Формы выпуска

Лекція 22
Похідні фентіазину як нейролептичні та
серцево-судинні засоби. Сполуки, що не
вміщують в молекулах атомів Флуору.
Вплив атомів Флуору на нейролептичну
активність фентіазинів.
Доц. Яворська Л.П.
ПЛАН
1.
Лекарственные
средства
из
группы
производных фенотиазина: хлорпромазина
гидрохлорид
(аминазин),
промазина
гидрохлорид
(пропазин),
прометазина
гидрохлорид
(пипольфен),
перфеназина
гидрохлорид (этаперазин), трифторперазина
гидрохлорид
(трифтазин),
морацизина
гидрохлоорид (этмозин), левомепромазина
гидрохлорид (тизерцин), этацизин.
Лекарственные препараты - производные
фенотиазина
В основе молекул этой группы препаратов лежит
фенотиазин – гетероциклическая система, содержащая
гетероатомы Нитрогена и Сульфура и состоящая из
трех конденсированных циклов – тиазина и двух
бензольных циклов. Поэтому фенотиазин можно
назвать дибензтиазин.
5
9
S
4
3
6
7
8
10
N
H
Фенотиазин
2
1
Фенотиазин проявляет фармакологическую
активность и его в давние времена применяли в медицине
в качестве антигельминтного средства и как антисептик
при заболеваниях мочевых путей. В настоящее время его
применяют как антигельминтное средство в ветеринарной
практике, а технический продукт – для уничтожения
комаров.
Лекарственные средства, производные фенотиазина,
соержат заместители в положении N10 и C2 и имеют
общую формулу:
S
N
R
R1
–
–
–
–
–
–
В 1945 г. ученые установили, что введением
диалкиламиноалкильных заместителей в
положение 10 можно получить важные
лекарственные средства. В настоящее время к
ним принадлежат препараты с различным
фармакологическим действием:
седативные и нейролептики: хлорпромазин,
левомепромазин, трифтазин, флюфеназин;
холинолитические: динезин и др;
противогистаминные: пропазин, пипольфен;
противорвотные: алимемазин, тиэтилперазин,
тиопроперазин и др;
антидепрессанты: фторазицин и др;
сердечно-сосудистые: этмозин, нонахлозин и др.
Для усиления активности и проявления избирательного
действия на центральную нервную систему
синтезированы производные фенотиазина с
субституентами в положении 2: хлорпромазин,
левомепромазин, флюфеназин и др.
При этом фенотиазины, незамещенные в положении 2,
проявляют умеренное седативное, противогистаминное,
адреномиметическое и та холинолитическое действие
(пропазин, пипольфен, алимемазин, динезин и др.)
Ацилирование атома Нитрогена приводит к потере
нейролептических и адренолитических свойств и
появлению антиаритмического и коронарорасширяющего (этмозин, нонахлозин и др.), а также
антидепрессивного (фторазицин) действия.
Все лекарственные средства, производные
фенотиазина, разделяют на такие группы.
І. Соединения, не содержащие в молекулах атомов Фтора.
1. Фенотиазины с диалкиламиноалкильными
субституентами:
а) нейролептики: хлорпромазина гидрохлорид
(аминазин); пропазин (промазин);
левомепромазин;
алимемазин;
б) противогистаминные средства: прометазин;
в) для лечения паркинсонизма: динезин.
2. Фенотиазины с пиперазиновыми циклами в
положении 10:
а) нейролептики: прохлорперазина малеат;
тиопроперазин; перфеназина гидрохлорид
(этаперазин); метофеназин (френолон);
б) противорвотные: тиэтилперазин.
3. Фенотиазины с пиперидиновыми субституентами
в положении 10:
а) нейролептики: перициазин; тиоридазин;
неулептил, сонапакс;
4. Фенотиазины с ацильными субституентами в
положении 10:
а) сердечно-сосудистые: этмозин, нонахлозин.
ІІ. Фенотиазины с атомами Флуора в молекулах:
а) действуют на ЦНС: трифторперазина
гидрохлорид (трифтазин); флюфеназина
гидрохлорид; флюфеназина деканоат.
Получение
Получают производное фенотиазина (заместитель в
положении 2), а затем вводят субституент в положение 10 (при
атоме Нитрогена).
Например, синтез аминазина состоит из таких стадий.
