Профилактика венозных тромбозов и эмболий у больных

Профилактика венозных тромбозов и
эмболий у больных, получающих
противоопухолевую терапию
Бредер В.В., снс отделения химиотерапии РОНЦ РАМН
Москва 2010
Венозные тромбозы и эмболии (ВТЭ)
при опухолевом заболевании
• Каждый 5 случай ВТЭ развивается на фоне злокачественного
процесса1
• Вторая по частоте причина смерти среди онкологических
больных 2
– до 9 % смертей2
– чаще развивается при начале химиотерапии3
– 47-кратно увеличивает риск смерти от ВТЭ2
• Имеет серьезные последствия
– риск рецидива ВТЭ в течение 1 года - 21% 4
– риск кровотечения в течение 1 года - 12% 4
– средняя стоимость госпитализации – 20065 USD5
1.
2.
3.
4.
5.
Heit JA, et al. Cancer Control. 2005; 12: 5-10
Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2007; 5: 632-634
Kuderer NM et al. ASCO, May 30 – June 3, 2008, Chicago. Abstr 9521
Prandoni P, et al. Blood 2002; 100: 3484-3488
Elting LS, et al. Arch Intern Med. 2004; 164: 1653-1661
Предупредить ВТЭ: ресурсы
•
•
•
•
Ацетилсалициловая кислота
Нефракционированный гепарин
Антагонисты витамина К (АВК)
Низкомолекулярные гепарины
–
–
–
–
Фраксипарин (надропарин)
Клексан (эноксапарин)
Фрагмин (дальтепарин)
Арикстра (фондапаринукс)
• Механическая компрессия
• Кава-фильтр (временный)
Факторы риска ВТЭ, обусловленные опухолью и
лечением опухолевого процесса*
Опухоль
• Органная принадлежность головной
•
мозг, поджелудочная железа, желудок,
легкое, гинекологические, лимфома,
миелома.
Распространенный процесс
OR
2.7; 95% CI, 1.4 - 5.2.
– не значимо для амбулаторных
больных в удовлетворит. состоянии
– Период от установления диагноза
0-3 мес:OR 53.5, 95% CI, 8.6 -334.3
4-2 мес:OR 14.3, 95% CI, 5.8 - 35.2
1-3 года: OR 3.6 95% CI, 2.0 - 6.5
Лечение
госпитализация
4.1%, до 12% - 18%*
увеличение ВТЭ на 28% и
частоты ТЭЛА (с 0.8% до
1.5%; P.0001)*
нейтропения
операция
химиотерапия
платино-содержащие режимы (P< .03).
антиангиогенные препараты
бевацизумаб (RR 1.3; 95% CI, 1.1- 1.6)
эритропоэтины OR1.6;95%CI,1.5-1.7
* Khorana AA and Connolly GC. J Clin Oncol 27:4839-4847. 2009
Факторы риска ВТЭ, ассоциированные с
онкологическим больным
• Сопутствующие заболевания
– Инфекция (OR 1.8), артериальная тромбоэмболия (OR 1.5), заболевания почек (OR
1.5), легких (OR 1.4), анемия (OR 2.4), ожирение (OR 2.5).
• Тромбоз в анамнезе
–
–
–
–
высокий риск тромбоза в послеопер. периоде (OR 6.0; 95% CI, 2.1 - 16.8).
при раке яичников, предстательной железы и миеломе
местный тромбоз при ГЦК - 2.6-кратное увеличение числа ВТЭ
артериальный тромбоз (OR 1.5; 95% CI, 1.4 - 1.5)
• Протромботические мутации
– Лейденская мутация (OR2.2;95% CI, 0.3 - 17.8)
– мутация гена протромбина (OR, 1.2 - 6.7).
– семейный анамнез ВТЭ
• Объективное состояние
– У больных раком легкого, получающих ХТ, частота ВТЭ выше в 2 раза при худшем
объективном статусе (31% vs 15%)
Возможные биомаркеры ВТЭ
• Показатели периферической крови
– количество тромбоцитов >350,000/л
– количество лейкоцитов > 11,000/л
• Тканевой фактор (ТФ)
– Высокий уровень экспрессии в опухолевых клетках
– Высокий уровень ТФ плазмы
• Д-димер
• Растворимый Р-селектин
• С-реактивный белок
Высокий уровень Д-димера и фрагментов
протромбина F1+2 коррелирует с риском ВТЭ
1-высокий Д–димер и F1+F2
2-высокий Д–димер
3-высокий F1+2
4-нормальный Д–димер и F1+2
p<0,005
Ay C, et al. D-Dimer and Prothrombin Fragment 1+2 Predict Venous Thromboembolism in Patients With Cancer:
Results From the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS)J Clin Oncol 2009; 27:4124-4129.
Модель определения риска ВТЭ
Характеристика пациента
балл
Вид опухоли
Очень высокий риск (желудок, поджелудочная железа)
Высокий риск (лимфома, опухоли легкого, гинекологические,
мочеполовой системы, кроме простаты)
2
1
Количество тромбоцитов ≥ 350 000/мм3
1
Гемоглобин < 100 г/л или использование стимуляторов эритропоэза
1
Количество лейкоцитов > 11 000/мм3
1
Индекс массы тела ≥ 35 кг/м2
1
Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907
Частота ВТЭ зависит от количества баллов согласно модели риска
для выделенной и контрольной групп
Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-4907
Исследования эффективности НМГ в профилактике ВТЭ для
амбулаторных онкологических больных
Исслед-е/ опухоли
годы
стадия
N
НМГ/доза
контроль
период
FAMOUS
солидные
2004
III-IV
385
Дальтепарин
5000 МЕ/день
плацебо
12 мес
TOPIC-1
Молочная железа
2005
III-IV
353
цертопарин/
3000 МЕ/день
плацебо
6 мес
TOPIC-2
НМРЛ
2005
III-IV
547
цертопарин
3000 МЕ/день
плацебо
6 мес
PROGIGE
Глиома
2007
любая
186
Дальтепарин
5000 МЕ/день
плацебо
6 - 12 мес
SIDERAS
солидные
2006
IV
141
Дальтепарин
5000 МЕ/день
Неплацебо
Не опред.
