02. Карбоновые кислоты.Гетерофункцыональные производные

лектор:
канд. биол. наук, доцент
Лихацкий П.Г.
37
Карбоновые кислоты
Получение
1. Окисление углеводородов
X2
ArCH3
ArCX3
h
t
H3O+
KMnO4
HO-, t
X2 = Cl2, Br2
ArCO2H
KMnO4, H+
R
RCO2H
R
1. O3
2. H2O
2. Окисление спиртов
[O]
R
RCO2H
OH
[O] = Cr6+/H+, t; Mn7+/H+, t; X2/HO-
3. Из алкилгалогенидов
RX
CNSN2
RCN
H3O+
RCO2H
38
4. Окисление альдегидов
[O]
[O] = Cr6+/H+, t; Mn7+/H+, t; X2/HO-, O2 (воздух);
Ag+ (реактив Толленса, реакция "серебряного
зеркала"); R'CO3H (реакция Байера-Виллигера)
RCO2 H
RCHO
5. Из кетонов
Окисление происходит с разрушением скелета
O
MnO4-, H+
R1 H2C
CH2R2
t
R1CH2CO2H + R1CO2H + R2CH2CO2H + R2CO2H
R'CO3H
O
R1H2C
O
RCOCH3
CH2R2
X2
HO-
H3O+
RCO2-
R1CH2CO2H + R2CH2OH
+
X = Cl, Br
CX3H галоформный распад
39
Перегруппировка Фаворского
O
O
Br2
R
R
R
+
R
HO
O
-
R
R
-H2O
H
-BrBr
Br
O
HO
R
R
HO
-
O-
CO2-
CO2H
R
R
R
R
R
R
6. Использование металлоорганических соединений
RMgX
1. CO2
2. H3O+
RCO2H
Синтез муравьиной кислоты (в промышленности)
NaOH
CO
p, t
HCO2Na
H3O+
HCO2H
40
Свойства карбоновых кислот
Тривиальные названия некоторых кислот RCO2H:
R = Н (муравьиная), CH3 (уксусная), C2H5 (пропионовая), C3H7 (масляная),
C4H9 (валериановая), C5H11 (капроновая), C15H31 (пальмитиновая),
C16H33 (маргариновая), C17H35 (стеариновая)
Высокая растворимость в воде, высокая температура кипения
H
O
O
R
R
O
1. Кислотность
R
±
O
O
O
O
H+
R
OH
H
R
O
O
делокализация заряда
Акцепторные заместители R повышают устойчивость аниона
(и кислотность соответствующей кислоты), доноры - снижают
RCO2H
R
рК
CH3 C6H5 CF3
H
3.75 4.75 4.2 0.2
41
Сила кислоты Х-C6H2CO2H
X
pK
2-CO2H 2-OH 4-NO2 4-CO2H 3-CO2H 2-CH3 H 3 (4)-CH3 4-OCH3 4-NH2
3.62
3.9
4.49
2.95
3.54
4.2 4.3
2.98 3.4
4.92
Отсутствие прямого сопряжения заряженных атомов кислорода
с заместителем в ароматическом кольце
R
R
O
O-
O-
O
"Косвенное" влияние мезомерных заместителей
X
X
донор
CO2-
CO2-
CO2-
CO2O
O2N
N
акцептор
O
42
Влияние орто-заместителя
O
O
O
-H+
O
O
OCH3
H
O
H
O
H
более устойчивая
ВМВС
Производные карбоновых кислот
Образование солей
PhOH NaOH
O
R
OH
NaHCO3
PhONa
RCO2Na
нарушение планарности
(сопряжения)
43
Образование сложных эфиров (реакция этерификации)
R'OH
H+
R
R
R
OH
R
OH
R
O
R'
OH
O
R'
R
OH2
± H+
O
O
OH
R
R'OH
H2O
R
OH
R
O
OH
H+
O
O
H+
R'
R'
R'
H
R'
OH
±
OH
OH
OH
OH
H+
±
O
RCO2R' + H2O
±
RCO2H
OH
Все стадии процесса обратимы. Положение равновесия
определяется количеством воды - при проведении
этерификации воду необходимо удалять. В избытке воды
в кислой среде происходит гидролиз эфира по той же самой схеме.