1. Получение 2-хлорфенотиазина
HOOC
KOOC
C6H5NH2
K2CO4, Cu,
Cl
Cl 70-100° C
2,4-дихлорбензойная
кислота
N
H
HOOC
Cl
N
H
К-соль 2-хлордифениламино-карбоновой кислоты
S
170-180° C
N
H
Cl
2-хлордифениламин
150-200° C
Fe
HCl
Cl
2-хлордифениламино6-карбоновая к-та
S
N
H
2-хлорфенотиазин
Cl
2. Получение заместителя в положении 10 – гидрохлорида
3-диметиламино-1-пропилхлорида.
Его синтезируют с этиленгликоля по схеме:
HOCH2CH2OH
HCl
-H2O
HOCH2CH2Cl
[H]
KCN
-KCl
HOCH2CH2CN
Этиленхлоргидрин
этиленциангидрин
HOCH2CH2CH2NH2
HCOOH
HCOH
3-амино-1пропанол
SOCl2
HOCH2CH2CH2N(CH3)2
ClCH2CH2CH2N(CH3)2·HCl
3-диметиламино-1-пропанол
гидрохлорид 3-диметиламино-1-пропилхлорид
3.
Конденсация
2-хлорфенотиазина
диметиламинопропилхлоридом.
с
3-
Свойства
Описание. Белые или белые с желтоватым или розоватым оттенком
кристаллические порошки, некоторые имеют зеленовато-желтый
цвет (трифтазин, мепазин).
Растворимость. Очень легко растворимы или легко растворимы в
воде, легко раствор. или раствор. в спирте, пр. нераствор. в эфире.
Химические свойства
Кислотно-основные свойства
Большинство фенотиазинов являются солями сильных минеральных кислот (в основном, гидрохлориды) и органических нитрогенсодержащих оснований. Поэтому при действии на р-ры препаратов
разбавленных р-ов щелочей, карбонатов, аммиака выделяются
основания в виде аморфных или маслообразных соединений.
Как соли нитрогенсодержащих оснований, фенотиазины
взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами
(Драгендорфа, Майера, Бушарда, таннином, пикриновой кислотой и
др.), часто с образованием кристаллических осадков, имеющих
определенную температуру плавления.
Это свойство используется для идентификации препаратов,
например ГФХ рекомендует определение температуры плавления
пикрата трифтазина.
В токсикологии используется характерная форма
кристаллов продуктов взаимодействия производных фенотиазина с
реактивом Драгендорфа.
Образование окрашенных комплексов при взаимодействии с
солями тяжелых металлов (например, палладия (ІІ) хлоридом
PdCl2) используется для фотоколориметрического метода
количественного определения.
Восстановительные свойства
Наиболее важным для анализа свойством фенотиазинов
является их легкая способность к окислению (наличие атома
Сульфура). Как окислители национальные фармакопеи рекомендуют
использовать различные реактивы: бромную воду, раствор калий
бромата в кислой среде (Фармакопейная статья), конц. сульфатную
кислоту (Британская фармакопея), ферум(ІІІ) хлорид в кислой среде
и церия (IV) сульфат (Японская фармакопея).
Другие реакции
В препаратах, являющихся гидрохлоридами,
определяют хлорид-ионы в фильтрате после осаждения
основания раствором щелочи. Непосредственно
действовать на препарат раствором аргентум нитрата
AgNO3 нельзя, так как он будет окислять
фенотиазиновый цикл, и некоторые нитраты (напр.,
аминазина) нерастворимы в воде.
В этмозине и этацизине, содержащих уретановую
группировку, можно провести гидролиз и по
этанольному остатку провести йодоформную пробу.
Амидная группа при N10 позволяет провести
гидролиз с последующим определением его продуктов,
а также гидроксамовую реакцию.
Идентификация
1. ИК-спектроскопия
ИК–спектр поглощения испытуемой субстанции
должен соответствовать ИК–спектру ФСО субстанции.
2. УФ-спектроскопия
УФ–спектр поглощения раствора субстанции в
хлоридной кислоте HCl в определенной длине волны
имеет максимумы поглощения и определенные значения
удельного показателя поглощения.
3. Окисление атома Сульфура фенотиазинового цикла
При взаємодействии с окислителями (конц. H2SO4,
HNO3, H2O2, FеCl3 и др.) образуются окрашенные
продукты различного цвета: красного, вишневокрасного, красно-оранжевого (дипразин, пропазин),
малинового (аминазин).
