Таргетная терапия при раке молочной железы

Таргетная терапия при
раке молочной железы
Др. Джо Анн Зужевски [Jo Anne Zujewski]
Программа оценки качества лечения онкологических
заболеваний
Отделение диагностики и лечения онкологических
заболеваний
Национальный институт рака, США
Ташкент, Узбекистан - Май, 2011 год
Дополнительная ценность
химиоTx + антиER + таргетная
химиоTx + антиER
мастэктомия
Без операции
Дополнительная ценность
химиоTx + антиER + таргетная
Каждый дополнительный шаг
chemoTx + antiER
предполагает, что пациента нельзя
вылечить, используюя
предыдущий шаг
мастэктомия
Без хирургии
• Значительное «перелечивание»
• Необходимость проведения больших
испытаний для демонстрации
небольших преимуществ
Характеристика молекул
PNAS 2005
Подтипы и Прогноз
Sorlie T et al, PNAS 2001
Онкотип DX 21 Гена
Оценка Индекса Рецивирования (ИР; RS)
16 генов рака и 5 контрольных генов из трех исследований
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Ki-67
STK15
Survivin
Cyclin B1
MYBL2
RS = + 0.47 x HER2 Group Score
- 0.34 x ER Group Score
ЭСТРОГЕН
+ 1.04 x Proliferation Group Score
ER
+ 0.10 x Invasion Group Score
PR
+ 0.05 x CD68
Bcl2
- 0.08 x GSTM1
SCUBE2
- 0.07 x BAG1
GSTM1
ИНВАЗИЯ
Stromolysin 3
Cathepsin L2
HER2
GRB7
HER2
BAG1
CD68
КОНТРОЛЬ
Beta-actin
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
Категория
ИР (0 – 100)
Низкий риск
RS < 18
Средн. риск
RS ≥ 18 и < 31
Высокий риск
RS ≥ 31
B-20 Заключение
RS ≥ 31
RS 18-30
1.0
1.0
0.9
0.9
0.9
0.8
0.8
0.8
0.7
0.7
0.7
0.6
0.6
0.6
0.5
DRFS
1.0
DRFS
DRFS
RS < 18
0.5
0.5
0.4
0.4
0.4
0.3
0.3
0.3
0.2
0.2
Low Risk Patients (RS < 18)
Tam + Chemo
Tam
0.1
0.1
0.0
0
2
4
0.2
Int Risk (RS 18 - 30)
Tam + Chemo
Tam
6
Years
8
10
12
High Risk Patients (RS  31)
Tam + Chemo
Tam
0.1
0.0
0.0
0
2
4
6
Years
8
10
12
0
2
4
6
8
10
12
Years
• Patients with tumors that have high Recurrence
Значения показывают значительную пользу от
химиотерапии (похожие результаты при CMF и MF)
• Химиотерапия оказывает незначительную (если
таковая имеется) пользу у пациентов с опухолями,
которые имеют низкий индекс рецидивирования
Индекс рецидивирования как постоянный предсказатель
40%
Intermediate
Risk Group
Distant Recurrence at 10 Years
Low Risk Group
35%
High Risk Group
Мой ИР 30. Каковы шансы
рецидива в течение 10
лет?
30%
25%
20%
15%
10%
5%
95% CI
0%
0
5
10
15
20
25
30
Recurrence Score
35
40
45
50
Схема: TAILORx
ЛУ (-), ER (+), РМЖ
Register
Specimen
banking
RS < 10
Журнал учета
гормональной
терапии
N=1 625
21-ген ИР (RS)
n=11 233
RS 11 – 25
Рандомизация
Гормон Rx
в сравнении с
Химиотерапией
+ Гормон Rx
N=6 908
Accrual complete as of 10/06/2010
RS > 25
Химиотерапия
+
Гормон Rx
N=1 731
17
РМЖ:
Стабильный от пренеоплазии до метастаз
Молекулярный подтип сохраняется до
и после терапии, и в метастазах:
245 DCIS in
population-based study:
Subtype
Базальноподобный
N (%)
19 (8%)
Люминальный A
149 (61%)
Люминальный B
23 (9%)
HER2+/ER-
38 (16%)
Неклассифицируемый
16 (6%)
*
*
4 исследования обнаружили
базальноклеточный рак, но это
редко при DCIS (5-10%)
Livasy, Human Pathol 2007
*
Weigelt et al., Cancer Res, 2005
Базальноклеточный РМЖ
• Составляет 15-20% опухолей
• Низкий экспрессия ER (и
связанные гены)
Группа HER2
Группа базального
гена
• Низкая экспрессия группы
HER2
 обычно “трипл(-)”
• Высоко базальная группа
Группа люминальный
(связанный с горм.
