ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ М.Ш. Кашаев, М.А. Нартайлаков, А.А. Хамитов ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ В ХИРУРГИИ Монография Уфа «МедиаПринт» 2014 1 УДК 616.14-005.6-089 ББК 54.578.62 К31 Рецензенты: Заведующий кафедрой хирургических болезней и новых технологий с курсом ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, главный врач Клиники БГМУ, Заслуженный деятель науки РБ, д.м.н., профессор О. В. Галимов Заведующий кафедрой хирургических болезней № 2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор В. И. Белоконев К 31 Кашаев М. Ш. Венозные тромбозы в хирургии / М.Ш. Кашаев, М.А. Нартайлаков, А.А. Хамитов. – Уфа: МедиаПринт, 2014. – 131 с. ISBN 978-5-9903354-3-1 В монографии представлены современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечению венозного тромбоэмболизма, тромбоза воротной вены и синдрома Бадда-Киари. Рассмотрены вопросы современной антикоагулянтной терапии, представлены показания и методы хирургического лечения данных заболеваний. Монография предназначена для студентов старших курсов медицинских ВУЗов, интернов, клинических ординаторов и врачейхирургов. Рекомендовано Координационным научно-методическим советом и утверждено решением Редакционно-издательского совета ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. УДК 616.14-005.6-089 ББК 54.578.62 © Кашаев М.Ш., Нартайлаков М.А., Хамитов А.А., 2014 © ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России, 2014 © ООО ИЦ «МедиаПринт», 2014 2 Оглавление Список сокращений……………………………………………………….6 Введение……………………………………………………………………..8 Глава 1. Венозный тромбоэмболизм……………………………………….9 1. Этиология……………………………………………………………...9 2. Эпидемиология……………………………………………………….13 3. Типы тромбозов глубоких вен………………………………………13 4. Тромбоэмболия легочных артерий…………………………………16 5. Венозный тромбоэмболизм как хроническое рецидивирующее заболевание……………………………………………………………….18 6. Диагностика…………………………………………………………..19 6.1. Анамнез, жалобы и симптомы………………………..…………20 6.2. Оценка клинической вероятности………………………………21 6.3. D-димеры…………………………………………………………23 6.4. Ультразвуковое исследование…………………………………..24 6.5. Венография……………………………………………………….26 6.6. Перфузионная сцинтиграфия легких…………………………...27 6.7. Спиральная компьютерная томография………………………..28 6.8. Ангиопульмонография…………………………………………..30 6.9. Магниторезонансная томография………………………………31 6.10. Эхокардиография………………………………………………32 6.11. Диагностический алгоритм при венозном тромбоэмболизме..33 7. Лечение……………………………………………………………….35 7.1. Лечение в острой фазе…………………………………………...35 7.1.1. Антикоагулянтная терапия……………………………………36 7.1.2. Системный тромболизис………………………………………38 7.1.3. Рентгенохирургические методы лечения…………………….45 7.1.4. Хирургическое лечение……………………………………….49 7.2. Режим лечения ТГВ в острой фазе……………………………..50 3 7.3. Поддерживающая терапия………………………………………51 7.3.1. Ранняя поддерживающая терапия…………………………….52 7.3.2. Риск кровотечений при терапии АВК………………………..54 7.3.3. Длительность поддерживающей антикоагулянтной терапии...55 7.3.4. Альтернативы АВК при длительной поддерживающей терапии…………………………………………………………………56 8. Хронические осложнения венозного тромбоэмболизма…………..63 8.1. Посттромбофлебитический синдром…………………………...64 8.2. Хроническая постэмболическая легочная гипертензия……….64 9. Другие проявления венозного тромбоэмболизма………………….65 9.1. Поверхностный тромбофлебит………………………………….65 9.2. Тромбоз глубоких вен верхних конечностей…………………..66 10. Лечение ВТЭ в клинике…………………………………………...67 Глава 2. Профилактика венозного тромбоэмболизма у хирургических и нехирургических пациентов……………………………………………….74 1. Профилактика ВТЭ в хирургии……………………………………..74 2. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов…………….…82 3. Профилактика ВТЭ в клинике………………………………………86 Глава 3. Тромбоз воротной вены………………………………………….89 1. Эпидемиология……………………………………………………….89 2. Этиология и патогенез……………………………………………….89 3. Диагностика…………………………………………………………..91 4. Острый и хронический ТВВ………………………………………...92 5. Лечение ТВВ…………………………………………………………94 6. Исходы ТВВ………………………………………………………….96 Глава 4………………………………………………………………………99 Синдром Бадда-Киари……………………………………………………..99 1. Этиология…………………………………………………………….99 2. Патогенез……………………………………………………………101 3. Клиника………………………………………………………...……101 4 4. Диагностика…………………………………………………………102 5. Лечение……………………………………………………………...103 5.1. Консервативное лечение…………………………………………104 5.2. Хирургическое лечение…………………………………………..105 6. Прогноз……………………………………………………………...108 Заключение………………………………………………………………..109 Список литературы……………………………………………………….110 5 Список сокращений АВК Антагонисты витамина К АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время БПВ Большая подкожная вена иАЧТВ Индекс АЧТВ ВТЭ Венозный тромбоэмболизм КТ Компьютерная томография НМГ Низкомолекулярные гепарины НФГ Нефракционированный гепарин МНО Международное нормализованное отношение МПВ Малая подкожная вена МРТ Магнитно-резонансная томография ПТИ Протромбиновый индекс ПТФС Посттромбофлебитический синдром СБК Синдром Бадда-Киари ТВВ Тромбоз воротной вены ТГВ Тромбоз глубоких вен ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии УЗИ Ультразвуковое исследование УДС Ультразвуковое дуплексное сканирование ХВН Хроническая венозная недостаточность ХПЭЛГ Хроническая постэмболическая легочная гипертензия ЭХОКГ Эхокардиография ACCP American College of Chest Physicians (Американское общество грудных врачей) EMEA European Medicines Agency (Европейское агентство лекарственных средств) FDA Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 6 США) NYHA New York Heart Association (Нью-Йоркская Ассоциация сердца) rt-PA Рекомбинантный активатор плазминогена SK Стрептокиназа TIPS Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, трансяремное внутрипеченочное портосистемное шунтирование UK Урокиназа 7 Памяти дорогого учителя, профессора, доктора медицинских наук, заслуженного деятеля науки БАССР, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, Галеева Махмута Ахмет-Валеевича посвящается Введение Проблемы образования тромбов в просвете сосудов активно изучаются с XIX века. R. Virchow в 1856 году сформулировал триаду патогенетических повреждение причин, сосудистой повышение впоследствии стенки, свертываемости названную снижение крови (R. его скорости Virchow. именем: кровотока, Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt am Main, 1856). Однако, венозные тромбозы в практике врача-хирурга и в настоящее занимают достаточно большое место. Венозные тромбозы в бассейне нижней полоый вены и тромбоэмболические осложнения одна из наиболее частых причин смерти у больных после хирургических вмешательств. Тромбоз ветвей воротной вены, печеночных вен – одни из наиболее сложно диагностируемых клинически и трудно поддающихся терапии состояний в абдоминальной хирургии. Успех лечения данных заболеваний напрямую связан со своеверменностью и качеством диагностики, а также адекватным применением антикоагулянтных препаратов. В данной монографии, мы постарались обощить современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, лабораторной и инструментальной диагностике, консервативном и хирургическом лечении таких заболеваний, как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз в бассейне воротной вене и синдром Бадда-Киари. Коллектив аторов 8 Глава 1. Венозный тромбоэмболизм Венозный тромбоэмболизм – это результат наличия тромба в венозной системе. Клинические проявления и симптомы заболевания обусловлены обструкцией вен и/или эмболизацией частью тромба бассейна легочной артерии. Это определение применимо только для вен верхних и нижних конечностей. Тромбоз церебральных и висцеральных вен не входит в понятие венозного тромбоэмболизма. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – это частое осложнение тромбоза глубоких вен (ТГВ), по этой причине ТГВ и ТЭЛА в настоящее время объединяют в 2 проявления одного заболевания – венозную тромбоэмболическую болезнь или венозный тромбоэмболизм (ВТЭ). 1. Этиология Причиной тромбообразования в венозной системе является дисбаланс между локальной системной прокоагулянтной- антикоагулянтной и про- и антифибринолитической активностью. Согласно Р. Вирхову все патологические процессы могут быть разделены на 3 категории: нарушение потока крови, нарушение сосудистой стенки и нарушения состава крови. В таблице 1 приведено разделение патогенетических факторов согласно триаде Вирхова. Существуют различные сочетания вышеперечисленных факторов риска у пациентов с ВТЭ, большинство из которых имеют 2 и более патогенетических факторов. Факторы риска могут быть постоянными или временными, влияние каждого фактора риска на развитие ВТЭ имеет существенные различия [1]. Наибольший вклад в увеличение риска имеют возраст, онкология и хирургия. Влияние возраста на частоту развития ВТЭ представлено на рис. 1. [2] 9 Таблица 1 Патофизиологические механизмы лежащие в основе ВТЭ согласно триаде Вирхова Нарушение тока крови (венозный стаз) Экстравазальная компрессия проксимальных вен o опухоль o артериальная аневризма o жгут o лимфоцеле o киста Бейкера o беременность Повреждение сосудистой стенки Злокачественная инфильтрация Дегидратация Гиперглобулинемия Воспалительная инфильтрация Полицитоз Гиперфибриногенемия Хирургия Наследственная Пункция вены Другая травма Гипергомоцистеинэмия Антифосфолипидные Внутренняя обструкция вены o резидуальный тромбоз вены после перенесенного ТГВ o чужеродное тело (катетер, кавафильтр, кабель искусственного кардиостимулятор а) Иммобилизация Ожирение Застойная сердечная недостаточность Варикозное расширение вен Нарушение дыхательных движений Нарушение состава крови тромбофилия антитела/волчаночноподобный антикоагулянт Антифосфолипидные антитела/волчаночноподобный антикоагулянт Гепарининдуцированная тромбоцитопения Гепарининдуцированная тромбоцитопения Опухолевые прокоагулянты Беременность, послеродовый период Медикаменты Резидуальный тромбоз после перенесенного ТГВ 10 Рис.1. Заболеваемость ВТЭ в зависимости от возраста (по Richard H. White, 2003). В таблице 2 приведены величины влияния различных факторов риска на развитие ВТЭ. По отношению к наличию факторов риска эпизод ВТЭ может рассматриваться как спровоцированный неспровоцированный (идиопатический). 11 (триггерный) или Таблица 2 Клинические факторы риска ВТЭ Фактор риска Влияние Хирургия Сильное Эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава Сильное Обширное хирургическое вмешательство Умеренное Артроскопические операции на коленном суставе Слабое Лапароскопическая хирургия Травма Сильное Перелом голени или бедра Сильное Обширная травма Сильное Повреждение спинного мозга Прочие заболевания Умеренное Злокачественные новообразования Умеренное Хроническая сердечная недостаточность или дыхательные Умеренное расстройства Умеренное Паралич вследствие инсульта Слабое Предшествующий эпизод ВТЭ Слабое Постельный режим более 3 сут Варикозное расширение вен Ятрогенные факторы Умеренное Центральный венозный катетер Умеренное Химиотерапия Умеренное Оральные контрацептивы Умеренное Заместительная гормонотерапия Прочие состояния Умеренное Беременность, до- и послеродовое состояние Слабое Возраст Слабое Длительное положение сидя (авиа- или автомобильные Слабое путешествия) Ожирение Тромбофилии Сильное Антифосолипидный синдром Сильное Тяжелая недостаточность антитромбина Сильное Тяжелая семейная недостаточность протеина С Сильное Тяжелая семейная недостаточность протеина S Сильное Гомозиготная мутация Фактора V Лейдена Умеренное Гетерозиготная мутация Фактора V Лейдена Умеренное Мутация 20210 протромбина Умеренное Увеличенный уровень факторов VIII и IX Умеренное Гипергомоцистеинемия Примечание: Влияние факторов риска сильное = отношение шансов более 10, умеренное = отношение шансов 2-9, слабое = отношение шансов менее 2 12 2. Эпидемиология Объединяя результаты исследований различных стран, ежегодная частота ВТЭ составляет 71-117 случаев на 100000 населения. Клинически, соотношение между ТЭЛА и ТГВ составляет от 1:3 до 2:3, а по данным вскрытий 1:1. Наибольшее влияние на частоту развития ВТЭ имеет возраст (рис. 1.), при этом в детском возрасте частота ВТЭ составляет менее 5 на 100000, а у лиц старше 80 лет – более 500 на 100000 населения. Нет статистически достоверной разницы по частоте встречаемости ВТЭ среди мужчин и женщин. По этиологии, около 20% случаев ВТЭ связано с онкологическими заболеваниями, около 50% - с хирургией, травмой и иммобилизацией. Остальные 30% (от 26% до 47% по различным данным) относятся к «идиопатическим» или «неспровоцированным» ВТЭ. При систематическом исследовании на тромбофилию, большая часть пациентов (25-50%) с ВТЭ имело одно или более тромбофилических состояний, таких как мутация Фактора V Лейдена, мутация 20210 протромбина, дефиит антитромбина, протеина С или S, антифосфолипидный синдром [3]. 3. Типы тромбозов глубоких вен Наиболее частым тромбозом глубоких вен является восходящий тромбоз глубоких вен. Он возникает в мышечных венах голени (суральных венах) или парных венах голени (берцовые вены). Благодаря сохраняющимся факторам возникновения тромбоза, тромб нарастает в проксимальном направлении. На каждой стадии тромбоза, процесс может прерваться вследствие изменения баланса между тромбогенными и антитромботическими механизмами. Если этого не происходит, тромб от вен голени может вырасти до подвздошных и нижней полой вены за несколько дней и даже часов, реже процесс развивается в течение нескольких недель. Проксимальная часть тромба может отрываться и с 13 током крови мигрировать через правые отделы сердца в легкие. Пока тромб локализуется в парных берцовых венах, риск эмболии невысок, однако при нарастании тромба в подколенную вену и проксимальнее, и особенно, при быстром прогрессировании тромбоза, риск эмболии резко возрастает. Размеры эмболов могут быть от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. С меньшей частотой, но с большими клиническими проявлениями, возникает нисходящий тип тромбоза глубоких вен. Он берет свое начало с подвздошных вен, причем в 90% - из левой подвздошной вены. Причиной этого является так называемый синдром Мея–Тернера, заключающийся в хронической микротравматизации левой подвздошной вены пульсовой волной от перекидывающейся через нее правой общей подвздошной артерии. Другими триггерными факторами левостороннего тромбоза подвздошных вен могут являться беременность и прием оральных контрацептивов. Клиника обструкции подвздошных вен развивается в течение часов и проявляется быстрым и массивным нарастанием отека, болью и цианозом. В редких случаях массивный отек может приводить к тому, что внутритканевое давление может превышать давление в артериолах. Это приводит к полной обструкции микроциркуляторного русла и развитию так называемой синей флегмазии. Жизнеспособность конечностей может находиться под угрозой, до восстановления оттока по подвздошным венам. Третий тип ТГВ – трансфасциальный тромбоз – это тромбоз берущий свое начало в подкожных венах системы большой или малой подкожной вен. Тромб может нарастать через остиальный клапан большой подкожной вены в бедренную вену, через остиальный клапан малой подкожной вены – в подколенную вену, а также в некоторых случаях через несостоятельные перфорантные вены – в глубокие вены 14 голени. Флотирующая в просвет глубоких вен часть тромба может являться источником тромбоэболии. Рис. 2. Типы тромбозов глубоких вен Тромбоз глубоких вен верхних конечностей – это обычно сегментарный тромбоз подключичной и/или подмышечной вен. Триггерными факторами обычной является центральный венозный катетер или тяжелая мышечная работа (синдром Педжета-Шретера). В некоторых случаях причиной тромбоза являются анатомические особенности – сужение пространства между ключицей и первым ребром или добавочным шейным ребром (синдром грудного выхода). Также, тромбоз глубоких вен верхних конечностей может быть первым симптомом злокачественных тромбированных вен опухолей верхних зарегистрированы [4]. 15 средостения. конечностей ТЭЛА из документально Без ТЭЛА, тромбоз глубоких вен сам по себе не может приводить к смерти. Как правило, 10-20% пациентов умирает в течение года от сопутствующих заболеваний, наиболее часто – злокачественных. 4. Тромбоэмболия легочных артерий Каждый тромб в венозной системе имеет тенденцию к росту. Скорость и степень выраженностью роста факторов тромба риска. определяется Свежие наличием тромбы и склонны фрагментироваться и с током крови заносятся через правые отделы сердца в легочные артерии. Клинические проявления тромбоэмболии легочнх артерий зависят от размера эмболов. Миллиметровые эмболы не вызывают никаких клинических проявлений, в то время как большие тромботические массы, например, из подвздошных вен, могут вызвать шок и внезапную смерть. В редких случаях, при открытом овальном окне и повышенном давлении в легочных артериях (например, при перенесенной ТЭЛА в анамнезе), мелкие тромбы могут попадать в левое предсердие и вызывать тромбоэмболию артерий большого круга кровообращения (так называемая, парадоксальная тромбоэмболия). Выделяют три вида проявлений ТЭЛА: локальное повреждение легочной ткани и плевры, недостаточность функции дыхания, недостаточность функции сердца. Первый вид повреждений, наиболее часто вызывают субсегментарные и сегментарные тромбоэмболии (периферические), второй и третий – тромбоэмболии долевых артерий и легочного ствола. Субсегментарные и сегментарные тромбоэмболии вызывают местный дисбаланс между кровообращением в системе малого круга кровообращения и системным кровоснабжением легочной ткани из большого круга в субплевральных отделах легких. В результате 16 развивается инфаркт легочной ткани с ирритацией плевры, который проявляется локальными болями в грудной клетке, альвеолярным кровотечением, кровохарканьем и инфарктной пневмонией. В случае несвоевременного лечения, может появляться множество мелких инфарктов в различных отделах легких. Эмболы большего размера могут выключать из перфузии несколько сегментов и даже долей, и хотя вентиляция их вентиляция не нарушена, возникает нарушение газового обмена, проявляющееся гипоксией, от легкой до жизнеугрожающей. Нарушение газового обмена и гипоксия ведут к вазоконстрикции и повышению давления в легочных артериях. Однако, наиболее важным является повышение постнагрузки на правые отделы сердца вследствие массивной обструкции тромботическими массами легочных сосудов [5]. Поскольку сердце здорового человека адаптировано к неизменно низкому давлению в легочных артериях, около 25 мм. рт. ст., резкое повышение постнагрузки более 40 мм. рт. ст. ведет к желудочковой дисфункции, правожелудочковой недостаточности и даже острой дилатации правого желудочка и внезапной смерти. В большинстве случаев, при попадании большого эмбола в легочной ствол приводит к сердечной недостаточности, которая разрешается через несколько ударов сердца, когда эмбол фрагментируется и перемещается в более дистальные отделы легочного русла. А поскольку нагрузка левого желудочка зависит от выброса правого желудочка, это клинически проявляется синкопальным состоянием. Ранняя летальность от ТЭЛА напрямую зависит от выраженности правожелудочковой правожелудочковой недостаточности. дисфункции, У пациентов подтвержденный по без ЭХОКГ, внутрибольничная летальность не превосходит 1%. У пациентов с выраженной правожелудочковой недостаточностью, но стабильной гемодинамикой летальность увеличивается примерно до 16%. При 17 нарушениях системной гемодинамики вследствие острой правожелудочковой недостаточности, летальность в раннем периоде достигает 60% [6, 7]. Отдельным видом ТЭЛА является многократная эмболия мелкими тромбами из персистирующего тромбоза глубоких вен. Заболевание может протекать скрытно в течение месяцев или лет. Свежие эмболы добавляются к более старым, что ведет фиброзным изменениям в стенке легочных артерий. В этом случае правый желудочек успевает адаптироваться к постепенному увеличению постнагрузки. Заболевание диагностируется только на поздних стадиях, с давлением в легочных артериях 60-80 мм. рт. ст. и более. По классификации NYHA (New York Heart Association) при хронической постэмболической легочной гипертензии пациенты с функциональным классом III-IV имеют плохой прогноз среднесрочной выживаемости [8]. 5. Венозный тромбоэмболизм как хроническое рецидивирующее заболевание Даже при адекватной терапии острого ВТЭ, могут развиваться рецидивы заболевания. Для ТГВ было установлено, что после 3-х месяцев адекватной антикоагулянтной терапии, кумулятивный риск рецидива ВТЭ составляет 5% в течение 3 месяцев, 18% в течение 2 лет и 305 в течение 8 лет. Из этих рецидивов 45% - на ипсилатеральной конечности, 36% - на контралатеральной конечности и 19% - ТЭЛА. Факторами, увеличивающими риск рецидива являются возраст и индекс массы тела [11]. Частота рецидива ТЭЛА приблизительно такая же как и при ТГВ. Летальность при рецидивах ТГВ составляет 5%, а при рецидивах ТЭЛА достигает 25%. Наиболее важным фактором определяющим развитие рецидива ВТЭ является персистирование фактора, приведшего к первичному ВТЭ 18 [12]. В целом, при транзиторных триггерных факторах ВТЭ риск рецидива составляет 0-4% в течение первых 2-х лет. В случаях, когда триггерный фактор не выявлен («идиопатические» или «неспровоцированные» ВТЭ) или идентифицированный фактор риска перманентен (рак, тромбофилия) риск рецидива составляет 20% и более. Для тромбофилии установлено общее отношение рисков рецидива – 1,44. Prandoni и соавт. [11] выявили, что отношение риска рецидива после второго эпизода ВТЭ составляет 1,7. В австрийском исследовании AUREC [13] выявлено 10,5% рецидивов после первого эпизода ВТЭ и 22% рецидивов после второго. Таким образом, концепция следующем: острый транзиторных триггерных венозный развития ВТЭ заключается тромбоэмболизм факторов, таких как в вследствие травма или хирургическая операция, наиболее вероятно будет единственным эпизодом в жизни. В отсутствие явных триггерных факторов или при наличии идентифицированных перманентных факторов риска ВТЭ является заболеванием риск рецидива которого сохраняется всю жизнь. 