Синтез пуриновых нуклеотидов. Происхождение групп атомов в пурине (схема) Контроль синтеза пуринов продолжение синтеза..… окончание синтеза…. Пурин – ароматическое гетероциклическое основание, образуемое из двух колец имидазола и пиримидина. Аденин и гуанин, иногда 2-метиладенин и 1-метилгуанин. Метилирование генов является одним из регуляторных моментов в регуляции экспрессии генов. Скорость биосинтеза регулируется по принципу обратной связи количеством продуктов. Избыток ГТФ способствует синтезу АТФ, и наоборот. Пурины выводятся в разном виде – у беспозвоночных в виде аммиака, у рыб и моллюсков – мочевины, реже аллантоиновой кислоты, у человека, приматов, ящериц и зме в виде мочевой кислоты. Пауки и свинье эксретируют пурины в виде гуанины, не имея достаточное количество гуанндезаминазы. Биохимия нуклеинового обмена 1 Не совсем понятно, почему эволюционно более сложные животные все более и более недоокисляют пурины, теряя их все в более сложной форме? Вероятно, мочевая кислота необходима для неэнергетических целей. Человек выводит в сутки около 1,5 граммов мочевой кислоты в день, причем не более 60% эндогенных пуринов, остальное пурины пищи. Мочевая кислота может быть образована только под действием фермента ксантин оксидазы. у человека этот фермент имеется лишь в печени и энтероцитах, где и идет переработка ксантина в мочевую кислоту. Мочевая кислота – слабокислый продукт, поэтому образует в крови соли-ураты (на 98% с натрием), которые связываются с а1, а2 – глобулинами плазмы только на 5 %, на 2/3 выводятся почками и на 1/3 - через тонкий кишечник. При гиперурикемии и нарушениях почечной экскреции уратов усиленное кишечное выведение и бактериальное превращение мочевой кислоты и мочевины имеют отношение к возникновению язвенных поражений ЖКТ при уремии. Метаболизм пуринов (схема) Ураты легче выпадают в осадок при понижении рН и понижении температуры, именно поэтому основными местами отложения подагрических шишек являются «холодные суставы», а такие состояния, как ацидоз или лактат-ацидоз (наприм. после алкоголизации, сахарном диабетом или наступающие при физической нагрузке) вызывают обострения подагры. Подагра Подагра – гетерогенная группа нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурекимией, приступами артрита (обычно моносуставного характера), отложением моногидрата мочекислого натрия в тканях. Частота по миру – 1,3 – 3,7%. Важный момент - сокристаллизация кристаллов с полианионной поверхностью с лейкоцитами индукция воспаления. Это полигенное заболевание и два важных аллеля, предраспологающие к гиперурикемии, находятся в Х-хромосоме, кроме того, эстрогены оказывают антиурикемическое действие 95% больных – мужчины. Продукция мочевой кислоты в организме повышается при активации молибденозависимого фермента фосфорибозилпирофосфат-синтетазы. В связи с этим замечены географические корреляции. Подагра и гиперурикемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом, и раньше считаласб «болезнью аристократов». Дело не в образе жизни и не в диете, а в том, что мочевая кислота и кофеин – близкие аналоги, и мочевая кислота оказывает определенный эффект на мозговую детельность. Повышенная продукция мочевой кислоты – результат действия различных механизмов. диетическая перегруза (т.к. более 50% РНК и более 20% пуринов ДНК, употребленной пиши оказывается в моче в виде уратов). Избыток пуринов в животных продуктах (икра, печень, молока, почки, другие внутренности), рыбе. Меньше в мясе , еще меньше в яйцах. темные сорта пива и красное вино – очень богаты пуринами . Также в шоколаде, кофе, какао, чае. Молоко, сыры, крупы, фукты и овощи бедны пуринами. В связи с этим назначается молочно-растительная ощелачивающая диета (в России стол№6 по М.И. Певзнеру). Наследственный дефицит фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, который реутилизирует избыток фосфорибозилпирофосфата, вновь превращая его в ГМФ и ИМФ и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой кислотой. ГМФ и ИМФ ингибируют продукцию эндогенных пуринов из ФРПФ, кроме того, сам ФРПФ утилизируется при их образовании – и все это сдерживает темпы образования мочевой кислоты. Сцепленный с Х-хромосомой дефицит ГФРТ известен, как синдром Леша-Нихена, Биохимия нуклеинового обмена 2 поражаются исключительно мальчики. (отсталое развитие, центральные спастические параличи, мазохистическое поведение) Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызвана мутацией аллостерического участка, что ускоряет синтез. Фермент также кодируется в Х-хромосоме. (уже в юношеском возрасте развивается подагра). Ускоренный уровень распада и метаболизма пуриновых нуклеотидов. (например, при некробиозе или массированном апоптозе, часто при обработке цитостатиками). Ускоренный распад АТФ и других нуклеотидных макроэргов происходит при гликогенозах некоторых типов, при судорогах, гипоксических состояних, интенсивных физических упражениях. Все это обостряет подагру и усугубляет гиперурикемию. В самое последнее время появились данные, что apo-B из ЛПНП и ЛПОНП, адсорбируясь на поверхности кристаллов, препятствует активации этими кристаллами лейкоцитов и медиаторных систем воспаления. Не исключено, что ГЛП при гиперуриуемии может иметь компенсаторный механизм. Часто у пациентов, страдающих от подагры, снижена и экскреция почками моевой кислоты, чему существует много различных причин. Так зачастую одна причина (генетическое расстройство)имеет в последствиях, одновременно как накопление метаболитов PuТФ и повышение продукции мочевой кислоты, так и формирование ацидоза, при котором уменьшается экскреция почками мочевой кислоты. Синтез пуриновых нуклеотидов. Пиримидины – У, Ц, Т + 5-метилЦ, 5-оксиметилЦ и др. Биохимия нуклеинового обмена 3 Метаболизм пиримидинов (схема) Оротацидурия – нарушение синтеза уридина de novo. В, основном это дефекты ОФРТ и О5-ФДК. Оба кодируются в одном пептиде на третьей хромосоме. Замедляется рост, тяжелая анемия, лейкопения, иммунодефицит. Избыток оротовой кислоты выводится с мочой, формирует кристаллурию. Менее тяжелые нарушения бывают при нарушениях цикла мочевины. лечение подагры аллопуринолом приводит к симптоматической оротацидурии, т.к. его метаболиты ингибируют О-5-ФДК. 10% белых и, практически, все монголоиды выделяют с мочой bаминомасляную кислоту. Аминоизобутиратурия – нейтральная мутация, нарушает катаболизм тимина, однако не влечет болезненных последствий. Биохимия нуклеинового обмена 4