Продуктами окисления является смесь 9-S-оксидов и 9,9-Sдиоксидов, образующихся по схеме:
O
S
S
S
[O]
[O]
N
R1
N
O
O
R
R
R
R1
N
R1
4. Взаимодействие с бромной водой
При окислении бромной водой Br2 образуются окрашенные
продукты – пербромпроизводные фенотиазинов:
S+
S
+ 2Br2
N
H2C
x
Cl
C
H2
C
H2
N
N
CH3
CH3
+ Br
(Br x Br2) +
Cl
C
H2
C
H2
C
H2
N
CH3
CH3
При этом наблюдается такое окрашивание: аминазин – розовое,
переходящее в фиолетовое, затем серо-синее и сине-зеленое;
дипразин – мутный темно-вишневый раствор со взвесью;
пропазин – прозрачный коричнево-красный раствор;
этмозин – сперва светло-сиреневое, затем ярко-фиолетовое.
5. Реакция с общеалкалоидными реактивами
(наличие гетероциклического Нитрогена).
6. Выявление хлорид-ионов после осаждения
основания фенотиазинов.
При взаимодействии растворов фенотиазиновHCl с раствором
натрий гидроксида NаOH осаждаются основания препаратов:
ФенотиазинHCl + NaOH → фенотиазин-основание↓ + NaCl +
H2O
Осадок отфильтровывают, а в фильтрате определяют хлоридионы:
а) ГФУ: с помощью раствора аргентум нитрата AgNO3 в среде
нитратной кислоты HNO3.
Образующийся белый творожистый осадок аргентум хлорида
AgCl легко растворяется в разбавленном растворе аммика NH3
(NH4ОН):
AgCl + 2NH3 → [Ag(NH3)2]Cl
б) ГФУ: окисление хлорид-ионов с помощью хромовой смеси
(раствор K2Cr2O7 + H2SO4) до свободного хлора Cl2:
6Cl– + Cr2O72– + 14H+ → 3Cl2↑ + 2Cr3+ + 7H2O
Возле отверстия пробирки помещают фильтровальную бумагу,
смоченную дифенилкарбазидом – бумага окрашивается в
фиолетовый цвет. Пары газа хлора Cl2 окисляют дифенилкарбазид
(бесцветный) до дифенилкарбазона (оранжево-желтое
окрашивание), а затем до дифенилкарбадиазона, вследствие чего
индикаторная бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет:
NH
O
NH
C
NH
NH
C 6H5 + CL
2
C 6H5 -2 HCl
дифенилкарбазид
(бесцветный)
N
O
N
C 6H5
+ CL2
C
NH
NH
C 6H5 -2 HCl
дифенилкарбазон
(оранжево-желтое
окрашивание)
O
N
N
C 6H5
N
N
C 6H5
C
дифенилкарбадиазон
(фиолетово-красное
окрашивание)
7. Обнаружение Сульфура фенотиазинового цикла
после минерализации препарата
При минерализации фенотиазинов с помощью смеси
для спекания (смесь Na2CO3 и NаNO3) Сульфур
превращается в сульфат-ионы SO42–, которые
обнаруживают раствором барий хлорида BaCl2;
образуется белый осадок BaSO4, нерастворимый в
кислотах и щелочах :
SO42– + Ba2+ → BaSO4↓
8. ИК-спектроскопия
9. УФ-спектроскопия
Испытания на чистоту
Специфические примеси: исходные продукты
синтеза: фенотиазин, 2-хлорфенотиазин.
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование (ГФ Х – аминазин,
дипразин, трифтазин). Навеску субстанции растворяют в
безводной ацетатной кислоте СН3СООН и титруют
стандартным раствором перхлоратной кислоты HClO4 в
присутствии меркурий ацетата (CH3COO)2Hg и индикатора
кристаллического фиолетового или с потенциометрической
фиксацией точки эквивалентности. Em = М. м.
S
CH3COOH
* HCl
2
N
+ (CH3COO)2Hg + 2HClO4
R1
CH2 - (CH2)N - N
CH3
CH3
S
*ClO4-
HgCl2 + 2 CH3COOH + 2
N
R1
+
CH2 - (CH2)N - N
H
CH3
CH3
2. Алкалиметрия в присутствии хлороформа (для
экстрагирования нерастворимого в воде основания препарата):
фенотиазинHCl + NaOH→фенотиазин-основание↓ + NaCl +H2O
Точку эквивалентности определяют потенциометрически.