рецептором)
–
–
–
–
Базальные цитокератины
EGFR
c-kit
другие…
• Очень пролиферативный
Пролиферативная
группа
• Часто мутант p53
• Признаки генетической
нестабильности
Суррогаты/Заменители:
Клинические фенотипы в сравнении с
подтипами молекул
Базальный,
Трипл-негативный,
но не базальный
10-30%
Также может
включать “низкоклаудиновый”,
подтип, хорошо
распознаваемый
маркерами
стволовых клеток
не триплнегативный
Трипл-негативный
и
Базальноподобный
15-40%
являются ER+,
PR+, или HER2+
"Трипл-негативный” (ЭР-негативный, ПР-негативный и HER-2 негативный)
РМЖ чаще всего бывает похожим на базальный подтип
Определение биологии ER- РМЖ
• Аберрантная (отличающаяся от нормальной) экспрессия
транскрипционных факторов и рост факторных рецепторов
была связана с похожим на базальный (трипл-негативный)
подтип РМЖ
• Механизмы утери ER могут различаться:
– Метилирование стимулятора ER при ER- РМЖ (25%)
– Деградация ER, активированная Src
• ER- опухоли имеют некоторые общие признаки с
BRCA-1 РМЖ
– Клинические и гистологические признаки
– Данные о профиле гена
РМЖ, связанный с BRCA1 и
Спорадические случаи
Hereditary Basal-like
Sporadic Basal-like
базальноподобного
РМЖ
BRCA1
BRCA1
?
?
Xiso XIST
Потеря
Триплнегат. рак
Геномная
нестаб
иль-ность
Xiso XIST
Потеря
Триплнегат. рак
Геномная
нестабильность
Courtesy J. Garber
Трипл(-) РМЖ имеет клинические и гистологические признаки, общие
с BRCA-1-связанными типами РМЖ
Признаки
Наследственный
BRCA1
Трипл(-)/ Базальноподобный [1,2,3]
Статус ER/PR/HER2
Негативный
Негативный
Статус TP53
Мутантный
Мутантный
Статус BRCA1
Мутационная
инактивация*
Пониженная экспрессия*
Тип экспрессии генов
Базальноподобный
Базальноподобный
Гистология опухоли
Плохо дифференц-ный Плохо дифференц-ный
(высокая степень)
(высокая степень)
Химиочувствительность
к факторам, повреж-
Очень чувствительный
Очень чувствительный
дающим ДНК
* - дисфункция BRCA1 из-за генеративных мутаций, стимулятор метилирования, или
гиперэкпрессия HMG или ID4[4]
1 Perou et al. Nature. 2000; 406:747-752
2 Cleator et al.Lancet Oncol 2007;8:235-44
3 Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10869-74
4 Miyoshi et al. Int J Clin Oncol 2008;13:395-400
PARP-ингибитор – стратегии лечения
1. Сенсибилизация (повышение
чувствительности) к терапии,
повреждающей ДНК
2. ‘Химическая синтетическая летальность’ в
генетически восприимчивых опухолях
•
BRCA1, BRCA2, другие?