6. Диагностика Венозный тромбоэмболизм является заболеванием, требующим лечения по жизненным показаниям и вызывающим длительную, а иногда и стойкую, нетрудоспособность, поэтому достоверная и быстрая диагностика необходима и оправдана при любых клинических подозрениях на него. В связи с высокой распространенностью заболевания и сомнительностью, двусмысленностью его симптомов, подозрения на ВТЭ достаточно часто встречаются в ежедневной практике. Среди пациентов с предполагаемым ВТЭ частота подтверждения заболевания составляет около 20%. Таким образом, 19 приоритет в постановки диагноза ВТЭ отдается наиболее достоверным неинвазинвым и малозатратным методам диагностики. 6.1. Анамнез, жалобы и симптомы Предположение об имеющемся у пациента ТГВ может основываться на жалобах пациента на дискомфорт, боль, отек, изменение цвета и ощущение жара в одной из нижних конечностей. Подозрение на ТЭЛА может появиться у пациентов с плевральной болью в грудной клетке, с нарушениями дыхания, одышкой, синкопальными состояниями и гемодинамической нестабильностью. Как и во всех других случаях вероятность ВТЭ должно быть оценена с учетом индивидуальных факторов риска и анамнеза. ВТЭ наиболее вероятен при у пациентов с недавней травмой или хирургическим вмешательством, иммобилизацией, раком, с предшествующими эпизодами ВТЭ и семейным анамнезом данного заболевания. При возникновении предположения о ВТЭ, появляется необходимость в объективном подтверждении или опровержении данного диагноза, поскольку по данным физикального исследования, зачастую, невозможно достаточно верно судить о наличии данного заболевания. Подобные утверждения могут быть применены и к рутинным методам анализа, таким как ЭКГ, рентгенография грудной клетки или газовому анализу крови. Как правило, все эти методы обследования могут лишь позволить отнести пациента к группе с предположительным ВТЭ. В настоящее время в арсенале врачей имеется масса диагностических инструментов, позволяющих диагностировать ВТЭ. 20 6.2. Оценка клинической вероятности Наиболее простым методом выделения пациентов с предполагаемым диагнозом ТГВ и ТЭЛА является применение балльных шкал оценки вероятности данных заболеваний. Данные шкалы могут быть альтернативой опытному клиницисту, который оценивает вероятность ВТЭ интуитивно. В любом случае, результатом оценки клинической вероятности является разделения пациентов на 2 или 3 группы (высокая и низкая или высокая, средняя и низкая вероятности). В таблицах 3-5 представлены примеры подобных шкал [14-16]. Проверка данных шкал показала, что они надежно разделяют пациентов по группам с низкой (2-5%), умеренной (10-20%) и высокой (более 40%) распространенностью заболевания. Таблица 3 Оценка клинической вероятности ТГВ по Wells Критерий Баллы Активное онкозаболевание (пациенты получавшие лечение последние 6 1 месяцев) Паралич, парез или предшествующая гипсовая иммобилизация нижних 1 конечностей Предшествующий постельный режим в течение 3 дней или более, большое 1 хирургическое вмешательство с общей или региональной анестезией в предшествующие 12 недель Локальная болезненность по ходу глубоких вен 1 Отек всей ноги 1 Отек голени, окружность как минимум на 3 см больше бессимптомной 1 конечности (измерение на 10 см ниже бугристости большеберцовой кости) Отек, оставляющий ямку при надавливании на симптомной конечности 1 Расширение коллатеральных подкожных вен (не варикозное расширение) 1 Предшествующий документированный отек глубоких вен 1 Альтернативный предполагаемый диагноз -2 Сумма баллов 2 и более указывает на высокую вероятность тромбоза глубоких вен, менее 2 баллов – вероятность низкая. При наличии симптомов на обеих конечностях, для балльной оценки учитывается более симптомная конечность. 21 Таблица 4 Оценка клинической вероятности ТЭЛА по Wicki Критерий Баллы Анамнез Предшествующий ТГВ или ТЭЛА 2 Предшествующее хирургическое вмешательство 3 Клинические данные Возраст 60-79 лет 1 Возраст 80 лет и старше 2 ЧСС более 100 уд/мин 1 Газовый состав артериальной крови PaCO2 < 4,8 кПа 2 PaCO2 4,8-5,2 кПа 1 PaO2 < 6,5 кПа 4 PaO2 6,5-7,99 кПа 3 PaO2 8,0-9,49 кПа 2 PaO2 9,5-11 кПа 1 Рентгенография грудной клетки Пластинчатые/дисковидные ателектазы 1 Поднятие одного купола диафрагмы 1 ≤4 баллов указывает на низкую вероятность ТЭЛА, 5-8 баллов – умеренная вероятность, ≥9 баллов – высокая вероятность Таблица 5 Оценка клинической вероятности ТЭЛА по Wells Критерий Баллы Жалобы и клинические признаки ТГВ (отечность нижней конечности и боль 3,0 при пальпации) Альтернативный диагноз менее вероятен чем ТЭЛА 3,0 ЧСС более 100 уд/мин 1,5 Иммобилизация или хирургические вмешательство в предшествующие 4 1,5 недели Предшествующий ТГВ/ТЭЛА 1,5 Кровохарканье 1,0 Онкозаболевание (в настоящее время или в предшествующие 6 месяцев) 1,0 ≤2,0 баллов – низкая вероятность ТЭЛА, 2,0-5,5 баллов – умеренная вероятность, ≥6,0 баллов – высокая вероятность 22 6.3. D-димеры D-димеры — это продукт распада фибрина, они образуются в результате действия фибринолитического фермента плазмина. Поскольку любой процесс тромбообразования связан с процессами эндогенного фибринолиза, увеличение в плазме D -димеров указывает на наличие в организме какого-либо процесса тромбообразования. Чем более выражен процесс тромбообразования, тем более высокий уровень D –димеров в плазме. В настоящее время имеются качественные, полуколичественные и количественные методы определения уровня D – димеров. Пороговое чувствительности и значение выбирается в зависимости специфичности теста и его от цели. Однако специфичность определения D –димеров для диагностики ВТЭ очень низкая, поскольку очень много процессов (в т.ч. инфекционные, воспалительные заболевания, травма, хирургические вмешательства, беременность) сопровождается процессами дегенерации фибрина. Поэтому пороговое значение уровня D-димеров должно выбираться таким образом, чтобы исключать ВТЭ в случае уровня ниже порога (т.н. негативный результат). Полуколичественные и качественные тест системы имеют очень низкую чувствительность, в то время как иммуноферментый анализ позволяет оценивать абсолютное содержание D-димеров с очень высокой чувствительностью. Однако, учитывая необходимость в клинической практике получать быстрый результат (в течение 1 часа), для получения отрицательного результата возможно использование полуколичественных и качественных тест систем. Отрицательный тест на D-димеры позволяет с достаточно высокой надежностью исключить наличие ТГВ и ТЭЛА, однако, у пациентов с высокой вероятностью ВТЭ метод следует дополнять другими методами диагностики. И, безусловно, необходимо использовать тест системы, 23 доказавшие свою клиническую эффективность в исследованиях с достаточным количеством клинических образцов [17]. 6.4. Ультразвуковое исследование Ультразвуковое диагностировать исследование тромбоз венозной глубоких вен, системы используя позволяет различные диагностические критерии: прямая визуализация тромба в просвете вены используя В-режим, изменение или отсутствие сигнала потока крови в режиме допплеровского исследования. Наиболее простым и недвусмысленным методом исследования является компрессионное УЗИ в В-режиме. С 1980-х гг. ультразвуковое исследование сравнивалось с венографией во множестве исследований с различными протоколами. в 1998 г проведен метаанализ, показавший достаточно высокую чувствительность метода в исключении заболевания у УЗИ-негативных пациентов при проксимальном ТГВ. Однако, чувствительность гораздо ниже при симптоматическом дистальном ТГВ и не всегда позволяет исключить выполняться заболевание. только на Поэтому компрессионное проксимальных венах. УЗИ Но, должно поскольку симптоматический проксимальный ТГВ диагностируется или в паховой или в подколенной области, компрессионное УЗИ этих двух областей бывает вполне достаточным [18]. 24 а) б) в) г) Рис. 3. УЗИ. а) Тромбоз бедренной вены без признаков флотации, б) Эмболоопасный флотирующий тромб бедренной вены, в) реканализированный тромб бедренной вены, г) то же в режиме ЦДК В настоящее время компрессионное УЗИ, особенно в сочетании с допплерографией, возможно выполнять и для более дистальных вен голени и, таким образом, ультразвуковое исследование может быть использовано как единственный диагностический метод для всех 25 пациентов [19, 20]. Однако, это требует высокого профессионализма специалистов УЗИ-диагностики. Кроме того, при УЗИ возможна визаулизация эмболоопасных флотирующих тромбов (рис.3). УЗИ венозной системы также является необходимым методом исследования пациентов с предполагаемой ТЭЛА. В случае обнаружения тромбоза глубоких вен при УЗИ у пациентов с симптомами ТЭЛА, диагностический поиск может быть остановлен и начато лечение, поскольку лечение доказанного тромбоза глубоких вен зачастую аналогично терапии недоказанной ТЭЛА. 6.5. Венография Исторически сложилось, что венография является золотым стандартом для диагностики ТГВ. Действительно, негативный результат адекватно выполненной венографии достоверно исключает ТГВ [21]. Рис. 4. Каваграфия. Тромбоз левой общей подвздошной вены с флотацией тромба в нижнюю полую вену 26 Возможна визуализация распространенности тромба, а также выявление подвижной флотирующей эмболоопасной головки тромба (рис. 4). Однако, у метода имеются отрицательные стороны: ионизирующее воздействие, нежелательные реакции на введение контрастных веществ, дискомфорт пациента. Кроме того, имеется проблема, аналогичная проблеме в УЗИ, различные протоколы проведения венографии дают результаты различного качества [22]. Кроме того, с уменьшением количества проводимых венографий, снижается квалификация радиологов. Таким образом, с появлением УЗИ, венография из золотого стандарта становится дополнительным методом исследования. 6.6. Перфузионная сцинтиграфия легких С патогенетической точки зрения перфузионная сцинтиграфия легких дает наиболее точную информацию о пациенте с предполагаемым ТЭЛА, т.е. позволяет увидеть дефект перфузии в участке легкого (рис. 5). Рис. 5. Перфузионная сцинтиграфия. 27 Дефект перфузии верхней доли правого легкого Преимуществами метода является низкая лучевая нагрузка и большое количество клинических исследований, доказывающих его эффективность. Положительный результат исследования имеет высокую специфичность и назначение дальнейшего лечения может быть основано на данном методе. Более того, отрицательный результат надежно исключает ТЭЛА. Не требуется никаких дальнейших методов диагностики для назначения антикоагулянтной терапии [23]. Метод также может применяться для динамического контроля заболевания, при эффективной терапии наблюдается улучшение перфузиии пораженных участков, при рецидиве ТЭЛА – новые очаги. Однако, метод имеет определенный недостаток – большое количество (50-60%) промежуточных результатов, т.е. результатов, по которым нельзя однозначно установить диагноз [24]. Ценность метода снижается при бронхиальной астме, ХОБЛ, опухолях легких, деструктивных процессах в легких, т.е. при заболеваниях с локальным поражением легочной перфузии. Повысить специфичность метода возможно при применении перфузионно-вентиляционной сцинтиграфии, для ТЭЛА типично снижение перфузии в одном или нескольких легочных сегментах (рис.5) при нормальной вентиляции. 6.7. Спиральная компьютерная томография Спиральная КТ предлагает очень эффективный и элегантный метод визуализации тромба в просвете легочных артерий. При спиральной КТ с внутривенным усилением возможно наблюдать дефекты наполнения в просвете отдельных легочных артерий на поперечном сечении (рис. 6) или при 3D-реконструкции осмотреть все дерево легочных артерий (КТ-ангиопульмонография). 28 Специфичность метода достигает 100%, однако чувствительность метода очень зависит от класса компьютерного томографа, как правило, современные томографы позволяют визуализировать тромбы вплоть до сегментарных-субсегментарных артерий. Кроме того, низкая продолжительность исследования позволяет использовать данный метод даже у пациентов в критическом состонии с сердечно-сосудистой недостаточностью. аллергические Единственным реакции у ограничением пациента метода на является йод-содержащие рентгенконтрастные препараты. а) б) Рис. 6. КТ-ангиопульмонография. а) Двухсторонняя массивная ТЭЛА, б) Массивная ТЭЛА, «тромб-наездник» на бифуркации легочного ствола Применение компьютерной томографии с внутривенным усилением возможно также для диагностики состояния периферической венозной системы. Особенно актуальным этот метод является для диагностики состояния илиокавального сегмента, который зачастую изза плохой подготовки, пневматизации кишечника бывает недоступен для ультразвукового исследования. Кроме того, данный метод позволяет визуализировать состояние окружающих органов и тканей, выявить 29 причину тромбоза (опухоли, метастазы в подвздошные лимфоузлы, сдавливающие вены). 6.8. Ангиопульмонография Проведение данного исследования сопряжено с определенными ограничениями. Прежде всего, это инвазивное вмешательство, при котором производится катетеризации ветвей легочного ствола, при этом катетер вводится через яремную или подключичную вену, верхнюю полую вену, правые отделы сердца в легочной ствол или его ветви (рис. 7). Рис. 7. Ангиопульмонография. Тромбоэмболия верхней и среднедолевой артерии справа Прохождение катетера через правый желудочек, зачастую сопряжен с риском нарушения ритма сердца, фибрилляции. Кроме того, результат ангиопульмонографии во многом зависит от квалификации специалиста. Также как и в других рентгенконтрастных исследованиях имеются ограничения, связанные с применением рентгенконтрастных 30 веществ. В настоящее время метод не является основной диагностической процедурой, и должен выполняться, в основном, при необходимости одновременной эндоваскулярной лечебной процедуры (катетерной дезобструкции, местного тромболизиса). 6.9. Магниторезонансная томография Различные режимы МРТ позволяют визуализировать тромбы в венозном русле и в легочных артериях. Использование контраста позволяет увеличить качество изображения и уменьшить время сканирования [25]. Также как и КТ-ангиография, МРТ позволяет получить информацию с высокой чувствительностью и специфичностью (рис. 8). Рис. 8. МР-ангиопульмонография. Двухсторонняя ТЭЛА В настоящее время МРТ-исследование применяется в тех случаях, когда пациент имеет противопоказания к рентгенконтрастным методам исследования, например при аллергии беременности [26]. 31 на контраст или при 6.10. Эхокардиография Эхокардиография позволяет визуализировать эмболы, находящиеся в легочном стволе или застрявшие в трикуспидальном клапане. Истинная ценность ЭХОКГ как правило заключается в определении выраженности правожелудочковой недостаточности как осложнения обструкции легочной артерии [27]. Признаками правожелудочковой недостаточности являются: конечно-диастолический размер правого желудочка более 30 парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, дис- или акинезия боковой стенки правого желудочка. мм, Также в допплеровском режиме может быть измерено давление в легочном стволе. Имеется сильная корреляционная связь между правожелудочковой недостаточностью и летальностью от ТЭЛА. Таким образом, ЭХОКГ является уникальным инструментом, позволяющим стратифицировать риск летальности при ТЭЛА и выбрать тактику лечения. Дополнительным фактором риска летальности при ТЭЛА является открытое овальное окно и флотирующие тромбы в правом предсердии и/или желудочке. Помимо оценки риска, ЭХОКГ может быть инструментом постановки диагноза ТЭЛА. Пациенту с внезапно возникшими гемодинамической синкопальное нестабильностью состояние) и (тахикардия ЭХО-признаками и гипотензия, правожелудочковой недостаточности с большой долей уверенности можно выставить диагноз ТЭЛА. 32 6.11. Диагностический алгоритм при венозном тромбоэмболизме Для увеличения диагностической эффективности и уменьшения затрат учреждения диагностические методы должны быть комбинированы в определенный алгоритм, применяемый для всех пациентов с предполагаемым ВТЭ. Нами для внутренного пользования был разработан подобный алгоритм (рис. 9). Целью является максимально безопасная постановка диагноза наибольшему количеству пациентов при использовании неинвазивных методов диагностики. В общем, при подозрении на ВТЭ, применение алгоритма диагностики должно быть незамедлительным и должно быть начато любым врачом. Если какой-либо метод обследования или его результат недоступен, необходимо начать введение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) подкожно в терапевтических дозировках для снижения риска массивной ТЭЛА. Однако, подобная «слепая» терапия не должна продолжаться более 24-36 часов (т.е. не более 2-3 инъекций НМГ), чтобы неоправданно не увеличивать риск геморрагических осложнений. И для ТГВ и для ТЭЛА, диагностический поиск должен начинаться с оценки клинической вероятности (по одной из шкал) и теста на Д-димеры (рис. 9). Сочетание низкой вероятности ВТЭ с отрицательным тестом на Д-димеры позволяет исключить диагноз ВТЭ и не проводить антикоагулянтную терапию [28]. Отрицательный тест на Д-димеры позволяет исключить из дальнейшего диагностического поиска примерно треть пациентов с невысокой вероятностью ВТЭ. Положительный результат Д-димеров у пациентов с невысокой вероятностью ВТЭ предполагает дальнейший диагностический поиск. 33 Предполагаемый ВТЭ Оценка вероятности невысокая высокая Д-димеры + гемодинамика - стабильная нестабильная УДС вен ЭХОКГ КТ-ангиопульмонография Ангиопульмонография нет ВТЭ лечение ВТЭ Рис. 9. Диагностический алгоритм ВТЭ Следующим шагом диагностики является проведение УДС вен вне зависимости от того, какой диагноз выставлен пациенту – ТГВ или ТЭЛА. Целью исследования является не только установление диагноза ТГВ, но и выявление эмболоопасных флотирующих тромбов, поэтому обязательным является визуализация проксимальной границы тромба. При отсутствии тромбов в глубоких венах нижних конечностей, необходимо проведение ультразвукового исследования подвздошных и нижней полой вены. При отрицательном результате УДС вен, при наличии ТЭЛА необходимо повторить исследование через 1 неделю или, при необходимости поставить диагноз немедленно, провести венографию. Пациентам с предполагаемой ТЭЛА необходимо проведение КТангиопульмонографии или сцинтиграфии легких, в зависимости от возможностей клиники. Положительный или отрицательный результат этих исследований позволяет или подтвердить или снять диагноз. 34 Окончательным методом, позволяющим разрешить все сомнения, исторически считается ангиопульмонография, однако, компьютерные томографы последнего поколения по информативности не уступают ангиопульмонографии. Пациентам с гемодинамической нестабильностью с предполагаемой ТЭЛА необходимо начинать терапию до окончательной постановки диагноза. ЭХОКГ проводится непосредственно в отделении реанимации/интенсивной терапии. Только если ЭХОКГ в сочетании с клиническими данными не дают возможность установить диагноз ТЭЛА, пациент направляется на дополнительные обследования, и КТангиопульмонография при этом является методом выбора. 7. Лечение Лечение ВТЭ можно подразделить на 3 периода: острая фаза (дни), промежуточный (недели-месяцы) и отдаленный (месяцы-годы). В соответствии с этими периодами, лечение преследует 3 цели: контроль прогрессии тромбообразования с целью уменьшения риска фатальной ТЭЛА, лечение острой и хронической легочной и венозной гипертензии, предупреждение рецидива заболевания в промежуточном и отдаленном периодах. Основным способом достижения первой и третьей цели является антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтную терапию в отдаленном периоде обычно называют вторичной профилактикой ВТЭ. 7.1. Лечение в острой фазе Для более 90% пациентов с ВТЭ основной терапией в острой фазе является антикоагулянтная терапия в сочетании с компрессионной терапией. Дополнительная терапия назначается только части пациентов, например, при гемодинамической противопоказаниях нестабильности, конечности. 35 к антикоагулянтам, декомпенсации кровотока в 7.1.1. Антикоагулянтная терапия В настоящее (нефракционированного время терапевтические гепарина - НФГ и дозы гепаринов низкомолекулярных гепаринов - НМГ) являются стандартом лечения в острой фазе венозного тромбоза. Исследования почти всех доступных НМГ проводились в сравнении с НФГ. Несколько проведенных метаанализов показали превосходство фиксированной дозы низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционированным гепарином, применяемым под контролем АЧТВ, как с точки зрения эффективности и безопасности, так и экономической эффективности [29]. При анализе частоты больших кровотечений (кровотечения в жизненно-важные органы или снижение гемоглобина более чем на 10 г/л) несколько метанализов показали, что применение НМГ более безопасно, чем НФГ. При нарушении функции почек, доза НМГ должна быть откорректирована в соответствии с клиренсом креатинина, или возможна терапия НФГ внутривенно. Таким образом, применение НМГ в настоящее время может быть также рекомендовано для применения при терапии ВТЭ, как для ТГВ, так и для ТЭЛА. Препараты и дозы приведены в таблице 6. При терапии гепаринами необходим обязательный контроль количества тромбоцитов в крови через 1 день от начала лечения и далее еженедельно для предупреждения развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Синтетический пентасахарид фондапаринукс натрия (Арикстра, ГлаксоСмитКляйн, Франция) изучался в двух больших исследованиях [30, 31] для лечения при ТГВ и ТЭЛА. Препарат показал эффективность и безопасность, сравнимую с применением НМГ у пациентов с ТГВ и с внутривенной инфузией НФГ у пациентов с ТЭЛА. Препарат назначается однократно подкожно в дозе 7,5 мг (5,0 мг при весе пациента менее 50 кг и 10 мг при весе более 100 кг). Также как и НМГ, препарат выводится через почки и не может быть назначен при тяжелой 36 почечной недостаточности. Преимуществом препарата перед НМГ является то, что он не вызывает гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Начальная терапия гепаринами или фондрапаринуксом должна продолжаться минимум 5 суток до достижения полной активности оральных антикоагулянтов. В настоящее время стандартом дальнейшей поддерживающей антикоагулянтной терапии является назначение антагонистов витамина К (АВК). Обычно требуется от 5 до 10 дней до достижения терапевтической антикоагуляции на фоне АВК. Начальная антикоагулянтная терапия может быть прекращена одномоментно по достижению МНО ≥ 2.0 на фоне АВК. Таблица 6 Прямые антикоагулянты (зарегистрированные в РФ) и дозы для лечения ВТЭ Международное Доза непатентованное наименование гепарин натрия Индивидуальный подбор под контролем АЧТВ (удлинение АЧТВ в 1,5-2 раза) далтепарин 100 антиXa ЕД/кг натрия 200 антиXa ЕД/кг эноксапарин натрия 1,0 мг/кг 1,5 мг/кг надропарин кальция парнапарин натрия Кратность введения Коммерческое название (производитель) Минимум – 3-хкратно п/к или в/в гепарин (множество) 2 раза в день п/к 1 раз в день п/к (не более 18000 aXa ЕД/сут) 2 раза в день п/к 1 раз в день п/к Фрагмин (Пфайзер, Германия) 86 антиXa ЕД/кг 2 раза в день п/к 171 антиXa ЕД/кг 1 раз в день п/к 0,6 мл (6400 антиХа) 2 раза в день п/к 37 Клексан (Санофи-Авентис, Франция), Гемапаксан (Италфармако, Италия), Анфибра (Верофарм, Россия) Фраксипарин (ГлаксоСмитКляйн, Франция) Фраксипарин Форте (ГлаксоСмитКляйн, Франция) Флюксум (Альфа Вассерманн С.