The Genetics of Phenylketonuria. Article by J.Sace

The Genetics of Phenylketonuria. Article by J.Sace
Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, характеризующееся
неспособностью человека к метаболизму аминокислоты фенилаланина.
Фенилаланин, как правило, преобразуется в тирозин (другая аминокислота) печеночным
ферментом фенилаланингидроксилазой с участием кофактора тетрагидробиоптерина
(или BH 4 ). Тирозин — предшественник пигмента меланина, придающего нашей коже и
волосам характерную окраску. Также он служит предшественником для формирования
необходимых гормонов (например, тироксина) и нейромедиаторов (например, дофамина
и адреналина).
Отсутствие способности фенилаланингидроксилазы преобразовывать фенилаланин в
тирозин приводит к повышению уровня фенилаланина в плазме крови. Фенилаланин
крови преобразуется в фенилкетоны, высокотоксичные соединения. Фенилкетоны
также преодолевают гематоэнцефалический барьер и могут вызывать необратимые
повреждения головного мозга. Фенилкетоны выводится с мочой и могут быть
обнаружены с помощью биохимических тестов.
Симптомы фенилкетонурии, как правило, наблюдаются у новорожденных только через
несколько недель после их рождения. У детей может быть необычный цвет кожи и
волос (отличающийся от родителей), из-за недостаточного синтеза меланина. Со
временем моча и пот приобретают затхлый или мышиный запах.
Дети с нелеченной фенилкетонуриией имеют умственную отсталость, проблемы
поведения, пороки сердца, кожные заболевания, а также другие, связанные с этим
заболевания.
Генетика ФКУ: Мутация гена ФАГ
Фенилкетонурия вызвана мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ),
расположенного 12 хромосоме. Ген ФАГ кодирует синтез фермента
1/3
The Genetics of Phenylketonuria. Article by J.Sace
фенилаланингидроксилазы, преобразующего фенилаланин в тирозин. Различные
мутации этого гена приводят к образованию нефункциональной или частично
функциональной фенилаланингидроксилазы.
Ген ФАГ весьма чувствителен к мутациям типа однонуклеотидной замены. В самом
деле, ученые выявили более 500 мутаций гена ФАГ. Одна из наиболее
распространенных мутаций гена ФАГ — замена аминокислоты аргинин с триптофана в
положении 408. Эта мутация записывается генетиками в виде Arg408Try или R408W.
Наследование фенилкетонурии
Человек наследует фенилкетонурию, получая мутантные формы гена ФАГ в хромосоме
12 от обоих родителей. Если здоровые родители несут мутантные формы гена
(гетерозиготны по гену ФАГ), то решетка Пеннетта показывает 25% вероятности, что у
них может родиться ребенок с фенилкетонурией.
Семейная пара, планирующая рождение ребенка, имеет возможность пройти
генетическое тестирование, позволяющее обнаружить наличие мутировавшего гена
ФАГ.
Существует ли генная терапия фенилкетонурии?
Единственный современный метод лечения фенилкетонурии — по-прежнему строгая
диета без фенилаланина и с высоким содержанием тирозина. Пищевые продукты,
содержащие фенилаланин, такие как мясо, яйца, рыба и т. п. не используются в
рационе больных детей, с тем чтобы избежать возможных повреждений, вызванных
повышенным уровнем фенилаланина в крови. Используются пищевые продукты,
содержащие большое количество тирозина, так как эта аминокислота является
предшественником для многих физиологически важных гормонов и медиаторов. Кроме
того, применяются пищевые продукты, содержащие малое количество фенилаланина,
специально обработанные для удаления этой аминокислоты для употребления при ФКУ.
В 2005 году доктора Ву и Эйзенсмит в США сообщили о успешной генной терапии
фенилкетонурии у лабораторных мышей. «Генотерапия путем доставки генетического
материала в специфические типы клеток организма может изменить их физиологию и
функции». (Woo и Eisensmith 2005). Они ввели ген фенилаланингидроксилазы в
хромосомы клеток печени мышей с помощью бактериофага. При этом было обнаружено
2/3
The Genetics of Phenylketonuria. Article by J.Sace
значительное падение уровня фенилаланина крови в плазме крови мышей с ФКУ, после
включения гена ФАГ в хромосомы их печеночных клеток. Исследователи отмечают, что
«нынешний метод является токсичным для людей», и исследования потребуют много
времени для изучения возможности использования генной терапии при
фенилкетонурии.
Литература
Phenylketonuria. 2009. National Library of Medicine. Retrieved May 22, 2009 from
http://ghr.nlm.nih.gov/condition=phenylketonuria.
PAH Gene. 2005. Retrieved on May 22, 2009 from the National Institute of Health Website:
http://ghr.nlm.nih.gov/gene=pah.
Rauscher, Megan. 2005. Gene therapy corrects phenylketonuria in mice. Oncolink: Abraham
Cancer Center of the University of Virginia. Retrieved May 22, 2009 from
http://www.oncolink.com/resources/article.cfm?c=3&s=8&ss=23&Year=2005&Month=6&id=119
46
Eisensmith R. C. and Woo S. L. C. 2005. Somatic Gene Therapy for phenylketonuria and other
hepatic deficiencies. Journal of Inherited Metabolic Diseases. Abstract retrieved from
http://www.springerlink.com/content/un52n63205n86627/ on May 22, 2009.
//
3/3