МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ДУ “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ” Стойкевич Марина Валеріївна УДК: 616.34-036.12:616-08:612.18 ЕНДОТЕЛІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ ПРИ ХРОНІЧНИХ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ КИШЕЧНИКУ ТА ПІДХОДИ ДО ЇЇ КОРЕКЦІЇ 14.01.36 – гастроентерологія Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Дніпропетровськ – 2010 2 Дисертацією є рукопис. Робота виконана в Державній установі „Інститут гастроентерології АМН України”, (м. Дніпропетровськ) Науковий керівник: Член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор, ФІЛІППОВ Юрій Олександрович, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”(м. Дніпропетровськ), директор Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії та гастроентерології Доктор медичних наук, професор СКРИПНИК Ігор Миколайович, Вищий державний навчальний заклад України „Українська медична стоматологічна академія” МОЗ України (м. Полтава), завідувач кафедри внутрішніх хвороб та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти Захист відбудеться “___” ______________ 2010 р. о ________ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, пр. Правди, 96 м. Дніпропетровськ, 49074 З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044) Автореферат розісланий “___” _____________ 2010 р. Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор В.В. с 3 ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Хронічні запальні захворювання кишечнику (ХЗЗК) залишаються однією з найбільш вагомих проблем гастроентерології. Безперервний, рецидивуючий їх перебіг з прогресуючим порушенням структури і функцій слизової оболонки кишечнику супроводжується значним зниженням якості життя хворих, що становить ці захворювання в ряд важливих медикосоціальних проблем, і передбачає пошук нових напрямків у вивченні етіології і патогенезу та удосконаленні профілактики і лікування ХЗЗК (Белоусова Е.А., 2002, Холивер И.Л., 2004, Jemell D.P., 2009). Невпинний інтерес науковців до цієї патології пов’язаний зі зростанням захворюваності на ХЗЗК в усьому світі. На думку деяких вчених, така ситуація зумовлена збільшенням впливу несприятливих зовнішніх чинників, високим ступенем сенсибілізації населення, особливостями харчування та іншими причинами, що, з рештою, призводить не тільки до зростання частоти ХЗЗК, а й до збільшення кількості випадків тяжких форм захворювання, позакишкових уражень і ускладнень (Дорофєєв А.Е., 2009, Кушнір І.Е., 2006, Wolters F.L., 2005). Визнаними механізмами в патогенезі цих захворювань вважаються порушення з боку імунної системи, дисбаланс цитокінової регуляції, виснаження системи антиоксидантного захисту, дисбіоз кишечнику, на фоні чого розвивається хронічна інтоксикація з метаболічними порушеннями, що в цілому сприяє прогресуванню мікроциркуляторних розладів та гіпоксії тканин (Крилова О.Е., 2003, Richard S. Blumberg, 2009, Фаррел Р., 2003). Проте, дотепер не існує єдиної думки про причини і особливості запалення при ХЗЗК. Фундаментальними дослідженнями останніх років доведено, що ці процеси перебігають за участю судинного ендотелію, який специфічно реагує на молекулярні сигнали, виконує транспортні та бар’єрні функції, приймає участь у біосинтезі цитокінів, регулює процеси гемостазу, адгезію лейкоцитів, модулює окислення ліпідів (Гріднєва С.В., 2003, розвитку ХЗЗК, Дейнеко Н.Ф.,2004, Thornton M., 2002). Але роботи, що присвячені ролі ендотеліальної дисфункції у небагаточисельні. Відомо, що внаслідок зміни функції ендотелію судин кишечнику зменшується вазодилятаційний потенціал, розвивається тканинна гіпоперфузія, що негативно впливає на заживлення ран та підтримує хронічне запалення (Звягінцева Т.Д., 2007, Kocaman О., 2006, Hatoum Ossama A., 2006). Однак, кількість досліджень з цього питання обмежена, і не дає чітких уявлень про закономірності прогресування патологічних змін як на місцевому, так і системному рівнях в умовах зміненої функції ендотелію. Залишається до кінця не з’ясованою роль порушень мікробіоценозу кишечнику в розвитку дисфункції ендотелію. У терапевтичній тактиці хронічних захворювань кишечнику не повній мірі враховується характер ендотеліальної дисфункції та її вплив на інші патогенетичні ланки цих захворювань, що обмежує шляхи до підвищення 4 ефективності лікування хворих. Поглиблення знань щодо механізмів розвітку хронічних захворювань кишечнику, вивчення особливостей формування ендотеліальної дисфункції при цій патології буде сприяти розробці диференційованого підходу до корекції виявлених змін, що дозволить оптимізувати терапію та підвищити якість життя пацієнтів. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР ДУ “Інститут гастроентерології АМН України” і є фрагментом науково-дослідної роботи: “Розробити патогенетично обгрунтовані методи лікування хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику з урахуванням функціонального стану судинного ендотелію” (№ держреєстрації 0107U012135). Здобувач є співвиконавцем теми. Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ХЗЗК на підставі визначення ролі ендотеліальної дисфункції в їх патогенезі. Завдання дослідження: 1. Визначити функціональний стан судинного ендотелію у хворих на ХЗЗК. 2. Встановити зв’язок ендотеліальної дисфункції з оксидативниим стресом та метаболічними порушеннями у хворих на ХЗЗК. 3. Визначити особливості імуно-запальної ланки патогенезу ХЗЗК і їх зв’язок з функціональним станом судинного ендотелію. 