3. Метод Кьельдаля классический ( ГФ Х – раствор аминазина
для инъекций).
С этой целью органическую субстанцию минерализуют кипячением
в специальном приборе в присутствии калий сульфата K2SO4,
купрум сульфата CuSO4 и концентрированной сульфатной
кислоты H2SO4. При этом Нитроген переходит в аммоний
гидрогенсульфат NH4HSO4, который при взаимодействии со
щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак NH3:
NH4HSO4 + 2NaOH  NH3 + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с
ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3  NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3  (NH4)2B4O7 + 5H2O
Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат аммония
(NH4)2B4O7) титруют 0,1 М раствором хлоридной кислоты HCl в
присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и
метиленового синего (2:1)):
NH4BO2 + HCl + H2O  NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O  2NH4Cl + 4H3BO3
Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов
Нитрогена в молекуле субстанции.
4. Цериметрия
Навеску препарата (0,02-0,03 г) растворяют в 10 мл метанола,
нагревают до кипения, охлаждают, прибавляют 10 мл разв. H2SO4 и
титруют 0,1М р-ном церий(ІV) сульфата до изчезновения
окрашивания, которое появляется после добавления первых капель
титранта. Таким образом, титрование проводят без использования
индикатора.
Em = М. м./2
5. Йодометрия (на примере хлорпромазина гидрохлорида).
Йодометрическое количественное определение базируется на
образовании полийодида.
6. Йодохлорометрия (на примере промазина, хлорпромазина
гидрохлоридов) основана на выделении эквивалентного количества
йода после отделения и разложения образованного продукта вещества (RN)2 * ICl
(RN)2 * ICl + KI → 2 RN + KCl + I2
7. Броматометрия (на примере хлорпромазина гидрохлорида) –
титрование раствора навески препарата в 2М растворе HCl 0,1М
раствором KBrO3 в присутствии KBr до обесцвечивания раствора (
появляется сначала красное окрашивание).
8. Спектрофотометрия
9. Фотоколориметрия
Хранение. Список сильнодействующих веществ.
Фенотиазины гигроскопичны и способны легко
окисляться, поэтому их хранят в плотно укупоренных
контейнерах, банках оранжевого стекла, плотно закрытых
пробками и залитых парафином, в сухом, защищенном от
света месте.
Эти вещества легко проникают в организм через
дыхательные пути, кожу и слизистые оболочки, вызывая
сильное раздражение и аллергические реакции (зуд, отеки,
понижение артериального давления).
Поэтому работать с ними необходимо под
тягой, в резиновых перчатках! Руки мыть слегка
подкисленной холодной водой, без мыла.
Применение
Производные фенотиазина применяют в зависимости от
направленности фармакологического действия. Нейролептические и
седативные средства — пропазин, аминазин и трифтазин —
назначают при психических заболеваниях. Аминазин и пропазин
применяют внутрь в дозах 0,025—0,05 г (парентерально в виде
2,5%-ных растворов). Трифтазин более активен, поэтому его
применяют внутрь по 0,005 г, а внутримышечно в виде 0,2%-ного
раствора. У дипразина более выражена противогистаминная
активность. Поэтому его используют при аллергических
заболеваниях внутрь по 0,025 г, а внутримышечно или внутривенно
в виде 2,5%-ного раствора.
Хлорацизин применяют внутрь как коронарорасширяющее и
антиаритмическое средство по 0,015 г, а нонахлазин — при
ишемической болезни и постинфарктной стенокардии по 0,03—0,06
г. Этмозин назначают при нарушениях сердечного ритма в дозах от
0,025 до 0,1 г.
1. Хлорпромазина гидрохлорид*
Chlorpromazini hydrochloridum
Аминазин
Aminazinum
Химическое название: 2-хлор10-(3`-диметиламинопропил)фенотиазина гидрохлорид
ДФУ, Черных
S
·HCl
N
Cl
(CH2)3 N CH3
CH3
Несовместим с питьевой содой NаHCO3, барбитуратами,
раствором Рингера.
Нейролептик, сильный седативный эффект. Применяют при
шизофрении, эпилепсии, столбняке.
Характерной особенностью аминазина является его
способность снижать температуру тела, что используется при
искусственном охлаждении организма (гипотермии).