PROTECHT
солидные
2008
III-IV
1166
Надропарин
3800 МЕ/день
2:1
плацебо
< 4 мес ХТ
CONKO-04
Поджелудочная
2009
распрост
312
Эноксапарин
1 мг/кг/д, далее 40 мг/д
Неплацебо
3 мес ( до
FRAGEM
Поджелудочная
2009
Дальтепарин
200 МЕ/кг/д, 1-4 нед
150 МЕ/кг/д, 5-12 нед
Неплацебо
3 мес
распрост
123
Kuderer NM, et al. ASH Dec 5-8, 2009, abstr 490
прогрессир
Тромбопрофилактика НМГ: ожидаемая
польза при разных опухолях
На фоне лечения развилась венозная
тромбоэмболия. Что делать?
Тромбоз/эмболия: степень`выраженности (критерии NCI CTC v3)
2 степень: не требует лечения
3 степень: требуется лечение (антикоагулянты, тромболизис, кавафильтр, тромбэктомия)
4 степень: выраженный тромбоз глубоких вен, ТЭЛА
Противоопухолевая терапия - перерыв
Лечение тромбоза в остром периоде (5-7-10 дней): НФГ, НМГ.
Есть ли причинно-следственная связь с противоопухолевым лечением?
антиангиогенные препараты?
возобновить ХТ при 2-1 степени ВТЭ на фоне профилактической
антикоагулянтной терапии (предпочтительно НМГ)
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology – v.2.2009 ; доступно по адресу: http://nccn.org
Противопоказания к антикоагулянтной
терапии (лечение и профилактика ВТЭ)
• Недавний эпизод внутримозгового кровотечения, очаговые изменения в
головном/спинном мозге с высоким риском геморрагии
• Активное кровотечение (массивное): за прошедшие 24 часа
потребовалось переливание 2-х доз эритромассы
• Хроническое, клинически значимое кровотечение, длящееся > 48 часов
• Тромбоцитопения (<50000/мкл)
• Выраженная дисфункция тромбоцитов (уремия, медикаменты,
нарушения гемопоэза)
• Недавно выполненная операция с высоким риском кровотечения
• Предшествующая коагулопатия
– Нарушения факторов свертывания (напр. дефицит фактора VIII)
– Высокий показатель РТ и/или АЧТВ
• Спинальная анестезия/люмбальная пункция
• Высокий риск падений пациента
Профилактика рецидива ВТЭ:
исследование CLOT
Lee AY, et al: Low molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent
venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 349:146-153, 2003
Другие частые клинические
ситуации
•
•
•
•
•
Поверхностный тромбофлебит
ВТЭ на фоне тромбоцитопении
Противопоказания к антикоагулянтам
ВТЭ на фоне антикоагулянтной терапии
Почечная недостаточность
– клиренс креатинина <30 мл/мин
• Определение показаний
– к имплантации кава-фильтра
– для тромболизиса/тромбэктомии
Катетер-ассоциированные ВТЭ
• Факторы риска*
– более 1 попытки катетеризации вены
при установке катетера (OR 5.5; 95% CI,
1.2 - 24.6)
– центральный катетер в анамнезе
(OR3.8; 95% CI, 1.4 -10.4),
– катетер слева (OR3.5; 95% CI, 1.6 -7.5),
– кончик катетера в просвете верхней
полой вены, относительно правого
предсердия (OR2.7; 95% CI, 1.1- 6.6)
– расположение порта на руке в
сравнении с грудной стенкой (OR 8.1;
95% CI, 3.5 - 19.1).
– Лейденская мутация V ф-ра 13,1%**
– Мутация гена протромбина – 4,5%**
Лечение и профилактика
•
НМГ или АВК весь период
нахождения катетера, после
удаления + 3 мес (NCCN)
• НМГ до 6 мес, далее АВК если
опухолевый процесс активен
или катетер используется,;
антикоагулянты до 6 недель
после удаления катетера, если
опухолевый процесс неактивен
(FNCLCC)
• Первичная профилактика не
показана
*- Lee AY, et al. J Clin Oncol 24:1404-1408, 2006
**- Dentali F, et al. J Thromb Haemost 2008; 6:70-75
ВТЭ в практике онколога: направленная профилактика
осложнений опухолевого процесса и
лекарственного лечения
• Определение степени риска ВТЭ на основании
– моделей риска
– контроля биомаркеров гиперкоагуляции
• Первичная профилактика для госпитализированных больных с
учетом факторов риска
• Вторичная профилактика рецидива ВТЭ
– адекватное лечение ВТЭ
– длительное и контролируемое применение антикоагулянтов
• Низко-молекулярные гепарины
• Антагонисты витамина К
• Пероральные ингибиторы тромбина или активированного фактора Х
– механическая компрессия при варикозной и
посттромбофлебитической болезни