ПРОФИЛАКТИКА ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМЫ ГЕМОФИЛИИ А И В
advertisement
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 Îáìåí îïûòîì Â. Â. ÄÌÈÒÐÈÅÂ, Ë. È. ÂÎËÊÎÂÀ ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÍÎÉ ÔÎÐÌÛ ÃÅÌÎÔÈËÈÈ À È Â Ó ÄÅÒÅÉ ÏÅÐÂÛÕ ËÅÒ ÆÈÇÍÈ ÐÍÏÖ äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè è èììóíîëîãèè Ìèíçäðàâà Ðåñïóáëèêè Áåëàðóñü, Áåëîðóññêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ Äëÿ èçó÷åíèÿ êîàãóëîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà ââåäåíèå ïëàçìåííîãî êîíöåíòðàòà ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè (ÊÔÑÊ) VIII (IX) íà ýòàïå ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè A è B îáñëåäîâàíû 5 äåòåé â âîçðàñòå ñòàðøå 11 ìåñ ñ ãåìîôèëèåé À è 3 ðåáåíêà ñ ãåìîôèëèåé Â. Ââåäåíèå äåòÿì ïåðâûõ ëåò æèçíè ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ VIII (IX) 2535 ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 50 ñóò îáåñïå÷èëî ïðîôèëàêòèêó ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé è íå ïðèâåëî ê ïîÿâëåíèþ ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ. Ïîñëå 49 ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) â ìàëûõ äîçàõ 1 ðàç â íåäåëþ ïåðåä î÷åðåäíûì ïðîôèëàêòè÷åñêèì ââåäåíèåì ó âñåõ äåòåé çàðåãèñòðèðîâàíî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â ñðåäíåì äî 1,5% è àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX äî 1,75% ïî ñðàâíåíèþ ñ áàçîâûì óðîâíåì 0,58% è 0,54% ñîîòâåòñòâåííî. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñâåðòûâàíèå êðîâè, ãåìîôèëèÿ À è Â, äåòè, ïðîôèëàêòèêà èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè. Ãåìîôèëèÿ À è  ÿâëÿåòñÿ ñàìûì ðàñïðîñòðàíåííûì ñöåïëåííûì ñ Õ-õðîìîñîìîé âðîæäåííûì, ãåíåòè÷åñêè äåòåðìèíèðîâàííûì íàðóøåíèåì ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè. Âñëåäñòâèå ïîòåðè êîàãóëÿöèîííîé àêòèâíîñòè ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII ïðè ãåìîôèëèè À èëè ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè IX ïðè ãåìîôèëèè  ó ïàöèåíòîâ âîçíèêàþò ðàçëè÷íûå ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Çàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ ïóòåì òðàíñôóçèè ðåöèïèåíòó êîíöåíòðàòà ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ VIII (IX), ïîëó÷åííîãî èç êðîâè äîíîðîâ èëè ðåêîìáèíàíòíîãî, ïðåäñòàâëÿåò åäèíñòâåííûé ñïîñîá ëå÷åíèÿ èëè ïðîôèëàêòèêè êðîâîèçëèÿíèé è êðîâîòå÷åíèé. Íàèáîëåå ñåðüåçíûì îñëîæíåíèåì çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè ÿâëÿåòñÿ âûðàáîòêà èììóííîé ñèñòåìîé ïàöèåíòà àíòèòåë ê ââîäèìîìó ýêçîãåííîìó ôàêòîðó ñâåðòûâàíèÿ, ïðåäñòàâëÿþùåìó ÷óæåðîäíûé äëÿ ïàöèåíòà áåëîê. Ýòè àíòèòåëà íåéòðàëèçóþò ãåìîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò 33 ââåäåííîãî ôàêòîðà VIII èëè IX, ÷òî ïðèâîäèò ê ðåöèäèâèðóþùèì ýïèçîäàì êðîâîòå÷åíèÿ, ïðîãðåññèðóþùåìó ïîâðåæäåíèþ ñóñòàâîâ è èíîãäà ê óãðîæàþùèì æèçíè íåîòëîæíûì ñîñòîÿíèÿì [14]. Ðàííÿÿ ïðîôèëàêòèêà êðîâîòå÷åíèé ó äåòåé ïîñëå 1012 ìåñ æèçíè ìîæåò ïðåäîòâðàùàòü îáðàçîâàíèå èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðó VIII [46].  