МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра «Физиология человека» Реферат по дисциплине «Патофизиология, клиническая патофизиология» на тему «Этиология, патогенез, клинические проявления и диагностика лимфомы Беркитта» Специальность – 31.05.01 Лечебное дело Выполнил студент: Редина Ф. Д. Группа: 20ЛЛ13 Руководитель: ст. препод. кафедры, Васильев В.С. Работа защищена с оценкой ___________ Преподаватель ___________ Дата защиты ___________ Пенза, 2023 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................... 3 1 ЭТИОЛОГИЯ.............................................................................................. 5 2 ПАТОГЕНЕЗ ............................................................................................... 8 3 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ .......................................................... 10 4 ДИАГНОСТИКА...................................................................................... 13 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................... 17 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ .................................. 18 2 ВВЕДЕНИЕ Лимфома Беркитта – это В-клеточная лимфома с экстремально коротким периодом удвоения. Часто проявляется экстранодальным поражением или поражением костного мозга, как острый лейкоз. Впервые была описана Д. Беркиттом. Выделяют три клинических варианта ЛБ: 1) эндемический — характерен для экваториальной Африки, болеют дети, чаще мальчики 4–7 лет; 2) спорадический — распространён по всему миру, болеют дети и молодые взрослые, частота 1–2% в структуре НХЛ, 20–30% в структуре лимфом у детей; 3) ассоциированный с иммунодефицитом — ВИЧ-инфекцией, начальное проявление СПИД. Характерные зоны экстранодального поражения: челюсти, кости лицевого скелета, дистальные отделы тонкого кишечника, слепая кишка, сальник, гонады, почки, молочные железы, щитовидная железа, слюнные железы, типично поражение ЦНС. [4] Целью данного реферата является рассмотрение этиологии, патогенеза, клинических проявлений и методов диагностики лимфомы Беркитта. Основными задачами реферата являются: 1. Определение этиологии лимфомы Беркитта и изучение возможных факторов, связанных с развитием этой формы лимфомы, включая роль вируса Эпштейна-Барр. 2. Изучение патогенеза лимфомы Беркитта и выявление основных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования опухоли. 3. Анализ клинических проявлений лимфомы Беркитта, включая типичные и сопутствующие симптомы и осложнения. 3 4. Рассмотрение различных методов диагностики лимфомы Беркитта, включая клинические, лабораторные и инструментальные методы, обоснование их применения и значимость для постановки верного диагноза. 4 1 ЭТИОЛОГИЯ Этиология окончательно не изучена. Высказывается мнение о значении некоторых факторов, способных увеличить риск развития данной патологии. Инфекционные агенты. Вирус Эпштейна — Барр (EBV) является причиной развития так называемой классической, или эндемической, лимфомы Беркитта, распространенной в эндемичных малярийных регионах Африки: заболеваемость подростков (15 лет и младше) равна 4,0 на 100 000 населения, в 100 % случаев выявляются нарушения 8-й хромосомы. В противоположность этому так называемая спорадическая лимфома Беркитта встречается значительно реже (с наибольшей частотой в США): заболеваемость составляет 0,2 на 100 000 населения, EBV выявляется с частотой менее 15 %, наблюдаются различные цитогенетические аномалии. В целом ДНК в EBV обнаруживается в 10—30 % случаев. Это позволяет высказать гипотезу о реактивации EBV-инфекции при формировании НХЛ. Таким образом, EBV может быть непосредственной причиной развития одного из вариантов лимфомы Беркитта или являться отражением иммунной дисфункции при данном заболевании. Вирус иммунодефицита значительно увеличивает риск возникновения патологии. Исследования, проведенные Национальным раковым институтом США, показали, что степень риска зависит от временного фактора: у больных СПИДом или при ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями он составляет 8 % в первые 2 года и 19 % спустя 3 года после начала антивирусной терапии. Передача инфекции происходит вертикально при наличии инфицированных лимфоцитов в материнском молоке, горизонтально — при половых контактах. Документировано инфицирование донорской кровью. Факторы внешней среды. Отмечено отрицательное влияние пестицидов (гербициды, инсектициды, фунгициты и др.), описанное впервые L.Hardell (1979) и подтвержденное