talk: ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ФАЗОВЫХ ПЕРЕХОДОВ
реклама
ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ФАЗОВЫХ ПЕРЕХОДОВ В СЛОЖНОМ МОЛЕКУЛЯРНОМ КРИСТАЛЛЕ ФЛУКОНАЗОЛА ПРИ ВЫСОКОМ ДАВЛЕНИИ Е. А. Горковенко 1), С.Е.Кичанов2) Д.П.Козленко2), Я.В.Вонсицки3), Е.В. Лукин2), К. Лате4), Б.Н.Савенко2). 1) Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, Москва, Россия Объединенный институт ядерных исследований, 141980, Дубна, Россия 2) 3) 4) Университет им. А.Мицкевича, Познань, Польша Helmholtz Centre Potsdam, Telegrafenberg, 14407 Potsdam, Гамбург, Германия Одной из важнейших задач физики конденсированного состояния является изучение влияния высокого давления на структуру, динамику и свойства фармакологических компонентов. Объектом для изучения полиморфных превращений в данной работе был выбран распространенный синтетический препарат класса триазольных соединений Флуконазол C13H12F2N6O. Используется данный лекарственный препарат для лечения и профилактики кандидоза и некоторых других микозов [1]. Исследование структурных изменений флуконазола при высоких давлениях очень актуально, т. к. при таблетировании подобных лекарственных средств прикладывается очень высокое давление, что может отрицательно влиять на качество таблеток. Эксперименты по рентгеновской дифракции в диапазоне давлений до 2,5 ГПа в температурном диапазоне 300 - 500 К проводились с использованием гидравлического пресса высокого давления MAX80 [2], установленного на канале F2.1 источника DORIS-III (HASYLAB, DESY, г. Гамбург, Германия). Сочетание светосилы этого метода с малым шагом изменения давления позволило достоверно установить существование полиморфного фазового перехода в этом молекулярном кристалле. Уточнение структурных параметров произведено с помощью программ FullProf [3]. При нормальных условиях флуконазол находится в форме - 1, элементарная ячейка которой относится к тригональной сингонии и описывается триклинной системой с пространственной группой Р-1. Рассчитанные значения параметров элементарной ячейки при нормальных условиях a = 7.502(4) Å, b = 7.705(5) Å, c = 11.981(5) Å, α = 85.15(1), β = Работа поддержана грантом РФФИ №14 - 02 - 00353 [email protected] 84.51(2), γ = 75.91(3), хорошо согласуются с данными, полученными ранее [4]. При увеличении давления до ~ 1, 6 ГПа при комнатной температуре наблюдаются изменения на дифракционных спектрах флуконазола. При этом давлении обнаружены изменения в барическом поведении положений и ширин различных дифракционных пиков. Данный переход также сопровождается изменениями коэффициентов сжимаемости параметров элементарной ячейки. Кроме этого, структурный дифракционный пик на dhkl ~ 4,7 Å сильно уширяется вследствие его расщепления, которое при более высоких давлениях становится хорошо различимым. Эти факты указывают на полиморфный структурный фазовый переход во флуконазоле при высоком давлении. Рамановская спектроскопия также подтвердила переход, который определяется появлением новых пиков, аномалиями в барическом поведении частот изгибающих колебательных мод. В ходе работы предложена структурная модель для описания фазы – 2. Также были рассчитаны коэффициенты линейной сжимаемости параметров элементарной ячейки для обеих фаз, зависимость объема элементарной ячейки флуконазола для этих двух полиморфных фаз была аппроксимирована уравнением состояния Берча - Мурнагана. Рассчитанные значения модулей всестороннего сжатия для комнатной температуры: B0 = 5,4 GPa, B’ = 4 для фазы -1 и B0 = 6, 8 GPa, B’ = 4 для фазы - 2. ЛИТЕРАТУРА [1] Bhakti Pawar, Meena Kanyalkar, Mamata Joshi, Evans Coutinho and Sudha Srivastava/ Probing molecular level interaction of antifungal drugs with model membranes by molecular modeling, multinuclear NMR and DSC methods, // Int. J. of Current Pharmaceutical Research. 2010 V. 2, Issue 3, P. 47-56. [2] Zinn P., Lauterjung J., Wirth R. // Zeitschrift für Kristallographie. 1997. V.691. P.212. [3] Rodriguez-Carvajal J. // Physica. 1993. B.192. P.55. [4] Caira M.R., Alkhamis K.A., Obaidat R.M. / Preparation and crystal characterization of polymorph, a monohydrate, and ethyl acetate solvate of the antifungal fluconazole // J.Pharm.Sci. 2004. - V.93. - №3. - P.601-611.