áîëüøèíñòâå ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ñõåì ðåêîìåíäîâàíû îòíîñèòåëüíî âûñîêèå äîçû ôàêòîðà VIII, íàïðèìåð, 3050 ÌÅ/êã 3 ðàçà â íåäåëþ [6, 7]. Ëå÷åíèå íà÷èíàþò ñ ìîìåíòà ðàçâèòèÿ ïåðâîãî çíà÷èìîãî êðîâîèçëèÿíèÿ â ñóñòàâ èëè ñðàçó ïîñëå íåãî. Ëå÷åíèå êðîâîòå÷åíèÿ ÿâëÿåòñÿ «ñèãíàëîì îïàñíîñòè» ôîðìèðîâàíèÿ ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðàì ñâåðòûâàíèÿ êðîâè [8]. Åñëè íå äîïóñòèòü âîçíèêíîâåíèÿ «ñèãíàëîâ îïàñíîñòè» è ïðèìåíÿòü ôàêòîð VIII äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû çàáîëåâàíèÿ â íèçêèõ äîçàõ, òî ðèñê îáðàçîâàíèÿ èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà VIII ìîæåò áûòü ñíèæåí [9].  îïîðíîì èññëåäîâàíèè K. Kurnik è ñîàâò. ïåðâîíà÷àëüíîå ââåäåíèå ðåêîìáèíàíòíîãî ôàêòîðà VIII îñóùåñòâëÿëè ïî ñõåìå 25 ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ [8]. Èç 26 äåòåé, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ êîíöåíòðàò ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè (ÊÔÑÊ) VIII, â ðåçóëüòàòå ââåäåíèÿ ðåêîìáèíàíòíîãî ôàêòîðà VIII 25 ME/êã 1 ðàç â íåäåëþ ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ÷åðåç 50 ñóò ïîñëå ââåäåíèÿ. Ïî ìíåíèþ M. E. Mancuso è ñîàâò., îáÿçàòåëüíûìè óñëîâèÿìè ðàííåé ïåðâè÷íîé ïðîôèëàêòèêè êðîâîòå÷åíèé áûëè: 1) âîçðàñò ïàöèåíòà ñòàðøå 1112 ìåñ íà ìîìåíò íà÷àëà ïðîôèëàêòèêè; 2) ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII äëÿ ïðîôèëàêòèêè, à íå äëÿ îñòàíîâêè êðîâîòå÷åíèÿ; 3) îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ñèñòåìíîãî âîñïàëèòåëüíîãî îòâåòà íà èíôåêöèþ; 4) çàïðåò íà âûïîëíåíèå õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ â òå÷åíèå ïåðâûõ 50 ñóò ââåäåíèÿ; 5) çàïðåò íà âíóòðèìûøå÷íûå èíúåêöèè, à òàêæå íà âàêöèíàöèþ â äåíü ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ââåäåíèÿ ôàêòîðà VIII [9]. Ïî ðåçóëüòàòàì ìåòààíàëèçà óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàòû êðîâè, ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðó VIII íà ôîíå ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ââåäåíèÿ ðåêîìáèíàíòíûõ ïðåïàðàòîâ ôàêòîðà VIII (2530%) áûëà âûøå, ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 34 Îáìåí îïûòîì ÷åì ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ VIII (1520%) [10, 11, 12]. Äàííûõ î ïðèìåíåíèè ÊÔÑÊ, ïðîèçâåäåííûõ èç äîíîðñêîé ïëàçìû, äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðàì ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII è IX ó äåòåé, ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ çàìåñòèòåëüíóþ òåðàïèþ, íè â îäíîé ïóáëèêàöèè íåò. Ïîýòîìó ðàííÿÿ ïðîôèëàêòèêà èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè À è  ñ èñïîëüçîâàíèåì ÊÔÑÊ VIII (IX), ïîëó÷åííûõ èç äîíîðñêîé ïëàçìû, îïðåäåëèëè íåîáõîäèìîñòü ïðîâåäåíèÿ äàííîãî èññëåäîâàíèÿ. Öåëü íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ: èçó÷èòü íà ýòàïå ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè A è B ó äåòåé êîàãóëîëîãè÷åñêèé îòâåò íà ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII (IX), ïîëó÷åííûõ èç äîíîðñêîé ïëàçìû. Ìàòåðèàë è ìåòîäû Ïîñëå îôîðìëåíèÿ èíôîðìèðîâàííîãî ñîãëàñèÿ ðîäèòåëåé â ãðóïïó ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè À âêëþ÷èëè 2 ìëàäåíöåâ 11 è 14 ìåñ è 3 äåòåé â âîçðàñòå 