позднее S.Zahm и соавт.. При длительном контакте с 5 пестицидами заболеваемость увеличивается в 2—8 раз. С учетом тенденции к увеличению использования пестицидов (2,4-Д, 2,4,5-Т и др.) в аграрном секторе повсеместно это рассматривается как реальная возможность повышения заболеваемости данной патологией. Первичный и вторичный (ятрогенный) иммунодефицит. Выявляется отчетливая связь между иммунной дисфункцией и частотой развития заболевания при ряде наследственных иммунодефицитных синдромов: синдромы Вискотта — Олдрича, Чедиака — Хигаши, Клайнфельтера, атаксия — телеангиэктазия (Wiskott—Aldrich, Chediak—Higashi, Klinefelter's, ataxia— teleangiectasia). Наиболее значимым ятрогенным фактором является иммуносупрессорная терапия при пересадке органов: риск появления лимфомы в 46 раз больше, чем в общей популяции. В последние годы темп роста патологии несколько снизился, что объясняется проведением менее иммуносупрессивной терапии. Одной из гипотез относительно подобного пути развития лимфомы Беркитта является хроническая антигенная стимуляция, вызываемая трансплантатом в сочетании с иммуносупрессией; это основано на сведениях о том, что при длительном использовании только иммуносупрессантов риск развития патологии также существует, но уменьшается более чем в 4 раза. Другие факторы. Впервые лимфаденопатии, обусловленные приемом лекарственных средств, описаны в 60-х годах XX в. Высказывается мнение об увеличении риска возникновения заболевания при приеме стероидов и некоторых химиотерапевтических агентов (алкилаты, особенно мустарген, циклофосфан и др.). Установлена отчетливая связь между частотой патологии и аутоиммунными заболеваниями: при ревматоидном артрите риск возрастает в 2—3 раза, при синдроме Фелти — от 2—3 до 13 раз, хотя в этих клинических ситуациях сложно различить влияние иммунодепрессантов и существующего дефекта иммунитета, проявляющегося аутоиммунной патологией. Синергизм между этими факторами доказан L.Kinlen [91]. Если при ревматоидном 6 артрите риск развития лимфомы увеличивается в 2,5 раза, то при применении иммуносупрессоров он возрастает до 10 раз. Не существует убедительных данных о значении компонентов питания, хотя есть указания на отрицательное влияние кофе, кока-колы, потребления продуктов из печени. Курение и алкогольные напитки также не играют значимой роли в возникновении заболевания. [3] 7 2 ПАТОГЕНЕЗ В патогенезе лимфомы Беркитта основными звеньями являются нарушение клеточных процессов пролиферации, созревания и дифференцировки В - лимфоцитов. Первый этап дифференцировки Влимфоцитов (первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов) проходит в костном мозге. Клетки с «успешной перестройкой» генов иммуноглобулинов покидают костный мозг и попадают во вторичные лимфоидные органы – лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки, где, трансформировавшись под влиянием антигенной стимуляции, при участии фолликулярных дендритных клеток и Тлимфоцитов образуют фолликулы. В зародышевом центре вторичных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие комплементарного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу. С В-лимфоцитами, получившими возможность синтезировать антитела после контакта с соответствующими антигенами, в зародышевом центре происходит ряд изменений: переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE), а также соматическая гипермутация (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов), после чего В-клетки покидают фолликул, плазматическими становясь клетками или окончательно долгоживущими дифференцированными В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе лимфомы Беркитта. В патогенезе данного заболевания имеют значение многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но самым изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно В-клетками зародышевого центра. В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других 8 генов, участвующих в активации и терминальной дифференцировке Влимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра. [5] 9 3 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Для эндемического варианта характерно вовлечение в опухолевый процесс лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, глазницы, мягких тканей лица (Рис. 1, 2). Рис. 1. эЛБ с поражением орбиты, верхней челюсти, мягких тканей лица [1] Рис. 2. эЛБ с поражением верхней и нижней челюсти, орбиты [1] Спорадический вариант ЛБ отличается поражением тонкой и толстой кишки, брыжейки, желудка, лимфатических