п.А., Италия) 7.1.2. Системный тромболизис Гепаринотерапия – эффективный метод лечения ТЭЛА, лизис тромба наступает не ранее чем через 7 дней, однако часть эмболов сохраняется и через месяцы, приводя к хронической обструкции легочного русла и легочной гипертензии. Тромболизис приводит к более быстрому и более полному растворению тромбов, в результате чего быстрее улучшается гемодинамика и газообмен, и снижается риск хронической легочной гипертензии. С другой стороны, геморрагические осложнения при тромболитической терапии случаются значительно чаще, чем при антикоагулянтной терапии. В среднем частота больших кровотечений, внутричерепных и фатальных кровотечений составляет 15%, 1,5% и 1% соотвественно [32]. В настоящее время применяются следующие виды тромболитиков: Стрептокиназа (SK) – очищеннный бактериальный белок, выделенный из β-гемолитического стрептококка. Нековалентно связывается с плазминогеном с образованием активированного комплекса, который преобразует другие молекулы плазминогена в плазмин. Аллергенен, не может быть назначен повторно в течение 6 мес из-за циркулирующих антител. Урокиназа (UK) – выделяется из мочи человека или культивируемых эмбриональных почечных клеток, имеет высокои низкомолекулярную формы. Не антигенен, напрямую преобразовывает плазминоген в плазмин. Рекомбинантный активатор плазминогена (rt-PA, алтеплаза, актилизе) – производится по технологии рекомбинантной ДНК на клеточных культурах. Не антигенен, напрямую переводит плазминоген в плазмин. Но действие более тромбоспецифично (меньше производит системной активации плазминогена). Проурокиназа (Пуролаза) – рекомбинантный фибрин- специфичный активатор плазминогена урокиназного типа. В РФ 38 единственное зарегистрированное показание – лечение инфаркта миокарда. Таблица 7 Клинические исследования тромболитиков по сравнению с гепарином Исследование (год) Кол-во Режим пациентов дозирования UPET (1970) [33] 78 82 Tibbutt et al (1974) [34] 17 13 Ly et al (1978) [35] Marini et al (1988) [36] 11 14 10 10 10 PIOPED (1990) 4 [37] 9 Levine et al (1990) [38] 25 33 PAIMS 2: Dalla-Volta et al (1992) [39] 16 Goldhaber et al(1993) [40] 55 46 Jerjes-Sanchez et al (1995) [41] 4 20 4 Умерло (%) гепарин UK, 2000 Ед/фунт болюсно, далее 2000 Ед/фунт/кг в течение 12ч Гепарин интрапульмонарно Интрапульмонарно SK, 600 тысЕД болюс, далее 100 тысЕД/ч 72 часа Гепарин SK, 250 тысЕД болюс, 100 тысЕД/ч 72 ч Гепарин UK, 800 тысЕД/сут 3 сут UK, 3,300тысЕД в течение 12ч Гепарин rt-PA, 40-80 mg в течение 40-90 мин в сочетании с гепарином гепарин rt-PA, 0.6 мг/кг в течение 2 мин гепарин rt-PA, 100 мг в течение 2 ч гепарин rt-PA, 100 мг в течение 2 ч гепарин SK, 1,500 тыс ЕД в течение 1 ч 39 7 (8.9) Рецидив ТЭЛА (%) 15 (19) Массивные кровотечения (%) 21 (27) 6 (7.3) 12 (15) 37 (45) 1 (5.8) 1 (5.8) 1 (6) 0 0 1 (8) 2 (18.2) NA 2 (18) 1 (7.1) 4 (29) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NA 0 1 (11.1) 1 (11.1) 0 0 0 1 (3) 0 0 1 (6.3) 3 (18.8) 2 (12.5) 2 (10) 1 (5) 3 (15) 2 (3.6) 5 (9.1) 1 (1.8) 0 0 2 (4.3) 4 (100) NA 0 0 0 Проведенные клинические исследования (см. табл. 7) тромболизиса по сравнению с гепарином показали, что только у пациентов с гемодинамической нестабильностью имеются преимущества тромболизиса в отношении рецидива и летального исхода. У остальных пациентов преимуществ тромболизиса не выявлено [49]. На основании проведенных исследований также выявлены следующие преимущества тромболитической терапии: Тромболитическая терапия приводит к более быстрому разрушению сгустка, чем лечение гепарином. Однако в через 5-7 дней по данным перфузионного сканирования оба лечения показывают одинаковые результаты; Тромболитическая терапия уменьшает летальность у больных с шоком вследствие массивной ТЭЛА, вероятно вследствие быстрого восстановления легочного кровотока и улучшению функции правого желудочка; Серди гемодинамически стабильных пациентов тромболизис не показал снижения смертности и риска повторных ТЭЛА; У пациентов с нормальным АД и дисфункцией правого желудочка тромболизис может уменьшать смертность и рецидив ТЭЛА. Проведенные исследования эффективности и безопасности различных тромболитиков (табл. 8) позволили сделать следующие выводы: Все три препарата одинаково эффективны и безопасны при эквивалентных дозах; 2-часовая инфузия rt-PA приводит к более быстрому лизису сгустка по сравнению с 12- или 24-часовым введением урокиназы или стрептокиназы. 40 Таблица 8 Сравнительные исследования тромболитиков Исследование Кол-во (год) пациентов UK, 2000 Ед/фунт болюсно, 2000 Ед/фунт/ч в течение 12 ч UK, 2000 Ед/фунт болюсно, 2000 Ед/фунт/ч в течение 24 ч SK, 250тысЕД болюс, 100тысЕд\ч в течение 24ч UK, 2000 Ед/фунт болюсно, 2000 Ед/фунт/ч в течение 24 ч rt-PA, 100 мг в течение 2 ч UK, 4400 Ед/кг болюс, 4400 Ед/кг/ч в течение 12 ч rt-PA, 80-100 мг в течение 2 ч UK, 1млн ЕД в течение 10 мин, 2млнЕд в течение 110 мин rt-PA, 100 мг в течение 2 ч SK, 250тысЕД болюс, 100 тысЕД/ч в течение 12 ч rt-PA, 100 мг в течение 2 ч SK, 1,5 млн ЕД в течение 2 ч rt-PA, 100 мг в течение 2 ч 59 USET Phase 2(1974) [42] 54 54 Goldhaber et al (1988) [43] 23 22 Meyer et al (1992) [44] 29 34 Goldhaber et al (1992) [45] 46 44 Meneveau et al(1997) [46] 25 25 Meneveau et al (1998) [47] 43 23 При Режим дозирования анализе режимов Умерло (%) Рецидив ТЭЛА (%) Массивные кровотечения(%) 4 (7) 1 (1) 8 (14) 5 (9) 4 (7) 10 (19) 5 (9) 2 (4) 6 (11) 2 (8.7) 1 (4) 11 (48) 2 (8.7) 0 4 (18) 1 (3.4) 2 (6.9) 8 (28) 3 (8.8) 2 (5.9) 7 (21) 1 (2) 3 (6.5) 6 (13) 2 (4.5) 0 9 (20) 1 (4) 2 (8) 3 (12) 1 (4) 0 4 (16) 0 1 (2.3) 3 (7.0) 0 2 (8.7) 5 (21.7) дозирования rt-PA, проведенные исследования [48, 49, 50] показали, что нет существенных различий в изменениях системной гемодинамики, 41 ангиографической и сцинтиграфической картины при 2-х часовом введении rt-PA или болюсном, частота кровотечений одинаковая. Проведенное исследование Daniels LB, et al, 1997 [51], у 308 пациентов – показало прогрессирующее снижение эффективности тромболитической терапии с увеличением длительности от начала заболевания. Выявлено улучшение легочной перфузии у 86% пациентов на 16% при давности ТЭЛА <24 ч, у 69% пациентов на 8% при давности ТЭЛА >6 суток. Наиболее эффективным тромболизис считается при проведении сразу после ТЭЛА, но может быть получена польза при введении до 14 сут от момента ТЭЛА (уровень II). На основании проведенных исследований в настоящее время считается тромболизис показанным при ТЭЛА пациентам с артериальной гипотонией, шоком или другими признаками системной гипоперфузии. По данным American College of Chest Physicians Antithrombotic Guidelines, 9th Ed, 2012 абсолютных [52] противопоказаний к тромболизису при массивной ТЭЛА и шоке не существует, однако каждый пациент должен оцениваться индивидуально по соотношению польза-риск. Обсуждается применение тромболизиса гемодинамически стабильным пациентам с признаками правожелудочковой перегрузки, легочной гипертензии, рандомизированном выявленной контролируемом при ЭХОКГ. исследовании В [53] одном показано лучшее течение заболевания у данной категории пациентов при проведении тромболизиса, однако не выявлено снижения летальности пациентов. Поэтому проведение тромболизиса данным пациентам возможно только после оценки польза-риск, для снижения риска геморрагических осложнений. Относительными противопоказаниями являются: 42 для тромболизиса Недавние (2 мес) цереброваскулярные заболевания или травмы или операции; Активное внутричерепное заболевание (аневризма, артериовенозная мальформация, опухоль); Массивные внутренние кровотечения в течение последних 6 мес; Неконтролируемая гипертензия (сист АД>200 или диаст АД>100 мм рт ст); Геморрагический диатез (в том числе связанный с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью); Недавняя операция (<10 дней), пункция некомпрессируемого сосуда, биопсия или роды; Недавняя травма, включая кардиопульмональную реанимацию; Активный эндокардит; Беременность; Геморрагическая ретинопатия; Перикардит; Аневризма аорты. Таким образом, на основании вышеизложенного предложена концепция ведения пациентов с ТЭЛА (табл. 9). Режимы дозирования тромболитиков представлены в таблице 10. Параллельно вводится гепарин в/в в дозе, достаточной для удлинения АЧТВ в 1,5-2,5 раза (контроль каждые 4 ч), или низкомолекулярные гепарины по весу пациента. 43 Таблица 9 Ведение пациентов с ТЭЛА Гемодинамическая ситуация Остановка сердечной деятельности Лечение Нестабильная системная гемодинамика Системная гемодинамика стабильная, правожелудочковая дисфункция по ЭХОКГ Системная гемодинамика стабильная, нет правожелудочковой дисфункциипо ЭХОКГ Реанимация, интубация, ИВЛ Немедленный (болюсный) системный тромболизис вне зависимости от наличия факторов риска кровотечения Терапевтическая антикоагуляция (нефракционированный гепарин) Поддержка гемодинамики (катехоламины) Интубация, ИВЛ (при необходимости) Ранний системный тромболизис (в течение 2 часов) при отсутствии жизнеугрожающего кровотечения Терапевтическая антикоагуляция (нефракционированный гепарин) Терапевтическая антикоагуляция (низкомолекулярные гепарины) Возможно проведение системного тромболизиса (в течение 2 часов) при отсутствии факторов риска кровотечения Терапевтическая антикоагуляция (низкомолекулярные гепарины) Таблица 10 Режимы дозирования тромболитиков Препарат Способ введения Одобрен стрептокиназа 250,000 ЕД в течение 30 мин, далее по 100,000 Ед/ч до 24 часов 1977 урокиназа 4,400 Ед/кг в течение 10 мин, далее по 4,400 ЕД/кг/ч 12-24 ч 1978 rt-PA 100 мг в течение 2 ч или болюсно 1990 При тромбозе глубоких вен применение тромболизиса позволяет улучшить венозный отток, сохранить венозные клапаны и тем самым уменьшить частоту и тяжесть посттромбофлебитического синдрома. Однако, учитывая, что посттромбофлебитический синдром при адекватной антикоагулянтной и компрессионной терапии развивается 44 лишь у 10% пациентов с ТГВ, и высокую частоту геморрагических осложнений при тромболизисе, риск проведения данной процедуры превосходит все возможные преимущества. Ни одно клиническое исследование не показало преимуществ тромболитической терапии по сравнению со стандартной антикоагулянтной+компрессионной терапией [54]. Единственным возможным показанием к проведению тромболизиса при ТГВ является развитие синей флегмазии. 7.1.3. Рентгенохирургические методы лечения Некоторые авторы [53] описывают возможность проведения во время ангиопульмонографии механической фрагментации тромбов с одновременным введением местно тромболитиков (или без них), что приводит к быстрому уменьшению правожелудочковой дисфункции. В исследовании Verstraete et al, 1988 [55] – 50 мг rt-PA в течение 2-часов вводился системно в/в или локально. Через 5 часов ангиография повторялась и при необходимости вводилось еще 50 мг. При анализе результатов не выявлено значимых различий между двумя группами в летальности, а риск кровотечений не зависит от пути введения препарата. В исследованиях V уровня [56, 57] проводился фармакомеханический тромболизис с низкими дозами тромболитиков. Исследователи не отмечают развития геморрагических осложнений у пациентов. Таким образом, возможно проведение механической фрагментации тромбов с одновременным введением местно малых доз тромболитиков гемодинамически нестабильным пациентам с высоким риском кровотечений, например, в раннем послеоперационном (особенно нейрохирургическим пациентам) или послеродовом периоде. В последние годы возрастает интерес к инвазивному лечению ТГВ. Наиболее часто применяется дистальная канюлизация вены с 45 введением тромболизиса непосредственно в тромб. При сохраняющемся стенозе после проведения тромболизиса, особенно в подвздошном сегменте, выполняется реканализация, баллонная ангиопластика в сочетании или без стентирования [58]. Однако, сообщения об этом носят единичный характер. Большинство пролеченых пациентов имели нисходящий тип ТГВ[59]. Как правило отдаленные результаты подобного лечения, т.е. посттромбофлебитического частота синдрома, и в тяжесть данных развития сообщениях не приводятся. Таким образом, необходимо проведения масштабных рандомизированных клинических исследований с анализом отдаленных результатов до широкого введения данного метода лечения ТГВ в клиническую практику. Имплантация кава-фильтра Кава-фильтры – устройства, имплантируемые в нижнюю полую вену, для профилактики массивной ТЭЛА (первичной или рецидива). Разработано несколько различных типов кава-фильтров (рис. 10), в том числе постоянные и временные. Временные кава-фильтры как правило имеют крючок для удаления и не столь плотно фиксируются к стенке вены. Имеются различия в технике и месте установки фильтров, а также в частоте осложнений, таких как фрагментация фильтра, перфорация, миграция, эмболизация или тромбоз фильтра [60]. Многочисленные наблюдения и рандомизированные контролируемые исследования показали, что имплантация кава-фильтра в дополнение к стандартной антикоагулянтной терапии снижает частоту рецидивирующей ТЭЛА при проксимальных ТГВ. 46 первичной и а б в г д е ж з и к л м Рис. 10. Некоторые модели кава-фильтров. а) OptEase (Cordis), б) ALN (ALN Implants), в) Celect (Cook), г) SafeFlo (Rafael Medical Tecnologies), д) Guenter Tulip (Cook), е) G2 (Bard), ж) Crux (Crux Biomedical), з) Option (Rex Medical), и) Recovery (Bard), к) Greenfield (Boston Scientific), л) SimonNitinol (Bard), м) VenaTechLP (B.Braun) 47 Рис. 11. Имплантированный кава-фильтр (OptEase) Однако, в отдаленном периоде у пациентов с имплантированным кава-фильтром отмечено значительно больше эпизодов рецидива ТГВ [60]. В настоящее время единственным показанием к имплантации постоянного кава-фильтра является ранний рецидив ТЭЛА, несмотря на адекватную антикоагуляцию или абсолютные противопоказания к антикоагулянтной терапии. Во всех остальных случаях (при наличии эмболоопасного флотирующего тромба) рекомендуется установка временного кава-фильтра в сочетании с антиокагулянтной терапией и удаление его после фиксации флотирующей головки тромба. Сроки удаления временного кава-фильтра сильно разнятся и зависят от модели фильтра. Так, фильтры OptEase производитель рекомендует удалять в течение 12 дней. Имеющиеся экспериментальные исследования на животных подтверждают высокий риск перфорации вены при удалении фильтров в более позднем периоде [61]. Имеются отдельные сообщения об успешном удалении временных кава-фильтров в более отдаленные сроки (даже более года для фильтров ALN) [62]. 48 Однако, необходимо учитывать конкретную модель имплантированного кава-фильтра и основным принципом должно быть как и всегда «Primium non nocere» (лат. «прежде всего, не навреди») [63]. Частота удаления временного кава-фильтра составляет, по различным данным, от 8% до 50% и более. Безусловным показанием к удалению кава-фильтра, в том числе и к открытому, является его фрагментация, пенетрация. Показано, что риск осложнений со стороны имплантированного кава-фильтра (пенетрация, фрагментация, эмболизация) существенно увеличивается через год после его имплантации [64]. Пожалуй, единственной клинической ситуацией, при которой возможно установка постоянного кава-фильра, является распространенный онкологический процесс, осложненный ВТЭ. 7.1.4. Хирургическое лечение История открытой тромбэктомии из легочной артерии насчитывает более 150 лет, однако, в настоящее время не имеет существенного значения в современной медицине. Примечательно, что в проспективном исследовании [65] не было выявлено увеличения выживаемости пациентов в группе экстренной открытой тромбэктомии из легочной артерии при использовании аппарата искусственного кровообращения (ИК) по сравнению с группой пациентов с системным тромболизисом. Кроме того, проведение открытой тромбэктомии при ИК требует гораздо большего технического оснащения, чем, к примеру, механическая фрагментация тромба в рентгеноперационной. Теоретически, показанием к открытой тромбэктомии из легочной артерии может нестабильность быть у продолжающаяся пациентов уже 49 гемодинамическая подвергнутых системному тромболизису, однако в литературе отмечено лишь несколько успешных случаев лечения подобных пациентов [66]. При тромбозах глубоких вен, научное обоснование к тромбэктомии еще меньше, чем к тромболизису при ТГВ. Только в одном рандомизированном контролируемом исследовании [67], включающем 30 пациентов с незаконченным периодом отдаленного наблюдения и пациентов нестандартизованным с лечением, тромбэктомией реже показано что у развивается посттромбофлебитический синдром (ПТФС). В других, больших когортных исследованиях показано, что данная процедура связана с большой послеоперационной летальностью – около 3% [68]. Кроме того, после данных процедур часто развиваются ранние и поздние реокклюзии (ретромбозы) вен. Пожалуй, единственным вариантом выполнения тромбэктомии из магистральных вен является частичная тромбэктомия флотируюшей нестабильной части тромба и в дополнение к этому – пликация (клиппирование) вены выше уровня тромбоза. Что касается рентгенохирургических методов лечения ТГВ (реканализация, тромбэктомия), единственным показанием можно считать изолированный нисходящий тромбоз подвздошной вены у молодых пациентов [69]. Безусловно, применение хирургических методов лечения ВТЭ должно быть обязательно дополнено стандартной антикоагулянтной терапией. 7.2. Режим лечения ТГВ в острой фазе Традиционно, во многих европейских странах считается строгий постельный режим одним из элементов лечения ТГВ. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [70, 71], но с ограниченной выборкой пациентов, показано, что при адекватной 50 антикоагулянтной терапии постельный режим не уменьшает частоты ТЭЛА. Кроме того, ранняя активизация пациента с адекватно подобранным компрессионной трикотажем уменьшает интенсивность выраженности симптомов ТГВ. Однако, мы придерживаемся традиционного подхода и рекомендуем строгий постельный режим и возвышенное положение конечности в сочетании с комперссионной терапией на протяжении 10-14 суток, т.е. до фиксации и начала организации тромба и исчезновения опасности его фрагментации. Появление низкомолекулярных гепаринов позволило часть пациентов с ТГВ лечить амбулаторно. В двух рандомизиованных контролируемых исследованиях показано, что для части пациентов с ТГВ амбулаторная терапия низкомолекулярными гепаринами столь же эффективна и безопасна, как и стационарная терапия нефракционированным гепарином внутривенно [72, 73]. Однако, для подобного лечения необходимо выполнения ряда условий. Условия, связанные с пациентом – низкий риск кровотечений и высокий уровень приверженности к лечению (compliance) – т.е. способность понимать и строго соблюдать все рекомендации врача. Условия амбулаторного учреждения, связанные с организацией процесса обучения пациента, а также возможность круглосуточно оказать, при необходимости, квалифицированную помощь на дому. Важным является также распространенность ТГВ и наличие сопутствующей патологии, но в меньшей степени [74]. В целом считается, что 80-90% пациентов с ТГВ могут лечиться амбулаторно [75]. 7.3. Поддерживающая терапия После снижения риска ТЭЛА в раннем периоде путем назначения адекватной антикоагулянтной терапии, необходима поддерживающая 51 терапия для профилактики рецидива ВТЭ. Следует дифференцировать раннюю и длительную поддерживающую терапию. 