4. Довести роль порушень мікробіоценозу вмісту товстої кишки у формуванні ендотеліальної дисфункції у хворих на ХЗЗК. 5. Розробити методи лікування хворих на ХЗЗК з урахуванням стану судинного ендотелію та оцінити їх ефективність. Об'єкт дослідження: хронічні запальні захворювання кишечнику: неспецифічний виразковий коліт (НВК), хвороба Крона (ХК) та хронічний коліт (ХрК). Предмет дослідження: функціональний стан судинного ендотелію, окислювальний гомеостаз, цитокінова ланка імунорегуляції, стан мікробіоценозу товстої кишки, ефективність лікування ХЗЗК. Методи дослідження: загальноклінічні, ендоскопічні (сигмо- та колоноскопія), ультразвукові (визначення ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії в пробі з реактивною гіперемією), біохімічні (дослідження ліпідного комплексу, показників систем перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ), ендогенної інтоксикації, запальної відповіді), імунологічні (дослідження спектру цитокінів: інтерлейкіну-4 (IL), IL-6, IL-8, туморнекротизуючого фактору- α (ТНФ-α), молекул адгезії sVCAM-1, вміст десквамованих ендотеліоцитів у сироватці крові), мікробіологічні (дослідження мікрофлори вмісту товстої кишки) та статистичні методи. Наукова новизна отриманих результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють 5 знання про роль ендотеліальної дисфункції у розвитку та прогресуванні ХЗЗК. Встановлено, що перебіг ХЗЗК супроводжується порушенням функції судинного ендотелію. Вперше доведено залежність між функціональним станом судинного ендотелію та іншими патогенетичними ланками запалення при ХЗЗК, а саме порушенням окислювального гомеостазу, цитокінового балансу, зокрема, зі збільшенням рівня прозапальних цитокінів ФНП- та IL-6 і компенсаторним зростанням рівня протизапального цитокіну IL-4 в сироватці крові, рівнем ендотоксемії, ступенем дисбактеріозу кишечнику. Вперше обгрунтована необхідність проведення корекції функціонального стану судинного ендотелію у пацієнтів з ХЗЗК. Вперше запропоновано диференційований підхід до лікування ХЗЗК з використанням препаратів актовегіну та ентерожерміни в залежності від ступеня порушень функціонального стану судинного ендотелію у цих хворих. Доведено ефективність запропонованої терапії, що підтверджено позитивною динамікою клінічних, біохімічних, імунологічних показників, стану мікробіоценозу товстої кишки (ТК), покращенням ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії (ЕЗВД ПА) в пробі з реактивною гіперемією та якості життя хворих. Практичне значення отриманих результатів. Практична цінність дослідження полягає у реалізації системного підходу до удосконалення лікування хворих на ХЗЗК на підставі визначення ролі ендотеліальної дисфункції у розвитку та прогресуванні захворювань. Доведена доцільність дослідження у хворих на ХЗЗК стану судинного ендотелію в якості додаткового критерію оцінки прогнозу перебігу захворювання та ефективності терапії. Розроблено та апробовано нові підходи до лікування ХЗЗК з урахуванням стану судинного ендотелію, що сприяє зменшенню симптомів захворювання, скорішому досягненню клінікоендоскопічної ремісії, покращенню якості життя пацієнтів. Результати досліджень знайшли своє відображення у 1 інформаційному листі, затвердженому МОЗ України, та 2 деклараційних патентах на корисну модель. Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних та проктологічних відділень обласних, міських і районних лікарень. Запропоновані методи діагностики впроваджені у роботу відділення захворювань кишечнику ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, терапевтичного відділення Дніпродзержинської міської лікарні № 9 Дніпропетровської області, терапевтичного відділення Центральної районної лікарні Дніпропетровського району, терапевтичного відділення відокремленого підрозділу “Клініки медичної академії” Дніпропетровської державної медичної академії. Результати дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри Дніпропетровської державної медичної академії. гастроентерології та терапії ФПО 6 Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто обґрунтовано актуальність проблеми на підставі аналізу інформаційної та патентної літератури. Самостійно проведено відбір хворих та їх спостереження, розроблені основні завдання та методологія дослідження. Самостійно проведений аналіз отриманих результатів, здійснено теоретичне їх узагальнення і практичне застосування, сформульовані основні положення дисертації, висновки і практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів і їх апробацію. Дисертант самостійно готувала наукові дані для публікацій, виступала на конференціях, оформляла дисертаційну роботу й автореферат. Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи докладені на науково – практичній конференції “Вклад молодих вчених у розвиток медичної науки і практики” (Харків, 2008), другому українському гастроентерологічному тижні (Дніпропетровськ, 2008), чотирнадцятому російському гастроентерологічному тижні (Москва, 2008), науково – практичній конференції “Гастроентерологія сьогодні: успіхи, проблеми та шляхи їх вирішення” (Дніпропетровськ, 2009), Фальк-симпозіумі №169 “Inflammation in the Intestinal Tract: Pathogenesis and Treatment” (Київ, 2009), науково – практичній конференції “Щорічні терапевтичні читання” (Харків, 2010). Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 16 наукових праць, з них 5 статей у фахових виданнях, визначених ВАК України, 2 деклараційних патенти на корисну модель, 1 інформаційний лист. Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 244 джерела (132 кирилицею і 112 – латиницею). Робота ілюстрована 25 таблицями і 15 рисунками, з них 1 на окремій сторінці. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Проведено комплексне обстеження 95 хворих на ХЗЗК, що знаходилися на лікуванні в ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, в тому числі 45 пацієнтів з НВК (І група), 24 – із ХК (ІІ група). і 26 пацієнтів з ХрК (ІІІ група). Незалежно від нозології, серед обстежених переважали жінки. Більшість обстежених пацієнтів знаходилися у працездатному періоді життя – від 25 до 59 років (81,1 %). В усіх хворих спостерігався хронічний рецидивуючий перебіг захворювань. Тривалість захворювання склала від 1 до 30 років, але у переважної частини хворих вона була в межах від 1 до 10 років. За тяжкістю перебігу хвороб переважали пацієнти з середнім ступенем тяжкості. Контрольну групу склали 20 умовно здорових осіб, репрезентативних за віком і статтю. 