ВЕНОФЛЮ VENOFLU Международное непатентованное название:

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
раствор для внутривенного введения
ВЕНОФЛЮТМ
VENOFLUTM
Международное непатентованное название: флуконазол
Активное вещество – флуконазол - 2,0 г/л.
Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения.
Фармакотерапевтическая группа – противогрибковое средство
Код АТХ – J02AC01
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Флуконазол – противогрибковое средство, производное триазола с выраженным
мощным противогрибковым эффектом. Препарат оказывает селективное
ингибирующее действие на грибковые ферменты. Высокоселективно ингибирует
грибковый цитохром Р-450; блокирует синтез стеролов в клетках грибов.
Выявлена эффективность флуконазола в различных моделях грибковых инфекций
у животных. Установлена активность препарата при оппортунистических микозах,
в том числе вызванных Candida spp. (включая системный кандидоз на фоне
подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные
инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.
Выявлена также активность флуконазола в моделях эндемических микозов,
включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis
(включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с
нормальным и угнетенным иммунитетом.
Были зарегистрированы случаи суперинфекции, вызванной некоторыми грибами
рода Candida species, нечувствительными к флуконазолу (например Candida krusei).
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на
концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию
стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не
оказывает клинически проявляемого влияния на уровни эндогенных стероидных
гормонов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у
здоровых мужчин-добровольцев.
Фармакокинетика
Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе и
достигает максимального значения сразу после в/в введения. Период
полувыведения препарата составляет около 30 часов. 90 % уровень
равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом при
введении 1 раз в сутки.
Введение в первый день ударной дозы, вдвое превышающей обычную
суточную дозу, позволяет достичь равновесной 90 % концентрации уже на
второй день лечения.
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости, органы и ткани организма.
Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны плазменным. У
больных
грибковым
менингитом
содержание
флуконазола
в
спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня в плазме. В роговом
слое, эпидермисе, дерме, потовой жидкости достигаются высокие
концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается и
длительно сохраняется в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг/сут
концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7
дней после прекращения лечения – 5,8 мкг/г.
Объем рапределения приближается к общему содержанию воды в
организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12 %).
Выводится в основном почками: приблизительно 80 % введенной дозы
выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола
пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не
выявлены.
Фармакокинетика у детей
При однократном в/в введении в дозе 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11
месяцев Т1/2 соcтавляет 23 часа, площадь под фармакокинетической кривой (AUC)
– 110,1 мкг • ч/мл.
При многократном в/в введении детям в возрасте 5-15 лет (данные в последний
день терапии):
- в дозе 2 мг/кг - Т1/2 = 17,4 ч., AUC – 67,4 мкг • ч/мл;
- в дозе 4 мг/кг - Т1/2 = 15,2 ч., AUC – 139,1 мкг • ч/мл;
- в дозе 8 мг/кг - Т1/2 = 17,6 ч., AUC – 196,7 мкг • ч/мл.
Недоношенным новорожденным (возраст около 28 недель) при многократном в/в
введении в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз:
в 1-й день - средний Т1/2 составляет 74 часа (в пределах 44-185 ч), AUC –271 мкг •
ч/ мл (в пределах 173-385 мкг • ч/ мл);
на 7-й день - средний Т1/2 - 53 ч (в пределах 30-131 ч), AUC – 490 мкг • ч/мл (в
пределах 292-734 мкг • ч/ мл);
на 13-й день - средний Т1/2 – 47 ч (в пределах 27-68 ч), AUC –360 мкг • ч/мл (в
пределах 167-566 мкг • ч/ мл).
Показания
Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции других органов
(например легких, кожи). Лечению подлежат как больные с нормальным
иммунным статусом, так и больные СПИДом, больные с трансплантацией органов
и больные с другими формами иммунодепрессии. Препарат можно применять как
поддерживающую терапию с целью предотвращения рецидивов криптококкоза у
больных СПИДом.
Системный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и
другие формы инвазивной грибковой инфекции (инфекции брюшной полости,
эндокарда, дыхательных и мочевых путей). Лечение можно проводить у больных
со злокачественными новообразованиями; больных отделения интенсивной
терапии; больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные
средства.
Профилактика грибковых инфекций у онкологических больных, получающих
цитотоксическую химиотерапию или лучевую терапию, а также у больных с
трансплантацией костного мозга.
Кандидоз слизистых оболочек (полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные
бронхолегочные кандидозы, кандидурия).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к флуконазолу или другим азолам.
Совместное применение с цизапридом, терфенадином (опасность возникновения
выраженной аритмии, вследствие удлинения QT интервала).
С осторожностью применять у пациентов:
- с потенциальными проаритмическими состояниями (врожденное или
приобретенное удлинение QT интервала; кардиомиопатия; синусовая брадикардия;
существующая симптоматическая аритмия; нарушения электролитного баланса;
одновременный прием лекарственного средства, удлиняющего QT интервал);
- с нарушением функции почек и печени, новорожденным, больным СПИДом ( и
при других состояниях с ослабленным иммунитетом).