7.3.1. Ранняя поддерживающая терапия Поскольку ранние рецидивы в первую очередь больше связаны с непосредственным наличием тромба и его размерами, нежели с пациентассоциированными факторами риска, то продолжительность ранней поддерживающей терапии определяется размерами тромба. Доказано, что для изолированного тромбоза вен голени достаточным является 6недельная, для бедренно-подколенного – 3-месячная, и для массивного ТГВ с вовлечением подвздошных и нижней полой вены – 6 месячная адекватная антикоагулянтная поддерживающей витамина К терапией (АВК) в терапия считается дозе, [76]. Стандартной назначение поддерживающей антагонистов Международное нормализованное отношение (МНО, англ. - INR) в интервале 2,0-3,0. В России зарегистрированы несколько препаратов – антагонистов витамина К (табл. 11). Подбор дозы антагонистов витамина К зависит от кратности взятия анализа на МНО в начале терапии. Рекомендуется исследовать кровь на МНО каждые 1-2 суток с коррекцией дозы препаратов. Затруднение в подборе дозы вызывают пациенты с генетически детерминированной гипо- или гиперчувствительностью к препаратам. Доказано, что пациенты с мутацией гена CYP2C9 имеют более длительный период выведения варфарина, и им требуются более низкие дозы препарата, а при мутации гена, кодирующего молекулу VKORC, напротив, доза варфарина может достигать 20 мг/сут [77]. Кроме того, у пациентов с генетически детерминированным дефицитом протеина C и S при приеме варфарина повышается риск кумаринового некроза кожи. 52 Поскольку в легочном русле имеется высокий эндогенный фибринолитический потенциал, то при ТЭЛА достаточным является 3-х месячная ранняя поддерживающая терапия, таким образом, наличие или отсутствие ТЭЛА не является показанием для пролонгации ранней поддерживающей терапии. Однако, необходимо всестороннее изучение пациента и оценка его факторов риска рецидива ВТЭ, только при уверенности в их отсутствии можно ограничиться ранней поддерживающей терапией. Таблица 11 Препараты антагонисты витамина К, зарегистрированные в России Международное Торговое непатентованное наименование название (производитель) Кратность приема Аценокумарол 1 р/сут Фениндион Варфарин натрия Длительность Средняя развития доза максимального эффекта после однократной дозы Синкумар (Ай Си 3-5 суток 4-6 мг Эн Польфа Жешув АО, Польша) Фенилин (ООО 24-30 ч 30-60 мг "Фармацевтическая компания "Здоровье", Украина) Варфарин (ООО 5-7 суток 5мг Озон, Россия; ЗАО «ФП Оболенское», Россия, ЗАО «Кононфарма продакшн», Россия); Варфарин Никомед (Никомед Дания Апс, Дания), Варфарекс (АО «Гриндекс», Латвия); Мареван (Орион Корпорейшн Орион Фарма, Финляндия) 53 1-2 раза в день 1 р/сут 7.3.2. Риск кровотечений при терапии АВК Определяющим фактором риска кровотечений у пациентов, принимающих эффекта, АВК, является длительность интенсивность терапии и антикоагулянтного применение сопутствующих препаратов. В частности, для внутричерепных кровоизлияний, как наиболее опасных, наибольшее влияние имеет интенсивность антикоагуляции [78]. При вторичной профилактике ВТЭ препаратами АВК со стандартным значением МНО 2,0-3,0 имеются два источника данных о частоте кровотечений. исследованиях с В рандомизированных высоким качеством данных контролируемых частота больших кровотечений в течение первых трех месяцев терапии составляет около 1%. При длительном приеме АВК частота фатальных кровотечений в течение года составляет 0,2-0,6%, больших кровотечений 2-3% и 5-15% для малых кровотечений. Однако, эти данные приведены для строго отобранных в исследование пациентов. В реальной жизни среди всех пациентов, принимающих АВК, частота кровотечений несколько выше [79]. Ретроспективный анализ когорты неотобранных пациентов со стандартизированной терапией АВК показал ежемесячную частоту больших кровотечений 0,82% в первые 3 месяца со снижением в последующие месяцы до 0,36%, что в общем составляет 4,3% больших кровотечений в год. Для сравнения Prandoni и соавт. [80] показывают частоту больших кровотечений 0,5% в год у специально отобранных пациентов с хорошим мониторингом МНО. Сопутствующие заболевания и состояния имеют большое влияние на частоту геморрагических осложнений. У пациентов с желудочнокишечными кровотечениями в анамнезе относительный риск кровотечений составляет 2,7, у пациентов с инсультом – 2,6, перенесенным инфарктом миокарда, почечной недостаточностью, 54 тяжелой анемией или диабетом – 2,2. Активный онкологический процесс также повышает риск кровотечений. В целом, при кровотечениях, вызванных передозировкой АВК, единственным доступным антидотом является свежезамороженная плазма. Имеющиеся в России препараты витамина К3 (викасол) даже при парентеральном введении начинают оказывать свой эффект лишь через 24-48 часов (когда в печени вновь начнут синтезироваться витамин-К-зависимые факторы свертывания – II (протромбин), VII, IX и X). 7.3.3. Длительность поддерживающей антикоагулянтной терапии Основополагающим фактом, определяющим оптимальную длительность поддерживающей терапии, является то, что при терапии АВК с МНО 2,0-3,0 частота рецидива ВТЭ очень низкая (менее 1%) [81]. Другим фактом является то, что после первого эпизода ВТЭ с транзиторными факторами риска при адекватно проведенной ранней антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭ крайне низок [82, 83]. Напротив, при наличии идентифицированных постоянных факторов риска продолжительность поддерживающей антикоагулянтной терапии должна быть неопределенно долгой. Это относится к таким состояниям, как антифосфолипидный синдром, генетически детерминированным тромбофилиям, таким как дефицит антитромбина, дефицит протеина С и S, пациентам с активным онкологическим процессом, а также пациентам с позитивным семейным анамнезом в отношении ВТЭ. Кроме того, описан феномен «догона» у пациентов с тромбофилиями, при котором после отмены длительной антикоагулянтной терапии резко возрастает частота рецидивов ВТЭ [84, 85]. 55 7.3.4. Альтернативы АВК при длительной поддерживающей терапии Одной из основных проблем терапии препаратами АВК является необходимость постоянного мониторинга МНО и поддержание его в целевом диапазоне (2,0-3,0). В контролируемых исследованиях в которых пациенты принимаю варфарин обязательно учитывают время нахождения в терапевтическом окне (Time in Therapeutic Range - TTR) и TTR считается достаточно хорошим при значении более 65%, ретроспективные исследования показывают TTR около 56% [186]. При низком значении TTR пациент может находиться в гипо- и/или гиперкоагуляции, что приводит или к увеличению частоты кровотечений или к рецидивам ВТЭ. С 1994 г проведено несколько рандомизированных клинических исследований оценки эффективности и безопасности НМГ по сравнению с АВК в ранней поддерживающей терапии после ТГВ. В одном из метаанализов, включавших 7 исследований и более 1300 пациентов [86], показано, что НМГ имеют большую безопасностью стороны кровотечений, сокращая количество больших кровотечений на 55%, однако не было отличий в выживаемости пациентов. В различных исследованиях используются различные дозировки НМГ для замещения стандартной терапии АВК, начиная с профилактической дозы до полной терапевтической дозы. Однако не было проведено исследований, сравнивающих напрямую эти режимы дозирования. Как правило, рекомендуется как минимум половина терапевтической дозы для длительной поддерживающей терапии. У онкологических больных в большом рандомизированном клиническом исследовании показана более эффективной схема с применением 75% от терапевтической дозы НМГ по сравнению с АВК [87]. С точки зрения практического использования следует учитывать цену длительного применения НМГ. Учитывая слабую доказательную 56 базу большей эффективности применения НМГ по сравнению с ВКА, то терапия антагонистами витамина К является методом выбора для большинства пациентов. Однако, у пациентов, у которых затруднительно проводить постоянный лабораторный мониторинг, либо у лиц с противопоказаниями к АВК, низкомолекулярные гепарины могут быть безопасной, эффективной и доступной альтернативной. Имеется большая группа пациентов, принимающих АВК, которым требуется прервать длительную поддерживающую терапию в вязи с предстоящим инвазивным или хирургическим вмешательством. НМГ могут использоваться в качестве «моста» на время от отмены до повторного назначения длительной поддерживающий терапии препаратами АВК [88]. Не было проведено рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность и безопасность применения в качестве «моста» НМГ по сравнению с НФГ. Более того, нет достаточных данных, позволяющих оценить частоту тромботических и/или геморрагических осложнений при применении НФГ в качестве «моста». В настоящее время разрабатываются, исследуются и внедряются новые препараты для первичной и вторичной профилактики ВТЭ. Одним из первых подобных препаратов был прямой ингибитор тромбина – ксимелагатран (Эксанта®, Астра-Зенека). Ксимелагатран является пролекарством [89]. После всасывания в тонком кишечнике препарат через два промежуточных продукта (этилмелагатран и ОНмелагатран), путем сложноэфирного гидролиза и восстановления, превращается в действующее вещество мелагатран. В исследовании THRIVE I (The Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism; 350 больных) показана одинаковая эффективность ксимелагатрана в разных дозах и терапии дальтепарином (200 МЕ/кг 1 раз в сутки) с последующим переходом на варфарин в предотвращении нарастания тромбов у больных острым проксимальным тромбозом глубоких вен. Вероятность развития кровотечений была сходной. 57 В исследовании THRIVE III (1233 человека) доказано, что замена варфарина, принимавшегося в течение 6 месяцев, ксимелагатраном в дозе 24 мг 2 раза в сутки (в течение 18 месяцев), снижает вероятность рецидива венозного тромбоза и риск кровотечений [90]. По данным исследования THRIVE Treatment (2489 человек), профилактика рецидива венозного тромбоза комбинацией эноксапарина (1 мг/кг п/к 2 раза в сутки в течение не менее 5 дней) и назначаемого в последующем варфарина сходна по эффективности с ксимелагатраном 36 мг 2 раза в день, однако риск кровотечений в первой группе был выше [91]. Препарат был одобрен и разрешен к применению для лечения ВТЭ и вторичной ее профилактики ЕМЕА (Европейское Агентство по Лекарственным средствам), однако FDA (Федеральное агентство по контролю лекарственных средств, США) отклонило заявку. В России в 2005 году препарат Эксанта® был зарегистрирован с единственным показанием – профилактика ВТЭ после плановых операций по эндопротезированию коленных и тазобедренных суставов в дозе 24 мг 2 раза в день не более 11 дней. В связи с накоплением фактического материала о препарате, выявлена достаточно высокая частота нарушения функции печени, в частности, повышение АЛТ при длительном приеме у каждого десятого больного [92], а также развитие нескольких случаев острой гепатотоксичности закончившихся гибелью пациентов, в 2006 г компания Астра-Зенека отозвала препарат и объявила о приостановке клинических испытаний препарата. В настоящее время уже зарегистрированы или проходят последние фазы клинических исследований для лечения ВТЭ следующие новые антикоагулянты: прямой ингибитор тромбина – дабигатрана этексилат (Прадакса®, Boehringer Ingelheim), пероральные ингибиторы Xа фактора – ривороксабан (Ксарелто®), апиксабан, эдоксобан. Характеристика препаратов представлена в таблице 12. 58 В открытом рандомизированном исследовании EINSTEIN-DVT приняло учатие 3449 пациентов с ТГВ, сравнивался ривароксабан (15 мг 2 рд 3 недели, далее 20 мг 1 рд) со стандартной терапией эноксапарином подкожно (до достижения МНО 2,0-3,0)+варфарин в дозе подобранной по МНО (2,0-3,0) на протяжении 3-6-12 месяцев. Ривароксабан показал эффективность в профилактике рецидива ВТЭ, аналогичную стандартной терапии (2,1% против 3,0%, p<0,001). Клинически значимые кровотечения случались в каждой группе с частотой 8,1% [93]. Таблица 12 Некоторые физико-химические и фармакологические свойства новых пероральных антикоагулянтов Препарат Ривороксабан Апиксабан Эдоксабан Молекулярная масса (кДа) Точка приложения Биодоступность, % Tmax Связывание с белками,% Т1/2, ч Выделение с мочой,% Выделение с желчью Специфический антидот Мониторинг коагулограммы 436 460 548 Дабигатрана этексилат 628 Фактор Xа Фактор Xа Фактор Xа тромбин 80-100 50 50 >60 2-4ч 92-95 3-4 ч 87 1,5 ч 40-60 0,5-2 ч 35 7-12 66 12 27 6-11 36-45 14-17 85% (неизм.) 28 25 Нет данных 6 нет нет Нет нет Одобрен Не требуется рутинно, антиХаактивность Не Нет данных требуется рутинно, антиХаактивность Евросоюз – Евросоюз – Япония – 2008, США 2011, США 2011 2011, Россия - - 2013 2013 59 Не требуется рутинно, тромбиновое время Евросоюз – 2008, США – 2010, Россия – 2009 – профилактика ВТЭ, 2014 – лечение ВТЭ В открытом рандомизированном исследовании EINSTEIN-PE [94] принимало участие 4832 пациента с симптомной ТЭЛА, схема лечения, длительность и группы были аналогичны предыдущему исследованию. Выявлено, что ривароксабан не хуже стандартной терапии в отношении рецидива ВТЭ (2,1% против 1,8%, p=0,003). При изучении безопасности показано, что частота больших кровотечений в группе ривароксабана была ниже, чем при стандартной терапии (1,1% против 2,2%, p=0,003). Летальность в группе ривароксабана была незначительно выше, умерло в группе ривароксабана 58 пациентов, в группе сравнения – 50 (р=0,53). В общем, объединяя данные исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE, можно сделать вывод, что терапия ривароксабаном не менее эффективна и безопасна стандартной терапии эноксапарином+варфарином в начальном и отдаленном периодах лечения ВТЭ. В двойном слепом, рандомизированном исследовании EINSTEINextension [95] сравнивался ривароксабан 20 мг 1 рд с плацебо на протяжении 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6-12 месячный курс лечения ВТЭ. В исследовании приняло участие 1197 пациентов. Ривароксабан показал большую по сравнению с плацебо эффективность в отношении рецидива ВТЭ (1,3% против 7,1%, р<0,001). Большие кровотечении наблюдались у 4 пациентов в группе ривароксабана (0,7%) И ни у одного в группе плацебо (p=0,11). Клинически значимые кровотечения чаще в группе ривароксабана (6% против 1,2%). Три пациента умерло во время исследования (один в группе ривароксабана и 2 в группе плацебо). Таким образом, применение ривароксабана в отдаленном периоде после эпизода ВТЭ также является достаточно эффективным и безопасным. С августа 2013 г ривароксабан зарегистрирован в России для лечения ВТЭ по следующей схеме: первые три недели 15 мг 2 раза в день, далее – 20 мг 1 раз в день. Другими зарегистрированными 60 показаниями являются – профилактика ВТЭ при эндопротезировании крупных суставов и фибрилляция предсердий. Другие антагониста фактора Ха, уже зарегистрированные за рубежом (апиксабан, эдоксабан) в России не имеют разрешения для лечения ВТЭ. Дабигатрана этексилат (Прадакса®, Boehringer Ingelheim) – прямой ингибитор тромбина, изучали в нескольких исследованих по лечению ВТЭ. RE-COVER [96] – рандомизированное, двойное слепое исследование пациентов с ВТЭ, получавших на начальном этапе парентеральные антикоагулянты (в среднем 9 дней), а далее – дабигатран 150 мг 2 раза в день или стандартную терапию варфарином (МНО 2,0-3,0). В исследовании приняло участие 2539 пациентов. В общем, частота рецидива ВТЭ в течение 6 месяцев при приеме дабигатрана составила 2,4%, варфарина - 2,1% . Частота больших кровотечения была сопоставима в группах дабигатрана и варфарина (1,6% против 1,9%), однако общая частота клинически значимых кровотечений была статистически реже (p=0,002) в группе дабигатрана, чем варфарина (5,6% против 8,8%) . Аналогичные результаты были получены и в исследовании RECOVER II [97] в которое было включено 2568 пациентов. В общем, частота рецидива ВТЭ в течение 6 месяцев при приеме дабигатрана составила 2,4%, варфарина - 2,2%. Частота больших кровотечения была сопоставима в группах дабигатрана и варфарина (1,2% против 1,7%), однако общая частота кровотечений была также статистически реже (p<0,0001) в группе дабигатрана, чем варфарина (15,6% против 22,1%). В двойное слепое рандомизированное исследовании RE-MEDY [98] были включены 2856 пациентов с ВТЭ уже получивших 3-12 месячную стандартную терапию. Пациенты в исследовании получали дабигатран 150 мг 2 раза в день или стандартную терапию на 61 проятжении в среднем 16 месяцев. В результате получено, что дабигатран имеет не меньшую эффективность в профилактике ВТЭ, чем варфарин (1,8% против 1,3%, р=0,03). Было выявлено меньше клинически значимых кровотечений в группе дабигатрана, чем в группе варфарина (5,6% против 10,2%), однако в группе дабигатрана выявлено больше острых коронарных синдромов в группе дабигатрана (0,9% против 0,2%, р=0,02). Летальность была схожей в обеих группах. В двойном слепом рандомизированном исследовании RE-SONATE [98] сравнивалась эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии дабигатраном в дозе 150 мг 2 рд по сравнению с плацебо у 1343 пациентов уже получивших стандартную антикоагулянтную терапию на протяжении 6-18 мес. Дабигатран показал свою эффективность по сравнению с плацебо в профилактике ВТЭ (0,4% против 5,6%), но в группе дабигатрана было больше клинически значимых кровотечений (5,3% против 1,8%). Частота острого коронаного синдрома и смертей была схожей в обеих группах. Таким образом, возможно сделать вывод, что частота острого коронарного синдрома в исследовании RE-MEDY выше в группе дабигатрана в связи с большим кардиопротективным эффектом варфарина. Дабигатрана этексилат (Прадакса®) в настоящее время зарегистрован в России для профилактики ВТЭ при эндопротезировании крупных суставов, профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, и с февраля 2014 г – для лечения ВТЭ. Таким образом, в настоящее время имеется эффективная и безопасная альтернатива приему варфарина как в раннем периоде лечения ВТЭ, так и при длительной поддерживающей терапии, и что особенно важно – препаратами не лабораторного мониторинга коагулограммы. 62 требующими постоянного 8. Хронические осложнения венозного тромбоэмболизма При впервые возникшем репарационные механизмы: тромботические массы, ВТЭ активируются фибринолиз окклюзирующие эндогенные уничтожает периферические свежие тромбы организовываются и реканализируются в течение нескольких недель и месяцев. И хотя проходимость вен восстанавливается, венозный отток полностью не восстанавливается, вследствие разрушения венозных клапанов. Венозный рефлюкс приводит к венозной гипертензии в нижних конечностях, вторичному варикозному расширению вен, появлению боли и отеков. Вследствие венозной гипертензии страдает микроциркуляция, что приводит к трофическим изменениям кожи, появлению венозных язв. Около 50% пациентов после перенесенного ТГВ страдают от различной степени выраженности постромбофлебитическго синдрома (ПТФС), 20% имеют выраженные симптомы венозной недостаточности. Венозные язвы появляются у 10% пациентов. С каждым рецидивом ТГВ на данной конечности риск тяжелого ПТФС возрастает [9]. Тромбоз глубоких вен верхних конечностей реканализируется в течение нескольких дней-недель. Как правило, у пациентов остаются симптомы, связанные с напряжением конечности, такие как боль, отек, изменение окраски кожи. Благодаря более выраженной фибринолитической активности в легочных сосудах, хроническая постэмболическая легочная гипертензия (ХПЭЛГ) после единичной тромбоэмболии развивается достаточно редко, не более 4% случаев [10], гораздо чаще развивается при длительной рецидивирующей зачастую бессимптомной ТЭЛА мелких ветвей. 63 8.1. Посттромбофлебитический синдром Поскольку хроническая венозная гипертензия является ведущим фактором патофизиологии ПТФС, компрессионная терапия является основным методом лечения данного заболевания. Рандомизированные клинические исследования показали эффективность градуированной компрессионной терапии. При своевременном назначении в начале лечения ТГВ, компрессионная терапия сокращает вероятность развития ПТФС в 2 раза и снижает тяжесть заболевания [99]. Компрессионные гольфы (ниже колена) являются трикотажем выбора для большинства пациентов, степень компрессии около лодыжки должна составлять 30-40 мм рт. ст. Примерно у половины пациентов с ТГВ развивается ПТФС, однако заболевание развивается в течение 2 лет после перенесенного ТГВ, поэтому компрессионная терапия должна быть назначена всем пациентам с ТГВ уже на начальной стадии лечения. Через 2 года должно быть проведено повторное обследование пациента, и если он/она имеет симптомы ПТФС (отеки, чувство тяжести в ноге) без компрессионного трикотажа, то ношение компрессионного трикотажа должно быть неопределенно долгим во избежание прогрессирования заболевания. Если пациент без компрессионного трикотажа не предъявляет жалоб, то возможно приостановить компрессионную терапию. При развитии трофических нарушений кожи, венозных язв компрессионная терапия также является основой патогенетического лечения в сочетании с местными и хирургическими методами лечения. 8.2. Хроническая постэмболическая легочная гипертензия Хроническая постэмболическая легочная гипертензия развивается как осложнение однократной массивной ТЭЛА или, наиболее часто, как осложнение многократно рецидивирующей ТЭЛА мелких ветвей (часто 64 бессимптомной) из невыявленного источника. После перенесенной ТЭЛА с правожелудочковой дисфункцией пациенты должны в течение года после эпизода проходить ЭХОКГ, и если имеются признаки нарастания легочной гипертензии, то следует думать о бессимптомных ТЭЛА мелких ветвей и следует решить вопрос о назначении антикоагулянтной терапии пожизненно. Если ХПЭЛГ недостаточности прогрессирует III-IV класса до по развития NYHA сердечной (Функциональная классификация хронической СН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, 1964), или же после первого эпизода ТЭЛА пациент достиг этого уровня, то необходимо рассмотреть вопрос о легочной тромбэндартерэктомии. Сама по себе операция сопряжена с высоким риском (периоперационная летальность 5-25%) и может быть выполнена только в специализированных учреждениях. После легочной тромбэндартерэктомии также требуется антикоагулянтная терапия, в некоторых центрах данную процедуру обязательно дополняют установкой постоянного кава-фильтра. 9. Другие проявления венозного тромбоэмболизма 9.1. Поверхностный тромбофлебит В настоящее время нет четкого разделения двух патогенетически различных заболеваний – острого тромбофлебита варикозно неизменной большой или малой подкожной вены и варикозной болезни нижних конечностей, осложненной тромбофлебитом [100]. Если в патогенезе первого основную роль играют те же факторы, что и при развитии ТГВ, то на развитие второго в первую очередь влияют изменения сосудистой стенки и замедление тока крови в вариксах. В связи с этим до сих пор нет четких алгоритмов лечения данных заболеваний. Ряд авторов [101] придерживаются следующей тактики: 65 при уровне тромбоза БПВ до нижней трети бедра – консервативная терапия, включающая антикоагулянты прямого действия (с переводом или без на непрямые), НПВС, венотоники и компрессионную терапию. При уровне тромбоза выше нижней трети бедра – консервативная терапии дополняется операцией Троянова (перевязка БПВ у устья) с целью профилактики миграции тромба в бедренную вену и ТЭЛА. В дальнейшем, после стихания воспалительных явлений, через несколько месяцев – выполнение венэктомии комбинированным способом. Однако, мы не согласны с подобной тактикой ведения пациентов. Учитывая, что в 10-20% случаев тромбофлебит подкожных вен может через систему перфорантных вен перейти на глубокую венозную систему [102] и быть источником ТЭЛА или в дальнейшем привести к развитию ПТФС, мы рекомендуем выполнение венэктомии с перевязкой несостоятельных перфорантных вен в как можно более раннем периоде, а при уровне тромбофлебита выше нижней трети бедра (восходящий) – в экстренном порядке. Кроме профилактики ТЭЛА подобная тактика позволяет также сократить сроки реабилитации и временной нетрудоспособности, поскольку сама операция не намного более травматична, чем операция венэктомии при неосложненной варикозной болезни. 9.2. Тромбоз глубоких вен верхних конечностей Поскольку тромбоз глубоких вен верхних конечностей также может нести в себе опасность ТЭЛА, то тактика лечения должна быть сходной с тактикой при ТГВ нижних конечностей. В настоящее время нет рандомизированных клинических исследований по лечению ТГВ верхних конечностей [4]. По аналогии, на первоначальном этапе следует назначать НМГ с переводом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами. Большинство авторов отмечают достаточную 66 длительность терапии как 3 месяца. Также возможно выполнение местного тромболизиса, задокументировано множество случаев успешных эндоваскулярных вмешательств. Также показана градуированная компрессия по аналогии с ТГВ нижних конечностей, существуют компрессионные рукава, которые нужно подбирать индивидуально. 