узлов забрюшинного пространства, печени, селезенки. Типично вовлечение ЦНС, яичников, яичек. Костный мозг поражается в 20–30 % случаев. Как правило, заболевание дебютирует быстрым увеличением живота за счет интенсивного роста опухоли и нарастающего асцита (Рис. 3). Возможно развитие кишечной непроходимости за счет как опухолевого поражения кишки, так и ее сдавления, желудочно-кишечного кровотечения на фоне специфической инфильтрации 10 желудка и/или кишечника. Развитие острой почечной недостаточности может быть обусловлено специфическим поражением почек либо прорастанием опухоли и сдавлением мочеточников. Рис. 3. Спорадический вариант ЛБ: увеличение живота за счёт опухоли и асцита [1] Характерны быстрое истощение, выраженная потливость, лихорадка до фебрильных цифр. Возможно изолированное поражение единичного периферического лимфоузла. В большинстве случаев поражение брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом, вовлекающим несколько внутренних органов, реже имеются множественные очаговые поражения печени, почек, поджелудочной железы, кишечника. В редких случаях при спорадическом варианте ЛБ поражаются кости лицевого скелета (верхняя и нижняя челюсти, глазница), мягкие ткани лица, вальдейерово кольцо, рото- и/или носоглотка. Как правило, больные поступают в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Для ВИЧ-ассоциированного варианта характерны генерализованная лимфаденопатия, поражение селезенки и частое вовлечение в опухолевый процесс костного мозга (30–38 %) (Рис. 4). [7] 11 Рис. 4. ВИЧ-ассоциированный вариант: массивная периферическая лимфаденопатия [1] 12 4 ДИАГНОСТИКА Яркие клинические особенности ЛБ позволяют предположить этот диагноз уже на основании внимательной оценки анамнеза и физикального обследования, клинических проявлений, лабораторных показателей и визуализационных методик первоочередных результатов (УЗИ стандартных простейших брюшной инициальных полости). Дальнейший диагностический процесс, получение и исследование материала должны проводиться в режиме оказания неотложной помощи, целью которой является верификация диагноза и срочное начало соответствующей ему адекватной терапии. [6] Диагноз ЛБ основывается на трех основных методах: морфологическом, иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом. При наличии специфического асцита, плеврита, нейролейкоза, опухолевого поражения костного мозга возможно установление диагноза на основании морфологического, иммунофенотипического (проточная цитометрия) и цитогенетического исследований опухолевых клеток биологических жидкостей без гистологического исследования. При поражении желудка, толстой кишки целесообразно выполнение малоинвазивных вмешательств: гастро/колоноскопии с биопсией с последующим гистологическим, иммуногисто-химическим и цитогенетическим исследованиями (FISH). [7] Морфологические особенности. У всех пациентов с ЛБ цитологическая картина однотипна: в отпечатках опухоли присутствуют клетки среднего и крупного размера с нежной структурой хроматина и интенсивно базофильной вакуолизированной цитоплазмой, в большом количестве видны макрофаги и митозы (Рис. 5). При гистологическом исследовании биоптата опухоли в 78 % случаев выявляется картина «звездного неба», обусловленная присутствием большого числа макрофагов (Рис. 6). В остальных случаях наблюдается гистологическая картина, характерная для диффузной B-крупноклеточной 13 лимфомы: диффузная пролиферация крупных атипичных клеток с умеренно выраженным клеточным полиморфизмом, наличием достаточного количества митозов. Рис. 5. Мазки-отпечатки опухоли у больного ЛБ [1] Рис. 6. Картина «звёздного неба» [1] Иммунофенотип. Иммунофенотип опухолевых клеток определяется методом проточной флюориметрии, световой иммунофлюоресценции на суспензии опухолевых клеток и методом иммуногистохимии на гистологических срезах парафиновых блоков (Рис. 7). Опухолевые клетки имеют иммунофенотип sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, bcl-6+, c-myc+, Ki-67. Важным дифференциальнодиагностическим критерием является отсутствие или очень слабая экспрессия (<20 %) bcl-2. 