Побочные эффекты
Флуконазол, как правило, хорошо переносится. Наиболее часто встречающиеся
нежелательные реакции, обусловленные приемом флуконазола, следующие:
Со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, судороги;
Со стороны кожи и ее придатков – сыпь, алопеция, эксфолиативные кожные
реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз;
Со стороны желудочно-кишечного тракта – боль в животе, тошнота, рвота,
метеоризм;
Со стороны системы крови – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз,
тромбоцитопения;
Со стороны иммунной системы – аллергические реакции: анафилаксия (включая
крапивницу, отек лица, кожный зуд);
Со стороны печени/желчных путей – токсическое поражение печени, включая
единичные случаи с летальным исходом, повышение активности щелочной
фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АлАт), аспартатаминотранс-феразы
(АсАт), повышение уровня биллирубина в плазме крови, гепатит, функциональная
недостаточность печени, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха;
Со стороны органов чувств – изменение вкуса;
Нарушения метаболизма – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия,
гипокалиемия;
Со стороны сердца – удлинение QT интервала, трепетание желудочков.
У некоторых больных, особенно у лиц с тяжелыми сопутствующими
заболеваниями (СПИД, рак), при лечении флуконазолом и подобными препаратами
наблюдалось изменение показателей крови и функциональных показателей печени
и почек, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не
установлена.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и выше) после лечения флуконазолом были
зарегистрированы случаи анемии и острой почечной недостаточности.
Передозировка
Галлюцинации, параноидальное поведение.
Показано симптоматическое лечение и форсированный диурез.
Сеанс гемодиализа, продолжительностью 3,5 часа, снижает плазменную
концентрацию флуконазола примерно на 50 %.
Способ применения и дозы
Вводится внутривенно со скоростью 5-10 мл/мин. Суточная доза зависит от
характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе больного с перорального
приема препарата на внутривенное введение нет необходимости в изменении
суточной дозы. При инфекциях, требующих многократного применения препарата,
лечение нужно продолжать до исчезновения клинических или лабораторных
признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность
лечения может привести к реинфекции.
Больным СПИДом и криптококковым менингитом для профилактики рецидива
инфекции, как правило, требуется поддерживающая терапия.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковой инфекции другой локализации:
в первый день - 400 мг, со второго дня - 200 – 400 мг один раз в сутки.
Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической
эффективности (при криптококковом менингите – минимум 6-8 недель).
С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом,
после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в
дозе 100-200 мг/сут можно продолжать в течение длительного времени.
При системных кандидозах (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и
другие инвазивные кандидозные инфекции): в первый день – 400 мг, со второго дня
- 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата
может быть увеличена до 400 мг в сутки. Продолжительность лечения зависит от
клинической эффективности.
При кандидозе мочевых путей и кандидозном перитоните: 50-200 мг в сутки.
При орофарингеальном кандидозе: обычная доза 50 мг в сутки.
Продолжительность лечения 7-14 дней и более (при наличии иммунодефицита).
При кандидозном эзофагите, кандидозных неинвазивных бронхо-легочных
инфекциях, кандидурии, кандидозе слизистых оболочек другой локализации
(кроме генитального кандидоза): 50-100 мг в сутки, в течение 14-30 дней.
Профилактика кандидоза у больных с иммунодефицитом: 50-400мг в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии
высокого риска развития генерализованной инфекции, например у больных с
ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, препарат
назначают в дозе 400 мг в сутки. Прием препарата начинают за несколько дней до
ожидаемого появления нейтропении. После повышения числа нейтрофилов более
1000 в 1 мм3 лечение продолжают в течение 7 суток.
Дети
Не следует применять препарат в суточной дозе, превышающей таковую у
взрослых (400 мг). Применяют ежедневно, один раз в сутки.
Дети в возрасте более 4-х недель:
Кандидоз слизистых оболочек: 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день лечения
можно использовать ударную дозу – 6 мг/кг в день с целью более быстрого
достижения постоянной равновесной концентрации.
Системный кандидоз (включая кандидемию и диссеминированный кандидоз),
криптококковая инфекция: 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от состояния пациента.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с иммунодефицитными
состояниями препарат назначают в дозе 3-12 мг/кг в сутки, под контролем картины
крови.
Дети в возрасте 4 нед. и младше:
У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые две недели жизни
назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с
интервалом 72 часа. Новорожденным в возрасте 3-4 недели ту же дозу вводят с
интервалом 48 часов.
Взрослые пациенты с почечной недостаточностью
У больных с нарушенной функцией почек при многократном приеме флуконазола
начальная суточная доза должна составлять 50-400 мг. После введения начальной
дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей
схеме:
- при клиренсе креатинина более 50 мл/мин назначают 100 % обычной
рекомендуемой дозы;
- при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин назначают 50 % обычной
рекомендуемой дозы;
Больные, постоянно находящиеся на диализе получают обычную рекомендуемую
дозу (100 %) однократно, после каждого сеанса диализа.
