Мазуров В.И., Санкт-Петербург - congress

Сочетание системных аутоиммунных и
лимфопролиферативных заболеваний:общие и
частные закономерности патогенеза
Мазуров В.И.
Впервые связь между лимфомой и ревматоидным артритом была
установлена в работах финских исследователей в 1978 году.
Isomaki HA, Hakulinen T, Joutsenlahti U. (1978) Excess risk of lymphomas, leukemia and myeloma in patients with rheumatoid arthritis. J Chronic Dis 31:691–6
Лимфомы у пациентов с РА
• В 20% случаев патогенез связан с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр
• Встречающиеся типы лимфом
– Диффузная крупноклеточная В-клеточная (60%)
– Лимфома Ходжкина, классическая (30%)
• Нодулярный склероз
• Смешанно-клеточный вариант
– Другие (10%)
•
•
•
•
Фолликулярная лимфома
Лимфома из клеток мантии
Лимфома маргинальной зоны (MALT-лимфома и другие)
Лимфомы с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов
РА и лимфомы
• Do Rheumatoid Arthritis and Lymphoma Share Risk Factors? A Comparison
of Lymphoma and Cancer Risks Before and After Diagnosis of Rheumatoid
Arthritis
Karin Hellgren, Karin E. Smedby, Nils Feltelius, Eva Baecklund, and Johan Askling
(Arthritis & Rheumatism An Official Journal of the American College of Rheumatology
VOLUME 62 MAY 2010)
Шведский регистр раннего РА 1997 – 2006 гг. (n= 6745 )
- ЗНАЧИМОЕ ПОВЫШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ЛИМФОМ НАБЛЮДАЛОСЬ В
ПЕРВЫЕ 6 - IO ЛЕТ ПОСЛЕ УСТАНОВЛЕННОГО ДИАГНОЗА РА.
- Выявлена
прямая связь между высокой активностью РА и
риском развития лимфом, в основном НХЗЛ.
Болезнь Шегрена
• Вовлечение в процесс системы мононуклеарных клеток
приводит к развитию у 4—5% пациентов с болезнью
Шегрена злокачественных лимфопролиферативных
заболеваний, преимущественно В-клеточных лимфом.
Взаимосвязи между РЗ и онкопатологией
•
•
•
•
Синдром Шегрена, ревматоидный артрит и системная красная волчанка
были выявлены среди пациентов с гематологическими злокачественными
опухолями.
С другой стороны пациенты с различными ревматическими заболеваниями, в
том числе дерматомиозитом, полимиозитом, васкулитом и склеродермией,
имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Лечение больных с онкопатологией цитостатиками и интерфероном могут
вызывать развитие СКВ, синдрома Рейно, полимиозита и полиартрита.
В Англии за период 8-летнего наблюдения за 2105 пациентами с РА было
выявлено 11 случаев неходжкинской лимфомы, что превышает
популяционный уровень в 2,4 раза. При высокой степени активности РА риск
развития лимфомы возрастает в 70 раз.
Лимфомы – группа злокачественных заболеваний, в основе
которых лежит клональная экспансия лимфоидных клеток разной
степени зрелости.
Основным опухолевым субстратом
являются лимфоциты, проходящие
дифференцировку в периферических лимфоидных
органах и тканях (лимфоузлах, селезенке,
лимфоидной ткани слизистых
оболочек, тимусе).
Исключение составляют лимфобластные лимфомы,
развивающиеся из клеток-предшественников, находящихся в
костном мозге.
Лимфопролиферативные заболевания
1.лимфогранулематоз
2. неходжкинские
3.
(лимфома
лимфомы
иммуносекретирующие опухоли
Ходжкина)
Роль вирусов и локальных мутаций генов в патогенезе
лимфом
 Триггерную роль в развитии ЛПЗ играют вирус Эпштейн-Барр, СМV,
вирус герпеса -6, варицелла зостер, вирус гриппа, аденовирус и др
 Вирусы как этиологические факторы:

HTLV-1 (Т-клеточный лейкоз)

BЭБ (эндемичная форма лимфомы Беркитта)

Вирус гепатита С (первичная лимфома селезенки MALT-типа)

ВИЧ (лимфома Беркита, диффузная крупноклеточная В-кл.
лимфома)
плазматическая
клетка
Патогенез НХЛ
лимфома
мантийной зоны
В-ХЛЛ
множественная
миелома
CD5 клетки
мантийная зона
зародышевый
центр
наивная
В-клетка
В-клетка памяти
предшественник
В-клеток
классическая БХ
фолликулярная
лимфома
-лимфома Беркитта
лимфоидное
преобладание БХ
-моноцитоидная
В-клеточная лимфома
-МALT-лимфомы
-ХЛЛ
-волосатоклеточный лейкоз
Костный мозг
Кровь
Периферические
лимфоидные органы
Короткоживущая
ПК
Стволовая
лимфоидная клетка
Иммунобласт
Вклетка
памяти
Пре-В
клетка
Зрелый В-лимфоцит
(«наивный»)
Мантийная кл
Фолликул. В-бласт
Центробласт
Генетическая нестабильность
Центроцит
Долгоживущий
плазмоцит
Кл.
маргинальной
зоны
ПБЛ
Костный мозг
Кровь
LBCL - I
Стволовая
лимфоидная
клетка
ALL
Периферические лимфоидные
органы
Короткоживущий
плазмоцитоидный
лимфоцит
LPL
Иммунобласт
В-клетка
памяти
LBL
Пре-В
клетка
Зрелый В-лимфоцит
(«наивный»)
Мантийная кл
B-CLL/SLL
MCL
Фоллик. Вбласт
LB
Центробласт
HL
LBCL - С
FL
Долгоживущий
плазмоцит
Центроцит
Кл. маргинальной
зоны
MM/Plasmocytoma
Плазмобласт
MZL
Хромосомные транслокации, возникающие во время сдвига изотипа (…;14).
Онкогены оказываются на деривате 14 хромосомы и попадают под влияние
3-энхансера Н-цепи.
E
VDJ