7 Критеріями виключення для відбору хворих були наявність супутньої патології серцево-судинної системи та захворювання травної системи, які могли б вплинути на результати дослідження. При клінічному спостереженні ретельно вивчався анамнез захворювань, аналізувалися скарги і результати фізикального обстеження. Діагноз НВК, ХК та ХрК встановлювався на основі загальноприйнятих діагностичних критеріїв (клінічної симптоматики, рентгенологічного дослідження органів шлунково-кишкового тракту, даних ендоскопічного дослідження товстої кишки з біопсією слизової оболонки та подальшого морфологічного дослідження біоптату). При постановці діагнозу й оцінці тяжкості перебігу захворювань користувалися уніфікованою клінікостатистичною класифікацією (Ю.О. Філіппов із співавт., 2003). Ендоскопічні дослідження ТК проводилися за загальноприйнятими методиками з використанням сигмоскопу, колонофіброскопу фірми Fujinon (Японія). Для оцінки ендотеліальної функції використовувалась методика визначення ЕЗВД ПА в пробі з реактивною гіперемією (Лебедев П.А. с соавт., 2004), за допомогою ультразвукового апарату PHILIPS HDI 5000 SONOS CT з лінійним датчиком 7,5 мГц. Показник функції ендотелію розраховувався як різниця між діаметром плечової артерії (dПА) після декомпресії та початковим значенням, виражена у відсотках. Збільшення dПА більш ніж на 20 % свідчило про нормальну функцію судинного ендотелію (НФЕ), від 10 до 20 % – про зниження функції ендотелію (ЗФЕ), нижче за 10 % – про дисфункцію ендотелію (ДЕ). Стан системи ПОЛ оцінювали за концентрацією малонового діальдегіду (МДА) в плазмі. Для характеристики системи АОЗ вивчали загальну антиоксидантну активність (АОА) плазми крові за Е.Б. Спектром із співавт. (1984) та рівень церулоплазміну (ЦП) за модифікованим методом H.A. Revin (1976). Активність супероксиддисмутази (СОД) та каталази (К) оцінювали в гемолізаті еритроцитів, сіркомукоїди в плазмі – за A. Weimer (1956). Процеси ендотоксемії оцінювали за вмістом молекул середньої маси (МСМ) за В.В. Ніколайчуком (1991). Оцінку ліпідного спектра сироватки крові проводили шляхом визначення вмісту загальних ліпідів (ЗЛ), триацилгліцеринів (ТГ), холестеролу (Х), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) з використанням наборів біотесту “Lachema”. Для визначення С-реактивного білка використовувався набір “Антипротеїн” (Москва). ІL-4, ІL-6, ІL-8, ФНП-α визначали у сироватці крові методом кількісного імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем ЗАО “Вектор-Бест” (Новосибірськ), вміст розчинної молекули адгезії судинних клітин (sVCAM-1) визначали у сироватці крові імуноферментним методом з використанням тест-системи виробництва Bender МеdSystems (Австрія) за рекомендаціями виробника. Кількість десквамованих ендотеліоцитів у периферичній крові визначали за методом J. Hladovec (1978). Дослідження складу мікрофлори вмісту ТК проводили методом посіву десятикратних розведень на стандартний набір елективних та диференційно-діагностичних поживних середовищ 8 (Н.М. Грачева с соавт., 1987). Для вивчення якості життя (ЯЖ) хворих з проводилось опитування за допомогою спеціального опитувальника (В.Я. Камінський, 2003). Статистична обробка результатів досліджень здійснювалася методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм Statistica for Windows 6.0 із застосуванням кореляційного і факторного аналізу (С.Н. Лапач, 2002, А. Петри, 2003) Результати дослідження та їх обговорення. Анкетування хворих виявило значне зниження якості життя у хворих усіх груп. Причому при НВК Індекс ЯЖ дорівнював 57,8 %, при ХК – 61,1 %, а при ХрК 61,6 %. За результатами вивчення ЕЗВД в пробі з реактивною гіперемією, порушення функції судинного ендотелію встановлено у 78,9 % пацієнтів без суттєвої різниці у частоті виявлення по групах (рис. 1). 21,1 % 42,1 % ДЕ ЗФЕ НФЕ 36,8 % Рис.1. Стан судинного ендотелію у хворих на ХЗЗК У структурі порушень більше ніж у половини хворих виявлена ДЕ (53,3 %), декілька рідше спостерігалась ЗФЕ (46,7 %). Достовірних відмінностей у частоті виявлення порушення функції судинного ендотелію в залежності від статі не виявлено, але ЕЗВД зворотньо залежала від віку пацієнтів (r=–0,52; р<0,05). При аналізі залежності характеру ендотеліозу від тяжкості перебігу захворювань встановлено, що у хворих з тяжким перебігом НВК ДЕ спостерігалась у 5,2 рази частіше, ніж НФЕ (2=56,8; p<0,001) та у 2,6 рази частіше, ніж ЗФЕ (2=31,5; p<0,001). Доведена залежність між тяжкістю перебігу захворювання та ступенем порушення ендотеліальної функції стала підставою для визначення її як прогностичного критерію та підтверджено патентом України на корисну модель (Патент 48108 Україна, МПК А61В 8/00. Спосіб прогнозування перебігу хронічних запальних захворювань кишечнику № u 200908825 ; заявл. 25.08.09 ; опубл. 10.03.10, Бюл. № 5). При аналізі стану судинного ендотелію у хворих на ХЗЗК в залежності від тривалості хвороби встановлено, що більш виражені зміни були характерні для пацієнтів з найтривалішим анамнезом захворювання, так у хворих з виявленою ДЕ середня тривалість захворювання була в 1,9 рази більша, ніж у пацієнтів з НФЕ (р<0,05). 9 В результаті дослідженя встановлено, що ЕЗВД супроводжувалась зростанням рівня молекул адгезії судинного ендотелію VCAM-1 типу в сироватці крові у всіх обстежених. Найбільш вагомі відхилення спостерігались у хворих на НВК та ХК – (1805,3±91,1) нг/мл та (1775±409,8) нг/мл, відповідно, проти (772,4±207,2) нг/мл в групі контролю (р<0,05). Підвищення рівня VCAM-1 співпадало з погіршенням функціонального стану судинного ендотелію, концентрація молекули адгезії зворотньо корелювала з ЕЗВД ПА (r=–0,54, р<0,01). Незважаючи на те, що підвищення рівня молекул адгезії було характерне для всіх пацієнтів з ХЗЗК, у хворих з ДЕ спостерігали достовірне підвищення рівня VCAM-1 в порівнінні з пацієнтами, у яких функція ендотелію була збереженою (р<0,001). Погіршення показників ЕЗВД асоціювалось із зростанням вмісту десквамованих ендотеліоцитів у периферичній крові (r=–0,59, р<0,01) майже в 2 рази при ЗФЕ та в 5 разів – при ДЕ. Отже, результати комплексного вивчення функції ендотелію переконливо свідчать, що ХЗЗК у 79,5 % випадків супроводжує структурно-метаболічне виснаження ендотелію. У 74,6 % хворих наслідком його є ушкодження ендотеліоцитів, яке свідчить про декомпенсовану фазу ендотеліальної дисфункції. Встановлено інформативність