Дети с почечной недостаточностью
Суточная доза флуконазола должна быть уменьшена в соответствии с теми же
рекомендациями, что и у взрослых, в зависимости от степени выраженности
почечной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста
При нормальной функции почек доза препарата не меняется. У пациентов с
почечной недостаточностью доза корректируется в зависимости от клиренса
креатинина (см. выше).
Раствор флуконазола для в/в инъекции совместим со следующими растворами: 20
% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в
глюкозе, 4, 2% раствор натрия бикарбоната, раствор натрия хлорида 0,9 %. Не
рекомендуется смешивать с любыми другими препаратами перед инфузией.
Особые указания
Лечение флуконазолом необходимо продолжать до появления клиникогематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к
рецидивам. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови,
функцию печени и почек.
Редко прием флуконазола может вызвать токсическое поражение печени, в том
числе с летальным исходом (преимущественно отмечалось у пациентов с
тяжелыми сопутствующими заболеваниями). В случае гепатотоксического
действия, обусловленного приемом флуконазола, не отмечено явной их
зависимости от суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста
больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо,
проявления его исчезают после отмены препарата. Необходимо наблюдение за
больными, у которых во время лечения препаратом отмечается изменение
показателей функции печени, с целью выявления признаков более серьезного
поражения печени. При возникновении клинических признаков поражения печени
препарат необходимо отменить.
Во время лечения флуконазолом у больных редко наблюдались эксфолиативные
кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых
кожных реакций при применении многих препаратов.
Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появилась кожная сыпь
при приеме флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у
больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями необходимо
тщательное наблюдение за такими больными и следует отменить препарат при
развитии буллезных поражений кожи или полиморфной эритемы.
Редко при приеме препарата были зарегистрированы случаи анафилаксии.
Некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызвать удлинение QT интервала,
тахикардию или трепетание желудочков.
Применение в период беременности и кормления грудью
Следует избегать применения флуконазола в период беременности, за
исключением тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых
инфекций, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает
возможный риск для плода.
В грудном молоке флуконазол определяется в той же концентрации, что и в
сыворотке крови. Не рекомендуется назначать препарат в период грудного
вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Рифампицин: при одновременном приеме рифампицин укорачивает T1/2 (на 20
%) и AUC (на 25 %) флуконазола. Более быстрое выведение флуконазола из
плазмы крови (на 20 %) требует увеличения его дозы.
Кумариновые антикоагулянты: наблюдается увеличение протромбинового времени
(на 12%) при применении с варфарином. Бензодиазепины: наблюдается увеличение
концентрации бензодиазепинов короткого действия. Одновременное назначение
мидазолама внутрь с флуконазолом приводит к значительному повышению
концентрации мидазолама в плазме крови и развитию психомоторных реакций.
Этот эффект мидазолама более выражен при применении с флуконазолом в форме
капсул по сравнению с флуконазолом для в/в введения. Есть необходимость в
снижении дозы бензодиазепина.
Дихлортиазид: увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40% (как
правило нет необходимости в изменении режима дозирования).
Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме
увеличивает период полувыведения хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и
толбутамида. При совместном применении необходимо учитывать возможность
развития гипогликемии.
Дифенин: совместное применение с дифенином может значительно повысить
концентрацию дифенина в плазме. Необходима коррекция дозы дифенина.
Фенитоин: наблюдается повышение плазменной концентрации фенитоина в
значительной степени при приеме с флуконазолом. Требуется установление дозы и
мониторинг уровня фенитоина в плазме крови.
Циклоспорин А: Возможно увеличение концентрации циклоспорина А при
совместном применении. Рекомендуется определять концентрацию циклоспорина в
плазме крови.
Теофиллин: При лечении флуконазолом больных, которые получают теофиллин в
высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия
теофиллина необходимо наблюдение за симптомами передозировки теофиллина
(при их возникновении терапию необходимо скорректировать надлежащим
образом).
Астемизол: при одновременном назначении с астемизолом или другими
средствами, метаболизирующимися системой цитохрома Р-450, возможно
повышение концентрации этих средств в плазме крови.
Рифабутин: при совместном применении возможно повышение концентрации
рифабутина в плазме крови, описаны случаи развития увеита.
Зидовудин: отмечено повышение концентрации зидовудина в сыворотке крови при
совместном применении с флуконазолом, которое, скорее всего, обусловлено
уменьшением трансформации зидовудина в его главный метаболит.
Такролимус: при совместном применении возможно повышение концентрации
такролимуса в плазме крови, описаны случаи нефротоксического действия.
Условия хранения
Хранить при температуре 10 - 25 °С в защищенном от света и недоступном для
детей месте. Не замораживать.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения по 100 мл во флаконах из стекла и пакетах из
ПВХ.
Срок годности
3 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту врача.
VENOFLUTM