Министерство здравоохранения Республики Беларусь УО «Гомельский государственный медицинский университет» Кафедра биологической химии Обсуждена на заседании кафедры биологической химии Протокол № 10 от 27.08.2022 МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА для проведения занятия со студентами 1-го курса медико-диагностического факультета специальности «Медико-профилактическое дело» по дисциплине «Биологическая химия» Тема: ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА. МЕТАБОЛИЗМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ КАК ФАКТОР ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА. Время: 3 часа. Авторы: зав. кафедрой биологической химии, к.б.н. доцент кафедры биологической химии, к.б.н., доцент старший преподаватель кафедры биологической химии старший преподаватель кафедры биологической химии преподаватель кафедры биологической химии преподаватель кафедры биологической химии Гомель, 2022 И.А. Никитина А.Н. Коваль М.В. Громыко М.Е. Мазаник Н.С. Мышковец Д.О. Цымбал 1. УЧЕБНЫЕ И ВОСПИТАТЕЛЬНЫЕ ЦЕЛИ, МОТИВАЦИЯ ДЛЯ УСВОЕНИЯ ТЕМЫ, ТРЕБОВАНИЯ К ИСХОДНОМУ УРОВНЮ ЗНАНИЙ Расщепление липидов обеспечивает от 30% до 40% энергии, необходимой клеткам различных органов и тканей Интенсивность и направленность метаболизма липидов должны полностью соответствовать потребности организма в энергетическом и пластическом материале. Именно поэтому так актуальны вопросы регуляции липидного обмена на уровне организма, взаимосвязь и координация функционирования метаболических путей синтеза липидов и обмена соединений других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им энергией. Эффективная работа регуляторных и координирующих механизмов способствует адаптации организма к изменяющимся условиям существования. Цель занятия: сформировать представления о биосинтезе насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, биосинтезе холестерола; закрепить знания о механизмах регуляции липидного обмена, акцентировать внимание на гормонах, регулирующих липолиз и липогенез; закрепить учебный материал об интеграции липидного и углеводного обменов. Освоить методику определения концентрации общего холестерола в плазме крови энзиматическим колориметрическим методом. Способствовать воспитанию чувства гордости за избранную профессию и сформировать культуру бережного отношения к своему здоровью. Задачи занятия: Студент должен знать: 1.1. Особенности синтеза жирных кислот. 1.2. Метаболизм липопротеидов. 1.3. Гормоны, регулирующие липолиз и липогенез. 1.4. Пути интеграции липидного и углеводного обменов. Студент должен уметь: 1.5. Работать с микропипетками, полуавтоматическим биохимическим анализатором или спектрофотометром. 2. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИЗ СМЕЖНЫХ ДИСЦИПЛИН 2.1 Строение и классификация липидов (биоорганическая химия). 2.2 Устройство и принцип работы фотоэлектроколориметра (биомедицинская физика) 3. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ 3.1 Синтез и роль гидроксиметилглутарил-КоА. Метаболизм кетоновых тел, локализация, регуляция и биологическая роль данного процесса. 3.2 Восстановление гидроксиметилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту. Представление о синтезе холестерола. Регуляция синтеза холестерола, локализация и регуляция данного процесса. 3.3 Транспорт холестерола в крови, роль ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП в механизмах транспорта холестерола в организме. Превращение холестерола в жёлчные кислоты. Выведение холестерола из организма. Гиперхолестеролемия и её причины. Жёлчекаменная болезнь. 3.4 Резервирование и мобилизация жиров в жировой ткани; гормональная регуляция этих процессов. Транспорт жирных кислот по крови. Роль резервирования 2 и мобилизации жиров, нарушение этих процессов при ожирении. 3.5 Биохимия атеросклероза, факторы риска. Биохимические основы лечения и профилактики гиперхолестеролемии и атеросклероза, роль здорового образа жизни в профилактике атеросклероза (питание, отказ от курения, физическая активность). 3.6 Вопросы УСРС: 1. Нарушение переваривания и всасывания липидов, его проявления. 2. Жировая инфильтрация и дегенерация печени – механизмы развития и профилактика. 3. Ожирение – виды, механизмы развития и осложнения. Понятие о метаболическом синдроме. 4. Дислипопротеидемии. Классификация по Фридриксону, биохимическая и клинико-диагностическая характеристика основных групп. 5. Липидозы – наследственные нарушения липидного обмена. 