Е.В. Домрачева, Е.А. Асеева, А.И. Удовиченко, О.С. Кременецкая

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВТОРИЧНЫХ ЛЕЙКОЗОВ И ИХ
СВЯЗЬ С ХАРАКТЕРОМ ИНДУЦИРУЮЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
Е.В. Домрачева, зав. лаб., д.м.н., проф., Е.А. Асеева, с.н.с., к.б.н.,
А.И. Удовиченко, с.н.с., к.м.н., О.С. Кременецкая, с.н.с., к.б.н.,
Л.А. Шишигина, н.с., Ю.С. Мальцева, врач-цитоген., Г.А. Алимова, врачцитоген.
ГНЦ РАМН, Лаборатория кариологии.
Возникновение вторичных лейкозов (или лейкозов «от лечения») - наиболее
серьезное осложнение при терапевтическом использовании цитостатических
препаратов, применяемых в первую очередь при лечении солидных опухолей, а также
псориаза, ревматоидного артрита и ряда других аутоиммунных заболеваний. Если
лейкозы de novo возникают с частотой 3-5 случаев на 100 000 чел. в год, то вторичные
лейкозы наблюдаются с частотой 3-27 случаев на 100 пациентов, леченых
цитостатиками и радиотерапией. Как известно, наибольшим индуцирующим эффектом
при вторичных лейкозах (ВЛ) обладают радиотерапия (РT), алкилирующие препараты
и ингибиторы ДНК-топоизомеразы II (антрациклины, эпиподофиллотоксины). Тип
индуцирующего воздействия во многом определяет спектр хромосомных нарушений,
выявляемых при цитогенетическом исследовании костного мозга пациентов с ВЛ.
В кариологической лаборатории ГНЦ РАМН проведен анализ хромосомных
нарушений более 60 случаев ВЛ, исследованных за последние 10 лет.
Цитогенетическое исследование лейкозного клона костного мозга у больных ВЛ
проведено с помощью метода G- дифференциального окрашивания хромосом в прямых
и культивированных препаратах. В ряде случаев (определение нормального кариотипа
или отсутствие делящихся клеток) был использован метод флуоресцентной
гибридизации in situ (FISH) с локус-специфическими ДНК-зондами. Анализ клиникоморфологических и цитогенетических вариантов миелоидных лейкозов проведен в
соответствии с FAB- классификацией. Для вторичных лейкозов регистрировалась
первичная опухоль, после которой возник лейкоз, проведенное цитостатическое и
лучевое лечение первичной опухоли и латентный период между началом/окончанием
лечения первичной опухоли и возникновением лейкоза.
Было показано, что в 51% случаев первичной опухолью, явившейся причиной
назначения противоопухолевой терапии являлся лимфогрануломатоз, в 8% случаев раки молочной железы, в 7,8% случаев – лимфосаркомы. В 6% случаев вторичные
лейкозы возникли после лечения острых лимфобластных лейкозов по протоколу
Хёльцера, такая же частота зарегистрирована после лечения раков легких. Другие
заболевания наблюдались в единичных случаях.
В большинстве случаев вторичные лейкозы имели характерные клиникоцитогенетические особенности: более половины пациентов продемонстрировали
манифестацию заболевания с малопроцентного лейкоза или одного из вариантов
миелодиспластического синдрома: РА или РАИБ (60% случаев). Если единственным
индуцирующим фактором была лучевая терапия, то число таких случаев достигало 88
%.
В единичных случаях наблюдались миеломонобластные варианты М-4, М-5 и
эритромиелоз.
Наиболее часто (83, 3% случаев) РА или РАИБ сочетались с моносомиями или
делециями длинных плечей хромосом 5 и/или 7 в лейкозном клоне. Другими
характерными для ВЛ клональными цитогенетическими аномалиями, вызванными
алкилирующими препаратами и /или облучением, явились количественные нарушения
+8,+9, 11q-,12p-,-18, -19, 20q-,+21, транслокация t(2;11) и комплексные кариотипы.
1
Для лейкозов, возникших после применения ингибиторов ДНК-топоизомеразы II,
оказались наиболее характерны перестройки гена MLL (локус11q23). При этом
наблюдался более короткий латентный период между началом лечения и
возникновением вторичного лейкоза, более молодой возраст больных, чем у лиц с
аномалиями 5 и/или 7 хромосомы, чаще встречались миеломоноцитарные,
моноцитарные варианты лейкозов и эритромиелоз.
Наши исследования не подтвердили связи между аномалиями в гене AML-1 (локус
21q22) и лечением ингибиторами ДНК-топоизомеразы II. Так, 4 наших пациента
получали радиотерапию и алкилирующие препараты и один - только радиотерапию.
Однако наши данные полностью подтвердили, что вторичные лейкозы с этой
аномалией проявляются как двух или трехростковая дисплазия с избытком бластов,
реже как М-2 вариант.
Таким образом, полученные данные вкупе с результатами других авторов
позволили оценить степень и характер инициирующего воздействия ряда цитостатиков,
их комбинаций и доз. Нами выделены наиболее характерные клиникоцитогенетические особенности ВЛ.
Следует еще раз подчеркнуть, что ВЛ возникают лишь у части пациентов,
подвергшихся воздействию цитостатической терапии. Поэтому, дальнейшие
перспективы исследования связаны: 1) с поиском биомаркеров, указывающих на
потенциальную предрасположенность к лейкозогенному эффекту противоопухолевой
терапии; 2) выявлением рискованного сочетания факторов генетической
предрасположенности и воздействия мутагенов; 3) проведением клинического и
молекулярно-генетического мониторинга популяций высокого риска.
2