Сравнение агонистов и антагонистов ЛГРГ АГОНИСТЫ Боярский К.Ю. Кафедра акушерства и гинекологии СГПМА, Санкт-Петербург Механизмы действия аналогов ЛГ-РГ Агонисты Антагонисты Механизм действия агонистов ГтРГ LH level [U/L] 10 8 6 4 2 0 Days Физиологическое действие аналогов ЛГРГ Агонисты Антагонисты Клетки гипофиза Десенситизация к ЛГРГ Предотвращение десенситизации Клетки гранулезы Стимуляция ароматазы, экспрессии АМГ, митотической активности Подавление ароматазы, экспрессии АМГ, митотической активности Эндометрий Повышение рецептивности, увеличение потенциала к имплантации Снижение рецептивности, уменьшение потенциала к имплантации (?) Banga FR, Huirne JA, Korsen T, Homburg R, Hompes PG, Lambalk CB. Pituitary sensitizing effect of GnRH antagonists: a mechanism explaining LH escape during IVF? Hum Reprod. 2010 Jun;25(6):1513-9, Winkler N, Bukulmez O, Hardy DB, Carr BR. Gonadotropin releasing hormone antagonists suppress aromatase and anti-Müllerian hormone expression in human granulosa cells. Fertil Steril. 2010 in press, Rackow BW, Kliman HJ, Taylor HS. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity. Fertil Steril. 2008 May;89(5):1234-9. Показания для применения агонистов в репродуктивной медицине Блокирование преждевременного пика ЛГ в протоколах овариальной стимуляции, многократные инъекций (длинный и короткий протокол)(Daya S. Gonadotropin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001299) «Искусственная менопауза» - длительное назначение при миоме и эндометриозе (Broekmans FJ. GnRH agonists and uterine leiomyomas. Hum Reprod. 1996 Nov;11 Suppl 3:3-25, Agarwal SK. Comparative effects of GnRH agonist therapy. Review of clinical studies and their implications. J Reprod Med. 1998 Mar;43(3 Suppl):293-8) . Индукция пика ЛГ – одиночная инъекция (триджеринг)(Humaidan P, Papanikolaou EG, Tarlatzis BC. GnRHa to trigger final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum Reprod. 2009 Oct;24(10):238994) Поддержка лютеиновой фазы цикла инъекции агониста 2 раза в неделю (Pabuccu R, Akar ME. Luteal phase support in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Jun;17(3):277-81) Увеличение вероятности имплантации, одиночная инъекция (Isik AZ, Caglar GS, Sozen E, Akarsu C, Tuncay G, Ozbicer T, Vicdan K. Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study.Reprod Biomed Online. 2009 Oct;19(4):4727) Схемы стимуляции с применением аналогов ЛГ-РГ Агонисты Антагонисты агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 мг) Короткий протокол или flare-up ФСГ агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или 3,75 мг) Длинный протокол с десенситизацией в начале цикла ФСГ Длинный протокол с десенситизацией в конце цикла агонист ЛГРГ (Диферелин 0,1 или 3,75 мг) ФСГ агонис т ФСГ Ультракороткий протокол 21 1 ХГЧ День цикла Перенос эмбрионов Пункция фолликулов Схема короткого протокола с Диферелином 0,1 мг • В 1 д.ц. (индуцированного) - начало введения Диферелина 0.1 мг п/к ежедневно) со 2-3 д.ц. (индуцированного) - начало введения гонадотропинов • 12-13 д.ц.(индуцированного) - введение овуляторной дозы ХГ (имитация «физиологического» пика ЛГ) при достижении лидирующим фолликулом диаметра 18-20 мм Длинный протокол с Диферелином 0,1 мг ЧХГ Гонадотропины Диферелин 0,1 мг 21 22 23 24 25 26 27 28 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 • Диферелин 0,1 мг, ежедневно п/к с 21 дня менструального цикла, предшествующего лечебному до момента введения ЧХГ; • Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла; Длинный протокол с Диферелином 3,75 мг Диферелин 3,75 мг 21 22 23 24 25 26 27 28 1 ЧХГ Гонадотропины 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 • Диферелин 3,75 мг 1 инъекция п/к на 21 день менструального цикла, предшествующего лечебному; • Гонадотропины с 3 дня лечебного менструального цикла; • ЧХГ за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов Сравнение длинного и короткого протоколов Проведенный мета-анализ 22 рандомизированных контролируемых исследований показал, что длинный протокол имеет значительное преимущество в плане наступления клинической беременности по сравнению с коротким протоколом, ОШ = 1.27 (95% CI, 1.04 - 1.56). Daya S. «Протоколы с применением агонистов ЛГРГ для десенситизации гипофиза в циклах ЭКО и ГИФТ», Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001299. Группы сравнения: аналоги ЛГ-РГ Агонисты Антагонисты В мета-анализе Al-Inany et al. (2006) сравнивался длинный протокол и протокол с антагонистами Применение антагонистов сокращает стимуляцию препаратами ФСГ на 1,1 день P < 0,001 В среднем уходит на 3 ампулы меньше препарата ФСГ (225 мЕд) при антагонистах P < 0,001) В среднем