6. Перекисное окисление липидов мембран. Реакции, метаболиты. Биологическое значение в норме и при патологии. 7. Антиоксидантная защита (см. тему «Биологическое окисление»). СИНТЕЗ И РОЛЬ ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОА. МЕТАБОЛИЗМ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ, РЕГУЛЯЦИЯ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ДАННОГО ПРОЦЕССА. Кетоновые тела: ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон. Последовательность реакций синтеза и катаболизма кетоновых тел представлена на рисунке 1. В здоровом организме ацетон образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата и присутствует в крови в крайне низких концентрациях. Синтез кетоновых тел и холестерола происходит одинаково до стадии βгидрокси-β-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА). Таким образом, ГМГ-КоА является ключевым метаболитом в синтезе этих соединений. В случае синтеза кетоновых тел ГМГ-КоА подвергается действию ГМГ-КоА-лиазы, что приводит к образованию ацетоацетата и ацетил-КоА. Образованный ацетоацетат может выходить в кровь и использоваться в других тканях в качестве источника энергии. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется с образованием ацетона, который полностью удаляется из организма с потом, мочой и выдыхаемым воздухом. При повышении содержания NADH в митохондриях гепатоцитов основное количество ацетоацетата восстанавливается, образованный βгидроксибутират поступает в кровь. Локализация: синтез кетоновых тел протекает только в митохондриях печени. Кетоновые тела используются как источник энергии всеми тканями, за исключение эритроцитов из-за отсутствия митохондрий и гепатоцитов не имеющих активного фермента сукцинил-КоА-трансферазы. Из митохондрий печени эти метаболиты диффундируют в кровь и разносятся к периферическим тканям. Миокард и корковый слой почек используют в качестве «топлива» предпочтительно ацетоацетат, а не глюкозу. 3 O HSКoA H3C C SКoA ГМГ-КоА O синтаза (2) Ацетил-КоА H3C C CH2 C SКоА O + Ацетил-КоАO ацетилH3C C SКoA Ацетоацетил-КоА трансфераза O Ацетил-КоА (Тиолаза) (2) H3C C SКoA Ацетил-КоА CH3 O HOOC CH2 C CH2 C SКоА OH -Гидрокси--метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) ГМГ-КоА лиаза (4) Биосинтез H3C C CH2 COOH O Ацетоацетат NADH+H+ CO2 -Гидроксио аннбутират дегидрогеназа (1) т н о Сп H3C C CH3 NAD+ O Ацетон H3C CH CH2 COOH OH -Гидроксибутират Утилизация NAD+ NADH+H+ Сукцинил-КоА Сукцинат O H C C CH COOH H3C CH CH2 COOH 3 2 H3C C CH2 C SКоА Сукцинил-КоА -Гидроксибутират O OH O 3-кетоацилдегидрогеназа (1) Ацетоацетат -Гидроксибутират трансфераза (2) Ацетоацетил-КоА HSКоА Тиолаза (2) O O H3C C SCoA + H3C C SCoA Ацетил-КоА Ацетил-КоА Рисунок 1 — Метаболизм кетоновых тел [2]. Биологическая роль: являются эффективным источником энергии при экстремальных или патологических ситуациях. Ацетоацетат и β-гидроксибутират транспортируются кровью и активно окисляются в большинстве тканей. В отличие от жирных кислот, они проходят через гематоэнцефалический барьер и являются топливными молекулами для нервной ткани. Энергетический выход при окислении кетоновых тел до СО2 и Н2О: β-Гидроксибутират 3 - 1 + 2×12 = 26 АТФ. Ацетоацетат -1 + 2×12= 23 АТФ. В норме кетоновые тела участвуют в поддержании энергетического баланса. Они являются поставщиками «топлива» для мышц, почек и предотвращают тем самым чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. В крови здорового человека концентрация кетоновых тел не превышает 0,03–0,2 ммоль/л. Синтез кетоновых тел незначительно увеличивается в постабсорбтивный период и составляет 1-2 мг/дл в крови. Скорость этого процесса возрастает при длительной мышечной работе, длительном голодании (~50 мг/дл) или некоторых заболеваниях, например, сахарном диабете (300-400 мг/дл). 