Образование эфиров при взаимодействии карбоновых кислот со спиртами в
условиях щелочного катализа невозможно вследствие того, что первая стадия
процесса – депротонирование карбоксильной группы, а образующийся
карбоксилат-анион является очень слабым электрофилом.
O
O
HO-
R'
R
R'
R
O
реакция необратима
- HO-
O
OH
H - R'OH
H
HORCO2H
-H2O
O
Другие способы получения сложных эфиров:
RCO2H
SOCl2
R
(PCl5, PCl3
Cl
Cl
O
O
Cl
R
R'OH
O
R
O
O
R'
R'
-Cl-
R
O
O
RCO2-
R'X
SN2
R'
R
O
OH
+
R' -H
RCO2-
44
45
Синтез амидов карбоновых кислот
R'NH2
RCO2 H
RCO2- R'NH3
t
RCONHR' реакция происходит в жестких условиях нет хорошей уходящей группы!
аммонийная
соль
O
R
O
R'NH2
-H+
R
NHR'
X
-
RCONHR'
-X
X
если Х - хорошая уходящая
группа (Cl, в некоторой степени
OR), реакция происходит легко
Метод, используемый в пептидном синтезе
RCO2H
R'NH2
ДЦК
RCONHR' реакция происходит быстро и в мягких условиях
N
C
N
дициклогексилкарбодиимид (ДЦК)
R1
N
C
N
R1
O
RCO2H + R1
O
R
N
HN
C
N
R1
R
O
N
R1
O
R1
R'NH2
-H+
O
RCONHR' +
N R1
H+
R'HN
HN
46
R1
N
N
H
H
дициклогексилмочевина
очень хорошая
уходящая группа
Гидролиз нитрилов
в кислой среде
RCN
H3O+
R
C
OH
NH
H2O
-H+
R
C
NH
RCONH2
C
R
NH
H+
OH
OH
OH
H2O
R
+
R
R
NH2
NH2
OH
R
47
-H
OH
R
NH2
OH
NH3
OH
OH
R
в щелочной среде
+
HOR C N
H2O
OH
RCO2H
-H+
OH
OH
N
H2O
-HO-
RCONH2
NH
O
R
OH
H+
OH
NH2 H
H
O
- NH3
-HO-
HORCO2H
H2O
RCO2-
Обратная реакция (дегидратация амидов)
RCONH2
SOCl2
или P2O5
t
RCN
HO-
- NH3
48
O
O
R
R
NH
NH
повышенная NH-кислотность
±
O
H+
O
R
R
NH2
NH2
пониженная основность
нитрозирование
O
O
R'
R
N
H
NaNO2
H3O+
R'
R
N-нитрозоамиды канцерогены
N
NO
O
O
NaNO2
R
NH2
H3O+
H2O
R
N
N
-N2,
-H+
RCO2H
очень хорошая уходящая группа легко протекающий гидролиз
49
Ангидриды карбоновых кислот
RCO2Na
O
RCOCl
R
O
SOCl2 (0.5 моль)
RCO2H
P2O5
RCO2H
не всегда возможно
R
O
Взаимодействие производных карбоновых кислот с металлоорганическими
соединениями
RCO2H
R'MgX
-R'H
O
RCO2- 1. R'MgX
2. H3O+
R
R'
O
RCN
1. R'MgX
2. H3O+
O
R
R
1. R'2CuLi
R'
+
2. H3O
R'
O
2+
RCOCl
1. R'MgX /Cd
2. H3O+
R
R'
50
R
RCO2R"
1. R'MgX
2. H3O+
R'
OH
R'
RCO2NH2
R'MgX
-R'H
RCO2NH
Восстановление производных карбоновых кислот
RCO2H
[H]
RCH2 OH
[H] = LiAlH4, H2/катализатор - в жестких условиях
NaBH4 - нет
[H]
RCH2OH + R'OH [H] = LiAlH4, Na/EtOH
H2/катализатор - в жестких условиях
NaBH4 - нет
LiAlH4
RCO2NH2
RCH2NH2
RCO2R'
RCOCl
[H]
RCHO
[H] = LiAlH(OR')3, H2 / Pd/BaSO4
51
Общая схема реакции производных карбоновых
кислот с нуклеофилами (присоединение-отщепление)
O-
O
Nu-
R
X
R
O
Nu
R
-X-
Nu
X
Реакция происходит тем легче, чем лучше уходящая группа.