14 Рис. 7. ИГХ. Окраска на Ki-67 [1] Цитогенетические изменения. Для выявления диагностических транслокаций у больных ЛБ исследуют клетки лимфоузла или опухоли, клетки костного мозга, парафиновые блоки биоптатов. В тех случаях, когда диагностические транслокации t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24) или t(8;22)(q24;q11) не выявляются при стандартном цитогенетическом исследовании (отсутствие митозов), проводят исследование методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). При отсутствии нативного материала для проведения стандартного цитогенетического исследования или FISH на суспензии опухолевых клеток FISH делается на гистологических срезах парафиновых блоков для выявления t(8;14)(q24; q32) или вариантных перестроек локуса гена с-myc. [2] Кроме обследований, стандартно рекомендованных больным лимфомами, при ЛБ необходимо выполнить: люмбальную пункцию с цитологическим исследованием ликвора; при подозрении фиброгастродуоденоскопию на поражение и/или колоноскопию органов с ЖКТ – множественными биопсиями, при отсутствии видимых изменений слизистой – множественные слепые биопсии; при наличии асцита, плеврита – лапароцентез и/или плевральную пункцию с цитологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим исследованиями; 15 у больных в тяжелом состоянии, а также в случае наличия признаков ОПН – анализ крови на кислотно-щелочное состояние; магнитно-резонансную томографию органов малого таза (при наличии поражения); магнитно-резонансную томографию головного и спинного мозга (при наличии нейролейкемии и/или неврологической симптоматики); консультацию оториноларинголога, офтальмолога, невропатолога, гинеколога, уролога, нефролога – при наличии показаний. При рецидиве заболевания необходимо гистологическое, иммуногистохимическое (обязательно) и цитогенетическое (желательно) подтверждение рецидива, а также определение распространенности опухолевого процесса (как при первичном обследовании). Обязательно выполнение костномозговых пункций – (2-4 точки), трепанобиопсии и люмбальной пункции. [6] 16 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лимфома Беркитта – это редкий вид лимфомы, имеющий три клинических варианта: эндемический, спорадический, ассоциированный с иммунодефицитом. Этиология данного заболевания до сих пор остается недостаточно изученной, однако связь с вирусом Эпштейна-Барр является одной из основных теорий. Также причинами возникновения этой патологии могут служить: непосредственный контакт с пестицидами, иммунодефицитные состояния и приём некоторых лекарственных препаратов. Патогенез лимфомы Беркитта связан с генетическими мутациями, достаточно изученной из которых является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно В-клетками зародышевого центра, а также с нарушениями иммунной системы, что приводит к неконтролируемому размножению клеток лимфоцитов. Клинические проявления характеризуются увеличением лимфоузлов с поражением лицевого скелета и внутренних органов, увеличением живота и нарастающим асцитом, истощением вплоть до кахексии, лихорадкой, утомляемостью и другими симптомами. Методы диагностики включают физическое обследование, лабораторные тесты, биопсию и инструментальные методы, которые позволяют определить стадию и распространение опухоли. Уже на этапе сбора анамнеза и физикального осмотра можно поставить предварительный диагноз, но для его уточнения следует провести морфологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследование, анализ крови и МРТ поражённых органов и тканей. Ранняя диагностика и комплексное лечение являются ключевыми моментами для успеха в борьбе с лимфомой Беркитта. 17 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Барях Е. А. Диагностика и лечение агрессивных B-клеточных лимфом: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Е. А. Барях, А. И. Воробьев. – Москва, 2019. – 269 с. 2. Барях Е. А. Лейкоз / лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика [Электронный ресурс] / Е. А. Барях // Клиническая онкогематология. – 2010. – № 2. С. 138-143. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/leykoz-limfoma-berkitta-klinicheskieosobennosti-diagnosticheskie-kriterii-terapevticheskaya-taktika (дата обращения: 28.09.2023) 3. Волкова М. А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / М. А. Волкова. — М.: Медицина, 2001. — 576 с. 4. Волкова С. А. Основы клинической гематологии: учебное пособие / С.А. Волкова, Н.Н. Боровков. — Н. Новгород: Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2013. — 400 с. 5. Клинические рекомендации «Агрессивные нефолликулярные лимфомы – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта». – 2021. – Утверждены Минздравом РФ. 6. Лимфома Беркитта: http://med4share.ru/media/files/clinic_recomme nd/lymphoma_berkitta.pdf 7. Стуклов Н. И. Учебник по гематологии / Н.И. Стуклов, Г.И. Козинец, Н.Г. Тюрина. — М.: Практическая медицина, 2018. — 336 с. 18
