Лекция 1

Лекция 1
Введение
Предмет лекций - планирование много стадийных синтезов с помощью
стратегии трансформов.
Основные идеи почерпнуты из книги E.J.Corey, Xue-Min Cheng "The logic
of chemical synthesis", а иллюстрирующие эти идеи примеры из книг : S.Warren
"Designing organic synthesis. The disconnections approach.", "Organic synthesis.
The disconnection's approach", "Work book of organic synthesis. The disconnection's
approach", J.Furhop, G.Penclint "Organic Synthesis". Tse-Loc Ho "Tandem organic
reaction", K.C.Nicolaou, E.J.Sorensen "Classics in total synthesis ", и др.
Пять недостатков лекционного метода обучения:
1.
Монолог
2.
Различный уровень подготовки слушателей
3.
Два дела сразу
4.
Ошибки лектора
Вывод:".. ничто не может заменить настоящей самостоятельной работы,
когда студент остается наедине с самим собой и уже не может рассчитывать на
помощь со стороны; именно эти минуты и являются минутами истинного познания. Чтобы повысить их ценность и сделать по-настоящему плодотворными,
необходимо дать студентам хороший предмет для размышления" П.Арно
Изложение будет вестись в рамках классической электронной теории, метод молекулярных орбиталей предполагается использоваться лишь там, где без
этого невозможно обойтись, Мною выбрана следующая система обозначений:
для изображения углеродной цепи зигзагообразные формулы (молекула изображается в заторможенной конформации), например, син- и анти-2,3дигидроксипентаны
OH
OH
OH
OH
Для описания перемещение пары электронов или частицы с парой электронов
Для описания перемещение одного электрона или частицы с неспаренным
электроном
Для описания распределения электронов в молекуле я буду использовать
метод резонанса Л.Полинга.
Ретросинтетнческий анализ
Целевые молекулы ТМ (target molecule) или цели TGT. Ретросинтетический анализ это процедура планирования много стадийного синтеза, в процессе
проведения которой химик мысленно переходит от целевой молекулы через ряд
как правило более простых структур к доступным исходным соединениям.
1
Этот мысленный переход осуществляется путем последовательного ответа
на два вопроса:
1. Из каких исходных соединения и с помощью, какой реакции можно
в одну стадию получить целевую молекулу?
2. Доступны ли эти соединения?
"Посредственный учитель излагает. Хороший учитель объясняет. Выдающийся учитель показывает. Великий учитель вдохновляет." (Уильям Артур
Уорд). Пример (1983 г Snider)
OH
O
O
O
OH
OH
O
O
O
O
O
Анализ 1
Анализ 4
O
S
Анализ 3
O
S
O
Анализ 2
O
O
O
O
O
S
S
+
O
Cl
O
O
O
O
O
OEt
O
O
O
Br +
HO
+
Br
Cl
H
OEt
OEt
+
O
Cl
OEt
Br
O
OH
+
Cl
HBr
O
OSiMe3
OSiMe3
O
O
OH
O
O
+
Cl
Трансформ - мысленно проводимая реакция обратная прямой реак2
ции синтеза. Трансформам присваивают имена прямых реакций. Для того
чтобы отличить трансформ от прямой реакции используют двойную
стрелку
Арифметический демон и борьба с ним
Линейная схема синтеза:
A1
A2
A3
..........
A10
TM
10 стадий
0,610*100=0,6%
0,910*100=34,8%
Конвергентная схема синтеза:
A1
A2
A3
B2
..........
..........
A6
5 стадий
B1
B5
4 стадии
А6 + В5 = ТМ
1 стадия
0,66*100=4,6%
0,96*100=53,1%
Вывод: конвергентные схемы синтеза, при прочих равных условиях, предпочтительны.
Классификация трансформов, синтоны и нх синтетические эквиваленты. Ретроны.
I Расчленение символ D (disconnection)
1.1 Расчленение цикла RGD (ring disconnection)
MeO
O
+
OMe
(LCS, 255)
.
Cl
O
C N
Синтоны
NO2
Синтетические эквиваленты
3
O
Cl
.
+
O
Cl
Cl
Cl
Cl
CN
MeO
Cl
+
KOH
TM
CN
OMe
O
O
O
O
O
O
+
O
O
O
(WB, 176)
Синтоны - продукты трансформов - молекулы, катионы, анионы, радикалы, карбены.
Синтетические эквиваленты — реагенты, играющие роль синтонов в
реакциях.
Ретроны — необходимые и достаточные элементы в строении молекулы, позволяющие проводить определенный трансформ. Ретронам присваивают названия трансформов.
1.2 Расчленение углеродной цепи CHD (chain disconnection)
OH
O H
Tf Гр.
O
+ CH CH2
+
+
HX
BrMg
Синтоны
Синтетические эквиваленты
O
O
Ph
Tf Мих.
O
O
+
Ph
Ph
H
O
Ph
1.3
Отщепление
O
CH2
функциональной
группы
FGD
(functional
group
4
disconnection)
C N
Ph
CH C OEt
Ph
CH
+
C N
O C OEt
O
Ph
OEt
C N
CH2
O C
OEt
2. Сочленение R(reconnection)
2.1 Образование циклов RGR (ring reconnection)
HO
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H O
O
O
O
O
O
O
+
O
O
O
O
O
O
O
O
S
O
O
C
O
O
O
O
O
+
H
O
O
+
..
CH(CO2Me)2
CH
O
N N
O
2.2 Введение функциональной группы FGA (functional group addition)
5
I
I
I
NH2
Br
Br
Br
NO2
Br
I
I
NH2
NH2
NO2
NO2
I
Br
NH2
NH2
Br
NH2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H
H
H
H
3. Замена одной функциональной группы на другую FGI(functional
group interchange)
CO2H CO2H
O
H 2C
CH2
Br CH2
CH2 Br
HOH2C
4. Перемещение
transposinion)
O
+
C N
C OH
CH2OH
HOH2C
фунциональной
CH2OH
группы
SiMe3 O
GFT
SiMe3
O H
C C
+ 2 CH
2
(functional
group
O
+
O
SiMe3
H2C
O
O
CH CH
R
HX
SiMe3
H 3C
CH CH
R
+
X
H3C
CH CH
R + Me3SiX
6
4. Перегруппировки Rt (rearangewent)
O
O
O
O
H H
O
O H
+
H
+
O
O
+
O
3
1
2
(LCS, 32)
Tf Гр.
OH
3
O
H2
2
3
1
OH
3
Tf гидр.
2
1
2
1
O
H
+
OH
HC CH2
+
Br
BrMg
Br
.
O
+
Br
Перегруппиррвка Коупа
Cl
C N
2
3
1
1
3
2
Общая процедура стратегии трансформов:
Выявите в молекуле полные ретроны и проведите мощные
упрощающие трансформы.
Выявите в молекуле частичные ретроны, с помощью трансформов
превратите их в полные ретроны и затем проведите мощные
упрощающие трансформы.
7