•
•

•

•
центромера
Переклю- 
чение
2
теломера

other
chromosome
транслокация
другая хромосома
VDJ
E

•

•


•
•

•
• Онкоген на другой хромосоме
Роль местного и системного воспаления в развитии лимфом
• Генетически нестабильные этапы дифференцировки нормальной Вклетки:
• IGHV-IGHD-IGHJ рекомбинация - V(D)J
• Соматическая гипермутация (SHM)
• Class-switch рекомбинация
Процессы сопровождаются разрывами ДНК
Риск трансформации связан со стимуляцией В-клеток регулирующими
факторами:
BAFF- фактор активации В-клеток
FLT3-L – FMS-подобная тирозин киназа 3
А20 (белок NF-kB активационного пути)
Eva Baecklund, et al, Seminar in Cancer Biol, 2014
Взаимосвязи между РЗ и онкопатологией
• У пациентов со злокачественными заболеваниями могут развиваться
аутоиммунные ревматические заболевания в результате генерации
аутоантител против различных аутоантигенов, в том числе онкобелков
(P185, 1-Myc, C-Myc, C-Myb), генов супрессии опухолей (P53),
антигенов пролиферации (циклин А, В1, Д1, Е; CENP-F (кинетохор),
CDK(циклин -зависимые киназы), U3-РНП (фибллярин),
онкоантигенов нервной системы (Ху, Йо, Ri, Тр) и рибопротеидам,
гистонам и др. ядерным антигенам (RNP, Sm, Ro, La. SSA,SSB и др.),
фосфолипидам (APL), являющиеся маркерами ревматических
заболеваний.
Развитие лимфом у пациентов с аутоиммунными заболеваниями
Высокий риск развития лимфопролиферативных заболеваний
при АИЗ:
• 1. связь АИЗ с инфекцией - EBV, CMV, HCV, Helicobacter pylori
(риск развития EBV-ассоциированных лимфом)
• 2. ассоциация с молекулами II класса HLA
• 3. высокая активность и тяжесть АИЗ
• 4.терапия ингибиторами TNF
• 5.терапия ингибиторами TNF в сочетании с тиопуринами
• 6. длительная CD4- лимфопения
Eva Baecklund, et al, Seminar in Cancer Biol, 2014
Диффузная ВККЛ при РА и СКВ
• При АВС-ДВККЛ отмечается конституциональная активация NF-kB
сигнального пути, в основе лежит мутация гена активационного пути
Toll-like рецептора ( MYD88)
• Данный вариант лимфомы возникает за счет постоянной «сверхстимуляции» лимфоцитов активационными молекулами и
цитокинами, постоянному «включению» сигнальных путей,
приводящих к В-клеточной пролиферации
Пациентка М. 66 лет
• С 2002 г. – диагноз серопозитивный ревматоидный
артрит,рентген.ст.3, активность 2 ст.
• С августа 2014 г. по июль 2015г – терапия метотрексатом.
• C июля 2015г увеличение лимфатических узлов
надключичной области.
• С июля 2015г купирование суставного синдрома
КТ исследование
•
патологическое образование переднего верхнего средостения, которое
распространяется вверх от дуги аорты до угла нижней челюсти.
Образование, выходя из верхней апертуры грудной клетки,
распространяется по передней поверхности шеи с двух сторон,
больше слева. Брахицефальные сосуды проходят через образование.
Размер образования 90х55х125 мм. В над и подключичной областях
слева определяется аналогичных плотных характеристик. Размер
образований 95х115х85 мм. Образование распространяется кзади до
ости лопатки.
• Визуализируются лимфатические узлы 15-20 мм в диаметре под
грудной мышцей слева.
• Определяется конгломерат подмышечных лимфатических узлов слева
55х35 мм.
По данным гистологического исследования
• Надключичный лимфатический узел:
В исследуемом материале четыре столбика ткани лимфатического узла,
гистологическая структура резко нарушена. Рисунок строения полностью
стерт за счет диффузной инфильтрации крупными лимфоидными клетками, с
большими округлыми ядрами, везикулярной структурой хроматина и 2-4
ядрышками, расположенными у ядерной мембраны; цитоплазма базофильная
развита умеренно. Часть опухолевых клеток имеют округлое ядро с
центрально расположенным крупным ядрышком и обильную базофильную
цитоплазму, встречаются клетки с многолопастными ядрами. Очагово видно
мелкие лимфоидные клетки с угловатым ядром и скопления гистиоцитов.
При иммуногистохимическом исследовании определяется выраженная
экспрессия CD20, CD5,bcl-2, bcl-6 в большинстве опухолевых клеток.
Пролиферативная активность Ki67-85%. С тканью биоптата выполнено