10. Лечение ВТЭ в клинике За период 2009-2013 гг в отделении сосудистой хирургии Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (г.Уфа) пролечено 253 пациента с тромбозами глубоких вен н/к (с ТЭЛА и без) и 213 пациентов с острым восходящим тромбофлебитом подкожных вен нижних конечностей. Половозрастная структура пациентов отражена в таблице 13. Как видно из представленной таблицы, возрастная структура тромбозов глубоких вен у мужчин и женщин не имеет значимых различий. Кроме того, пациенты старшей возрастной группы (более 60 лет) составили практически половину всех пролеченных тромбозов. Таблица 13 Половозрастная структура пациентов с тромозом глубоких вен и тромбофлебитом подкожных вен Возраст, лет 18-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70 и старше итого Тромбоз глубоких вен Тромбофлебит подкожных вен м ж м ж 3 (2,4%) 3 (2,3%) 1 (3,6%) 4 (2,2%) 14 (11,4%) 16 (12,3%) 2 (7,1%) 18 (9,7%) 20 (16,3%) 21 (16,2%) 3 (10,7%) 27 (14,6%) 22 (17,9%) 24 (18,5%) 5 (17,9%) 34 (18,4%) 29 (23,6%) 29 (22,3%) 9 (32,1%) 54(29,2%) 35 (28,5%) 37 (28,5%) 8 (28,6%) 48 (25,9%) 123 (100%) 130 (100%) 28 (100%) 185 (100%) У пациентов с тромбофлебитом подкожных вен соотношение мужчин и женщин практически во всех возрастных групах составила 67 1/7-1/8, что связано с тем, что практически все тромбофлебиты были ассоциированы с наличием варикозно-расширенных вен, а соотношение мужчин и женщин, страдающих варикозной болезнью, в общей популяции примерно такое же. Следует отметить, что госпитализация в отделение сосудистой хирургии проводилась при остром нелеченном тромбозе глубоких вен и при неадекватно проведенном лечении в районных ЛПУ или других отделениях РКБ им. Г.Г Куватова с прогрессированием тромбоза до подвздошного уровня или наличием эмболоопасного тромба любого уровня. При дистальных тромбозах и отсутствии флотации головки тромба пациенты направлялись на амбулаторное или стационарное лечение по месту жительства. В целом, 245 из 253 пациентов были выполнены инвазивные вмешательства по поводу ВТЭ (каваграфия, ангиопульмонография, имплантация кава-фильтра, венозная тромбэктомия и/или пликация магистральных вен). Среди пациентов с ТГВ только 61(24,1%) имели жалобы, подозрительные на ТЭЛА, из них 14 (5,5% среди общего числа пациентов с ТГВ) имели картину массивной ТЭЛА с нарушением системной гемодинамики, падением АД, острой правожелудочковой недостаточностью. Диагноз тромбоза глубоких вен выставлялся на основании УДС вен нижних конечностей, а при тромбозах илиокавального сегмента и затрудненной визуализации выполнялась каваграфия, илиакография. Диагноз симптомного ангиопульмонографии, ТЭЛА подтверждали КТ-ангиопульмонографии, данными сцинтиграфии легких. С целью выявления бессимптомной тромбоэмболии легочной артерии всем пациентам с ТГВ мы проводили или сцинтиграфию легких, или КТ-ангиопульмонографию. Среди 192 пациентов с тромбозом глубоких вен без клинического подозрения на ТЭЛА выявлено 105 68 (54,7%) случаев бессимптомной ТЭЛА (субсегментарные, сегментарные ветви). Таким образом, общая частота ТЭЛА (симптомной и бессимптомной) составила 65,6% (166 пациентов). По данным УДС вен и каваграфии эмболоопасные флотирующие тромбы (более 3-4 см) выявлены у 111 пациентов (43,8%), из них у 36 (32,4%) – в илеокавальном и 75 (67,6%) в бедренно-подколенном сегментах. 32 (88,9%) пациентам с флотирующим тромбом илиокавального сегмента установлен кава-фильтр, у 4 (11,1%) пациентов флотация тромба распространялась на супраренальный отдел, и установить кава-фильтр было невозможно, в связи с чем данным пациентам была выполнена открытая тромбэктомия из нижней полой вены и ее пликация. Пациентам с флотирующим тромбом бедренноподколенного сегмента выполнена пликация бедренной вены (с тромбэктомией и без нее). В 9 случаях кава-фильтр устанавливали пациентам при наличии не эмболоопасного тромба по другим показаниям: массивная ТЭЛА при невозможности проводить достаточную антикоагулянтную терапию (активное кровотечение, геморрагический инсульт). Среди 213 пациентов с тромбофлебитом подкожных вен у 26 (12,2%) тромб через сафено-феморальное соустье флотировал в бедренную вену. Массивную ТЭЛА наблюдали в 2-х случаях, и данным пациентам установили кава-фильтр, поскольку даже операция Троянова представляла для них риск. В остальных 24 случаях пациентам выполняли тромбэктомию из бедренной вены и венэктомию комбинированным способом тромбированной большой подкожной вены. Из 43 установленных кава-фильтров только 12 являлись временными (OptEase), из них удалить удалось лишь 2 (16,7%). Причинами, по которым удалить кава-фильтр было невозможно, являлись: в 3-х случаях – эмболия кава фильтра тромботическими 69 массами (25%), в 5 (41,7%) – отсутствие фиксации головки тромба и ее продолжающаяся флотация, в 2 (16,7%) – отсутствие возможности назначить адекватную антикоагулянтную терапию. Системный тромболизис при массивной ТЭЛА выполнили в 8 из 16 случаев, из них 1 случай осложнился небольшим субарахноидальным кровоизлиянием, после которого пациентка получала лечение в отделении неврологии и выписалась с незначительным неврологическим дефицитом. В 3-х случаях тромболизис был неэффективен, и пациенты умерли при клинике острой сердечно-сосудистой недостаточности. В 2-х случаях пациентам с массивной ТЭЛА во время проведения ангиопульмонографии пациентам выполнили селективный тромболизис с механической фрагментацией тромба с положительным эффектом, регрессом острой легочной гипертензии. Консервативная терапия ВТЭ включала в себя назначение прямых антикоагулянтов: нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ). НФГ назначался по 400-800 ЕД/кг в сутки под контролем АЧТВ (в 1,5-2 раза выше нормы) в первые сутки каждые 4-6 часов, далее ежедневно, а также под контролем количества тромбоцитов еженедельно. НМГ назначались согласно рекомендациям по весу пациента (эноксапарин (клексан) – 1мг/кг (100 МЕ/кг) 2 р\сут, надропарин (фраксипарин) – 86 МЕ/кг 2 р/сут, дальтепарин (фрагмин) – 120 МЕ/кг 2 р/сут). Оральные (непрямые) антикоагулянты - антагонисты витамина К (варфарин) назначались по возможности с первого дня лечения совместно с прямыми антикоагулянтами. Подбор дозы проводился индивидуально под контролем МНО (2,0-3,0). Отмена прямых антикоагулянтов проводилась по достижении МНО≥2.0. Длительность терапии непрямыми антикоагулянтами была не менее 6 мес., а при рецидивном ВТЭ – пожизненно. 70 С августа 2013 г (после регистрации препарата) пациентам с ВТЭ начали назначать новый антикоагулянт – ксарелто. Всего данный препарат с августа по декабрь 2013 г принимали 18 пациентов, ни у одного из пациентов не выявлено рецидивов ВТЭ и кровотечений. Таблица 14 Результаты генетического анализа на тромбофилию Мутация Фактор II (F2 G20210A ) Мутация Лейден (F5 1691) Фактор VII (F7. G10976A, Arg353Gln) Фактор XIII (F13A1 (G>T, Val35Leu) Полиморфизм -455 G->А гена бета-цепи фибриногена Интегрин альфа-2 (ITGA2, C807T) Интегрин бета-3 (ITGB3, T1565C) (Leu59Pro) Мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI-1, 675 5G/4G) Итого Гомозигота, количество случаев A/A - 4 A/A - 3 G/G - 1 G/G - 0 A/A -3 Гетерозигота, количество случаев G/A - 6 G/A - 7 G/A 1 G/Т - 2 G/A - 4 С/С - 1 C/C - 1 С/Т - 4 C/Т - 3 4G/4G -3 5G/4G - 5 48 В послеоперационном периоде проведен генетический анализ на тромбофилию 30 пациентам с ТГВ в возрасте 18-40 лет по 8 локусам в ГБУЗ "Республиканский перинатальный центр" г.Уфы (табл. 14). Как видно из таблицы, у 30 пациентов выявлено 48 маркеров генетических тромбофилий, при этом ни одной генетической тромбофилии не выявлено у 2 пациентов, по 1 маркеру выявлено у 18 пациентов, по 2 маркера – у 6 пациентов, по 3 маркера – у 3 пациентов и по 4 маркера выявлено у 2 пациентов. Таким образом, подавляющее большинство пациентов до 40 лет имели генетические маркеры тромбофилии. Всем пациентам с генетическими маркерами тромбофилии назначена антикоагулянтная поддерживающая терапия на неопределенно долгий срок (пожизненно). 71 Среди 130 пациентов с ТГВ в возрасте старше 60 лет у18 (13,8%) выявлены злокачественные заболевания (2 случая – рак поджелудочной железы, 6 случаев – рак предстательной железы, 2 случая – рак мочевого пузыря, 3 случая – рак шейки матки, 1 случай – рак яичка, 1 случай – рак яичника, 2 случая – саркома мягких тканей нижней конечностей, 1 случай – рак молочной железы). Данным пациентам антикоагулянты также назначены пожизненно. Кроме того, показаниями к пожизненному назначению антикоагулянтов являлся имплантированный кава-фильтр. В раннем периоде ВТЭ умерло, как указано ранее, 3 пациента с массивной ТЭЛА. Отдаленные результаты от 6 мес до 5 лет прослежены у 124 пациентов (49%), остальные пациенты не являлись на прием в Консультативную поликлинику РКБ им. Г.Г.Куватова. Из указанных 124 пациентов рецидив ТГВ наблюдался у 6 (4,8%) пациентов, рецидив ТЭЛА – у 3 (2,4%) – во всех случаях – при самовольном прекращении пациентами терапии непрямыми антикоагулянтами. Нефатальные массивные кровотечения наблюдались у 2 (1,6%) пациентов с передозировкой АВК, нарушивших режим контроля за МНО. Посттромбофлебитический синдром с явлениями хронической венозной недостаточности II степени (по В. С. Савельеву) развился у 38 (30,6%) пациентов, а III степени с трофическими язвами – у 21 (16,9%) пациентов. При этом установлено, что ни один из пациентов с ХВН III степени не носил компрессионный трикотаж с дозированной компрессией. В дальнейшем данным пациентам была выполнена дерматомная кожная пластика и венэктомия комбинированным способом для заживления трофической язвы. Хроническая постэмболическая легочная гипертензия I-II степени по ЭХОКГ выявлена у 10 (76,9%) из 13 выживших после массивной 72 ТЭЛА пациентов, у 3 (23,1%) пациентов данных за легочную гипертензию не выявлено. Таким образом, своевременной эффективность постановки диагноза, лечения ВТЭ обоснованного зависит от применения консервативных и хирургических методов лечения, а также от приверженности пациентов лечению. Только постоянное соблюдение лечения ВТЭ позволит снизить летальность от ТЭЛА. 73 Глава 2. Профилактика венозного тромбоэмболизма у хирургических и нехирургических пациентов Согласно факторам риска развития ВТЭ, наиболее часто данное заболевание возникает у стационарных больных. Частота развития ВТЭ у стационарных больных при отсутствии профилактики согласно литературным данным [103] приведена в таблице 15. Таблица 15 Частота развития ВТЭ у стационарных больных при отсутствии профилактики Группа больных Терапевтические заболевания Хирургические заболевания Большие гинекологические операции Большие урологические операции Нейрохирургия Инсульт Протезирование крупных суставов Обширная травма Частота ВТЭ, % 10-20% 15-40% 15-40% 15-40% 15-40% 20-50% 40-60% 40-80% 1. Профилактика ВТЭ в хирургии Частота развития ВТЭ в общехирургической практике зависит от наличия факторов риска со стороны пациента (возраст, прием эстрогенов, длительная иммобилизация, ожирение, ВТЭ в анамнезе), а также от вида и продолжительности анестезии, продолжительности и вида операции, ведения послеоперационного периода. В метаанализе, проведенном И.Н. Бокаревым и соавт. (2009) [104], приведена эффективность профилактики ВТЭ в общей хирургии, гинекологии, нейрохирургии, травматологии и ортопедии (табл. 16, 17, 18, 19, 20). 74 Таблица 16 Эффективность профилактики ВТЭ в общей хирургии (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Кол-во Частота пациентов ВТЭ, % Аспирин Эластические чулки Низкие дозы НФГ НМГ Перемежающаяся пневматическая компрессия 372 196 10339 9364 132 20,5 15 7,5 6,5 4,5 Степень снижения риска 20 44 68 76 88 Таким образом, наиболее эффективным методом профилактики ВТЭ является назначение гепаринов, а при противопоказании к ним – прерывистая пневмокомпрессия. Наиболее высокий риск ВТЭ у гинекологических пациенток наблюдается при больших оперативных вмешательствах по поводу опухолей малого таза, особенно злокачественных. Таблица 17 Эффективность профилактики ВТЭ в гинекологии (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Кол-во Частота пациентов ВТЭ, % Нелеченный контроль Эластические чулки Гепарины Перемежающаяся пневматическая компрессия 945 104 1092 253 15,5 1,5 7,5 9,5 Степень снижения риска 99 56 44 В нейрохирургической практике, в отсутствие профилактических мероприятий, частота ВТЭ может достигать 90%, особенно у пациентов с повреждением спинного мозга. Из-за опасности кровотечений гепаринотерапию начинают через 12 часов после операции (при отсутствии признаков внутричерепного 75 кровотечения). При высоком риске кровотечений показано применение перемежающейся пневмокопрессии, которая может быть начата даже до операции. Продолжительность профилактических мероприятий зависит от состояния пациента и при сохраняющемся глубоком неврологическом дефиците – неопределенно долго. Таблица 18 Эффективность профилактики ВТЭ в нейрохирургии (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Кол-во Частота пациентов ВТЭ, % Нелеченный контроль Эластические чулки Гепарины Перемежающаяся пневматическая компрессия 415 80 50 434 22 10,5 9 7,5 Степень снижения риска 60 73 66 Факторами риска ВТЭ в ортопедии и травматологии являются повреждения длинных трубчатых костей нижних конечностей, травма спины, черепа, таза, непосредственная травма вен, а также длительная иммобилизация пациента. Наиболее часто послеоперационный период осложняется ВТЭ при эндопротезировании крупных (коленных и тазобедренных суставов). Таблица 19 Эффективность профилактики ВТЭ при эндопротезировании тазобедренного сустава (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Кол-во Частота пациентов ВТЭ, % Нелеченный контроль Аспирин Эластические чулки Низкие дозы НФГ Варфарин Перемежающаяся пневматическая компрессия 626 473 290 1016 1828 423 76 54 40 42 30 22 20,5 Степень снижения риска 26 23 45 59 63 Продолжительность антикоагулянтной терапии после эндопротезирования крупных суставов должна составлять не менее 1 месяца, поскольку от 45 до 80% ВТЭ случается уже после выписки из стационара. Таблица 20 Эффективность профилактики ВТЭ при эндопротезировании коленного сустава (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Кол-во пациентов Частота ВТЭ, % 199 443 145 236 1249 110 64 56 60,5 43,5 46,5 29 Нелеченный контроль Аспирин Эластические чулки Низкие дозы НФГ Варфарин Перемежающаяся пневматическая компрессия Степень снижения риска 13 6 33 27 56 В настоящее время в Российской Федерации действует приказ Министерства Здравоохранения от 9 июня 2003 г. №233 «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ВЕДЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ОТРАСЛЕВОГО БОЛЬНЫХ. АРТЕРИИ СТАНДАРТА ПРОФИЛАКТИКА ПРИ «ПРОТОКОЛ ТРОМБОЭМБОЛИИ ХИРУРГИЧЕСКИХ И ИНЫХ ИНВАЗИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ» (ОСТ 91500.11.0007-2003)». Согласно этому приказу все пациенты разделены на 2 группы риска (табл. 21). Профилактика ВТЭ включает следующие мероприятия: максимальную и возможно более раннюю активизацию больных, перенесших хирургические вмешательства; обеспечение максимально возможной активности мышц нижних конечностей пациентов, находящихся на длительном постельном режиме; 77 местные процедуры, увеличивающие объемный поток крови через глубокие вены нижних конечностей (эластическая компрессия нижних конечностей, перемежающаяся пневмокомпрессия). Для пациентов высокого риска вышеперечисленные методы дополняются введением препаратов, снижающих риск тромботических осложнений. Используются прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины), непрямые антикоагулянты (в первую очередь - варфарин). Использование антикоагулянтов достоверно снижает частоту послеоперационного венозного тромбоза и тромбоэмболии (убедительность доказательств - А). Таблица 21 Группы риска ВТЭ хирургических пациентов Низкий риск Факторы риска, Факторы риска, обусловленные обусловленные операцией состоянием больного неосложненные отсутствуют вмешательства продолжительно стью до 45 минут (аппендэктомия, грыжесечение, роды, аборт, трансуретральна я аденомэктомия) Высокий риск (наличие хотя бы одного) Факторы риска, Факторы риска, обусловленные обусловленные операцией состоянием больного расширенные операции на органах грудной, брюшной полостей и забрюшинного пространства (экстирпация пищевода, гастрэктомия, панкреатэктомия, колэктомия и др.), ортопедические и травматологические операции на крупных суставах и костях, ампутация бедра, эндоваскулярные вмешательства (баллонная дилатация артерий, имплантация стентов в сосуд, эндоваскулярная тромбэктомия и др.); планируемая продолжительность операции более 2 часов. 78 висцеральные злокачественные новообразования, химиотерапия; тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе, варикозное расширение вен; паралич нижних конечностей, длительная иммобилизация больного; гнойная инфекция; тромбофилии; сахарный диабет; ожирение; прием эстрогенов; послеродовой период менее 6 недель; иммобилизация больного более 4 дней до операции; возраст старше 45 лет; сердечная или легочная недостаточность II и выше стадии. Алгоритм профилактики прямыми антикоагулянтами (уровень убедительности доказательства – А) Гепарин натрия - назначают в суточной дозе 15000 МЕ, при массе тела ниже 50 кг суточную дозу гепарина снижают до 10000 МЕ. Гепарин вводят под кожу живота, интервал между инъекциями 8 часов. В плановой хирургии первая инъекция осуществляется за 2 часа до операции. Низкомолекулярные гепарины. Существует два подхода к назначению препаратов: основанный на расчетах и на результатах клинических исследований. Расчет дозы: от 4000 до 6000 ЕД анти-Ха в сутки. Поскольку имеются исследования, выполненные с уровнем убедительности доказательств А по дозировкам без учета анти-Ха активности, врачу при выборе дозы препарата необходимо ориентироваться либо на расчетные величины, либо на результаты исследований. Первую инъекцию выполняют за 2 или за 12 часов до операции (последний режим предпочтительнее при спинальной анестезии убедительность доказательств С). Инъекции делают под кожу живота 1 или 2 раза в сутки (достоверных различий в режимах введения нет). В экстренной хирургии возможно начало гепаринопрофилактики после хирургической операции, но не позже 12 часов после ее окончания. Дальтепарин (фрагмин) - суточная доза 5000 МЕ, при массе тела выше 120 кг суточная доза 7500 МЕ. В клинических исследованиях изучена суточная доза 5000 МЕ. Надропарин кальция (фраксипарин) - суточная доза 5750 МЕ (0,6 мл), при массе тела выше 120 кг суточная доза 7550 МЕ (0,8 мл). В клинических исследованиях показана более высокая эффективность дозировки 0,3 (2875 ЕД), чем нефракционированного гепарина в дозе 15000 ЕД в сутки, в одном исследовании при весе пациентов свыше 70 кг использовалось 0,6 мл надропарина кальция (5750 ЕД). 79 Эноксапарин (клексан) – суточная доза 4000 МЕ (40 мг), при массе тела выше 120 кг суточная доза 6000 МЕ (60 мг). В исследованиях, в основном, показана эффективность 30-40 мг эноксапарина, имеются сообщения о том, что доза 20 мг статистически не отличается по эффективности от 15000 ЕД нефракционированного гепарина в сутки. Профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов в 2-3 раза эффективнее обычного гепарина, клинико-экономический анализ, выполненный в нашей стране, показывает, как минимум, одинаковый размер общих затрат на проведение профилактики тромбоэмболии (убедительность доказательств - В). Продолжительность профилактической гепаринизации – не менее 10 дней. При сохранении факторов риска: иммобилизация; гнойная инфекция; длительная катетеризация центральных сосудов; химиотерапия; сахарный диабет; неудаленная злокачественная опухоль; тромбофилии, исключая дефицит антитромбина III; ортопедические вмешательства; целесообразно продлить антикоагулянтную профилактику. В этом случае дополнительным аргументом может служить сохранение тромбинемии (высокий уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов и др.). Завершение профилактического курса производится индивидуально с учетом динамики факторов риска и тромбинемии. Пролонгация проводится низкомолекулярными гепаринами в указанных выше дозах либо другими антикоагулянтами (непрямые - предпочтительно варфарин, под контролем МНО в пределах от 2,0 до 3,0, у лиц старше 65 лет - от 1,5 до 1,8). В настоящее время появились новые антикоагулянты, в том числе и пероральные, одобренные в РФ, применение которых возможно у хирургических больных (табл. 22). 80 Таблица 22 Новые антикоагулянты для профилактики ВТЭ в хирургии Препарат Прадакса (дабигатрана этексилат) Показание Профилактика ВТЭ после ортопедических операций Ксарелто (ривароксабан) Профилактика ВТЭ после ортопедических операций Эликвис (Апиксабан) Профилактика ВТЭ после ортопедических операций Арикстра Профилактика ВТЭ после (фондапаринук ортопедических операций; с натрия) Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений; Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания Цибор Профилактика ВТЭ при (бемипарин общехирургических и натрия) ортопедических вмешательствах Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов с умеренным и высоким риском тромбообразования Флюксум Профилактика ТГВ в общей и (парнапарин ортопедической хирургии натрия) 81 Режим применения Через 1-4 часа после операции капс. 110 мг, далее 220 мг 1 раз в день в течение 10 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 28-35 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава) Через 6-10 часов после операции по 1 таб 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед (эндопротезирование коленного сустава) или 5 нед (эндопротезирование тазобедренного сустава) Через 12-24 часов после операции по 1 табл. 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 1014 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 32-38 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава) Ортопедическая и полостная хирургия: 2,5 мг 1 раз в сутки после п/к (не ранее чем через 6 ч после завершения операции), далее 2,5 мг/сут. Курс лечения не менее 5–9 дней. в ортопедии – до 24 дней. Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений: 2,5 мг 1 раз в сутки п/к. Продолжительность лечения от 6 до 14 дней. Общехирургические вмешательства с умеренным риском ВТЭ: по 2500 МЕ за 2 часа до или через 6 часов после операции, далее 2500 МЕ/сут Обща хирургия – 0,3 мл (3200 антиХа МЕ) за 2 часа до операции, затем 1 раз/сут не менее 7 дней Ортопедия – 0,4 мл (4250 антиХа МЕ) за 12 часов до и после операции, далее 1 раз/сут не менее 10 дней 2. Профилактика ВТЭ у нехирургических пациентов. Несмотря на то, что риск развития ВТЭ выше у хирургических пациентов, 70-80% фатальных госпитальных ТЭЛА приходится на нехирургических пациентов (И.Н. Бокарев и соавт, 2009). Так, при тяжелой сердечной недостаточности частота ТГВ составляет 45-70%, при хронических обструктивных болезнях легких – у 26% пациентов. Проведено 3 крупных рандомизированных исследования по профилактике ВТЭ у терапевтических больных: PREVENT, MEDENOX и ARTEMIS. В рандомизированом исследовании PREVENT [105] дальтепарин (5000 МЕ/сут) сравнивался с плацебо у пациентов с острой терапевтической патологией для профилактики ВТЭ. Количество эпизодов ВТЭ при применении дальтепарина снизилось почти в 2 раза (2,77% против 4,96%). В рандомизированном исследовании MEDENOX [106] сравнивали эноксапарин в дозах 20 мг/сут и 40 мг/сут на протяжении 14 дней с плацебо у терапевтических пациентов. В результате получено, что эноксапарин в дозе 40 мг/сут снижает риск ВТЭ в 3 раза (5,5% по сравнению с 14,9% в группе плацебо), а в дозе 20 мг/сут не влияет на частоту ВТЭ (15,0%). В рандомизированном исследовании сравнивали ARTEMIS эффективность фондапаринукса (Арикстра) 2,5 мг/сут с плацебо в профилактике ВТЭ у терапевтических больных [107]. Выявлено, что применение фондапаринукса у терапевтических больных снижает риск развития ВТЭ почти в 2 раза (5,6% против 10,5%). В рандомизированном исследовании PRINCE [108] включен 471 пациент с терапевтической патологией (сердечная недостаточность IIIIV класса по NYHA, пневмония, интерстициальные болезни легких, хронические интерстициальные болезни 82 легких и др.) и проанализирована эффективность профилактики ВТЭ с использованием НФГ (5000 Ед 3 раза в сут) по сравнению с НМГ (эноксапарин 40 мг/сут). Применение НМГ у данных пациентов показало большую эффективность в профилактике ВТЭ (8,4% против 10,4%). Риск развития ВТЭ при инсультах составляет до 50%, и 5% смертей в раннем многоцентровом периоде инсульта рандомизированном обусловлена исследовании ТЭЛА. В IST(Iternational stroke trial) (19435 пациентов), выявлено, что применение низких доз гепарина (10 тыс Ед/сут) снижает риск ТЭЛА до 0,8%, а аспирин не эффективен для профилактики ВТЭ у данных пациентов [109]. В метаанализе И.Н. Бокарева и соавт, 2009 [104] проведено сравнение эффективности НФГ и НМГ в профилактике ТЭЛА при инсультах (табл. 23). Таблица 23 Эффективность профилактики ВТЭ при инсультах (И.Н. Бокарев и соавт., 2009) Профилактика Нелеченный контроль Низкие дозы НФГ НМГ Кол-во пациентов 346 Частота ВТЭ, % 54,5 Степень снижения риска - 364 158 24 23 56 58 Применение гепаринов при ОНМК по ишемическому типу всегда сопряжено с риском диапедезного кровоизлияния в ишемический очаг и геморрагической трансформации инсульта, поэтому следует соблюдать следующее условия: 1. Гепарины не следует применять, если ишемический очаг поражает более ½ полушария; 2. Не допускать высокого подъема АД пациента. При геморрагическом инсульте традиционно считается, что применение гепаринов противопоказано. Однако в настоящее время 83 появляются данные, что раннее назначение гепаринов является безопасным и снижает частоту ВТЭ. Так, в исследовании А.И. Хрипун и соавт. (2012) [110] показано, что раннее (2-4 сутки от начала заболевания) назначение профилактических доз гепарина у больных с внутримозговыми и внутричерепными гематомами является более безопасной и эффективной схемой, так как снижает частоту венозных тромбозов в системе нижней полой вены и фатальных тромбоэмболических осложнений, по сравнению с более поздним (5 и более сутки) назначением гепаринопрофилактики. Таким образом, не вызывает никаких сомнений, что у тяжелых терапевтических пациентов необходима профилактика ВТЭ. Однако, в настоящее время в России нет приказов, отраслевых стандартов, регламентирующих стратификации проведение пациентов подобной по группам профилактики, риска. Имеются нет лишь клинические рекомендации по профилактике ВТЭ, включенные в «Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений», 2010 г. [187]. В результате, ответственность за принятие решения и проведение профилактики ВТЭ лежит на лечащем враче. Необходима разработка стандарта подобного отраслевому стандарту у хирургических больных. За основу могут быть взяты рекомендации упомянутые Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2010), а также рекомендации ACCP 9th Ed. (2012) [52]. По рекомендациям ACCP 9th Ed. (2012) пациенты с нехирургической патологией стратифицируются по риску развития ВТЭ (табл. 24) согласно The Padua Prediction Score [111]. 84 Рекомендациии для нехирургических пациентов (по ACCP 9th Ed.): 1. Для пациентов с высоким риском ВТЭ показана антикоагулянтная профилактика с использованием НМГ, НФГ 2 или 3 раза в день или фондапаринукса. 2. Для пациентов с низким риском ВТЭ рекомендована профилактика ВТЭ с использованием механических методов профилактики (градуированная компрессионная терапия). 3. Для пациентов с высоким риском кровотечений не рекомендуется профилактика ВТЭ антикоагулянтами. 4. Для пациентов с высоким риском ВТЭ и высоким риском кровотечений или применение активным кровотечением рекомендовано методов профилактики механических (градуированная компрессионная терапия или прерывистая вневмокомпрессия), после снижения риска кровотечений и сохраняющемся риска ВТЭ рекомендовано назначение антикоагулянтнов. 5. Профилактика ВТЭ должна проводиться все время нахождения пациента в стационаре. 6. Для пациентов в крайне тяжелом состоянии (в отделении реанимации и интенсивной терапии) необходимо проведение скрининга ТГВ при помощи УЗИ. 7. Для пациентов в крайне тяжелом состоянии (в отделении реанимации и интенсивной терапии) необходимо проведение профилактики ВТЭ с использованием НФГ или НМГ. К пациентам с высоким риском кровотечений относятся: пациенты с желудочно-кишечной язвой, любыми спонтанными кровотечениями в ближайшие 3 месяца, тромбоцитопенией (<50x109/л), печеночной (МНО>1,5) и почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин/м2) и др. 85 Таблица 24 Факторы риска ВТЭ у нехирургических пациентов (The Padua Prediction Score) Фактор Баллы Активное онкологическое заболевание 3 ВТЭ в анамнезе (за исключением тромбофлебита подкожных вен) 3 Иммобилизация 3 Диагностированная тромбофилия 3 Предшествующая операция или травма (менее 1 мес.) 2 Возраст ≥ 70 лет 1 Сердечная и/или дыхательная недостаточность 1 Острый инфаркт миокарда или ишемический инсульт 1 Острая инфекция и/или ревматологическое заболевание 1 Ожирение (индекс массы тела ≥30) 1 Гормональная терапия 1 Высокий риск считается при сумме баллов ≥4 В исследование включено 1180 нехирургических пациентов не получавших профилактику ВТЭ, среди которых 60,3% по этой стратификации были отнесены к низкому риску, 39,7% - к высокому. Среди пациентов низкого риска частота ВТЭ составила 0,3%, у пациентов высокого риска – 11,0% (ТГВ – 6,7%, нефатальное ТЭЛА – 3,9%, фатальное ТЭЛА – 0,4%). 3. Профилактика ВТЭ в клинике При анализе структуры пациентов в РКБ им Г.Г.Куватова (табл. 25), с ТГВ и/или ТЭЛА, которым выполнялись инвазивные вмешательства (каваграфия, ангиопульмонография, имплантация кавафильтра, венозная тромбэктомия и/или пликация магистральных вен) выявлено, что 132 (53,9%) из 245 пациентов – это пациенты уже находившиеся на стационарном лечении в отделениях РКБ им. Г.Г. Куватова с другой патологией (табл. 25). Количество вмешательств по отделениям представлено на графике 1. 86 Таблица 25 Структура вмешательств при эмболоопасных ТГВ Вмешательство Пликация бедренной вены Пликация нижней полой вены Имплантация кава-фильтра Каваграфия, ангиопульмонография Всего Поступивших Из других первично в отделений отделение РКБ им. Г.Г. сосудистой Куватова хирургии 51 24 3 1 17 26 50 73 121 124 Итого 75 4 43 123 245 При анализе историй болезни данных пациентов выявлено, что у всех отсутствовала или была неадекватной профилактика ВТЭ (отсутствие или недостаточная дозировка, позднее назначение или ранняя отмена антикоагулянтов). Таким образом, наиболее часто ВТЭ наблюдался у пациентов в отделениях реанимации, а также гастрохирургии и урологии, что можно связать с тяжестью состояния пациентов и обширностью вмешательств. У пациентов в отделениях неврологии, нейрохирургии, нейрореабилитации и нейрореанимации также наблюдалась высокая частота ВТЭ, что по-видимому связано с боязнью лечащих врачей назначать антикоагулянты в раннем периоде инсульта или после операции на головном или спинном мозге. Данной категории пациентов следует рекомендовать использование прерывистой пневмкомпрессии как эффективной альтернативы антикоагулянтной профилактике. 87 График 1 Количество инвазивных вмешательств при ВТЭ по отделениям 88 Глава 3. Тромбоз воротной вены Тромбоз воротной (портальной) вены (ТВВ) впервые был описан в 1868 году Balfur и Stewart у больного со спленомегалией, асцитом и варикозным расширением вен. 1. Эпидемиология По данным аутопсий в США и Японии частота ТВВ колеблется от 0,05% до 0,5%. В развитых странах ТВВ обусловливает 5-10% всех случаев портальной гипертензии, а в развивающихся странах – около 40%. Частота ТВВ у больных циррозом печени у разных авторов [112116] колеблется от 0,6% до 64. ТВВ довольно часто сопутствует пересадке печени: частота развития варьирует от 2,1% до 26%. По данным Ogren и соавт. [117] риск развития ТВВ у индивида в общей популяции в течение всей жизни составляет около 1%. В целом, столь различные оценки выявляемости и частоты развития ТВВ зависят в основном от методов выборки пациентов и применяемых методов диагностики. 2. Этиология и патогенез Факторы риска развития тромбоза воротной вены можно разделить на местные и системные (табл. 26). Установить факторы риска развития ТВВ возможно в 85-90% случаев, и ими наиболее часто являются рак, цирроз печени, перенесенная операция и тромбофилия. 89 Таблица 26 Факторы риска тромбоза воротной вены Категория Местные Абдоминальная инфекция Онкология Ятрогенные Системные Тромбофилические состояния Другие случаи Примеры Сепсис Аппендицит Дивертикулит Острый и хронический панкреатаит Абсцесс печени Холангит Гепатоцеллюлярная карцинома Рак желудка Холангиокарцинома Рак поджелудочной железы Нейроэндокринные опухоли Метастатические опухоли Спленэктомия Холецистэктомия Катетеризации пупочной вены Любые абдоминальные операции Дефицит антитромбина III Дефицит протеина С и S Антифосфолипидный синдром Мутации фактора Лейдена Мутация протромбина 20210 Гипергомоцистеинемия Истинная полицитемия ДВС-синдром Прием гормональных контрацептивов Гормональная заместительная терапия Миелопролиферативные заболевания Цирроз печени Портальная гипертензия Травма органов брюшной полости Дегидратация Идиопатический В исследовании Sogaard и соавт. [118] 87% пациентов имели один или более факторов риска, около 40% пациентов имели 2 фактора и около 20% имели как минимум 3 фактора риска. ТВВ является частым осложнением спленэктомии, особенно 90 часто у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями и гемолитической анемией, поэтому у перенесших эту операцию пациентов с неясной лихорадкой и/или атипичным болевым синдромом следует проводить УЗИ для исключения данного осложнения. Пациенты с ТВВ (без цирроза печени) характеризуются сходными гипертензионными синдромами в бассейне воротной вены, подобными проявлениям при циррозе печени. Печеночные ферменты и билирубин обычно в переделах нормы или несколько повышены. Количественные тесты, такие как клиренс индоцианин зеленого и элиминация галактозы, указывают на небольшую функциональную недостаточность. Результаты биопсии печени обычно нормальные, однако могут наблюдаться явления гемосидероза, связанные с наличием портосистемного шунтирования. Кавернозная трансформация воротной вены – развитие перипортальных коллатералей вокруг окклюзированной или реканализированной воротной вены – происходит при хроническом ТВВ, кроме этого развиваются и порто-системные коллатерали, такие как варикозно-расширенные вены пищевода. 3. Диагностика При подозрении на тромбоз воротной вены диагностика включает выполнение следующих исследований: ультразвуковая допплерография, компьютерная томография с внутривенным усилением, магнитно-резонансная ангиография, традиционная портография или спленопортография. Основным методом диагностики является УЗ-допплерография. Отсутствие визуализации кровотока в воротной вене свидетельствует о ее окклюзии. Тромбоз воротной вены может быть частичным или 91 тотальным, по хроническим. характеру ТВВ течения следует заболевания дифференцировать – острым с или опухолью, прорастающей воротную вену, чаще всего – гепатоцеллюлярная или холангиоцеллюлярная карцинома. Эхографически при хроническом ТВВ тромбированная воротная вена видна как высокоэхогенное образование в воротах печени, окруженная множеством коллатералей (кавернозная трансофрмация) с низкой скоростью кровотока в них (2-7 см/сек). На КТ-ангиографии четко визуализируется отстутсвие контрастирования воротной вены (рис. 12). Рис. 12. КТ. Тромбированная воротная вена. 4. Острый и хронический ТВВ Клиническая картина острого ТВВ включает в себя боль в животе, спленомегалию, лихорадку, появление асцита. Sogaard и соавт. [118] отмечают большую частоту боли в животе и лихорадки у пациентов с острым ТВВ, чем с хроническим. Частота асцита отличается по данным 92 различных исследователей и зависит от метода его выявления – по УЗИ или по КТ. Например, Sogaard и соавт. [118] выявляет асцит у 40% пациентов с острым ТВВ при рутинном УЗИ. Хронический ТВВ проявляется болью в животе, портальной системной энцефалопатией, желудочно-кишечными кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода, асцитом. У большинства пациентов ТВВ прогрессирует медленно и мягко и, очень часто, первыми проявлениями кровотечения или ТВВ другие являются желудочно-кишечные осложнения. Желудочно-кишечные кровотечения могут быть как при остром, так и хроническом ТВВ, однако чаще при хроническом. Симптомы причин ТВВ, таких как острый панкреатит, интраабдоминальный сепсис, восходящий холангит и др. могут перекрывать неспецифические клинические признаки и симптомы ТВВ. Как правило, врачи УЗИ или КТ являются первым специалистом, случайно выявляющим ТВВ при обследовании по поводу другого заболевания. Исключением являются пациенты с гиперкоагуляционнным синдромом и острым тромбозом воротной вены с выраженным болевым синдромом. Портальная билиопатия – клинико-патологический комплекс, характеризующийся нарушениями в желчных протоках, связанных с портальной гипертензией и внепеченочной обструкцией воротной вены. Кавернозная трансформация воротной вены, варикозное расширение коллатеральных вен, ишемическое повреждение протоков является причиной портальной билиопатии. Сдавление расширенными венозными коллатералями и фиброз окружающих холедох тканей вследствие асептического воспаления связанного с ТВВ может приводить к сужению холедоха, билиарной гипертензии и расширению проксимальной части билиарного тракта, а также способствовать развитию вторичных желчных камней и холангита. 93 Разновидностью ТВВ является тромбоз одного из главных ее притоков: селезеночной или верхне-брыжеечных вен. В таких случаях развивается так называемая сегментарная портальная гипертензия со спленомегалией, гиперспленизмом и варикозным расширением вен пищевода. При отсутсвии реканализации тромбированной селезеночной вены возможно оперативное лечение – спленэктомия. До появления НМГ в нашей клинике эти операции выполнялись нередко. В настоящее время подобные операции выполняются лишь в случаях некоррегируемого гиперспленизма. Таблица 27 Осложнения острого и хронического тромбоза воротной вены Острый ТВВ Асцит Портальная гипертензия Кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода Хронический ТВВ Кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода Кровавая рвота/мелена Ректальные кровотечения Портальная гипертензия Асцит Спленомегалия Атрофический цирроз печени 5. Лечение ТВВ Большинству пациентов с острым ТВВ показана немедленная антикоагулянтная терапия. Большинство авторов предпочитает длительные внутривенные инфузии гепарина, однако, некоторые предпочитают низкомолекулярные гепарины в качестве стартовой терапии. Поддерживающая терапия включает назначение варфарина или низкомолекулярных гепаринов. Противопоказанием к назначению антикоагулянтов в остром периоде является наличие активных кровотечений. Condat и соавт. в своих исследованиях [119, 120] показали благоприятное соотношение риск-польза для антикоагулянтной терапии у больных с острым ТВВ. 94 Терапия должна продолжаться минимум 6 месяцев и может быть продлена неопределенно долго в зависимости от причины тромбоза. Добавление антитромбоцитарных миелопролиферативными препаратов заболеваниями не у пациентов увеличивает с риск кровотечений [112]. Однако у пациентов с выраженным нарушением функции печени, гипокоагуляцией печеночного генеза, назначение АВК сопрояжено с высоким риском кровотечений, что требует более тщательного мониторинга коагулограммы или применения низкомолекулярных гепаринов. Инвазивное лечение ТВВ включает трансяремную катетеризацию окклюзированной воротной вены и местный тромболизис или местный тромболизис через верхнюю брыжеечную артерию, трансяремное портосистемное шунтирование и механическую тромбэктомию. Опыт применения интервенционных методов лечения ТВВ ограничен и преимущество этих методов остается спорным. Тем не менее имеется ограниченное число случаев успешного лечения с применением как механической тромбэктомии, так и тромболизиса при остром ТВВ. Rossi и соавт. [131] предлагают чрезкожную транспеченочную катетеризацию воротной вены, фармакологический механическую местный тромбэктомию тромболизис для и дальнейший более полного разрушения тромба. Özkan и соавт. [126] также указывают на предпочтение интервенционных методов лечения (механическая тромбэктомия и местный тромболизис). Открытые хирургические вмешательства, такие как открытая тромбэктомия и шунтирование как более инвазивные процедуры связаны с большим количеством послеоперационных осложнений. В отделениях гастроэнтерологии и гастрохирургии РКБ им. Г.Г.Куватова в 2009-2013 гг. наблюдалось 7 пациентов с острым и 20 – с хроническим ТВВ цирротического и нецирротического генеза. Диагноз ТВВ был выставлен по результатам УЗИ и КТ-ангиографии. 95 Из 7 пациентов с острым ТВВ по данным биохимических анализов и коагулограммы у 6 не наблюдалось значительных нарушений функции печени и гемостаза и им была назначена антикоагулянтная терапия варфарином с еженедельным контролем МНО. Через 6 месяцев на контрольном УДС портальной вены у всех 6 пациентов наблюдалась хорошая реканализация (более 50%) и пациенты были переведены на антиагреганты. Варикозного расширения вен пищевода при контрольном ФГДС не выявлено ни у одного пациента. У 1 пациента с острым ТВВ наблюдалось выраженное исходное нарушение функции печени с геморрагическим синдромом, МНО без антикоагулянтов достигало 2,3-2,5. Поэтому пациенту антикоагулянтная терапия не назначалась. При снижении МНО менее 2,0 пациенту были назначены НМГ (клексан 0,2 1 рд). На контрольном УДС портальной вены через 6 мес у пациента наблюдалась минимальная реканализация воротной вены, по ФГДС – варикозное расширение вен пищевода II степени. Пациентам с хроническим ТВВ антикоагулянты не назначались ввиду длительных сроков существования тромбоза. Данные пациенты получали лечение по поводу отдаленных осложнений ТВВ (цирроз печени, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода). 6. Исходы ТВВ Спонтанное разрешение ТВВ наблюдается в редких случаях с частичной или полной реканализацией воротной вены. Реканализация чаще наблюдается у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию. Частичное или полное растворение тромба может наблюдаться как при остром, так и при хроническом ТВВ. У пациентов с развившимся варикозным расширением вен пищевода следует сочетать консервативную терапию с активным 96 эндоскопическим мониторингом и, при необходимости, эндолигированием. Клинический прогноз при ТВВ при адекватном лечении хороший, особенно у пациентов, у которых ТВВ не связан с циррозом и онкологией. Летальность в большей степени связана с сопутствующими заболеваниями, в меньшей – с прямыми осложнениями ТВВ или портальной гипертензии. Согласно Sogaard и соавт. [118] летальность выше у пациентов онкологией и циррозом печени (26%), чем у пациентов без этих заболеваний (8%). При развитии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода устанавливают зонд Blakemore, выполняют эндоскопическое клиппирование или лигирование кровоточащих вен пищевода. При их неэффективности выполняют экстренное хирургическое лечение: гастротомия с прошиванием варикозно-расширенных вен пищевода и желудка (модификации операции Пациоры), пересечение абдоминального участка пищевода или частичная эзофагогастрэктомия с эзофагогастроанастомозом (модификации операции Таннера), имеющие цель – разобщить портальную систему от кавальной в наиболее уязвимом участке (гастроэзофагеальная венозная сеть). Также при рецидивирующих кровотечениях выполняется наложение различных порто-кавальных анастомозов (порто-кавальный, сплено-ренальный, мезентерико-кавальный, прямые или с использованием аутовены или сосудистого протеза) [136]. В настоящее время наложение портокавальных анастомозов используется крайне редко, поскольку на смену данному методу приходит рентгенхирургический метод лечения – трансяремное транспеченочное портосистемное шунтирование (TIPS). В нашей клинике одному пациенту с реканализованным хроническим тромбозом ветвей воротной вены цирротического генеза и кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода удалось 97 провести трансяремное транспеченочное порто-системное шунтирование (рис. 13). Условиями для выполнения порто-кавальных анастомозов или TIPS являются либо реканализация вовротной вены, либо сохранение нетромбированного притока воротной вены (селезеночная, верхнебрыжеечная, желудочная вены). б а 1 2 Рис. 13. TIPS. 1) катетеризация воротной вены 2) установленный шунт а) Реканализованный тромбоз верхней брыжеечной вены, б) варикозное расширение вен пищевода Длительно сохраняющийся (нелеченный или неподдающийся антикоагулянтной терапии) хронический тромбоз воротной вены приводит к развитию вторичного атрофического (ишемического) цирроза печени. Такой цирроз печени представляет большие сложности в лечении, в том числе при определении к трансплантации печени (плохие условия для порто-портальной реконструкции). 