41 [2565] ìåñ. Ïîêàçàòåëè îïèñàòåëüíîé ñòàòèñòèêè ïðèâîäèëè â âèäå ñðåäíåãî (ìèíèìàëüíîå ìàêñèìàëüíîå) çíà÷åíèÿ. Ñðåäè 2 ìëàäåíöåâ, èìåâøèõ ìàññó òåëà 11 êã è 12 êã íà äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå, ó îäíîãî â àíàìíåçå áûëî íå áîëåå 4 ñóò ââåäåíèÿ (ïåðâîå ââåäåíèå â 9 ìåñ) ÊÔÑÊ VIII, äðóãîìó ïëàçìåííûé ôàêòîð ðàíåå íå ââîäèëè. Òðîå äåòåé ñ ìàññîé òåëà 17 [1226] êã èìåëè â àíàìíåçå 22 [1924] ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII. Ïåðâîå ââåäåíèå áûëî âûïîëíåíî â âîçðàñòå îò 12 äî 36 ìåñ, â ñðåäíåì ê êîíöó 2-ãî ãîäà æèçíè. Êðîâîèçëèÿíèå â êîëåííûé ñóñòàâ îòìå÷åíî â àíàìíåçå îäíîêðàòíî ó 2 äåòåé, ó 1 ðåáåíêà äâàæäû.  ãðóïïó ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè  âêëþ÷åíû 1 ìëàäåíåö â âîçðàñòå 13 ìåñ è 2 ðåáåíêà â âîçðàñòå 18 ìåñ è 25 ìåñ. Ìëàäåíåö â âîçðàñòå 13 ìåñ ñ ìàññîé òåëà 10,5 êã èìåë â àíàìíåçå 4 ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ IX, 2 äåòåé ñ ìàññîé òåëà îò 12 äî 14 êã èìåëè â àíàìíåçå 12 è 15 ñóò ââåäåíèÿ. Âîçðàñò ïåðâîãî ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâèë 9 [810] ìåñ. Êðîâîèçëèÿíèå â êîëåííûé ñóñòàâ â àíàìíåçå îòìå÷åíî îäíîêðàòíî ó 2 äåòåé â âîçðàñòå 1415 ìåñ. Âñåì ïàöèåíòàì äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ñïîíòàííûõ ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé ïîêàçàíî ïðîôèëàêòè÷åñêîå ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII (IX). Ãåìîôèëèÿ À: ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà äëÿ 2 ìëàäåíöåâ ïåðâîãî ãîäà æèçíè, âòîðè÷íàÿ äëÿ 3 äåòåé ñòàðøå 2 ëåò. Ãåìîôèëèÿ Â: ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà äëÿ 1 ìëàäåíöà ïåðâîãî ãîäà æèçíè, âòîðè÷íàÿ äëÿ 2 äåòåé â âîçðàñòå ñòàðøå 1,5 ãîäà. Áûëî ïðèíÿòî ðåøåíèå ïðîâîäèòü ïðîôèëàêòè÷åñêîå ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII (IX) â äîçå 2540 ÌÅ/êã äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ðàçâèòèÿ èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè 1 ðàç â 7 ñóò íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 50 ñóò ñ ó÷åòîì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) äî äíÿ âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè èñïîëüçîâàëè ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ VIII (êîàãóëÿöèîííûé ôàêòîð VIII) è ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ IX (êîàãóëÿöèîííûé ôàêòîð IX) ïðîèçâîäñòâà «Îêòàôàðìà». Ðàáî÷èé âàðèàíò ïðîòîêîëà è èíôîðìèðîâàííîãî ñîãëàñèÿ ðîäèòåëåé îäîáðåí Ó÷åíûì ñîâåòîì ÐÍÏÖ äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè è èììóíîëîãèè (Ïðîòîêîë ¹ 2 îò 23.03.2014). Ðàáîòà âûïîëíåíà â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðàâèëàìè è òðåáîâàíèÿìè Íàäëåæàùåé êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè (GCP). Êîàãóëîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëè ñ ïîìîùüþ àâòîìàòè÷åñêîãî êîàãóëîìåòðà «ACL-9000» ôèðìû «Instrumentation Laboratory» (ÑØÀ) ñ èñïîëüçîâàíèåì îðèãèíàëüíûõ ðåàãåíòîâ. Êðîìå ðåãèñòðàöèè ðóòèííûõ õðîíîìåòðè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé, êîàãóëîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå âêëþ÷àëî îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII è IX îäíîñòàäèéíûì êëîòòèíãîâûì ìåòîäîì. Óðîâåíü èíãèáèòîðà ê ôàêòîðó VIII (IX) â åäèíèöàõ Âåthesda (ÂU/ml) îïðåäåëÿëè ìåòîäîì Ì. Êàsðår (1968) ñ ïîïðàâêîé Nijmegen modification. Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà ââîäèìóþ áîëþñíî íàãðóçî÷íóþ äîçó (Äí) êîíöåíòðàòà ôàêòîðà VIII (IX) ðåãèñòðèðîâàëè ÷åðåç 15, 60 è 120 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà. Äîïîëíèòåëüíî â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè äëÿ ïîñòðîåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé ïðîäîëæàëè ðåãèñòðèðîâàòü êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà ââåäåííóþ äîçó ÊÔÑÊ ÷åðåç 8, 12, 24, 48 è 72 ÷. Äëÿ èññëåäîâàíèé òðåáîâàëîñü 1,5 ìë âåíîçíîé êðîâè, ïîëó÷åííîé ïóòåì ïóíêöèè ïåðèôåðè÷åñêîé âåíû áåç íàëîæåíèÿ æãóòà. Ðåçóëüòàòû ïðåäñòàâëåíû â âèäå ñðåäíåãî àðèôìåòè÷åñêîãî (X), ìèíèìàëüíîãî è ìàêñèìàëüíîãî çíà÷åíèé ïîêàçàòåëÿ. Ðàñ÷åòû ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ïðîâîäèëè äëÿ îäíîêàìåðíîé ìîäåëè ñ ïîìîùüþ ïðîãðàììíîãî îáåñïå÷åíèÿ Microsoft Excel 2010 ñ èñïîëüçîâàíèåì òðàïåçîèäàëüíîãî ïðàâèëà. Ðàññ÷èòûâàëè ïëîùàäü ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé (AUC) ÊÔÑÊ VIII (IX), à òàêæå ôàðìàêîêèíå- ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 Îáìåí îïûòîì òè÷åñêèå ïàðàìåòðû: îáùèé êëèðåíñ (Ñl) è ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (T1/2). Ðåçóëüòàòû è îáñóæäåíèå Ñîäåðæàíèå ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII ó âñåõ 5 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé À ñîñòàâëÿë îò 0,3 äî 0,75% (ñðåäíåå 0,58%). Ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, â òîì ÷èñëå ê êîàãóëÿöèîííîìó ôàêòîðó VIII, ïåðåä íà÷àëîì èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâëåíû. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ â äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå ðåãèñòðèðîâàëè êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà ââåäåíèå íàãðóçî÷íîé äîçû. Äëÿ ìëàäåíöåâ ïåðâîãî ãîäà æèçíè íàãðóçî÷íàÿ äîçà ÊÔÑÊ VIII ñîñòàâèëà 23 [2125] ÌÅ/êã, ñòàðøå 1 ãîäà 33 [18,042] ÌÅ/êã. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàí îäíîòèïíûé êîàãóëÿöèîííûé îòâåò â âèäå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè äî 50 [3665]% ÷åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû. ×åðåç 1 ÷ àêòèâíîñòü ôàêòîðà VIII â êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñîñòàâèëà %8PO 9,,, ² ² ² >²@ Q >²@Q 9,,, Q 43 [3055]%, à ÷åðåç 2 ÷ ñíèçèëàñü äî 31 [25 38]% (òàáë. 1). Ïîñëå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå âñå ïîñëåäóþùèå ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII áûëè âûïîëíåíû ñ êðàòíîñòüþ 1 ðàç â íåäåëþ. Ïàöèåíòàì ââîäèëè îò 250 äî 500 ÌÅ îäíîêðàòíî ÷åðåç êàæäûå 7 ñóò, ÷òî â ñðåäíåì ñîñòàâëÿëî 28 [1942] ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ. Ïîñëå 24 ñóò ââåäåíèÿ ïåðåä òðàíñôóçèåé î÷åðåäíîé äîçû ÊÔÑÊ îñòàòî÷íûé óðîâåíü ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë 0,73 [0,60,9]%, à óðîâåíü èíãèáèòîðîâ 0 BU/ml. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàëè êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 25-å ñóòêè ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû, ðàâíîé 29 [2443] ÌÅ/êã. ×åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû îòìå÷àëè óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ â ñðåäíåì äî 55 [4070]%. ×åðåç 1 ÷ âûÿâèëè ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè ó ïàöèåíòîâ äî 46 [3455]%, ÷åðåç 2 ÷ äî 37 [2844]%, ÷òî ïîäòâåðæäàëî îòñóòñòâèå èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà VIII. Îò ìîìåíòà ² ² ² ² ² >²@ Q >²@Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@Q >²@Q >²@ >²@ ² >²@ ² >²@ ² >²@ ² >²@ Q >²@ Q Q Q Q ² ² ² ² >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@Q >²@Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@ Q >²@Q >²@Q >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@Q >²@Q 35 >²@Q >²@Q ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 36 Îáìåí îïûòîì âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå äî ðåãèñòðàöèè êîàãóëÿöèîííîãî îòâåòà íà 25-å ñóòêè ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII íè îäèí ïàöèåíò íå èìåë êàêèõ-ëèáî ãåìîððàãè÷åñêèõ ýïèçîäîâ, çà èñêëþ÷åíèåì ìåëêèõ åäèíè÷íûõ ýêõèìîçîâ íà êîæå áåäåð è ãîëåíåé. Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 30-å ñóòêè ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ áûë îäíîòèïíûì è íå îòëè÷àëñÿ îò òàêîâîãî íà ïðåäûäóùåì ýòàïå èññëåäîâàíèÿ. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû. Íà 40-å ñóòêè (÷åðåç 7 ñóò ïîñëå ïðåäûäóùåãî ââåäåíèÿ) ñîäåðæàíèå ôàêòîðà VIII ñîñòàâèëî 1,37 [0,722,1]%, ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ íå âûÿâëåíû. Ïîñëå ââåäåíèÿ î÷åðåäíîé ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ VIII 28 [1942] ÌÅ/êã ÷åðåç 15 ìèí çàðåãèñòðèðîâàí ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè ðåöèïèåíòîâ äî 54 [30 72]%. ×åðåç 1 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì çíà÷åíèåì âûÿâëåíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII äî 43 [2752]%, ÷åðåç 2 ÷ äî 35 [2248]%. Ó îäíîãî ðåáåíêà ñòàðøå 2 ëåò ìåæäó 38-ìè è 40-ìè ñóòêàìè ââåäåíèÿ ðîäèòåëè äâàæäû îòìåòèëè íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå.  îáîèõ ñëó÷àÿõ îíî áûëî îñòàíîâëåíî â òå÷åíèå 35 ìèí ïîñëå âûïîëíåíèÿ ïåðåäíåé òàìïîíàäû íîñà áåç äîïîëíèòåëüíîãî ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII.  ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì ðåáåíîê áûë ïåðåâåäåí íà 2-êðàòíîå ââåäåíèå ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû â òå÷åíèå íåäåëè ñ èíòåðâàëàìè ìåæäó ââåäåíèÿìè 96 ÷, 72 ÷, 96 ÷, 72 ÷ ..., 96 ÷, 72 ÷. Ïåðåä 50-è ñóòêàìè ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ îñòàòî÷íûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë 1,5 [0,81,2]%. Ó îäíîãî ðåáåíêà, ïîëó÷àâøåãî åæåíåäåëüíî ïðîôèëàêòè÷åñêóþ äîçó ÊÔÑÊ VIII 2 ðàçà â íåäåëþ, îñòàòî÷íûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë 1,4%. Èíãèáèòîðû çàðåãèñòðèðîâàíû íå áûëè. Ïðè ââåäåíèè íàãðóçî÷íîé äîçû ÊÔÑÊ VIII 30 [1942,0] ÌÅ/êã óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ÷åðåç 15 ìèí ñîñòàâèëî 50 [3466]%. ×åðåç 1 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì óðîâíåì çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè ðåöèïèåíòîâ äî 41 [2966]%, à ÷åðåç 2 ÷ äî 34 [2148]%. Âûÿâëåííûé êîàãóëÿöèîííûé îòâåò ïîäòâåðäèë îòñóòñòâèå ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Áàçîâûé óðîâåíü ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè IX ó 3 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé  ñîñòàâëÿë îò 0,2 äî 0,9% (â ñðåäíåì 0,54%). Ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, â òîì ÷èñëå êîàãóëÿöèîííîãî ôàêòîðà IÕ, ïåðåä íà÷àëîì èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâëåíû. Âñåì ïàöèåíòàì â äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå íà ââåäåíèå íàãðóçî÷íîé äîçû 30 [2538] ÌÅ/êã çàðåãèñòðèðîâàëè êîàãóëÿöèîííûé îòâåò â âèäå ïîâûøåíèÿ ïèêîâîé àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ â êðîâè äî 28 [1740]% ÷åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû. ×åðåç 1 ÷ àêòèâíîñòü ôàêòîðà IÕ â êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñîñòàâèëà 26 [2030]%, ÷åðåç 2 ÷ îíà ñíèçèëàñü äî 24 [1235]% (òàáë. 2). Ïîñëå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå âñå ïîñëåäóþùèå ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ IÕ âûïîëíÿëè 1 ðàç â íåäåëþ. Ïàöèåíòàì îäíîêðàòíî ââîäèëè îò 300 äî 500 ÌÅ êàæäûå 7 ñóò, ÷òî â ñðåäíåì ñîñòàâëÿëî 29 [2538] ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ. Ïîñëå 24 ñóò ââåäåíèÿ ïåðåä ââåäåíèåì î÷åðåäíîé äîçû ÊÔÑÊ îñòàòî÷íûé óðîâåíü ôàêòîðà IÕ ñîñòàâèë 1,3 [0,91,8]%, à óðîâåíü èíãèáèòîðîâ 0 BU/ml. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàí êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 25-å ñóòêè ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû 29 [2538] ÌÅ/êã. ×åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ â ñðåäíåì äî 32 [2539]%. ×åðåç 1 ÷ çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX â êðîâè ó ïàöèåíòîâ äî 32 [2838]%, ÷åðåç 2 ÷ äî 27 [2032]%, ÷òî ïîäòâåðæäàëî îòñóòñòâèå èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà IÕ. Îò ìîìåíòà âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå äî ðåãèñòðàöèè êîàãóëÿöèîííîãî îòâåòà íà 25-å ñóòêè ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ IX íè ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ íå îòìå÷àëè êàêèåëèáî ãåìîððàãè÷åñêèå ýïèçîäû, çà èñêëþ÷åíèåì ìåëêèõ åäèíè÷íûõ ýêõèìîçîâ íà êîæå áåäåð è ãîëåíåé. Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 30-å è 40-å ñóòêè ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ áûë îäíîòèïíûì è íå îòëè÷àëñÿ îò òàêîâîãî íà ïðåäûäóùåì ýòàïå èññëåäîâàíèÿ. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû. Ïåðåä 50-ìè ñóòêàìè ââåäåíèÿ ó 2 äåòåé îñòàòî÷íûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ ñîñòàâèë 1,75 [1,52,0]%. Èíãèáèòîðû çàðåãèñòðèðîâàíû íå áûëè. Íà ââåäåíèå 28 [2434] ÌÅ/êã ÊÔÑÊ IÕ ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ ÷åðåç 15 ìèí ñîñòàâèë 30 [2535]%. ×åðåç 1 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì óðîâíåì çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ â êðîâè ó ðåöèïèåíòîâ äî 28 [2531]%, ÷åðåç 2 ÷ äî 25 [2228]%. Âûÿâëåííûé êîàãóëÿöèîííûé îòâåò ïîäòâåðæäàë îòñóòñòâèå ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 Îáìåí îïûòîì ² ² ² ,; %8PO ,; ² >²@ ² >²@ 37 % ² ² ² >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ ² >²@ ² >²@ ² >²@ ² >²@ Q Q >²@ >²@ ² ² ² ² ² >²@ >²@ >²@ >²@ ² >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ >²@ Ëå÷åíèå ïî ïðîòîêîëó ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû çàáîëåâàíèÿ ïðîäîëæèëè ó 3 èç 8 ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ãåìîôèëèåé À è Â. Ó 3 èç 5 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé À è ó 2 èç 3 äåòåé ñ ãåìîôèëèåé  óñïåøíî çàâåðøèëè ýòàï ëå÷åíèÿ ïî ïðîòîêîëó ïðîôèëàêòèêè ðàçâèòèÿ èíãèáèòîðîâ. Ïîñëå ïåðâûõ 50 ñóò ââåäåíèÿ ó 3 èç 5 äåòåé ïðîäîëæèëè ââåäåíèå ÊÔÑÊ 30 [25 35] ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ. Íà ïðîòÿæåíèè ïîñëåäóþùèõ 1020 ñóò ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñîõðàíèëñÿ êîàãóëÿöèîííûé îòâåò, ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû íå âûÿâëåíû. Çà èñêëþ÷åíèåì ìåëêèõ ýêõèìîçîâ íà íîãàõ, äðóãèå ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå îòìå÷åíû. Ðîäèòåëè 1 ðåáåíêà ïîæåëàëè ïðîäîëæèòü ââåäåíèå ÊÔÑÊ â ñâÿçè ñ âîçíèêíîâåíèåì ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé (â ðåæèìå «ïî òðåáîâàíèþ»). Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ (íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå) îïðåäåëèëè ïîêàçàíèÿ äëÿ èíäèâèäóàëüíîãî ðàñ÷åòà êðàòíîñòè ââåäåíèÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ ó 1 ðåáåíêà ïîñëå 57 ñóò ââåäåíèÿ. Ïðè èñõîäíîì óðîâíå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè 2%, óðîâíå èíãèáèòîðîâ 0 BU/ml è ìàññå òåëà 13 êã ïîñëå áîëþñíîãî ââåäåíèÿ 500 ÌÅ ÊÔÑÊ VIII (38 ÌÅ/êã) ÷åðåç 15 ìèí çàðåãèñòðèðîâàí ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII äî 78%. ×åðåç 1 ÷ ïîñëå çàâåðøåíèÿ ââåäåíèÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû àêòèâíîñòü ôàêòîðà VIII ñîñòàâèëà 62%, ÷åðåç 2 ÷ 59%, ÷åðåç 4 ÷ 32%, ÷åðåç 8 ÷ 21%, ÷åðåç 24 ÷ 11,2%, ÷åðåç 48 ÷ 2,1%, ÷åðåç 72 ÷ 0,8%. Ïåðèîä ïîëóðàñïàäà (Ò1/2) ðàâíÿëñÿ 13,5 ÷, ïðè÷åì â ôàçó áûñòðîé ýëèìèíàöèè 4,9 ÷, â ôàçó ìåäëåííîé ýëèìèíàöèè Ò1/2 11,4 ÷. Ïîñëå âûïîëíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, îïðåäåëèâøèõ êðàòíîñòü ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ, ðåáåíîê áûë ïåðåâåäåí íà âòîðè÷íóþ ïðîôèëàêòèêó â äîçå 38 ÌÅ/êã êàæäûå 72 ÷, âïëîòü äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå îòìå÷åíû. Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åíû ïåðâûå ïðåäâàðèòåëüíûå ïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè. Íà ïðîòÿæåíèè 45 ñóò ïåðâè÷íîé ïðîôèëàêòèêè ïóòåì ââåäåíèÿ 25 ÌÅ/êã ÊÔÑÊ VIII ó 2 ïàöèåíòîâ è 28 ÌÅ/êã ÊÔÑÊ IX ó 1 ðåáåíêà íå çàðåãèñòðèðîâàíû ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ îòìå÷åíû íå áûëè. Íà ïðîòÿæåíèè 2025 íåä âòîðè÷íîé ïðîôèëàêòèêè ïóòåì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014 38 Îáìåí îïûòîì VIII 33 [1942] ÌÅ/êã ó 3 äåòåé è ÊÔÑÊ IX 31,5 [2538] ÌÅ/êã ó 2 ïàöèåíòîâ êàæäûå 7 ñóò íå çàðåãèñòðèðîâàíî ïîÿâëåíèå èíãèáèòîðîâ. Ãåìîððàãè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ îòìå÷åíû ó 1 ðåáåíêà (íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå), ÷òî ñòàëî ïîâîäîì äëÿ ïåðåâîäà íà ðåæèì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII 43 ÌÅ/êã 2 ðàçà â íåäåëþ ñ ïåðèîäè÷íîñòüþ 72 ÷ è 96 ÷. Ïîñëå 49 ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) â ìàëûõ äîçàõ 1 ðàç â íåäåëþ ïåðåä î÷åðåäíûì ïðîôèëàêòè÷åñêèì ââåäåíèåì ó âñåõ äåòåé çàðåãèñòðèðîâàíî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â ñðåäíåì äî 1,5% è àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX äî 1,75% ïî ñðàâíåíèþ ñ áàçîâûì óðîâíåì 0,58% è 0,54% ñîîòâåòñòâåííî. Ïî ìåðå óâåëè÷åíèÿ ÷èñëåííîñòè íàáëþäåíèé ðåçóëüòàòû áóäóò óòî÷íÿòüñÿ. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Goodeve A. C., Williams I., Bray G. L., Peake I. R. // Thromb. Haemost.2000. Vol. 83, ¹ 6. P. 844848. 2. Key N. S. // Br. J. Haematol. 2004. Vol. 127, ¹ 4. P. 379391. 3. Gouw S. C., van der Bom J. G., van den Berg H. // Blood. 2007. Vol. 109, ¹ 11. P. 46484654. 4. EMEA. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development // http://www.emea.europa.eu/pdfs/ human/bpwg/l2383506en.pdf. 5. Coppola A., Di Capua M., De Simone C. // Blood Transfus. 2008. Vol. 6 (Suppl. 2). P. 411. 6. Bianchi M. E. // J. Leukoc. Biol. 2007. Vol. 81. P. 15. 7. Kaczorowski D. J., Mollen K. P., Edmonds R., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol. 2008. Vol. 83. P. 546552. 8. Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W., et al. // Haemophilia. 2010. Vol. 16, ¹ 2. P. 256262. 9. Mancuso M. E., Graca L., Auerswald G., Santagostino E. // Haemophilia. 2009. Vol. 15 (Suppl. 1). P. 814. 10. Franchini M., Tagliaferri A., Mengoli C., Cruciani M. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012. Vol. 8, ¹ 1. P. 8293. 11. Ettingshausen C. E., Kreuz W. // Haemophilia. 2006. Vol. 12 (Suppl. 6). P. 102106. 12. Iorio A. // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8, ¹ 6. P. 12561265. Ïîñòóïèëà 26.03.14. PREVENTION OF INFANTS HEMOPHILIA A AND B INHIBITORY FORMS V. V. Dmitriyev, L. I. Volkova Five infants suffering from hemophilia A and three infants suffering from hemophilia B were examined when they were older 11 months in order to investigate the coagulologic response to the plasma concentrate of the blood coagulation factor (CBCF) VIII (IX) infusions at the stage of an early prophylaxis of the hemophilia A and B inhibitory form development. Administration of CBCF VIII (IX) in prophylactic doses 2535 IU/kg once a week during the first 50 days of life prevented hemorrhagic complications in infants without appearing any pathological inhibitors of coagulation. After CBCF VIII (IX) had been infused in low doses once a week for 49 days the factor VIII activity was registered to increase to 1.5% in the average in every infant and the factor IX activity to increase to 1.75% i.e. by 0.58% and 0.54% respectively as compared with the initial levels. Key words: blood coagulation, hemophilia A and B, infants, prevention of hemophilia inhibitory forms. Àäðåñ äëÿ êîððåñïîíäåíöèè: Äìèòðèåâ Âÿ÷åñëàâ Âàñèëüåâè÷. Ðåñïóáëèêàíñêèé íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé öåíòð äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè è èììóíîëîãèè. 223053, Ìèíñêèé ð-í, ä. Áîðîâëÿíû, óë. Ôðóíçåíñêàÿ, 43; ñë. òåë. (8-017) 265-42-22.