Ряд активности производных карбоновых кислот:
галогенангидриды (X = I, Br, Cl) > ангидриды (X = OCOR) > эфиры (X = OR') >>
амиды (X = RNHR') >> кислоты (X = OH, депротонирование!)
Реакции по альфа-углеродному атому
Карбонильные
соединения
O
R
нехарактерно, кроме Х = галоген
O
HOR
X
X
R
O
R
OH
H+
Производные карбоновых
кислот
OH
O H+
O
X
B-H+
O
O
X
X
резонансная стабилизация малозначима
(мезомерное влияние гетероатома)
52
Реакция Геля-Фольгарда-Зелинского
RCH2CO2H
Br2
RCHBrCOBr или RCHBrCO2H
P
Br2 + P
PBr3
PBr3
RCH2CO2H
-P(OH)3
HO
HO
Br
Br
Br
O
+
Br
R
-H
Br
RCH2COBr
R
Br
RCH2CO2H
R
Br
-Br-
RCHBrCO2H
-RCH2COBr
При использовании 1/3 моля красного фосфора продуктом реакции является
галогензамещенный галогенангидрид, в случае каталитических количеств
фосфора – бромзамещённая кислота
53
Конденсация Кляйзена
Более низкая СН-кислотность сложных эфиров по сравнению с карбонильными
соединениями требует применения более сильного основания - EtO- (NaNH2, NaH, Na)
-
O
O
O
EtO
O
OEt
RCH2CO2Et
EtO
R
R
R
метиленовая
компонента
R
карбонильная
компонента
O
O
O
O
O
O
-EtO-
EtO
EtO
EtOEtO
-EtOH
R
R
EtO
EtO
R
R
R
R
все стадии процесса обратимы, равновесие сдвигается в сторону
образования продукта за счёт солеобразования на последней стадии
54
Перекрестная конденсация
а) эфир + эфир
O
-
RCO2Et + R'CH2CO2Et
EtO
CO2 Et
R
б) эфир + кетон
R'
O
O
R
+ R'CH2CO2Et EtO
возможно при отсутствии в молекуле
карбонильной компоненты атомов
водорода у -углеродного атома в составе R
O
R'
R
метиленовая карбонильная
компонента
компонента
СН-кислотность кетона заметно выше, чем у сложного эфира (резонансная
стабилизация). Поэтому, применение достаточно сильного основания
позволяет проводить реакцию таким образом, чтобы кетон преимущественно
выступал в качестве метиленовой компоненты.
в) эфир + альдегид
Такую перекрестную конденсацию осуществить, как правило, не удается – альдегид и более
сильная СН-кислота, и значительно более активная карбонильная компонента, чем сложный
эфир. Будет происходить конденсация альдегида самого с собой.
PhCHO + CH3CO2Et NaH
Ph
55
CO2Et
такая конденсация в принципе возможна, поскольку альдегид не может быть
метиленовой компонентой, а очень сильное основание (и очень слабый нуклеофил!) NaH - может создать большую концентрацию аниона из сложного эфира.
