиль для возрастной группы, пола и длины тела Различные диагностические критерии метаболического синдрома у подростков Распространенность метаболического синдрома (МС) у американских подростков в зависимости от использовавшихся критериев диагностики Распространенность МС, % ≥3 компонентов МС Юноши: Девушки: 4,2% 2,1% ИМТ <85 перцентиль: 0,1% ИМТ 85-95 перцентиль: 6,8% ИМТ ≥95 перцентиль: 28,7% Юноши: 9,5% Девушки: 8,9% ИМТ ≥ 95я перцентиль: 31,2% Латиноамериканцы Белокожие Темнокожие Cook, et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:821-827. De Ferranti SD, et al. Circulation 2004;110:2494-2497. У подростков уровень физической активности обратно пропорционально связан с окружностью талии ИМТ > 90 перцентили ИМТ > 90 перцентили ИМТ с поправкой на окружность талии, см Мальчики Девочки 0 2.20 >2.20 ч 0 2.20 Длительность физических упражнений, ч Brage S, et al. Int J Obes Relat Metab Discord. 2004 Nov;28:1503-8. >2.20 ч «Пирамида здорового питания» для детей МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Обратимое состояние, угрожающее жизни Борьба с метаболическим синдромом: план действий Борьба с метаболическим синдромом: план действий В чем заключается индивидуальная профилактика? В чем заключается индивидуальное лечение? Терапевтические цели Первый этап: оценка общего сердечно-сосудистого риска у больного Второй этап: немедикаментозное вмешательство с целью изменения образа жизни Третий этап: медикаментозное лечения с целью модификации факторов сердечно-сосудистого риска у больных высокого риска В чем заключается индивидуальная профилактика? Сердечно-легочная тренированность Сердечно-легочная тренированность обратно пропорционально связана с заболеваемостью метаболическим синдромом Заболеваемость метаболическим синдромом на 1000 человек в год, стандартизированная по возрасту МУЖЧИНЫ Линейная зависимость, p<0,001 Нижняя Средняя Верхняя ЖЕНЩИНЫ Линейная зависимость, p<0,001 Нижняя Средняя Верхняя Терцили сердечно-легочной тренированности LaMonte M, et al. (ACLS) Circulation 2005;112:505-512. В чем заключается индивидуальная профилактика? Физическая активность Распространенность метаболического синдрома, % Уровень физической активности обратно пропорционален распространенности метаболического синдрома Высокий Умеренный Низкий Уровень физической активности Mohan V, et al. (CUPS n° 15). Diabet Met 2005;22:1206-1211. В чем заключается индивидуальная профилактика? Физическая активность и риск ИБС Относительный риск ИБС Уровень физической активности обратно пропорционален риску развития ишемической болезни сердца (ИБС) эталон Высокий Умеренный Низкий Уровень физической активности Mohan V, et al. (CUPS n° 15). Diabet Met 2005;22:1206-1211. В чем заключается индивидуальная профилактика? Средиземноморская диета Средиземноморская диета может быть эффективной в снижении распространенности метаболического синдрома и связанного с ним сердечно-сосудистого риска Средиземноморская диета (N=90) Контрольная диета (N=90) Сравнение диет Число компонентов МС 2 года n (%) Изменение n 2 года n (%) Изменение n Различие Величина P 3 24 -50 55 (61%) -21 -29 <0,001 4 (27%) -12 11 (12%) -5 -7 5 6 (7%) -8 6 (7%) -2 -6 0 С поправкой на изменение массы тела Esposito K, et al. JAMA 2004;292:1440-1446. В чем заключается индивидуальное лечение? Метаболический синдром сопровождается повышением риска развития сердечно-сосудистого заболевания и сахарного диабета 2 типа. У некоторой части больных с метаболическим синдромом отмечается высокий или умеренно высокий риск развития основных сердечнососудистых событий на краткосрочном этапе (<10 лет). У другой части больных краткосрочный риск меньше, однако значительно повышен долгосрочный риск заболеваний. В чем заключается индивидуальное лечение? Терапевтические цели Устранение патогенетических факторов риска: Избыточная масса тела и ожирение Низкий уровень физической активности Коррекция сопутствующей дислипидемии и других факторов риска: Атерогенная дислипидемия Артериальная гипертензия Протромботическое состояние В чем