вивчення стану судинного ендотелію за результатами вивчення ЕЗВД ПА у пробі з реактивною гіперемією в сполученні з дослідженням маркерів дисфункції ендотелію VCAM-1 у крові хворих та рівня десквамованих ендотеліоцитів, як показника структурного ушкодження ендотелію. У досліджених хворих накопичення МДА відбувалось на фоні зменшення потужності системи АОЗ, про що свідчить підвищення концентрації МДА на 25,1 % (p<0,01) при НВК, на 30,0 % – при ХК (p<0,05) та 28,1 % – у хворих на ХрК (p<0,05) та зниження АОА на 21,2 % у хворих на НВК (p<0,01), 18,5 % – при ХК (p<0,05) і на 23,0 % – при ХрК (p<0,001). При цьому з недостатністю АОА у хворих на НВК асоціювалось зростання тяжкості перебігу хвороби (r=–0,33; р=0,05). У хворих усіх груп спостерігалось зниження активності К, проте в порівнянні з контрольною групою вірогідні відмінності були виявлені тільки при ХрК (р<0,05). Активність СОД у хворих на НВК була зниженою на 18,8 % (р<0,01), а при ХК – на 30,0 % (р<0,01), що свідчило про виснаження системи АОЗ при посиленні процесів ПОЛ. У хворих на ХрК активність цього ферменту частіше знаходилась у межах норми. Встановлено, що у пацієнтів, незалежно від нозологічної форми захворювання, зростала активність зовнішньоклітинного ферменту ЦП, причому найбільше зростання спостерігалось при НВК – на 31,8 % (р<0,001), при ХК – на 18,2 % (р<0,05) та при ХрК – на 17,6 % (р<0,05). 10 При аналізі біохімічних маркерів системної запальної відповіді встановлено статистично значуще зростання МСМ у всіх пацієнтів, особливо при ХК – в 1,6 рази (р<0,01) та НВК – в 1,5 рази (р<0,01), що свідчить про явища ендотоксемії у цих хворих. Вміст основного показника мезенхімально-запальних реакцій СМ був достовірно збільшеним у переважної кількості хворих на НВК та ХК в 1,5 (р<0,01) та в 1,6 (р<0,01) рази, відповідно. Встановлена пряма кореляційна залежність між концентрацією МСМ та СМ у хворих на НВК (r=0,46; р=0,006) та ХК (r=0,70; р=0,002). Системна запальна реакція при ХЗЗК супроводжувалась посиленням процесів ліпопероксидації, про що свідчив прямий кореляційний зв’язок між рівнем МСМ та МДА (r= 0,44; р=0,007), а також рівнем СРП та ЦП (r= 0,37; р=0,03) у хворих на НВК. При ХрК встановлено залежність між концентрацією СМ та рівнем ЦП (r=0,40; р=0,04), що може бути обумовлено активністю ЦП як білка гострої фази запалення. При аналізі отриманих в роботі даних встановлено, що ендотеліоз у всіх хворих супроводжувався активацією прооксидантної ланки окислювального гомеостазу, зокрема, надлишковим накопиченням МДА та недостатністю в системі антиоксидантного захисту, про що свідчило зниження загальної АОА та тенденція до зменшення активності її ферментативної ланки – К та СОД. Причому, по мірі погіршення показників ЕЗВД ці процеси посилювались. У хворих з порушенням функції судинного ендотелію спостерігалась інтенсифікація ПОЛ, про що свідчило збільшення рівня МДА в плазмі крові у пацієнтів зі ЗФЕ та ДЕ в порівнянні з контрольною групою та хворими з НФЕ. У хворих на НВК зростання рівня МДА сприяло підвищенню ступеня порушення функції ендотелію (r=0,45; р=0,006). Встановлена пряма кореляційна залежність між ступенем порушення функціонального стану ендотелію та СМ (r= 0,69; р=0,05), МСМ (r= 0,47; р=0,04) у хворих на ХК, а також СМ (r= 0,52; р=0,001) – у пацієнтів з НВК, свідчить про значущу роль ендотоксемії у підтримці ендотеліальної дисфункції. Щодо активності зовнішньоклітинного ферменту ЦП, зростання його активності з погіршенням показників ЕЗВД, дозволяє розглядати його як речовину з прооксидантною властивістю (r=0,42, р<0,001 з СМ, r=0,45, р<0,05 з МСМ). В результаті дослідження встановлено, що серед прозапальних цитокінів у хворих на НВК найбільший рівень зростання мав ФНП-α, який збільшувався у 36 разів (р<0,001). Відомо, що ФНП- є найбільш сильним індуктором синтезу IL-8, рівень якого у цих хворих був збільшеним в 4,5 рази (р<0,001) та корелював з тяжкістю перебігу хвороби (r=0,62; р=0,04), показниками ендотоксемії МСМ (r=0,51; р=0,03), маркером мезенхімально-запальних реакцій СМ (r=0,45; р=0,05). У хворих на НВК виявлено індукуючий вплив ФНП-α на продукції ІL-6 (r=0,62; р=0,01). 11 При ХК експресія ФНП-б була підвищеною у 34,8 рази (р<0,001) та корелювала з рівнем IL-6 (r= 0,75; р=0,001), який був збільшеним, а також з вмістом МДА в сироватці (r= 0,45; р=0,05) та VCAM-1 (r= 0,83; р=0,001). Продукція IL-8 у хворих на ХК підвищувалась в 2,5 рази (р<0,001) в порівнянні з показниками контрольної групи, але була в 1,8 рази нижче, ніж при НВК (р<0,001). Зростання IL-8 корелювало зі зниженням СОД (r=0,51; р=0,03), тяжкістю перебігу ХК (r=0,60; р=0,001) та експресією VCAM-1 (r=0,71; р=0,001). У пацієнтів з ХрК також спостерігалась цитокінова гіперактивація, на що вказувало зростання вмісту ФНП-α у 30,2 рази (р<0,001) та пов’язане з ним підвищення в 2,2 рази (р<0,05) продукції IL-6 (r= 0,83; р=0,001). Рівень протизапального IL-4 був підвищеним в 2,4 рази (р<0,001) при НВК та майже в 2 рази – при ХК (р<0,001) та ХрК (р<0,001). Зворотня кореляційна залежність між IL-4 та АОА (r=–0,66; р=0,02) у хворих на ХЗЗК може свідчити про компенсаторний, взаєморегулюючий характер активності IL-4, спрямований на стабілізацію балансу у системі окислювального гомеостазу, оскільки відома його роль у блокуванні продукції супероксидних радикалів. Отримані дані доводять участь цитокінової ланки регуляції, як інтегративного механізму у реалізації змін ендотеліальної функції у хворих на ХЗЗК. Прямий кореляційний зв’язок рівня ФНП-б з IL-6 (r=0,60; р=0,04) та IL-8 (r=0,73; р=0,001) у пацієнтів зі ЗФЕ підтверджує відому здатність ФНП-б індукувати продукцію IL-6 та IL-8, а встановлена залежність між рівнем VCAM-1 та ФНП-б (r=0,76; р=0,001) свідчить про здатність останнього експресувати молекули адгезії ендотеліоцитами та дозволяє стверджувати, що саме цьому цитокіну належить провідна роль у прогресуванні ендотеліальної дисфункції. Підтвердженням цьому є прогресуюче зростання його вмісту у крові хворих з ДЕ, в яких рівень ФНП-б був вищим у 2,5 рази, ніж при НФЕ (р<0,001) та в 2,1 рази, ніж при ЗФЕ (р<0,001). Кореляційний аналіз показав зворотню кореляційну залежність між рівнем ФНП-б (r=–0,51; р<0,05), IL-6 (r=–0,64; р<0,05) та показниками ЕЗВД. Більш того, зростання кількості десквамованих ендотеліоцитів з підвищенням вмісту ФНП-б (r=0,84; р=0,003) переконливо свідчить про цитотоксичну його дію у відношенні ендотелію. Незважаючи на вірогідне підвищення концентрації IL-4 вже при НФЕ та її зростання по мірі погіршення функції ендотелію, протизапальна активність цього цітокіну не спроможна стримувати каскад запальних реакцій та метаболічних порушень при ХЗЗК. Отже, отримані результати не тільки підтверджують відомі дані щодо участі цитокінової ланки імунорегуляції у прогресуванні ХЗЗК, а й дозволяють розглядати її як важливий механізм у формуванні синдрому ендотеліальної дисфункції. 