Использование в качестве основания более слабого основания и более сильного
нуклеофила – алкоголят-аниона приведет к протеканию другой конкурентной
реакции –диспропорционированию альдегида (Канниццаро)
Конденсация Дикмана Разновидность конденсации Кляйзена, приводящая к образованию циклических продуктов
внутримолекулярная конденсация
O
CO2Et
CO2Et
OEt
EtOO
O
OEt
CO2Et
CO2Et
реакция подходит для синтеза 5- и 6-членных циклов
CO2Et
56
межмолекулярная конденсация
O
CO2Et
-
EtO2C
OEt
EtO
2
CO2Et
EtO2 C
EtO2C
O
OEt
O
OEt
EtO2C
CO2Et
O
EtO2C
CO2Et
EtO2C
O
OEt
O
EtO
EtO2C
O
CO2Et
O
CO2Et
EtO
CO2 Et
Конденсация Перкина
O
RCHO +
O
O
O
H
основание
AcONa
t
O
R
R
O
O
O
O
O
O
O
R
O
O
R
57
R
Ac2O
O
O
O
O
O
-AcO-
O
O
O
Ac
O
AcO-
H
O
R
O
O
O
Ac
E2
-AcOH
-AcO-
O
R
H2 O
R
CO2H
O
Ac
реакция возможно только для R, не содержащих атомов водорода у -углеродного
атома (например, Ph)
Ацилоиновая конденсация
O
CO2Et Na
n(H2C)
CO2 Et
эфир
O
OEt
OEt
n(H2C)
n(H2C)
OEt
OEt
O
O
-2OEt-
O
O
Na
n(H2C)
H2O
n(H2C)
n(H2C)
O
O
58
OH
ацилоин
O
реакция пригодна для получения макроциклов
Применение бета-кетоэфиров в синтезе
CH3CO2Et
осуществить реакцию алкилирвания невозможно вследствие
низкой СН-кислотности сложного эфира
RX
EtO-
O
-
CO2Et
EtO
-EtOH
ацетоуксусный эфир сильная СН-кислота
O
O
CO2Et
CO2Et
RX
SN2
резонансная + индуктивная стабилизация карбаниона
O
O
CO2Et
R
1. EtO2. R'X
CO2Et
R
R'
R, R' - алкил, Х - I, Br, Cl
59
кетонное расщепление
O
CO2Et
O
OH
H3O+
t
O
R
кетон
O
H
O
R'
R
R'
R'
-CO2
R'
R
R
кислотное расщепление
CO2Et
R
O
O
O
-
HO
t
R'
CO2HO-
R
HO
R'
Таким образом:
O
кислота
R
R'
CO2H
-AcOH R
R
R
O
R'
CO2-
CO2H
CH3CO2Et
R
R
CO2H
R'
R'
60
R
O
H3O+
O
H3O+
t
O
R
O
R
-
CO2Et
t
CO2Et 1. EtO
CO2Et
CO2Et
2.RX
HO-
CO2H
t
CO2H
реакция конденсации обратима!
O
EtO
R
EtOCO2Et
t
O
R
CO2Et
R
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
R
более
устойчивый анион
OEt
O
1. EtO-
-
-EtO
O
O
H3O+
t
O
2.R'X
R
R'
HO-
R'
EtO2C
CO2Et
CO2Et
61
R
R
R
t
R'
R
CO2H
CO2H
O
R
H3O+
t
O
O
CO2Et
EtO2C
EtO2C
EtO-
1. EtOCO2Et
CO2Et
O
R
O
R
R
2. RX
O
CO2Et
HOt
R
CO2H
CO2H
62
Дикарбоновые кислоты
Производные угольной кислоты
C
COCl2
CO + Cl2
t
фосген
ROH
O
RNH2
O
O
ROH
RO
OR
карбонат
Cl
CCl4 + SO3
OR
Cl
O
RNH2
RHN
NHR
хлорформиат
NHR
мочевина
O
O
ROH
Cl
RO
NHR
NHR уретан
O
CO2 + NH3
t
P
мочевина (карбамид)
H2N
H2O
(медленно)
NH2
O
EtO-
+ CH3CO2Et
EtO
63
CO2Et
OEt
CO2Et
перекрестная конденсация Кляйзена, карбонат может выступать
только в качестве карбонильной компоненты
O
O
O
CH2O
H2N
NH2
H2N
N
H
O
N
H
N
N
N
H
n
мочевино-формальдегидные смолы
n
H
N
N
H
OH
n
O
O
O
O
NaNO2
CH3NH2 HCl
H2N
NH2
H2N
N
H
H3O
+
HOH2N
N
NO
CH2N2
64
«Настоящие» дикарбоновые кислоты
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
Щавелевая
CO2H
Малоновая
янтарная
CO2H
CO2H
CO2H
CO2H
глутаровая
Адипиновая
Методы синтеза
HCO2Na
CO2Na
t
CO2H
+
H3 O
CO2Na
CH3CO2H
Cl2
P
ClCH2CO2H
1. NaOH
2. NaCN
CO2H
CN
H3O+
CO2H
CO2H
CO2H
H3O+
O
+ CH3CO2Et
EtO
OEt
EtO-
CO2Et
CO2Et
Br
65
CN
CO2H
+
H 3O
NaCN
Br
CN
CO2H
O
O
O2
V2O5
O
H2
Pd/C
O
O
O
O
OH
или
(CH2 )n
n = 1,2
HNO3 (разб.)