заключается индивидуальное лечение? Первый этап: оценка общего сердечно-сосудистого риска Инструменты оценки риска включают в себя основные факторы сердечно-сосудистого риска в общую шкалу 10-летнего риска ИБС: Фремингемская шкала риска (Framingham): возраст, пол, курение, общий холестерин, холестерин ЛВП, систолическое АД или лечение по поводу гипертензии. Шкала риска PROCAM: возраст, курение, холестерин ЛНП, холестерин ЛВП, триглицериды, систолическое АД, глюкоза крови натощак, сахарный диабет, лечение по поводу гипертонии, семейный анамнез ИБС. Шкала риска UKPDS: оценка сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа без инфаркта миокарда в анамнезе. Первый этап: оценка общего сердечно-сосудистого риска Больные с крайне высоким риском: установленное сердечно-сосудистое заболевание, сахарный диабет 2 типа или 10-летний риск ИБС >20%. Больные с умеренно высоким риском: 10-летний риск ИБС =10-20%. Больные с умеренным риском: метаболический синдром в сочетании с 10-летним риском ИБС <10%. Второй этап: немедикаментозное вмешательство с целью изменения образа жизни Абдоминальное ожирение – показатель содержания жира в организме, наиболее жестко связанный с наличием метаболического синдрома. Эффективное снижение массы тела приводит к уменьшению выраженности всех факторов риска, связанных с метаболическим синдромом, а также дополнительно снижает риск развития сахарного диабета 2 типа. Снижение массы тела лучше всего достигается путем соблюдения низкокалорийной здоровой диеты (уменьшение поступления энергии) в сочетании с увеличением физической активности (увеличение расхода энергии). Снижение избыточной массы тела и поддержание оптимальной массы тела Снижение массы тела путем уменьшения калорийности пищи: Следует снизить поступление калорий в организм на 500-1000 калорий в день, что позволит достичь снижения массы тела на 0,5-1,0 кг в неделю. Цель заключается в снижении массы тела примерно на 7-10% в течение 6-12 месяцев. Поддержание оптимальной массы тела обеспечивается благодаря долговременному изменению образа жизни. Снижение массы тела Средний % изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем У больных с ожирением и метаболическим синдромом умеренное снижение массы тела путем соблюдения диеты с очень низким содержанием калорий приводит к существенному улучшению всех характеристик метаболического синдрома ОХс ТГ Глк ДАД САД Масса тела ОХс: общий холестерин ТГ: триглицериды Глк: глюкоза ДАД: диастолическое артериальное давление САД: систолическое артериальное давление P<0,001 для всех показателей Esposito K, et al. JAMA 2004;292:1440-1446. Рекомендации по изменению диеты Уменьшение калорийности пищи должно сочетаться с соблюдением других принципов здорового питания: Общее содержание жиров: 25-35% калорийности суточного рациона; Насыщенные жиры: 7% калорийности суточного рациона; Поступление холестерина с пищей: <200 мг в день; Уменьшить потребление трансжиров; Уменьшить потребление простых сахаров; Увеличить содержание фруктов, овощей и цельнозерновых продуктов в рационе. Благоприятное влияние относительно более высокого содержания углеводов и полиненасыщенных жиров в пищевом рационе убедительно не доказано. Диетотерапия Артериальная гипертония Диета DASH, Средиземноморская диета, низкосолевая диета Улучшение липидного профиля крови, профилактика ИБС Больше ненасыщенных жиров, меньше насыщенных и трансжиров Меньше углеводов Улучшение гликемического контроля у больных с сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом Больше ненасыщенных жиров, меньше углеводов Больше продуктов с меньшим гликемическим индексом (цельнозерновые продукты, бобовые) Больше пищевой клетчатки. Лечение избыточной массы тела и ожирения Диета с меньшим содержанием углеводов и большим содержанием ненасыщенных жиров и белков, вероятно, лучше в отношении снижения массы тела и улучшения липидного профиля крови. Рекомендации по диете и контролю массы тела Подсчет всех калорий – проверять размеры порции и руководствоваться таблицами пищевой ценности. Полностью избегать