Формы выпуска: таблетки желтого цвета, драже по 0,025; 0,05
и 0,1 г; ампульный раствор 2,5 % по 2 мл.
2. Промазина гидрохлорид*
Promazini hydrochloridum
Пропазин
S
Propazinum
N
·HCl
H
(CH2)3 N CH3
CH3
Химическое название: 10-(3`-диметиламинопропил)фенотиазина гидрохлорид
В 2 раза слабее от аминазина как нейролептик и сильнее
как противогистаминное средство. Применяют в
психиатрии при легких формах, для детей и лиц
старшего возраста.
Формы выпуска: таблетки и драже по 0,025–0,1г, 1–
2мл 2,5 % р-ра в/м; в/в.
3. Прометазина
гидрохлорид*
ДФУ,
Черных
Promethazini hydrochloridum
Дипразин
Diprazinum
Пипольфен
Pipolphen
S
·HCl
H
N
H
H2C C
N CH3
CH3CH3
Химическое название: 10-(2`-диметиламинопропил)фенотиазина гидрохлорид или (2RS)N,N-диметил-1-(10Нфенотиазин-10-ил)пропан-2-амина гидрохлорид
Активное
противогистаминное
средство.
Для
лечения
аллергических заболеваний: крапивница, ринит, ревматизм,
аллергические осложнения.
Формы выпуска: Таблетки по 0,025 г, драже 0,025; 0,05 г,
ампулы 2,5 % р-р по 2 мл в/м; в/в.
4. Перфеназина гидрохлорид*
Черных
Perphenazini hydrochloridum
Этаперазин
Aethaperazinum
S
·2HCl
N
Cl
(CH2)3 N
N (CH2)2OH
Химическое название: 2-хлор-10-(3`-(1``-β-оксиэтилпиперазинил-4``)-пропил)-фенотиазина дигидрохлорид
Активный нейролептик, значительно сильнее от
аминазина, как антипсихотропное средство.
Формы выпуска: таблетки по 4, 6, 10 мг – при
непрерывной икоте, как противорвотное средство, в
особых случаях по 30–40 мг.
5. Трифторперазина гидрохлорид*
Trifluoperazini hydrochloridum
ДФУ, Черных
Трифтазин
Triphthazinum
S
·2HCl
N
(CH2)3
CF3
N
N CH3
Химическое название: 2-трифторметил-10-[3`-(1``метилпиперазинил-4``)-пропил]-фенотиазина
дигидрохлорид
Один из наиболее активных антипсихотических
средств. Применяют для лечения параноидной, ядерной и
др. видов шизофрении. Не вызывает апатии как аминазин.
Формы выпуска: Таблетки по 1, 5, 10 мг,
ампульный раствор 0,2 % – 1 мл в/м.
6. Морацизина гидрохлорид*
Moracizin hydrochlorid*
Этмозин
Aetmozinum
S
O
N C OC2H5
H
O C (CH2)2 N
O ·HCl
N
Химическое название: 2-карбэтоксиамино-10-(3`морфолинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид
Умеренный коронарорасширяющий и спазмолитический эффекты, особенность – антиаритмическое
действие (экстрасистолия, тахикардия, аритмия,
вызванная передозировкой сердечных гликозидов).
Формы выпуска: табл. по 0,1 г, амп. р–р 2,5 %–2 мл в/м;
в/в –разводят ампулу в 10 мл физ. р-ра или 5 % глюкозы.
7. Левомепромазин
Levomepromazinum
Тизерцин
Tizercinum
S
HCl
N
OCH3
CH3
CH3
CH
CH3
CH2
N
CH3
Химическое названте: 2-метокси-10-(3`-диметиламино-2`-метилпропил)-фенотиазина гидрохлорид
Антипсихотропное средство. Применяют для
лечения различных психических заболеваний.
Формы выпуска: таблетки по 25 мг; р-р для
инъекций 25 мг – 1 мл № 10.
8. Этацизин
Ethacizine
S
O
N
NH
C
OC2H5
HCl
C2H5
C
O
CH2
CH2
N
C2H5
Химическое название: 2-карбэтоксиамино-10-(3`диэтиламинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид
Проявляет коронарорасширяющий и спазмолитический
эффекты, особенно – антиаритмическое действие
(экстрасистолия, тахикардия).
Формы выпуска: таблетки по 0,05 г.
Спасибо за внимание !