12 Враховуючи, що продукція цитокинів, особливо моноцитарного походження, індукується, головним чином, під впливом бактерійних продуктів, проаналізована залежність між ступенем дисбіозу кишечнику та порушенням функції судинного ендотелію. При дослідженні мікробіоценозу товстої кишки, ознаки дисбактеріозу виявлені у всіх хворих на НВК та ХК і у 95,2 % пацієнтів з ХрК. При цьому компенсована форма дисбактеріозу в 2,5 рази частіше виявлялась у хворих на ХрК, ніж при НВК (2=4,90; p=0,02). Дисбактеріоз ІІІ ступеня частіше спостерігався при НВК та ХК, ніж при ХрК: у 2,5 та 2,2 рази, відповідно. Встановлено, що декомпенсована форма дисбактеріозу кишечнику більш ніж у половини хворих супроводжувалась ДЕ, тоді як у пацієнтів з НФЕ домінували порушення мікрофлори І та ІІ ступенів. Зворотний кореляційний зв’язок між вмістом кишкової палички з нормальною ферментною активністю та ступенем порушення функції судиного ендотелію при НВК (r=–0,57, р<0,01) та ХК (r=–0,57, р<0,01) і прямий зв’язок з кількістю УПЕ та ступенем порушення функції ендотелію при ХК (r=0,90, р=0,003) підтверджує патогенетичну значущість мікробної флори товстої кишки у розвитку ендотеліозу. У хворих на ХрК також встановлена залежність ступеня порушення ендотеліальної функції від вмісту біфідобактерій (r=–0,59, р<0,05). Виявлено, що порушення мікробіоценозу кишечнику у обстежених хворих сприяло зростанню активності вільнорадикальних процесів. Це підтверджується надлишковим накопиченням МДА при зростанні концентрації УПЕ (r=0,95, р<0,05) і дріжджоподібних грибів роду Cаndida (r=0,52, р<0,05), а також підвищенням рівня ЦП зі зростанням ступеня дисбактеріозу ТК (r=0,71, р<0,05). Компенсаторне зростання активності антиоксидантної системи, зокрема, К, виявлено лише при підвищенні вмісту гемолітичних біоварів кишкової палички (r=0,62, р<0,05). Отже, проведені дослідження довели, що в умовах порушення функції ендотелію при хронічних захворюваннях кишечнику розвивається каскад метаболічних розладів у системі окислювального гомеостазу, цитокіновій ланці імунорегуляції, мікробіоценозу кишечнику, що відображується на морфологічному стані СО кишечнику. При ендоскопічному дослідженні у хворих на НВК збільшення частоти геморагій асоціювалось з порушенням функції судинного ендотелію (p <0,05 при ДЕ). При цьому зростання частоти геморагій корелювало і з підвищенням рівня ЦП. При ХК збільшення ступеня порушення функції судинного ендотелію сприяло зростанню ерозування (r=0,77; р<0,01), контактної кровоточивісті СО ТК (r=0,67; р<0,05). При ХрК вираженість еритеми СО ТК позитивно корелювала з показниками ЕЗВД (r=0,53; р<0,05). На підставі отриманих даних запропонована програма корекції виявлених порушень у пацієнтів на ХЗЗК з урахуванням функції судинного ендотелію. Комплексна терапія була 13 доповнена призначенням актовегіну (потужного антигіпоксанта та антиоксиданта) і ентерожерміни. Курсове призначення актовегіну залежало від функціонального стану ендотелію. При виявленій ДЕ препарат призначався за такою схемою: 5,0 мл (200 мг) актовегіну на 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду №10 внутрішньовенно крапельно щоденно, а потім по 1 табл. 3 рази на день протягом 20 днів. При ЗФЕ пацієнтам актовегін уводили внутрішньом’язово по 2 мл (80 мг) 2 рази на добу протягом 10 днів, а потім по 1 табл. 3 рази на день протягом 20 днів. Пробіотик-біоентеросептик Ентерожерміна призначався по 1 флакону 2 рази на день за 30 хвилин до прийому їжі протягом 10 днів. Ефективність лікування за означеною схемою було вивчено у 39 хворих на ХЗЗК. Групу порівняння склали 20 пацієнтів, які приймали лише базисну терапію. За результатами вивчення ЕЗВД ПА в пробі з реактивною гіперемією під впливом розробленої терапії стан функції судинного ендотелію покращився у 79,5 % хворих (р<0,05). У всіх пацієнтів відмічалось збільшення приросту діаметру ПА під впливом лікування (р<0,01). В той же час у групі порівняння спостерігалося погіршення показників проби з ЕЗВД. Позитивний клінічний ефект супроводжувався зменшенням рівня МДА та підвищенням АОА, СОД та К (р<0,05). Під впливом лікування спостерігалось поліпшення показників цитокінового статусу – зниження рівня ФНП-б в 2,9 разів (р<0,05), а у 20,8 % хворих його нормалізація, зменшення до нормальних цифр рівня ІL-8 у 33,3 %, нормалізація рівня ІL-6 у 20,8 % пацієнтів та ІL-4 у 33,3 % хворих з ДЕ. При ЗФЕ після лікування спостерігалось зниження рівня ІL-6 в 5,6 рази, ІL-8 і ФНП-б в 1,3 рази, а нормалізація експресії ФНП-б відбулась у 33,3 %, рівня ІL-8 – у 26,6 %, ІL-6 – у 13,3 % та ІL-4 – у 53,3 % обстежених хворих. Позитивна динаміка змін дисбіотичних розладів проявлялась у збільшенні кількості хворих з еубіозом (на 19,9 % у хворих зі ЗФЕ та на 41,6 % – з ДЕ), а також значному зменшенні кількості хворих з дисбактеріозом III ступеня (на 33,8 % та на 42,9 %, відповідно). У цілому покращення стану судинного ендотелію сприяло зниженню продукції біологічно активних речовин, які приймають участь у розвитку запалення, зменшенню вираженості клінічної симптоматики та підвищенню якості життя. Так, серед пацієнтів з НВК кількість хворих із задовільним рівнем ЯЖ зросла у 3,4 рази (р<0,05). Значно покращилась ЯЖ і у хворих на ХК: низький її рівень зменшився в 6 разів (р<0,05), знижений – в 1,6 рази, а кількість хворих із задовільним рівнем ЯЖ становила 50 %. Аналогічна тенденція відмічалась при ХрК: збільшення числа хворих із задовільним рівнем ЯЖ в 2 рази та зменшення майже у 1,6 рази кількості пацієнтів з низьким її рівнем. 