Пути восстановления поврежденной ДНК
Тип повреждения
Singlestrand
breaks
(SSBs)
Путь
Base
восстаexcision
новления
repair
Разрывы
обеих
нитей
(DSBs)
NHEJ
O6alkylguanine
Insertions
& deletions
Mismatch
repair
Восстановление
путем рекомбинации
HR
Репаративные энзимы:
Bulky
adducts
Nucleotideexcision
repair
Direct
reversal
PARP
ATM
BRCA
DNA-PK
XP,
polymerases
MSH2,
MLH1
AGT
PARP-1 ингибирование увеличивает
повреждение двухцепочечной ДНК [DNA DS]
Одноцепочечнный
DNA SSB
PNK 1
XRCC1
pol β
LigIII
PARP
Репликация
(S-фаза)
Ингибирование
PARP-1
предупреждает
набор
восстанавливающих факторов
для восстановления SSB
Двухцепочечный
DNA DSB
Синтетическая летальность:
Селективный эффект ингибирования PARP-1 на раковые
клетки с мутациями BRCA1 или BRCA2
Повреждение
ДНК
Эксцизионная
репарация основания
Гомологичная рекомбинация
Base Excision Repair
Ингибитор
PARP
Выживание
клетки
Мутация
BRCA
Гибель
раковой
клетки
HER-2 в качестве мишени (таргета) для
терапии: NeoALTTO
• Рецептор фактора роста: Повышенная экспрессия при 20-25% случаев
РМЖ
•Neo-ALTTO: преоперативное изучение применения трастузумаба;
лапатиниба; или их комбинации
HER-2
Раковая клетка
Trastuzumab (Herceptin)
Анти-HER-2 Антитела
pCR: КОМБИНАЦИЯ 51.3%
Trastuzumab 29.5%
Lapatinib 24.7%
ядро
Lapatinib (Tykerb)
Дуал HER-1/HER-2
Ингибитор тирозин киназы
Деление клетки
Разрабатывается другой метод HER-2 таргетной
терапии - Trastuzumab-DM1 (T-DM1)
Препарат
Связующее звено
Антитело
Trastuzumab
Mertansine: anti-tubulin
Правда о таргетной терапии
EGFR
Рецептор
Эпидермального
Фактора
роста
Clean preclinical model
Множественные
лиганды
Гетеродимеризация
Мутировавшие
рецепторы
Расщепленные
рецепторы
Горизонтальная
активация
Изменения киназ
Эпигенетические
Citri and Yarden, Nat Rev Mol Cell Biol 2006
изменения
Альтернативные
Messy clinical situation
сигнальные ходы….
• Раковые опухоли имеют избыточные, унифицированные
проводящие пути
• Ответы не могут быть получены в результате некачественных клинических
испытаний на неверно подобранных популяциях
• Действительное понимание того, как выбирать таргет, требует более
детальных исследований, основанных на изучении тканей, и сотрудничества
на глобальном уровне
Courtesy of Lisa Carey
Прогнозирование ответной реакции на эндокринную терапию
Tan, S.-H. et al. Clin Cancer Res 2008;14:8027-8041
Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
Distant Recurrence, p=0.0005
5
10
Death, p=0.0007
0
Estimated Relative Risk
of Adverse Event
15
Хозяин: Метаболические факторы
Размер тела при операбельном РМЖ
20
25
30
35
40
BMI (kg/m2)
45
50
55
Ожирение – РМЖ
Взаимодействие Эстрогена и инсулин / IGF механизмов
Маркеры
воспаления
+
+
Жировая
ткань
+
aдипоцитокины
(н-р, leptin, TNF)
+
 эстрогены

инсулин

 SHBG
(своб
одны +
 IGF-I
й)
+
+
 IGFBP-1

+
+
+
*
+
Пролиферация
Свободный рост клеток
Сниженный апоптоз
* PI3K, ras-raf-MAP Kinase signalling pathways
*
+
Молекулярное воздействие инсулина
Adapted from Vigneri P et al., Endocr Relat Cancer 2009 Jul 20 (epub ahead of print)
Потенциальные мишени для
лечения
Образ жизни
• Снижение веса – LISA
• Физическая активность
• Диета – жиры (WHI / WINS / WHEL)
– калории
Физиологические • Инсулин
медиаторы
• Глюкоза
• Адипоцитокины (н-р, лептин)
Клеточные
медиаторы
•
•
•
•
AMPK
Пути PI3K / AKT/ mTOR pathway
Пути ras / raf / MEK
Рецепторы Insulin / IGF
Механизм действия метформина
Goodwin P J et al. J Clin Oncol 2009; 27:3271-3273
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Законченная патологическая ответная реакция между исследуемыми группами
(Метформин, Без метформина, Не имеющие диабет)
Jiralersprong S et al. J Clin Oncol
2009; 20:3297-3302
NCIC CTG MA.32
Мультицентральное, Фаза III,
Рандомизированное исследование группы больных с
ранними стадиями РМЖ с использованием двойной
анонимности и контрольной группы
РАНДОМИЗАЦИЯ
Mетформин
850 мг п/о bid X 5 лет
Идентичное плацебо
1 таблетка п/о bid X 5 лет
FUNDED BY: NCI (US), CCS, BCRF, Apotex Canada
Поток биологической информации
Эпигенетика
Генетика
Признаки гена
МИКРОСРЕДА