t
(CH2 )n
n(H2C)
CO2H
CO2H
[O]
(CH2 )n
[O] = MnO4/H+, 1. O3; 2. H2O/H2O2
66
Свойства
1. Кислотность
CO2H
CO2H
>
CO2H
>
CO2H
CO2H
CO2H
~
~
CO2H
CO2H
~
~
CO2H
CO2H
Причины:
1. индуктивный эффект карбоксильной группы.
2. Внутримолекулярная водородная связь, стабилизирующая анион.
H
O
O
H
OO
оксалат-анион
O
O
OO
малонат-анион
легкость окисление щавелевой кислоты
CO2H
CO2H
CO2Et
CO2Et
KMnO4
CO2 + H2O
диэтилоксалат - сложный эфир, не имеющий атомов водорода у
-углеродного атома - активная карбонильная компонента
в перекрестных конденсациях Кляйзена
67
Дегидратация
O
C
C
C
P2 O 5
t
O
CO2H
~ 100o
-CO2
CO2H
H
O
OH
O
Декарбоксилирование
HO
CH3CO2H
O
-CO2
CH3CO2H
HO
O
O
CO2H
P2O5
t
O
CO2H
CO2H
CO2H
P2O5
t
O
O
n(H2C)
CO2H P O
2 5
t
CO2H
O
O
O
(CH2)n O
Синтетические применения малонового (натрмалонового) эфира
CO2H
CO2Et
EtOH
H+
EtO2C
EtONa
Na+
CO2Et
CO2H
устойчивый анион индуктивное влияние двух
акцепторных групп
EtO2C
CO2H
R
t
R
CO2H
CO2H
H3O+
CO2Et
CO2Et
CO2Et
RX
SN2
R
CO2Et
EtO-
1.
2. R'X
CO2Et
R
R'
CO2Et
H3O+
t
R
CO2H
R'
R, R' = алкил
CO2Et
CO2Et
ClCH2CO2Et
EtO2C
CO2Et
CO2Et
+
CO2H
H3O
t
CO2H
68
69
Br
CO2Et
CO2Et
0.5 M
CO2Et
CO2H
H3O+
CO2Et
t
EtO2C
Br
CO2H
CO2Et
Br
0.5 M
CO2Et
Br
EtONa (2 M)
CO2Et
CO2Et
I2
CO2Et
CO2Et
R
CO2Et
I2
H3O+
t
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
R
R
EtO2C
CO2Et
CO2H
CO2H
+
H3O
t
CO2H
H3O
t
R
CO2H
R
CO2H
+
70
Некоторые свойства ангидридов дикарбоновых кислот
O
O
RO
RO-
O
O
O
RO
O
O
O
O
O
NBr
O
моноэфир дикислоты
t
NH3
O
NaOBr
0o
NH
O
сукцинимид
CO2H
NaOBr
HO-, t
гидролиз
CO2H
NaOBr
NH2
O
р-ция
Гофмана
NH2
71
Ароматические кислоты
CO2H
CO2H
O2
O2
Co2+
Co2+
фталевые
кислоты
толуиловые
кислоты
Br
CO2H
CONEt2
CO2H
1. Mg / эфир
ДЭТА
2. CO2
3. H3O+
O
CO2H
O2
O
V2O5
H3O+
CO2H
O
фталевая кислота:
диэтилфталат (репеллент)
O
O
72
NH3
O
CO2H
NaOBr
NH
t
t
NH2
O
O
антраниловая кислота
фталимид
CO2H
CO2H
1. KOH/400o
2. H3O+
HO2C
CO2H
терефталевая кислота
CO2H
HO2C
H2N
HO
NH2
O
O
OH
O
O
O
HN
NH
кевлар
n
n
O
лавсан
73
Акцепторно-замещенные алкены