14 На спосіб лікування хворих на ХЗЗК одержано патент на корисну модель. (Патент 51676 Україна, МПК А61 К35/00. Спосіб лікування хронічних неспецифічних запальних захворювань кишечнику № u 2010 01275 ; заявл. 08.02.10 ; опубл. 26.07.10, Бюл. № 14). ВИСНОВКИ 1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі: покращення лікування хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику на підставі визначення патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції у їх прогресуванні. 2. Перебіг ХЗЗК у 88,5 % хворих на ХрК, 80,0 % – на НВК та у 62,5 % – на ХК супроводжується синдромом ендотеліальної дисфункції, яка характеризується зниженням ЕЗВД ПА, зростанням рівня VCAM-1 та вмісту циркулюючих десквамованих ендотеліоцитів у крові в 2 рази при зниженні функціональної активності ендотелію (р<0,001) та в 5 разів при ДЕ (р<0,05). 3. Ендотеліальна дисфункція у хворих на ХЗЗК супроводжується активацією прооксидантної ланки окислювального гомеостазу, зокрема, надлишковим накопиченням МДА (r= 0,45; р=0,006) та зниженням як інтегрального показника антиоксидантної ланки АОА на 21,2 % у хворих на НВК (p<0,01), на 18,5 % – при ХК (p<0,05) та на 23,0 % – при ХрК (p<0,001), так і активності СОД на 18,8 % (р<0,01) у хворих на НВК та на 30,0 % (р<0,01) – при ХК. Зв’язки між вираженістю порушення функціонального стану ендотелію та СМ (r= 0,69; р=0,05), МСМ (r= 0,47; р=0,04) у хворих на ХК, а також СМ (r= 0,52; р=0,001) – у пацієнтів з НВК доводять значущу роль ендотоксемії у підтримці ендотеліальної дисфункції. 4. Доведена участь цитокінової ланки регуляції у реалізації змін ендотеліальної функції у хворих на ХЗЗК. Провідна роль у прогресуванні ендотеліальної дисфункції належить ФНО-α, рівень якого був вищим у 2,5 рази у хворих з ДЕ у порівнянні з НФЕ (р<0,001) та сприяв індукції IL-6 (r= 0,60; р=0,04), IL-8 (r= 0,73; р=0,001), експресії VCAM-1 (r=0,76; р=0,001) та зростанню кількості десквамованих ендотеліоцитів (r= 0,84; р=0,003). 5. Встановлено залежність між ступенем дисбактеріозу кишечнику та порушенням функції судинного ендотелію. Декомпенсована форма дисбактеріозу домінувала у хворих з ДЕ (2=5,27; p=0,02) та корелювала з кількістю десквамованих ендотеліоцитів при НВК та ХК (r=0,89, р=0,04 та r=0,62, р=0,02, відповідно). 6. Включення в лікувальний комплекс хворих на ХЗЗК актовегіну та ентерожерміни дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок покращення функції судинного ендотелію (р<0,001) і стану мікробіоценозу вмісту ТК (р<0,001), зменшення вираженості запальних реакцій і ендогенної інтоксикації, та якості життя хворих (р<0,05). 15 ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Визначення ендотелій-залежної вазодилатації плечової артерії може бути рекомендовано хворим на ХЗЗК для прогнозування перебігу, оцінки ступеня метаболічних порушень та контролю за ефективністю лікування. 2. Комплексну терапію хворих на ХЗЗК слід доповнювати курсовим призначенням актовегіну в залежності від функціонального стану ендотелію. При виявленій дисфункції ендотелію препарат призначається за такою схемою: 5,0 мл (200 мг) актовегіну на 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду №10 внутрішньовенно крапельно щоденно, а потім по 1 табл. 3 рази на добу протягом 20 днів. При зниженій ендотеліальній функції актовегін вводиться внутрішньом’язово по 2 мл (80 мг) 2 рази на добу протягом 10 днів, а потім по 1 табл. 3 рази на добу протягом 20 днів. 3. Для корекції порушеного мікробіоценозу кишечнику, як одного із факторів низки патологічних порушень при ХЗЗК, слід використовувати пробіотик-біоентеросептик ентерожерміну. Ентерожерміна призначається по 1 флакону 2 рази на добу за 30 хвилин до прийому їжі протягом 10 днів. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇЇ 1. Особливості мікробіоценозу товстої кишки у хворих на хронічні неспецифічні запальні захворювання кишечнику / Т. Й. Бойко, Л. В. Тропко, М. В. Стойкевич [та ін.] // Збірник наукових праць “Проблеми військової охорони здоров’я”, (Київ, 2008 р.). – Вип.23. – С. 43–49. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 2. Бойко Т.Й. Якість життя хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику / Т.Й. Бойко, Т.М. Толстикова, О.В. Сорочан, М.В. Стойкевич // Міжвід. зб. “Гастроентерологія”. – Вип. 42. – 2009. – C. 172 – 179. Автору належить відбір хворих, статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 3. Характеристика біохімічних показників крові у хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику в залежності від стану судинного ендотелію / Т. Й. Бойко, М. В. Стойкевич, И. А. Кленина [та ін.] // Збірник робіт, присвячений 90-річчю заснування НМАПО імені П. Л. Шупіка “Актуальні питання медичної науки та освіти: досягнення та преспективи”, (Київ, 2009). – Т. № 2. – С. 16–21. Здобувачу належить визначення мети роботи, самостійно проведено збір матеріалу, його статистичний аналіз та узагальнення отриманих даних. 16 4. Состояние функции сосудистого эндотелия у больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, Е. В. Колбасина [и др.] // Сучасна гастроентерологія. – 2010 р. – № 1. – С. 5–10. Автору належить відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 5. Роль порушень мікробіоценозу вмісту товстої кишки у формуванні ендотеліальної дисфункції при хронічних неспецифічних захворюваннях кишечнику та методи їх корекції / Т. Й Бойко, М. В. Стойкевич, О. В. Сорочан, [та ін.] // зб. “Гастроентерологія”. – Вип. 44. – 2010. – C. 90 – 97. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 6. Патент 48108 Україна, МПК А61В 8/00. Спосіб прогнозування перебігу хронічних запальних захворювань кишечнику / Т. Й. Бойко, Н. М. Мосалова, О. В. Сорочан, Т. М. Толстикова, М. В. Стойкевич; заявник та власник ДУ “Інститут гастроентерології АМНУ”. – № u 200908825 ; заявл. 25.08.09 ; опубл. 