98 Глава 4. Синдром Бадда-Киари Синдром Бадда-Киари – это редкое заболевание, часто с летальным исходом в отсутствии адекватного лечения. Впервые было описано в 1845 г Джорджем Баддом, который описал классическую триаду – боль в животе, гепатомегалию и асцит. В 1899 г Ганс Киари описал гистопатологический особенности синдрома [137, 138]. Согласно определению Европейской группы по изучению сосудистых заболеваний печени, синдром Бадда-Киари (СБК) – нарушение венозного оттока из печени на любом уровне от мелких печеночных вен до слияния нижней полой вены с правым предсердием, независимо от причины обструкции. Перегрузка венозного русла печени вследствие сердечной недостаточности, а также веноокклюзионная болезнь (синдром синусоидальной обструкции – нетромботическая окклюзия печеночных венул соединительной тканью, при которой крупные вены остаются интактными) исключены из данного определения [139]. Синдром Бадда-Киари заболеванием с является различными сложным, клиническими полиэтиологичным проявлениями. Если причиной венозной окклюзии является компрессия вен опухолью или паразитарной инвазией, СБК считается вторичным. В других случаях заболевание является первичным и связано непоредственно с тромбозом печеночных вен (ряд авторов выделяют его как болезнь Бадда-Киари). 1. Этиология Факторы, предрасполагающие к развитию СБК, включающий гиперкоагуляционный синдром, тромбофилические состояния, наследственные и приобретенные факторы, могут быть выявлены лишь в 75% случаев. В то же время у большинства пациентов возможно 99 выявить несколько факторов риска развития данного заболевания [146]. К причинам развития СБК относят прежде всего гематологические расстройства, особенно миелопролиферативные заболевания, которые являются наиболее частой причиной СБК. Мутация в гене V617F JAK2 была найдена у 80% пациентов с истинной полицитемией и у 50% - с эссенциальной тромбоцитемией или идиопатическим миелофиброзом [148]. По литературным данным следует проводить биопсию костного мозга у всех пациентов с СБК с негативным тестом на данную мутацию [147]. Наличие миелопролиферативного заболевания не может быть исключено при нормальных показателях общего анализа крови [149]. К другим гематологическим расстройствам могут быть отнесены гемолитическая анемия, наследственный дефицит протеина C и S, антитромбина III [150], мутация фактора V (Лейденская мутация) и мутация гена тетрагидрофолатредуктазы [146]. Антифосфолипидный синдром также может быть причиной развития СБК из-за повышенной склонности к тромбообразованию в артериях и венах [151]. К другим факторам риска развития СБК относят беременность, особенно в третьем триместре. Оральные контрацептивы также увеличивают риск развития СБК в 2,37 раза по сравнению с общей популяцией [154]. Хронические воспалительные заболевания, такие как саркоидоз, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Бехчета могут приводить к снижению уровня простагландинов и тромбозу печеночных вен [155]. Хронические паразитарные и инфекционные заболевания, такие как эхинококкоз, амебиаз, аспергиллез, сифилис могут приводить к механическому сдавлению и тромбозам печеночных и нижней полой вены [153]. Злокачественные заболевания, такие как гепатоцеллюлярная карцинома, миксома правого предсердия, лейомиосаркома, опухоль Вильямса, рак почек и надпочечников также могут быть причиной тромбоза или стеноза печеночных вен [155, 156]. 100 2. Патогенез Обструкция вен как правило вызывается тромбозом, и может быть результатом внешней компрессии (опухоль, абсцесс, киста), а также возможна при наличии мембран-перемычек в просвете нижней полой вены [140]. Часто тромбоз осложняет послеоперационный период при трансплантации печени [141, 142]. Нарушение венозного оттока приводит к повышению давления в синусоидах печени и портальной гипертензии. Венозный стаз и компрессия приводят к гипоксемическому повреждению гепатоцитов. В дальнейшем развивается центролобулярный фиброз, узловая регенеративная гиперплазия и конечном итоге – цирроз печени. Основными морфологическими изменениями в печени являются атрофия в периферических отделах и гипертрофия в хвостатой доле и центральных отделах печени [143, 144]. Как правило, давление в синусоидах уменьшается и функция печени улучшается при развитии порто-системных коллатералей или выполнении порто-системного шунтирования [145]. 3. Клиника Пациенты с синдромом Бадда-Киари имеют разнообразные симптомы и степень их выраженности. Клинические проявления зависят от степени и быстроты развития окклюзии печеночных вен, а также от возможностей коллатерального кровообращения декомпрессировать печеночные синусоиды [151]. Описаны четыре основных клинических варианта течения СБК: молниеносный, острый, подострый и хронический. Пациенты с молниеносным (фульминантным) течением СБК характеризуются очень быстрым развитием печеночной энцефалопатии (через 8 недель после появления желтухи). У пациентов с острой формой 101 СБК в короткий срок развивается некупируемый асцит и некрозы печени без формирования венозных коллатералей, как правило возникает при тромбозе всех трех печеночных вен. Подострый СБК – наиболее распространенный – имеет постепенное начало, асцит и некроз гепатоцитов незначительны, поскольку развиваются венозные портосистемные коллатерали. Хронический СБК как правило выявляют только при развитии цирроза печени. Боль в животе, гепатомегалия и асцит имеются в различной степени выраженности у всех пациентов с синдромом Бадда-Киари, тем не менее в 20% случаев описывают бессимптомное течение заболевания у пациентов с хорошими порто-системными коллатералями [159]. 4. Диагностика Лабораторная диагностика Уровени аспартат- и аланинаминотрансферазы могут быть увеличены в 5 и более раз у пациентов с острым и фульминантным течением СБК, но при подостром течении увеличение может быть и не таким значительным. Сывороточная щелочная фосфатаза и билирубин также увеличиваются в различных пределах, а сывороточный альбумин – снижается. При анализе в асцитической жидкости выявляется общий белок в количестве более 2,5 г/дл, а лейкоцитов – менее 500/мкл. В коагулограмме выявляется гиперкоагуляция [151]. Инструментальная диагностика Ультразвуковая обследования допплерография пациентов с является подозрением на первым СБК методом и имеет чувствительность и специфичность 85% и более [160]. Наиболее частыми неспецифическими УЗ-признаками являются спленомегалия 102 (78%), неоднородность паренхимы печени (76%), гипертрофия хвостатой доли печени (67%), асцит (56%), внепеченочные коллатерали (44%) [151]. Отсутствие по допплерографии кровотока по печеночным венам, венозные коллатерали, турбулентный или ретроградный кровоток в области устьев печеночных вен могут указывать на наличие СБК [161, 162]. При технических трудностях визуализации кровотока, вторым методом диагностики является компьютерная или, более предпочтительно, магнитно-резонансная томография [149, 161, 163, 165]. КТ позволяет выявить асцит, гипертрофию хвостатой доли, а при внутривенном контрастировании – и проходимость печеночных и нижней полой вены. МРТ позволяет визуализировать вены, а также, по плотности тканей, дифференцировать острую, подострую и хроническую формы СБК [166]. Третьим этапом обследования может являться ретроградная канюляция печеночных вен для венографии и биопсии печени [167]. Венография позволяет выявить нарушение оттока из печеночных вен, а также измерить инвазивное давление. Гистологически СБК проявляется признаками нарушения венозного оттока: центролобулярный стаз, кровоизлияния, некроз гепатоцитов, дилатация синусоидов в сочетании или без облитерации центральных вен, а также цирроз печени. 5. Лечение В настоящее время нет рекомендаций по лечению пациентов с синдромом Бадда-Киари, основанных на большом количестве клинических наблюдений в связи с редкостью данного заболевания. Большинство рекомендаций основано на экспертных заключениях [149]. 103 Основополагающим принципом лечения является устранение непосредственной причины тромбоза. Последние опубликованные клинические рекомендации [167] по лечению СБК предлагают медикаментозную терапию (антикоагулянты, лечение сопутствующих заболеваний, симптоматическую терапию портальной гипертензии) как первоочередные мероприятия. Ангиопластика/стентирование пациентов с непротяженными стенозами, не (у отвечающими на консервативную терапию), трансяремное портосистемное шунтирование (у пациентов не отвечающих на консервативную терапию и при невозможности провести ангиопластику/стентирование) и пересадка печени являются последними шансами пациента. 5.1. Консервативное лечение Рандомизированных контролируемых исследований по антикоагулянтной терапии пациентов с СБК не проводилось. Было проведено два ретроспективных исследования влияния антикоагулянтов на летальность от СБК. В многоцентровом французском исследовании проведенном в 1970-1992 гг наблюдалось 120 пациентов [181]. Постоянную антикоагулянтную терапию начали назначать пациентам с 1985 г. Анализ выживаемости показал резкое увеличение выживаемости пациентов с 1985 г. В другое международное исследование [182] было включено 237 пациентов, из них антикоагулянтную терапию получал 171 пациент. Анализ показал, что антикоагулянтная терапия не дала значительного улучшения выживаемости в общей популяции (относительный риск 1,05, 95% доверительный интервал 0,62-1,76), однако у пациентов с хорошим прогнозом антикоагулянты повышают выживаемость (относительный риск 0,14, 95% доверительный интервал 0,02-1,21). 104 В литературе нет данных по летальности пациентов с синдромом Бадда-Киари от кровотечений, связанных с антикоагулянтной терапией [149]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Stufdy of Liver Diseases, AASLD) антикоагулянтная терапия заключается в немедленном назначении низкомолекулярных гепаринов с переводом на антагонисты витамина К под контролем МНО (целевое значение 2,0-3,0) [149]. Однако, пациентам с заболеваниями печени требуется более частый мониторинг МНО, чем пациентам без нарушений функции печени. Кроме того, учитывая риск кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, требуется регулярное эндоскопическое обследование данных пациентов. При выраженном асците и необходимости парацентеза, необходимо приостанавливать антикоагулянтную терапию для снижения риска кровотечений [169]. Имеется очень мало данных об использовании тромболитиков [183] при синдроме Бадда-Киари. Возможно использование тромболизиса in situ при выполнении чрезкожных вмешательств в острой стадии заболевания. 5.2. Хирургическое лечение Чрезкожные вмешательства. Для того чтобы оптимизировать тактику ведения пациентов СБК, необходимо проводить определение протяженности венозной окклюзии и при возможности – выполнять чрезкожные вмешательства – ангиопластику/стентирование [149]. В случае непротяженной окклюзии нижней полой вены и главных печеночных вен ангиопластика и/или стентирование является методом выбора лечения синдрома Бадда-Киари [170, 171]. Эффективность и 105 безопасность этой процедуры является установленной и доказанной [168, 170]. У бессимптомных пациентов с СБК соотношение польза-риск данных вмешательст не установлены и обсуждаются [147]. Однако антикоагулянтная терапия и ангиопластика являются эффективными лишь у 20-30% пациентов [168]. Пациентам, у которых не наблюдается улучшения на фоне проводимой антикоагулянтной терапии (с или без ангиопластики/стентирования) возможным методом лечения является трансяремное портосистемное шунтирование [149, 172]. Достаточно частым осложнением TIPS является печеночная энцефалопатия, которая наблюдается у 25% пациентов и сужение и тромбоз шунта – у 34-75% пациентов. Анализ отдаленных результатов, даже у пациентов с тяжелым СБК, показали, что TIPS может увеличивать выживаемость данных пациентов [151]. Как показывает наш скромный опыт (4 больных) по проведению TIPS у больных СБК (рис. 14), момент эндоваскулярного проведения проводника и шунта через тромбированную печеночную вену может представлять большие технические трудности. Кроме того, уже после выполнения TIPS имеется угроза тромбоза шунта в любые сроки после вмешательства, ввиду отказа пациентов от постоянного приема антикоагулянтов. 106 Рис. 14. TIPS при тромбозе печеночных вен (синдром Бадда-Киари) Более широко в клинической практике в нашей стране применяется операция – открытое порто-кавальное шунтирование в разных модификациях. В наших клинических наблюдениях насчитывается более 200 портокавальных шунтирований, из них было всего 7 случаев применения данной методики при СБК. Пересадка печени. Пациентам с отсутствием эффекта от выполненного трансяремного порто-системного шунтирования или тем которым не удалось выполнить TIPS по различным причинам, пересадка печени является последним методом лечения. Два исследования итогов трансплантации печени пациентам с СБК показали пятилетнюю выживаемость 80% [175, 176]. Трансплантация печени является единственным эффективным методом лечения у пациентов с фульминантным течением СБК [149]. В нашей клинике с 2013 года начаты трансплантации печени (к настоящему моменту 3 пациента) В листе ожидания пересадки печени из 107 35 пациенто лишь у 2 причиной цирроза печени является синдром Бадда-Киари. 6. Прогноз Естественное развитие синдрома Бадда-Киари неблагоприятно. 90% нелеченных пациентов с симптомной формой СБК умирают в течение 3 лет [147]. Причиной летального исхода является наиболее часто кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и рефракторный асцит. Асимптомные форма СБК имеют хороший прогноз [159]. Ранняя диагностика, низкий класс по Чайлд-Пью, отсутствие или легко контролируемый асцит, низкие уровни креатинина, антрия, альбумина и билирубина указывают на хороший прогноз течения заболевания [151]. Пятилетняя выживаемость пациентов после портосистемного шунтирования составляет 38-87%, а после трансплантации печени 70-80% [175, 176, 177, 178]. 108 Заключение Таким образом, проблама венозных тромбозов в хирургии весьма актуальна. Освещенные в данной работе наши данные свидетельствуют о возможности развития тромботических и тромбоэмболических осложнений различных органов. Последствия таких поражений могут быть тяжелейшими, вплоть до летального исхода, и это свидетельствует о необходимости продолжения научных и клинических исследований при данной патологии. Данная монография ни в какой мере не может претендовать на фундаментальность, поэтому авторы были бы благодарны всем за отзывы и предложения. 109 Список литературы 1. Anderson FA, Speser FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation, 2003; 107: I9-I16 2. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation, 2003; 107: I4-I8 3. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med, 2001; 344: 1222-1331 4. Prandoni P, Bernardi E. Upper Extremity deep vein thrombosis. Curr Opin Pulm Med, 1999; 5: 222-226 5. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest, 2002; 121: 877-905 6. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the Internetional Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet, 1999; 353: 1386-1389 7. Kasper W, Konstantinides S, Geibel et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of multicenter registry. J Am Coll Cardiol, 1997; 30: 1165-1171 8. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. New Engl J Med, 2001; 345: 1465-1472 9. Kahn SR, Ginsberg JS. THe post-thrombotic syndrome: current knowledge, controversies, and directions for future research. Blood Rev, 2002; 16: 155-165 10.Pengo V, lensing AW, Prins MH et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med, 2004; 350: 2257-2264 11.Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The Long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med, 1996; 125: 1-7 110 12.Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous Thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet, 2003; 362: 523-526 13.Kyrle PA, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism. VASA , 2002; 31: 163-166 14.Wells PS, Anderson DR, Rodger M et al. Evaluation of d-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 2003; 349: 1227-1235 15.Wells PS, Ginsberg JS? Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med, 1998; 129: 997-1005 16.Wicki J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward. Arch Intern Med, 2001; 161: 92-97 17.Stein PD, Hull RD, Patel KD, Olson RE. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602 18.Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D et al. Detection of deep-vein thrombosis by real time B-mode ultrasonography. N Engl J Med, 1989; 320: 342-345 19.Elias A, Mallard L, Ellias M et al. A single complete ultrasound investigation of the venous network for the diagnostic management of patients with a clinically suspected first episode of deep venous thrombosis of lower limbs. Thromb Haemost, 2003; 89: 221-227 20.Schellong SM, Schwarz T, Halbritter K et al. Complete compression ultrasonography of the leg veins as a single test for the diagnosis of deep vein thrombosis. Thromb Haemost, 2003; 89: 228-234 21.Hull R, Hirsh J, Sackett DL et al. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation, 1981; 64: 622-625 111 22.Lensing AW, Buller HR, Prandoni P et al. Contrast venography , the gold standart for the diagnosis of deep-vein thrombosis: improvement in observer agreement. Thromb Haemost, 1992; 67: 8-12 23.Hull RD, Raskob GE, Coates G, Panju AA. Clinically validity of a normal perfusion lung scan in patients with suspected pulmonary embolism. Chest, 1990; 97: 23-26 24.The PIOPED Investigators. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the prospective study of acute pulmonary diagnosis. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 154: 1387-1393 25.Ruehm SG, Zimny K, Debatin JF. Direct contrast-enhanced 3D MR venography. Eur Radiol, 2001; 11: 102-112 26.Spritzer CE, Evans AC, Kay HH. Magnetic resonance imaging of deep venous thrombosis in pregnant women with lower extremity edema. Obstet Gynecol, 1995; 85: 603-607 27.Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, Tiede N, Krause T, Just H. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Heart, 1997; 77: 346-349 28.Fancher TL, White RH, Kravitz RL. Combined use of rapid d-dimer testing and estimated of clinical probability in the diagnosis of deep vein thrombosis: systematic review. Br Med J, 2004; 329: 821 29.van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW et al. Fixed dose subcutaneous low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev, 2000; CD001100 30.Buller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaprin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis. Ann Intern Med, 2004; 140: 867-873 31.Buller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Subcutaneous fondaparinux versus unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med, 2003; 348: 1695-1702 112 32.Arcasoy SM, Vachani A. Local and systemic thrombolitic Therapy for acute venous Thromboembolism. Clin Chest Med, 2003: 24: 73-91 33.Urokinase Pulmonary Embolism Trial: phase 1 results—a cooperative study. JAMA 1970; 214:2163–2172 34.Tibbutt DA, Davies JA, Anderson JA, et al. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment of life-threatening pulmonary embolism. BMJ, 1974; 1: 343-347 35.Ly B, Arnesen H, Erie H, et al. A controlled trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand, 1978; 203: 465-470 36.Marini C, Di Ricco G, Rossi G, et al. Fibrinolytic effects of urokinase and heparin in acute pulmonary embolism: a randomized clinical trial. Respiration, 1988; 54: 162-173 37.PIOPED Investigators. Tissue plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary embolism: a collaborative study by the PIOPED Investigators. Chest, 1990; 97: 528-533 38.Levine M, Hirsh J, Weitz J, et al. A randomized trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism. Chest, 1990; 98: 1473-1479 39.Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism: Plasminogen Activator Italian Multicenter Study 2. J Am Coll Cardiol, 1992; 20: 520-526 40.Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet, 1993; 341: 507-511 41.Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, Garcia M de L, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis, 1995; 2: 227-229 113 42.Urokinase-Streptokinase Embolism Trial: phase 2 results—a cooperative study. JAMA, 1974; 229:1606–1613 43.Goldhaber, SZ, Kessler, CM, Heit, J, et al Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet, 1988; 2: 293-298 44.Meyer G, Sors H, Charbonnier B, et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. J Am Coll Cardiol, 1992; 19: 239-245 45.Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit JA, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus a novel dosing regimen of urokinase in acute pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 1992; 20: 24-30 46.Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, et al. Streptokinase vs alteplase in massive pulmonary embolism: a randomized trial assessing right heart hemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J, 1997; 18: 1141-1148 47.Meneveau N, Schiele F, Metz D, et al. Comparative efficacy of a twohour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism: immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol, 1998; 31: 1057-1063 48.Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis: an international multicenter randomized trial. Chest, 1994; 106: 718-724 49.Goldhaber SZ, Feldstein ML, Sors H Two trials of reduced bolus alteplase in the treatment of pulmonary embolism: an overview. Chest, 1994; 106: 725-726 50.Sors H, Pacouret G, Azarian R, et al. Hemodynamic effects of bolus vs 2h infusion of alteplase in acute massive pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial. Chest, 1994; 106: 712-717 114 51.Daniels LB, Parker JA, Patel SR, et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 80: 184-188 52.Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, February 2012; 141(2_suppl) 53.Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heitich F, Kasper W. Heparin plus alpeplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med, 2002; 347: 1143-1450 54.Forster A, Wells P. Tissue plasminogen activator for the treatment of deep venous thrombosis of lower extremity^ a systematic review. Chest, 2001; 119: 572-579 55.Verstraete M, Miller GAH, Bounameaux H, et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988; 77: 353-360 56.Tapson VF, Gurbel PA, Witty LA, Pieper KS, Stack RS. Pharmacomechanical thrombolysis of experimental pulmonary emboli. Rapid low-dose intraembolic therapy. Chest, 1994; 106:1558-1562 57.Fava M, Loyola S, Flores P, Huete I. Mechanical fragmentation and pharmacologic thrombolysis in massive pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol, 1997; 8: 261-266 58.Baldwin ZK, Comerota AJ, Schwartz LB. Catheter-directed thrombolysis for deep venous thrombosis. Vasc Endovascular Surg, 2004; 38:1-9 59.Labropoulos N, Haughton SH. Catheter-directed thrombolysis for lower extremity deep venous thrombosis: report of national registry. Radiology, 1999; 211: 39-49 60.Streiff MB. Vena caval filters: a comprehensive review. Blood, 2000; 95: 3669-3677 115 61.Ashley DW, Mix JW, Christie B, Burton CG, Lochner FK, McCommon GW, Matoy GC, Solis MM, Donner RS, Dalton ML, Tyson CS, Newman WH. Removal of the OptEase retrievable vena cava filter is not feasible after extended time periods because of filter protrusion through the vena cava. J Trauma, 2005; 59: 847-852 62.Pellerin O, di Primio M, Sanchez O, Meyer G, Sapoval M. Successful retrieval of 29 ALN inferior vena cava filters at a mean of 25.6 months after placement. J Vasc Interv Radiol, 2013; 24: 284-288 63.Kinney TB. Primum non nocere. J Vasc Interv Radiol, 2012; 23: 15641565. 64.Kuo WT, Robertson SW, Odegaard JI, Hofmann LV. Complex retrieval of fractured, embedded, and penetrating inferior vena cava filters: a prospective study with histologic and electron microscopic analysis. J Vasc Interv Radiol, 2013; 24: 622-630 65.Gulba DC, Schmid C, Borst HG, Lichtlen P, Dietz R, Luft FC. Medical compared with surgical treatment for massive pulmonary embolism. Lancet, 1994; 343: 576-577 66.Yalamanchili K, Fleisher AG, Lehrman SG et al. Open pulmonary embolectomy for treatment of major pulmonary embolism. Ann Thorac Surg, 2004; 77: 819-823 67.Plate G, Eklof B, Norgren L, Ohlin P, Dahlstrom JA. Venous thrombectomy for iliofemoral vein thrombosis: 10-year result of prospective randomized study. Eur J Vasc Endovasc Surg, 1997; 14: 367374 68.Kniemeyer HW, Sandmann W, Schwindt C, Grabitz K, Torsello G, Stuhmeier K. Thrombectomy with arteriovenous fistula for embolizing deep venous thrombosis^ an alternative therapy for prevention of recurrent pulmonary embollism. Clin Investig, 1993; 72: 40-45 116 69.Eklof B, Arfvidsson B, Kistner RL, Masuda EM. Indications for surgical treatment of iliofemoral vein thrombosis. Hematol Oncol Clin North Am, 2000; 14: 471-482 70.Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, Prescher Y, Beuthien-Baumann D, Daniel WG. Bed rest in deep vein thrombosis and the incidence of scintigraphic pulmonary embolism. Thromb Haemost, 1999; 82: 127-129 71.Ashwanden M, Labs KH, Engel H et al. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost, 2001; 85: 42-46 72.Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med, 1996; 334: 682-687 73.Levine M, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 1996; 334: 677-681 74.Schwarz T? Schmidt B, Hohlein U, Beyer J, Schroder HE, Schellong SM. Eligbility for home treatment of deep venous thrombosis: prospective study/ Br Med J, 2001; 322: 1212-1213 75.Beer JH, Burger M, Gretener S, Bernard-Bagattini S, Bounameaux H. Outpatient treatment of pulmonary embolism is feasible and safe in a substantial proportion of patients. J Thromb Haemost, 2003; 1:186-187 76.Pinede L, Ninet J, Duhaut P et al. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation, 2001; 103: 2453-2460 117 77.Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. М.: 2009 – 512 с. 78.Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Hemorragic complications of anticoagulant treatment. The Seventh ACCP Conference on Antirhrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126:287S310S 79.Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH, Buller HR. Prediction of the risk bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism. Arch Intern Med, 1999; 159: 457-460 80.Prandoni P, Lensing AW, Bagatella P, Simiono P, Girolami A. Low rate of warfarin-related major bleeding in patients with recurrent venous thromboembolism [letter]. Thromb Haemost, 1999; 82: 158-159 81.Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med, 1995; 332: 1661-1665 82.Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med, 1997; 336: 393-398 83.Kearon C, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J med, 1999; 340: 901-907 84.Agnelli G, Prandoni P, Becattini C et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med, 2003; 139: 19-25 85.Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep vein thrombosis. N Engl J Med, 2001; 345: 165-169 86.Iorio A, Guercini F, Pini M. Low-molecular-weight heparin for the longterm treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis 118 of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost, 2002; 1: 1906-1913 87.Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J med, 2003; 349: 146153 88.Douketis JD. Perioperative anticoagulant management in patients who are receiving oral anticoagulant therapy^ a practical guide for clinicians. Thromb Res, 2002; 108: 3-13 89.Hrebickova L, Nawarskas JJ, Anderson JR. Ximelagatran: a new oral anticoagulant. Heart Dis (United States) , 2003; 5: 397-408 90.Shulman S, Wahlander K, Lundstrom T, et al. For the THRIVE III Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombic inhibitor ximelagatran. N Engl J Med, 2003; 349:1713-1721 91.Huisman MV. Efficacy and safety of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran for acute deep vein thrombosis with or without pulmonary embolism [abstract OC003]. In: Program and abstracts for the XIX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Birmingham UK July 12-18, 2003. 92.J.-N. Fiessinger et al. Ximelagatran vs Low-Molecular-Weight Heparin and Warfarin for the Treatment of Deep Vein Thrombosis. JAMA , 2005; 293:681-689 93.EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23; 363:2499-2510. 119 94.EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012; 366:1287-1297 95.EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010; 363: 24992510. 96.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Goldhaber SZ, RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2009; 361: 2342-2352. 97.Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. A randomized trial of dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (RE-COVER II) Blood. 2011;118 Abstract 205. 98.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ, RE-MEDY Trial Investigators, RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013; 368: 709-718 99.Brandjes DPM, Buller HR, Heijboer H et al. Randomized trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet, 1997; 349: 759-762 100. Decousus H, Epinat M, Guillot K, Quenet S, Boissier C, Tardy B. Superficial vein thrombosis: risk factors, diagnosis and treatment. Curr Opin Pulm Med, 2003; 9: 393-397 120 101. Тромбоэмболия малого круга кровообращения: Диагностика, лечение, эндоваскулярная хирургия, профилактика / М.Д. Ханевич, В.И. Хрупкин, В.Ф. Зубрицкий и др. М., 2003 – 232с. 102. Blumenberg RM, Barton E, Gelfand ML, Skudder P, Brennan J. Occult deep venous thrombosis complicating superficial thrombophlebitis. J Vasc Surg, 1998; 27: 338-343 103. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии. - М, 2005; 208 с. 104. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике. – М, 2009; 512 с. 105. Alain Leizorovicz, Alexander T. Cohen, Alexander G.G. Turpie, CarlGustav Olsson, Paul T. Vaitkus, Samuel Z. Goldhaber, for the PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Controlled Trial of Dalteparin for Randomized, Placebo- the Prevention of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients. Circulation. 2004; 110: 874-879 106. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Nguyen H, Olsson CG, Turpie AG, Weisslinger N. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999;341:793–800. 107. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, Turpie AG, Egberts JF, Lensing AW, ARTEMIS Investigators Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006;332:325–329 108. Kleber FX, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW; THE-PRINCE Study Group. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for 121 the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. Am Heart J. 2003;145:614-621 109. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997; 349:1569-1581 110. Хрипун А.И., Шурыгин С.Н., Прямиков А.Д., Миронков А.Б., Асратян С.А., Петренко Н.В., Абашин М.В., Латонов В.В. Безопасность и гепаринопрофилактики внутричерепными эффективность венозных различных тромбозов кровоизлияниями. у Ангиология схем пациентов и с сосудистая хирургия, 2012, №1, С20-25 111. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: The Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010; 8:2450-2457. 112. Quarrie R., Stawicki S.P. Portal vein thrombosis: What surgeons need to know. OPUS 12 Scientist. 2008, Vol. 2, No. 3, 30-33. 113. Sarin SK, Agarwal SR. Extrahepatic portal vein obstruction. Seminars in Liver Disease. 2002;22:43-58. 114. Manzanet G, Sanjuan F, Orbis P, Lopez R, Moya A, Juan M, et al. Liver transplantation in patients with portal vein thrombosis. Liver Transpl. 2001;7:125-131. 115. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Margaglione M, Manguso F, Iannaccone L, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol. 2004;40:736-741. 116. Said A, Reichelderfer M, Taylor A. Portal vein obstruction. (on-line) http://www.emedicine.com/med/topic1891.htm 122 117. Ogren M, Bergqvist D, Bjorck M, Acosta S, Eriksson H, Sternby NH. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies. World J Gastroenterol 2006;12:2115-2119. 118. Sogaard KK, Astrup LB, Vilstrup H, Gronbaek H. Portal vein thrombosis: risk factors, clinical presentation and treatment. BMC Gastroenterology 2007;7:34. 119. Condat B, Pessione F, Denninger MH, Hillaire S, Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000;32:466–470. 120. Condat B, Pessione F, Hillaire S, Denninger MH, Guillin MC, Poliquin M, Hadengue A, Erlinger S, Valla D. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology 2001;120:490-497. 121. Orlando G, De Luca L, Toti L, Zazza S, Angelico M, Casciani CU, et al. Liver transplantation in the presence of portal vein thrombosis: report from a single center. Transplantation Proceedings 2004;8:199-202. 122. Brett BT, Hayes PC, Jalan R, Primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:349–358. 123. Chandra R, Kapoor D, Tharakan A, Chaudhary A, Sarin SK. Portal biliopathy. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:1086-1092. 124. DiStefano DR, de Baere T, Denys A, Hakime A, Gorin G, Gillet M, Saric J, Trillaud H, Petit P, Bartoli J-M, Elias D, Delpero J-R. Preoperative percutaneous portal vein embolization: evaluation of adverse events in 188 patients. Radiology 2005;234:625-630. 125. Kocher G, Himmelmann A. Portal vein thrombosis (PVT): a study of 20 non-cirrhotic cases. Swiss Med Wkly 2005;135:372-376. 123 126. Özkan U, Oğuzkurt L, Tercan F, Tokmak N. Percutaneous transhepatic thrombolysis in the treatment of acute portal venous thrombosis. Diagn Intervent Radiol 2006;12:105-107. 127. Poplausky MR, Kaufman JA, Geller SC, Waltman AC. Mesenteric venous thrombosis treated with urokinase via the superior mesenteric artery. Gastroenterology 1996;110:1633–1635. 128. Reichen J. Portal vein thrombosis. Available online at: http://www.ikp.unibe.ch/lab2/PVT.html. Last accessed on June 10, 2008. 129. Ricci P, Cantisani V, Biancari F. Contrast-enhanced color Doppler US in malignant portal vein thrombosis. Acta Radiol 2000;41:470-473. 130. Rivitz SM, Geller SC, Hahn C, Waltman AC. Treatment of acute mesenteric venous thrombosis with transjugular intramesenteric urokinase infusion. J Vasc Interv Radiol 1995;6:219–223. 131. Rossi C, Zambruni A, Ansaloni F, Casadei A, Morelli C, Bernardi M, Trevisani F. Combined mechanical and pharmacologic thrombolysis for portal vein thrombosis in liver-graft recipients and in candidates for liver transplantation. Transplantation 2004;78:938-940. 132. Ryu R, Lin TC, Kumpe D, et al. Percutaneous mesenteric venous thrombectomy and thrombolysis: successful treatment followed by liver transplantation. Liver Transpl Surg 1998;4:222–225. 133. Stein M, Link DP. Symptomatic spleno-mesenteric-portal venous thrombosis: recanalization and reconstruction with endovascular stents. J Vasc Interv Radiol 1999;10:363-371. 134. van’t Riet M, Burger JWA, van Muiswinkel JM, Kazemier G, Schipperus MR, Bonjer HJ. Diagnosis and treatment of portal vein thrombosis following splenectomy. Br J Surg 2000;87:1229-1233. 135. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, Sainz S, Boadas J, Cusso X, Guarner C, Balanzo J. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide 124 mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001;345:647–655. 136. Хирургия печени и желчных путей / Под ред. проф. М.А. Нартайлакова. – Уфа, 2005. – 2006 с. 137. Chung RT, Iafrate AJ, Amrein PC, et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 15-2006. A 46-year-old woman with sudden onset of abdominal distention. N Engl J Med 2006; 354: 2166-75. 138. Wang ZG, Zhang FJ, Yi MQ, Qiang LX. Evolution of management for Budd-Chiari syndrome: a team’s view from 2564 patients. ANZ J Surg 2005; 75: 55-63. 139. Janssen HL, Garcia-Pagan JC, Elias E, et al. Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel. J Hepatol 2003; 38: 364- 71. 140. Langlet P, Valla D. Is surgical portosystemic shunt the treatment of choice in Budd-Chiari syndrome? Acta Gastroenterol Belg 2002; 65: 15560. 141. Navarro F, Le Moine MC, Fabre JM, et al. Specific vascular complications of orthotopic liver transplantation with preservation of the retrohepatic vena cava: review of 1361 cases. Transplantation 1999; 68: 646-50. 142. Wang SL, Sze DY, Busque S, et al. Treatment of hepatic venous outflow obstruction after piggyback liver transplantation. Radiology 2005; 236: 352-9. 143. Menon KV, ShahV, Kamath PS. The Budd-Chiari syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 578-85. 144. Morrin MM, Pedrosa I, Rofsky NM. Magnetic resonance imaging for disorders of liver vasculature. Top Magn Reson Imaging 2002; 13: 177-90. 145. Terasaki M, Kitai T, Morimoto T, et al. Hemodynamics and hepatic energy metabolism in canine model of acute hepatic venous occlusion with mesocaval shunt. Eur Surg Res 1994; 26: 19-27. 125 146. Denninger MH, Chaït Y, Casadevall N, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000; 31: 587-91. 147. Valla DC. Primary Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2009; 50: 195203. 148. Hussein K, Bock O, Kreipe H. Histological and molecular classification of chronic myeloproliferative disorders in the Age of JAK2: persistence of old questions despite new answers. Pathobiology 2007; 74: 72-80. 149. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G, American Association for the Study Liver Diseases. Vascular Disorders of the Liver. Hepatology 2009; 49: 1729-64. 150. Mohanty D, Shetty S, Ghosh K, et al. Hereditary thrombophilia as a cause of Budd-Chiari syndrome: a study from Western India. Hepatology 2001; 34: 666-70. 151. Menon KV, Shah V, Kamath PS. The Budd-Chiari syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 578-85. 152. Wolf M, Boyer-Neumann C, Leroy-Matheron C, et al. Functional assay of protein S in 70 patients with congenital and acquired disorders. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2: 705-12. 153. Kyriakidis AV, Vezyrgiannis I, Pyrgioti M. Budd-Chiari syndrome. Ann Gastroenterol 2008; 21: 223-28. 154. Valla D, Le MG, Poynard T, et al. Risk of hepatic vein thrombosis in relation to recent use of oral contraceptives. A case-control study. Gastroenterology 1986; 90: 807-11. 155. Bismuth E, Hadengue A, Hammel P, Benhamou JP. Hepatic vein thrombosis in Behcet’s disease. Hepatology 1990; 11: 969-74. 156. Robotti GC, Meister F, Schroeder R. Budd-Chiari syndrome bei Leberechinockokkose. R ofo Fortschr Geb R ontgenstr- Nuklearmed 1985; 142: 511-3. 126 157. Schraut WH, Chilcote RR. Metastatic Wilms’ tumor causing acute hepatic-vein occlusion (Budd-Chiari syndrome). Gastroenterology 1985; 88: 576-9. 158. Bayraktar Y, Egesel T, Saģlam F, et al. Does hepatic vein outflow obstruction contribute to the pathogenesis of hepatocellular carcinoma? J Clinical Gastroenterology 1998; 27: 67-71. 159. Mitchell MC, Boitnott JK, Kaufman S, et al. Budd-Chiari syndrome: etiology, diagnosis and management. Medicine (Baltimore) 1982; 61: 199218. 160. Hemming AW, Langer B, Greig P, et al. Treatment of Budd-Chiari syndrome with portosystemic shunt or liver transplantation. Am J Surg 1996; 171: 176-80. 161. Hadengue A, Poliquin M, Vilgrain V, et al. The changing scene of hepatic vein thrombosis: recognition of asymptomatic cases. Gastroenterology 1994; 106: 1042-7. 162. Bolondi L, Gaiani S, Li Bassi S, et al. Diagnosis of Budd-Chiari syndrome by pulsed Doppler ultrasound. Gastroenterology 1991; 100: 1324-31. 163. Kane R, Eustace S. Diagnosis of Budd-Chiari syndrome: comparison between sonography and MR angiography. Radiology 1995; 195:117-121. 164. Millener P, Grant EG, Rose S, et al. Color Doppler imaging findings in patients with Budd-Chiari syndrome: correlation with venographic findings. AJR Am J Roentgenol 1993; 161: 307-12. 165. Gupta S, Barter S, Phillips GW, et al. Comparison of ultrasonography, computed tomography and 99mTc liver scan in diagnosis of Budd-Chiari syndrome. Gut 1987; 28: 242-7. 166. Noone TC, Semelka RC, Siegelman ES, et al. Budd-Chiari syndrome: spectrum of appearances of acute, sub acute, and chronic disease with magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2000; 11: 44-50. 127 167. Kreel L, Freston J, Clain D. Vascular radiology in the Budd- Chiari syndrome. Br J Radiol 1967; 40: 755-9. 168. Dilawari JB, Bambery P, Chawla Y, et al. Hepatic outflow obstruction (Budd-Chiari syndrome). Experience with 177 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994; 73: 21-36. 169. Mancuso A. Budd-Chiari syndrome management: Lights and shadows. World J Hepatol 2011; 3: 262-4. 170. Plessier A, Sibert A, Consigny Y, et al. Aiming at minimal invasiveness as a therapeutic strategy for Budd-Chiari syndrome. Hepatology 2006; 44: 1308-16. 171. Rautou PE, Douarin L, Denninger MH, et al. Bleeding in patients with Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2011; 54: 56-63. 172. Eapen CE, Velissaris D, Heydtmann M, et al. Favourable medium term outcome following hepatic vein recanalisation and/or transjugular intrahepatic portosystemic shunt for Budd Chiari syndrome. Gut 2006; 55: 878-84. 173. Plessier A. [Budd Chiari syndrome]. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: 1162-9. 174. Plessier A, Rautou PE, Valla DC. Management of hepatic vascular diseases. J Hepatol 2012 ; 56: S25-S38. 175. Darwish Murad D, Valla DC, de Groen PC, et al. Determinants of survival and the effect of porto systemic shunting in patients with BuddChiari syndrome. Hepatology 2004; 39: 500-8. 176. Fisher NC, McCafferty I, Dolapci M, et al. Managing Budd- Chiari syndrome: a retrospective review of percutaneous hepatic vein angioplasty and surgical shunting. Gut 1999; 44: 568-74. 177. Mentha G, Giostra E, Majno PE, et al. Liver transplantation for BuddChiari syndrome: a European study on 248 patients from 51 centers. J Hepatol 2006; 44: 520-8. 128 178. Segev DL, Nguyen GC, Locke JE, et al. Twenty years of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a national registry analysis. Liver Transpl 2007; 13: 1285-94. 179. Kugelmas M. Budd-Chiari syndrome. Treatment options and the value of liver transplantation. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1381-6. 180. Garcia-Pagán JC, Heydtmann M, Raffa S, et al. TIPS for Budd- Chiari syndrome: long-term results and prognostics factors in 124 patients. Gastroenterology 2008; 135: 808-15. 181. Zeitoun G, Escolando S, Hadengue A, Azar N, El Younsi M, Maller A, et al. Outcome of Budd-Chiari symndrome: a multivariative analysis of factors related to survival including portosystemic shunting. Hepatology 2009; 30: 84-89. 182. Murad SD, Valla DC, de Groen PC, Zeitoun G, Hopmans JA, Haagsma EB, et al. Determinations of survival and the effect of portosystemic shunting in patients with Budd-Chiari syndrome. Hepatology 2004; 39: 500-508. 183. Sharma S, Texeira A, Texeira P, Elias E, Widle J, Olliff SP. Pharmacological thrombolysis in Budd-Chiari syndrome: a single centre experience and review of the literature. J Hepatol 2004: 40: 172-180. 184. Шиповский В.Н. Техника операции ТИПС. Практическое руководство. – М., 2010 – 88с. 185. Hulek P., Krajina A. Current practice of TIPS. Progresstick Hradec Kralove (Chech Republik) 2001. 186. Wieloch M., Själander A., Frykman V., Rosenqvist M., Eriksson N., and Svensson P.J. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA. Eur Heart J, 2011; 32 (18): 2282-89. 129 187. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических Флебология, 2010, № 1. 130 осложнений. Монография Кашаев Марат Шамилевич, Нартайлаков Мажит Ахметович, Хамитов Амир Аиткулович Венозные тромбозы в хирургии Содержание и вёрстка издания предоставлены в авторской правке. ООО ИЦ «МедиаПринт». г.Уфа, ул.50-летия Октября, д.20. Тел. 8(347)216-34-45, 8-987-017-13-14 Отпечатано с готового оригинал-макета, представленного авторами, на цифровом оборудовании. Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 25.06.2014 г. Формат 60х84 1/16. Усл.-печ. л. 7,61. Тираж 500 экз. Заказ № 69 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел.: (347) 272-86-31 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России 131