(,b-ненасыщенные карбонильные соединения,
кислоты и их производные)
Синтез
O
O
O
NEt3
Br2
Br
реакция Манниха
CH2O + (CH3)2NH2Cl
N
N
электрофил
Cl
O
O
O
1. CH3I
CH2O
(CH3)2NH2Cl
N
2. Ag2O, HO3. t
кротоновая конденсация
74
O
O
H+
Непредельные кислоты и их производные
Br
EtOCO2H
t
Br2
CO2H P
O
HCN
HO
CN
H3O+
t
CO2H
CO2H
акриловая кислота
HCN
+
Cu
CN
NH3
H3O+
t
CO2H
O2
O
HCN
HO
CN
H3O+
t
CO2H
метакриловая
кислота
75
Свойства (нуклеофильное присоединение)
O
O
HO
X
X
O
Nu
Nu-
+
X
Nu
X
1,2-присоединение
+
O
O
O
Nu
X
Присоединению по Михаэлю –
X
Nu
X
1,4-присоединение
взаимодействие акцепторно-замещенных алкенов с карбанионами
происходит как 1,4-присоединение!
76
O
CO2-
R
O
O
HOt
O
CO2Et
CO2Et
R
R
O
O
H3O+
t
O
O
R
O
O
O
HO-
R
t
O
R
O
O
77
O
R'
CO2Et
R
H3O
O
+
t
CO2H
R
CO2Et
CO2Et
1. EtO-
O
2. R'X
O
CO2Et
R
R'
CO2Et
R
H3O
O
+
CO2H
R
t
CO2Et
O
1. EtO-
O
2.
O
R
R
O
H3O+
R
R
EtO2C
t
HO2C
CO2Et
R
O
78
EtOR'
NO2
R'
R'
NO2
N
очень устойчивый карбанион
O
R'
HOR"CHO + R'
O
R"
NO2
NO2
активированный к нуклеофильному
присоединению алкен
O
O
R'
NO2
R
NO2
R
R'
CO2Et
R'
R'
R"
O2N
CO2Et
CO2Et
R'
H3O+
O2N
CO2Et
R"
t
O2N
CO2H
R"
79
Таким образом:
R"
R"
+
R
R"'
R
R"'
R,R",R"' = CHO, COR1, CO2R1, CN, NO2
О непредельных кислотах
CO2CH3
полиметилметакрилат (оргстекло)
n
CO2CH3
n полиакрилонитрил (орлон, нитрон)
CN
CN
n
CO2H
полиакриловая
кислота
n
CONH2
полиакриламид
80
стеарин
OCOR
маргарин
H2
Ni
OCOR'
H3O
H2 O
HO-
OCOR"
олифа (Co, Pb, Mn)
OH
RCO2- + R'CO2- + R"CO2- +
OH
Na-соли - мыло
OH
глицериды
эфиры насыщенных и ненасыщенных кислот
кислоты насыщенные
CH3(CH2)14CO2H пальмитиновая
CH3(CH2)15CO2H
маргариновая
CH3(CH2)16CO2H
стеариновая
кислоты ненасыщенные
H3C(H2C)7
(CH2)7CO2H
олеиновая
(CH2)7CO2H
H3C(H2C)7
элаидиновая
CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H
линолевая
CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO2H
линоленовая
OCOR
OCOR'
O
-
O
P
O
81
OCOR
OCOR'
O
NH3
O
кефалины (биологические
мембраны, нервная ткань)
-
O
P
O
N
O
лецитины (биологические мембраны)