10.03.10, Бюл. № 5. Автором самостійно проведено аналіз наукової і патентної літератури, оформлення заявки на винахід, та впроваджено його до практичної охорони здоров’я. 7. Патент 51676 Україна, МПК А61 К35/00. Спосіб лікування хронічних неспецифічних запальних захворювань кишечнику / Бойко Т. Й., Стойкевич М. В., Мосалова Н. М., Сорочан О. В., Толстикова Т. М.; заявник та власник ДУ “Інститут гастроентерології АМНУ”. –№ u 2010 01275 ; заявл. 08.02.10 ; опубл. 26.07.10, Бюл. № 14. Автором самостійно проведено аналіз наукової і патентної літератури, оформлення заявки на винахід, та впроваджено його до практичної охорони здоров’я. 8. Бойко Т. И. Особенности цитокиновой регуляции у больных с воспалительными заболеваниями кишечника / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, С. Ю. Егорова / Материалы XVIII Российской гастроэнтерологической недели. – Москва, 6-8 октября 2008 г. – С. 56. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 9. Стойкевич М. В. Стан судинного ендотелію у хворих на хронічні захворювання кишечнику / М .В. Стойкевич // Матеріали науково-практичної конференції [“Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”], (Харків, 30 жовтня 2008). – С. 129. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 10. Стойкевич М.В. Особливості біохімічних показників ліпідного обміну у хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику з урахуванням стану судинного ендотелію / М. В. Стойкевич, І. А. Кленіна, О. В. Сорочан // Матеріали науково-практичної конференції [“Медична наука: сучасні досягнення та інновації”], (Харків, 20 листопада 2008). – С. 90. Автору 17 належить визначення мети роботи, відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 11. Микробиоценоз толстой кишки и функциональное состояние сосудистого эндотелия при хронических заболеваниях кишечника / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, О. В. Сорочан, [та ін.] // Материалы IX съезда научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ, (Москва, 2-5 марта 2009) – М., 2009. – С. 192–193. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 12. Endothelial dysfunction in inflammatory bowel diseases / T. Boyko, M. Stoikevych, O. Sorochan, Т. Tolstikova, N. Mosalova // Falk Symposium 169 [“Inflammation in the Intestinal Tract: Pathogenesis and Treatment”], (Kiev, 15-16 May 2009) / Falk foundation, Germany, 2009. – Р. 7. Автору належить відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 13. Дисбаланс в системе перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) в зависимости от функционального состояния сосудистого эндотелия при хронических заболеваниях кишечника (ХЗК) / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, Е. В. Сорочан, И. А. Кленина // Материалы 11-го Международного Словяно-Балтийского научного форума [“Санкт-Петербург.Гастро-2009”], (Санкт-Петербург 21-23 мая 2009). – С. 10. Автору належить відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 14. Бойко Т.И. Воспаление и эндотелиальная дисфункция при хронических воспалительных заболеваниях кишечника / Т. И. Бойко, М. В. Стойкевич, С. Ю. Егорова // Материалы XІV гастроэнтерологической недели – Москва, 12-14 октября 2009. – С.54. Автору належить визначення мети роботи, відбір хворих, статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 15. Десквамовані ендотеліоцити як маркер пошкодження ендотелію, у хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику / Ю. О. Філіппов, Т. Й. Бойко, М. В. Стойкевич, С. Ю. Егорова // Матеріали науково-практичної конференції [“Щорічні терапевтичні читання”], (Харків, 15-16 квітня 2010). – С. 255. Автору належить відбір хворих, аналіз і статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку. 16. Спосіб корекції дисбіотичних порушень у хворих на хронічні запальні захворювання кишок / Т. Й Бойко, Т. М. Толстикова, О. В. Сорочан, Н. М. Мосалова, М. В. Стойкевич // Інформаційний лист МОЗУ № 225-2009. – К. : Укрмедпатентінформ, 2009. – 3 с. Автору належить відбір хворих, статистична обробка і аналіз матеріалу, підготовка роботи до друку. АНОТАЦІЯ 18 Стойкевич М.В. Ендотеліальна дисфункція при хронічних запальних захворюваннях кишечнику та підходи до її корекції. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 – гастроентерологія. – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, Дніпропетровськ, 2010. Дисертаційна робота присвячена удосконаленню лікування хворих на хронічні запальні захворювання кишечнику на підставі визначення патогенетичної ролі ендотеліальної дисфункції у їх прогресуванні. Встановлено, що перебіг ХЗЗК у 88,5 % хворих на ХрК, 80,0 % – на НВК та у 62,5 % – на ХК супроводжується синдромом ендотеліальної дисфункції, яка характеризується зниженням ЕЗВД ПА, зростанням рівня VCAM-1 та вмісту циркулюючих десквамованих ендотеліоцитів. Вияленовлено зв’язок між дисфункцією ендотелію та активацією прооксидантної ланки окислювального гомеостазу, а також рівнем ендотоксемії у хворих на ХЗЗК. Доведена участь цитокінової ланки регуляції у реалізації змін ендотеліальної функції у хворих на ХЗЗК. Встановлено залежність між ступенем дисбактеріозу кишечнику та порушенням функції судинного ендотелію. Обгрунтовано необхідність включення в лікувальний комплекс хворих на ХЗЗК актовегіну та ентерожерміни, що дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок покращення функції судинного ендотелію, стану мікробіоценозу вмісту ТК, зменшення вираженості запальних реакцій , ендогенної інтоксикації, та покращити яксть життя хворих. Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, хронічний коліт, дисфункція ендотелію, актовегін, ентерожерміна. АННОТАЦИЯ Стойкевич М.В. Эндотелиальная дисфункция при хронических воспалительных заболеваниях кишечника и подходы к её коррекции. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 – гастроэнтерология. – Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины, ГУ “Институт гастроэнтерологии АМН Украины”, Днепропетровск, 2010. Диссертационная работа посвящена усовершенствованию лечения больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника на основании определения патогенетической роли эндотелиальной дисфункции в их прогрессировании. Проведено комплексное обследование 95 больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, которые находились на лечении в ГУ “Институт гастроэнтерологии АМН Украины”, в том числе 45 пациентов с неспецифическим язвенным колитом (І группа), 24 – с болезнью Крона (ІІ группа). и 26 пациентов с хроническим колитом (ІІІ группа). 