контрольное ИГХ исследование – неспецифическое окрашивание
отсутствует.
Заключение: диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, CD5 –
позитивная).
Диагноз
• Диффузная В –клеточная крупноклеточная лимфома, СD
5 – позитивная, IV Ах стадии, высокой группы риска (IPI),
с поражением шейных, надключичных, подмышечных ,
паховых л/узлов, средостения , поджелудочной железы,
костей. Синдром верхней полой вены. Компрессия
верхних дыхательных путей.
• С 07.09.15 проведение курса ПХТ «SC-EPOCH-RR»
• После дебюта лимфопролиферативного заболевания
отмечалось снижение активности РА, уменьшения, а затем
и полное отсутствие суставного синдрома.
Пациент У. 77 лет
•
•
•
•
•
С 2005г Ревматоидный артрит, серопозитивный, ранняя стадия,
преимущественно суставная форма, эрозивный, рентген.стадия – 2,
активность – 2 ст.
Длительный прием ГКС
С декабря 2014г появление образования в поднижнечелюстной области
справа.
С ноября 2014г купирования болевого синдрома
В апреле 2015г проведена эксцизионная биопсия образования
• Гистологическое исследование :
В материале слюнная железа с массивной диффузной инфильтрацией
крупными лимфоидными клетками с овальными, круглыми или
бобовидными ядрами, зернистым хроматином, 1-3 базофильными
ядрышками, слабо-базофильной цитоплазмой. Инфильтрат окружает
выводные протоки слюнной железы. Лимфоэпителиальные повреждения
не обнаружены.
При ИГХ исследовании в крупных атипичных клетках обнаружена
выраженная экспрессия CD20, а экспрессия CD30 и CD5 отсутствует.
CD5 маркирует мелкие Т-лимфоциты, рассеянные в опухоли, антитела к
панцитокератину – эпителиальные клетки. Пролиферативная активность
по Ki-67 приблизительно 30 %.
Заключение: В слюнной железе картина диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы.
Диффузная крупноклеточная
В-клеточная лимфома
Диффузные крупноклеточные
В-клеточные лимфомы
CD20
Диффузная крупноклеточная
В-клеточная лимфома
Ki 67
• Проведено 5 курсов полихимиотерапии
по схеме «R-CHOP» .
• Достигнут полный клиникогематологический ответ.
• Отсутствие клинических проявлений РА.
Мабтера + CHOP (R-CHOP ) в первой линии терапии агрессивных и
индолентных НХЛ приводит к значительному улучшению результатов лечения.
Индолентные лимфомы
Агрессивные лимфомы
Клинико-лабораторные особенности у больных с
сочетанием РА и НХЛ:
1. Онкогематологическое заболевание наиболее часто развилось у
больных старше 50 лет.
2. У больных РА чаще развивались В-клеточные лимфопролиферативные
заболевания (в большей степени – нодальные лимфомы)
3. Ведущими являются симптомы интоксикационного синдрома.
4. Суставной синдром отличается низкой или умеренной интенсивностью.
5. У данной категории больных имеется высокая эффективность
многокомпонентной химиотерапией.
Влияние ингибиторов ФНО-a на развитие солидных опухолей
и лимфопролиферативных заболеваний
Автор, год, регистр
N
Кол-во Риск развития
Риск развития
КИ
опухолей (ДИ 95%) лимфом(ДИ 95%)
T.Bongartz et al. (2006)1
3493
9
OR 3,3 (1,2-9,1)
-
J.P.Leombruno et al.(2009) 2
8808
18
OR 1,31 (0,5-3,1) без
НМРК
OR 1,26 (0,52-3,06)
A.E.Thompson et al.(2011) 3
2183
6
OR 1,08 (0,5-2,32)
-
Wolfe et al. (2007) 4
Американский банк данных
13001
-
SIR 1,0 (0,8-1,2)
Меланома 2,3 (0,95,4)
SIR 1,7 (1,3-2,2)
X. Mariette et al. (2010) 5
Французский регистр RATIO
57711
-
-
RR 2,4 (1,7-3,2)
Singh et al. (2013)6
11980
33
OR 0,97 (0,64-1,46)
-
ФНО – фактор некроза опухоли, РА – ревматоидный артрит, КИ – клиническое исследование, НМРК – немелкоклеточный рак кожи,
ДИ – доверительный интервал, OR – добавочный риск, SIR – стандартизованное отношение рисков, RR – относительный риск
1.
Bongartz et al., 2006,JAMA, 295(19), p2275-85
2.
Leombruno et al., 2009, AnnRheumDis,68(7), p1136-45
3.
Thompson et al., 2011, ArthritisRheum, 63(6), p1479-85
4.
Wolfe et al., 2007, ArthritisRheum, 56(9), p2886-95
5.
Mariette et al., 2010, AnnRheumDis, 69(2), p400-8
6.
Singh et al., 2013, AnnRheumDis, 72(Suppl.3), p74, Madrid,Spain, abstract_OP0071
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!