приема подслащенных напитков. Ограничить прием фруктовых соков до 1 стакана в день. Заменить продукты из рафинированного зерна цельнозерновыми продуктами. Чем меньше термически обработаны зерновые продукты, тем лучше. Употреблять не менее 5 порций фруктов и овощей в день. Сладкое употреблять только в редких случаях. Поддерживать других в контроле их массы тела. Если Вы любите их, не позволяйте им объедаться! Willett & Sacks Терапевтические изменения образа жизни, согласно рекомендациям ATP III 2003 Терапевтические изменения образа жизни являются второй задачей в лечении метаболического синдрома после снижения высокого уровня холестерина ЛНП. Терапевтические изменения образа жизни должны в обязательном порядке назначаться при наличии: Высокого уровня триглицеридов (>2,26 ммоль/л) Высокого ИМТ (30 кг/м2) Низкой физической активности Метаболического синдрома, если общий риск, связанный с основными факторами этого синдрома: • Умеренно высокий (2 факторов риска, риск по Фремингемской шкале <10%) • Высокий (установленная ИБС или эквивалентное состояние). Thompson PD et al (ATP III R). Circulation 2003;107:3109-16. Физическая активность Регулярные продолжительные физические упражнения позволяют уменьшить выраженность всех факторов риска метаболического синдрома. Сочетание программы по снижению избыточной массы тела и высокого уровня физической активности приводит к снижению риска сахарного диабета 2 типа у больных с нарушением толерантности к глюкозе. В современных терапевтических руководствах рекомендуются ежедневные физические упражнения умеренной интенсивности в течение 30-60 мин (быстрая ходьба и др.). Рекомендации по физической активности «Пирамида физической активности». Эта пирамида является аналогом широко известной «Пирамиды питания», разработанной Департаментом сельского хозяйства США, и предназначена для пропаганды высокого уровня физической активности среди населения, а также терапевтического обучения больных с учетом адаптации к постепенно более высоким уровням физической активности в повседневной жизни. Copyright© 1999 Park Nicollet Health Source. Park Nicollet Institute Третий этап: медикаментозное лечение с целью модификации факторов сердечно-сосудистого риска у больных высокого риска Терапевтические изменения образа жизни позволяют уменьшить выраженность всех компонентов метаболического синдрома. Тем не менее медикаментозное лечение может потребоваться у больных, имеющих крайне высокий сердечно-сосудистый риск или значительные отклонения по отдельным факторам риска. Отсутствие влияния липосакции на факторы риска Отсутствие влияния липосакции на действие инсулина и факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС) Показатель До липосакции, n После липосакции, n Изменение (95% доверительный интервал) Величина P Лептин (нг/мл) 31,7 12,0 23,5 5,4 - 8,2 (-15,9 to –0,4) 0,05 Адипонектин (нг/мл) 5,0 2,2 4,5 2,2 - 0,5 (-0,8 to 0,1) 0,13 ФНО- (пг/мл) 3,5 5,8 2,8 3,3 - 0,7 (-2,8 to 1,4) 0,54 Интерлейкин-6 (пг/мл) 1,5 0,6 2,4 0,9 + 0,9 (0 to 1,7) 0,10 Высокочувствитель 6,9 6,7 6,7 6,5 - 0,2 (-1,1 to 0,8) 0,74 ный С-реактивный белок (мкг/мл) Klein S et al. N Engl J Med 2004;350:2549-2557. Коррекция метаболических факторов риска Атерогенная дислипидемия Первичная цель: уровни холестерина ЛНП до целевых значений согласно рекомендациям ATP III; Вторичная цель: уровни ТГ <200 мг/дл, уровни не-ЛВП холестерина до целевых значений согласно рекомендациям ATP III; Третичная цель: ХС-ЛВП <40 (мужчины) или <50 (женщины) – после достижения целей для не-ЛВП холестерина следует увеличивать уровни ХС-ЛВП до максимально возможных значений. Артериальная гипертензия АД по крайней мере до уровня <140/90 мм рт. ст. (или <130/80 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета 2 типа). Гипергликемия – у больных с нарушением гликемии натощак – замедлить прогрессирование с исходом в сахарный диабет 2 типа; у больных с диабетом – снизить уровни HbA1C до <7,0%. Протромботическое состояние: уменьшить выраженность тромбогенных и фибринолитических факторов риска.