на 2,7 ооцита больше получено в длинном протоколе, чем при использование антагонистов P < 0,00001 Больше получено эмбрионов и после переноса больше заморожено на 0,7 эмбриона в группе длинного протокола Р < 0,01 Частота наступления клинической беременности значительно ниже в группе пациенток с использованием антагонистов OR=0,83 (95% CI 0,72-0,95 P=0,009). Частота прогрессирующих беременностей и родов выше при применении длинного протокола OR = 0,82 (95% CI 0,68-0,97), Р=0,02. При использовании длинного протокола более часто возникал СГЯ, при антагонистах в 2,4% случаев, при использовании длинного протокола 4,3%, P= 0,01, (OR= 0,60 95% CI 0,40-0,88) Выводы из мета-анализа Al-Inany H. et al. (The Cochrane Library 2006, Issue 3) Протокол м использованием антагонистов ЛГРГ является более коротким, требует меньше дней стимуляции и препаратов и меньше вызывает СГЯ НО, также показано меньшее число полученных ооцитов, эмбрионов и меньшая частота наступления беременности и родов Заменять в клинической практике длинный протокол протоколом с антагонистами преждевременно Сравнение протоколов с применением агонистов (длинный протокол ? или короткий протокол?) и антагонистов. При каких показаниях ? Где данные по продолжительности стимуляции, числу ооцитов, эмбрионов, частоте СГЯ, частоте выкидышей? Вывод – нет различий OR=0,86 (95% CI 0,72-1,02) Частота родов при использовании короткого (flare-up) и протокола с антагонистами совпадают. Однако, частота родов при сравнении длинного протокола и антагонистов различаются с вероятностью близкой к статистически достоверной P=0,07 Большая гетерогенность данных сложно провести мета-анализ Выводы по мета-анализу Kolibianakis E. et al. (Human Reproduction Update, v. 12, p. 651-70, 2006) Нет полных данных Невозможно сделать никаких выводах при столь большой гетерогенности данных Однако прослеживается тенденция равности клинической эффективности короткого протокола с агонистами и протокола с антагонистами Статистические различия при применении длинного протокола и антагонистов близки к достоверным Использование протокола с антагонистами показано при плохом ответе на овариальную стимуляцию Врачи голосуют ногами против широкого применения схем с антагонистами Reh A., Krey L., Noyes N. «Теряют ли агонисты ЛГРГ свою популярность? Текущие тенденции в большом центре по лечению бесплодия», Fertility and Sterility, т. 93, стр. 101-8, 2010 Преимущества применения агонистов ЛГ-РГ(длинного протокола) Длинный протокол позволяет планировать работу клиники, что удобно для врача и пациента Позволяет получать ровную группу растущих фолликулов и однородную когорту ооцитов Отмечается более высокая частота наступления беременности во всех возрастных группах Специальные показания для аналогов ЛГ-РГ Агонисты Антагонисты Подход к контролируемой овариальной стимуляции в вспомогательной репродукции, основанная на уровне АМГ Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867-875, 2009 Уровень АМГ (нг/мл) Схема стимуляции <0,14 Модифицированный естественный цикл 0,14-0,7 Антагонисты Доза ФСГ – 300-375 мЕд 0,7 – 2,1 Агонисты Доза ФСГ – 225 мЕд > 2,1 Антагонисты / Агонисты Доза ФСГ – 150 мЕд СПКЯ как показание для применения агонистов или антагонистов Длинный протокол дает стабильные и высокие результаты у пациенток с СПКЯ(Kurzawa R, Ciepiela P, Baczkowski T, Safranow K, Brelik P. Comparison of embryological and clinical outcome in GnRH antagonist vs. GnRH agonist protocols for in vitro fertilization in PCOS non-obese patients. A prospective randomized study.J Assist Reprod Genet. 2008 Aug;25(8):365-74) Антагонисты позволяют уменьшить продолжительность протокола стимуляции и уменьшить вероятность СГЯ (Hosseini MA, Aleyasin A, Saeedi H, Mahdavi A. Comparison of gonadotropin-releasing hormone agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of polycystic ovarian syndrome patients. J Obstet Gynaecol Res. 2010 Jun;36(3):605-10) Применение специфического метода стимуляции при плохом ответе При проведении мета-анализа не удалось выявить преимущества при сравнении длинного, короткого протокола, а также протокола с антагонистами Pandian Z, McTavish AR, Aucott L, Hamilton MP, Bhattacharya S. Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation (COH) in in-vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD004379. Выводы В научной литературе нет доказательств того, что протокол с антагонистами может быть равен по эффективности длинному протоколу Длинный протокол удобен, позволяет легко планировать работу клиники, позволяет быстро получать высокие результаты даже врачам с небольшим опытом работы и остается «золотым стандартом» овариальной стимуляции в ВРТ