19 Установлено, что течение хронических воспалительных заболеваний кишечника у 88,5 % больных хроническим колитом, 80,0 % – неспецифическим язвенным колитом та у 62,5 % – болезнью Крона сопровождается синдромом эндотелиальной дисфункции, которая характеризуется снижением ендотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии, увеличением уровня молекул адгезии VCAM-1 и содержания циркулирующих десквамированних эндотелиоцитов. По результатам изучения эндотелий-зависимой вазодилятации плечовой артерии, в структуре нарушений более чем у половины больных виявлена эндотелиальная дисфункция (53,3 %), несколько реже наблюдалось снижение функции эндотелия (46,7 %). Доказана зависмость между функциональным состоянием сосудистого эндотелия и другими патогенетическими звеньями воспаления при хронических воспалительных заболеваний кишечника, в том числе, нарушением окислительного гомеостаза, цитокинового баланса, а именно, с увеличением уровня провоспалительных цитокинов ФНО- та IL-6 и компенсаторным повышением уровня противовоспалительного цитокина IL-4 в сыворотке крови, уровнем эндотоксемии, степенью дисбактериоза кишечника. В условиях нарушения функции эндотелия при хронических заболеваниях кишечника развивается каскад метаболических нарушений, которые влияют на морфологическое состояние слизистой оболочки кишечника. Анализ эндоскопических изменений слизистой оболочки у больных с неспецифическим язвенным колитом показал, что увеличение количества геморрагий сочеталось с нарушением функции сосудистого эндотелия (р<0,05). При болезни Крона с поражением толстой кишки установлены положительные корреляционные связи между эрозированием (r=0,77; р<0,01), контактной кровоточивостью слизистой оболочки (r=0,67; р<0,05) и степенью нарушения функции сосудистого эндотелия. При хроническом колите интенсивность эритемы слизистой оболочки положительно коррелировала с показателями эндотелий-зависимой вазодилятации плечовой артерии (r=0,53; р<0,05). Следует отметить, что у всех больных с полипами, дивертикулёзом сигмовидной кишки, варикозным расширением вен прямой кишки была выявлена эндотелиальная дисфункция. На основании полученных данных обоснована необходимость проведения коррекции функционального состояния сосудистого эндотелия у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Предложен дифференцирований подход к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника с использованием препаратов актовегин и энтерожермина в зависимости от степени нарушения функционального состояния сосудистого эндотелия у этих больных. Эффективность предложенной терапии в комплексном лечении больных подтверджена позитивной динамикой клинических, биохимических, иммуннологических показателей, состояния микробиоценоза толстой кишки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилятации плечовой артерии в пробе с реактивной гиперемией и качества жизни больных. 20 Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, хронический колит, дисфункция эндотелия, актовегин, энтерожермина. ANNOTATION Stoykevich M.V. – Endotelial dysfunction at inflammatory bowel diseases and its correction. – Manuscript. Dissertation for a Candidate's of Medical Sciences degree by speciality 14.01.36 – Gastroenterology. – Dnipropetrovsk State Medical Academy Ministry of Health of Ukraine, SI “Institute of Gastroenterology of AMS of Ukraine”, Dnipropetrovsk, 2010. The dissertation is devoted to improvement of treatment of patients with chronic inflammatory bowel disease (CIBD) on the ground of pathogenetic role of endothelial dysfunction in their progression. There was established that in 88,5% patients with chronic colitis, 80 % - with ulcerous colitis, 62,5% with Crohn's disease the cause of decease is accompanied with syndrome of endothelial dysfunction which is characterized by decrease of flow-mediated vasodilation, increase of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and content of circulation desquamous endotheliocytes. There was revealed the link between endothelial dysfunction and activation of prooxidative part of oxidative homeostasis as well as with endotoxemia level in patients with CIBD. There was proved the participation of cytokine part of regulation in realisation of charger of endothelial dysfunction in patients with CIBD. There was establishes the dependance between bowel dysbiosis degree and disorder vascular endothelium function. There was grounded the necessity of indusion of actovegin and enterogermina into treatment complex that allows to increase the effectiveness of treatment because of improvement of vascular endothelium function, state of bowel microbiocenosis, decrease of severity of inflammatory reaction, endogenous intoxication and to improve quality of life patients. Key words: ulcerative colitis, Crohn's disease, chronic colitis, endothelial dysfunction, actovegin, enterogermina. 21 ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АОА – антиокислювальна активність АОЗ – антиоксидантний захист ДI – дисбактеріоз першого ступеня Д ІІ – дисбактеріоз другого ступеня Д ІІІ – дисбактеріоз третього ступеня ДЕ – дисфункція ендотелію ЕЗВД – ендотелій-залежна вазодилатація ЗЛ – загальні ліпіди ЗФЕ – зниження функції ендотелію К – каталаза ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності МДА – малоновий діальдегід МСМ – молекули середньої маси НВК – неспецифічний виразковий коліт НФЕ – нормальна функція ендотелію ПА – плечова артерія ПОЛ – перекисне окислення ліпідів СМ – сіркомукоїди СОД – супероксиддисмутаза ТГ – триацилгліцерини ТГ – товста кишка УПЕ – умовно-патогенні бактерії ФНП – фактор некрозу пухлини Х – холестерол ХЗЗК – хронічні запальні захворювання кишечнику ХК – хвороба Крона ХрК – хронічний коліт ЦП – церулоплазмін ЯЖ – якість життя IL – інтерлейкін dПА – діаметр плечової артерії