4 При патологических состояниях: тяжелые формы сахарного диабета, при голодании и стрессе количество кетоновых тел в сыворотке крови может достигать 16–20 ммоль/л. Такое состояние организма называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в моче – кетонурия. Выраженная кетонемия и кетонурия сопровождаются спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон, что проявляется запахом ацетона в выдыхаемом воздухе. Эти три симптома: кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются под общим названием – кетоз [1-4]. Увеличение кислотности обусловлено высокой скоростью синтеза в печени и поступления в кровь ацетоацетата, β-гидроксибутирата и пониженной способностью (мышц) или потребностью (нервная ткань) использования этих молекул тканями. В том случае рН снижается до 6,8 при норме 7,4, такой сдвиг кислотно-основного равновесия может угрожать жизни больного. Регуляция синтеза кетоновых тел: 1. В печени при длительном голодании и продолжительной физической работе гормоны глюкагон, адреналин активируют β-окисление, что приводит к повышению скорости образования ацетил-КоА и NADH; 2. При этом в митохондриях снижается содержание ингибитора ГМГ-КоАсинтазы - HS-КоА, так как возрастает использование этого кофермента в реакциях βокисления; 3. Затем гормоны активируют глюконеогенез, возрастает включение оксалоацетата в этот процесс и соответственно снижается его поступление в ЦТК; 4. В итоге активируется экспрессия гена ГМГ-КоА-синтазы, участвующей в синтезе кетоновых тел. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОА В МЕВАЛОНОВУЮ КИСЛОТУ. ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О СИНТЕЗЕ ХОЛЕСТЕРОЛА. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА, РЕГУЛЯЦИЯ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДАННОГО ПРОЦЕССА. Холестерол может поступать в организм с пищей (~0,5 г/сут) или синтезироваться (~1,5 г) в печени (80%), клетках тонкого кишечника (10%), коже (5%) и др. Синтез холестерола происходит в три этапа: 1) превращение ацетил-S-КоА в мевалоновую кислоту, 2) образование сквалена из мевалоновой кислоты, 3) циклизация сквалена в холестерол. Первый этап синтеза холестерола – образование мевалоновой кислоты: 5 Для синтеза холестерола необходимо поступление молекул НАДФН+Н+. Источниками НАДФН+Н+ являются: - реакции пентозофосфатного пути окисления глюкозы, - изоцитратдегидрогеназная реакция, - реакция при участии малик-фермента (цитозольная малатдегидрогеназа). Концентрация холестерола в сыворотке крови в норме составляет 3,0-5,2 ммоль/л. Превышение верхней граница нормы концентрации холестерола в сыворотке формирует высокий риск развития атеросклероза и его осложнений – ишемической болезни сердца, инсульта. В клетках протекает синтез эфиров холестерола, катализируемый ферментом ацил-КоА-холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ) с использованием активированных жирных кислот ацил-S-КоА. Биосинтез холестерола (ХС) протекает интенсивно во многих органах и тканях, довольно медленно в соединительной ткани и в нервной системе взрослых (рисунок 2). Внутриклеточная локализация: митохондрия, цитозоль, эндоплазматический ретикулум. 6 O Ацетил-КоА HSКoA HSКoA H3C C SКoA O CH3 O Ацетил-КоА H3C C CH2 C SКоА HOOC CH2 C CH2 C SКоА O + Ацетил-КоАГМГ-КоА O OH ацетилсинтаза (2) H3C C SКoA Ацетоацетил-КоА -Гидрокси--метилтрансфераза глутарил-КоА (ГМГ-КоА) Ацетил-КоА (Тиолаза) (2) 2NADPH+H+ 2NADPH CH3 O CH3 CO2 HOOC CH2 C CH2 C SКоА HOOC CH2 C CH2 CH2 OH OH ГМГ-КоА -Гидрокси--метилOH редуктаза (1) глутарил-КоА (ГМГ-КоА) Мевалоновая кислота Рисунок 2 — Схема синтеза холестерола. I, II, III – стадии образования мевалоновой кислоты, сквалена и холестерола, соответственно [2]. Стадии синтеза ХС: 1. Превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту. 2. Образование сквалена из мевалоновой кислоты. 3. Циклизация сквалена в холестерол. Для синтеза 1 молекулы ХС необходимо 18 молекул ацетил-КоА, 18 АТФ, 18 NADPH. Регуляция синтеза холестерола происходит путём изменения активности ключевого фермента – -ГМГ-КоА-редуктазы: 7 Синтез фермента тормозится конечным продуктом – холестеролом: увеличение содержания холестерола в клетке активирует расщепление -ГМГ-КоАредуктазы. Инсулин усиливает синтез и активирует фермент, а глюкагон снижает активность этого фермента. Гормональная регуляция реализуется путём фосфорилирования-дефосфорилирования молекулы редуктазы. Регуляция биосинтеза холестерина имеет важное медицинское значение – это один из факторов, который влияет на развитие атеросклероза. Ингибиторами ГОМГ-КоА редуктазы являются лекарственные препараты (мевастатин, мевакор, ловастатин), которые используются для лечения атеросклероза. Синтез холестерола зависит также от концентрации специфического белка-переносчика стеролов. Этот белок связывает и делает более доступными нерастворимые в воде промежуточные продукты биосинтеза. Биологическая роль ХС: 8 1. Компонент мембран (50% липидного состава). 2. Предшественник БАВ (стероидные гормоны, витамин D, желчные кислоты). 3. Структурный компонент липопротеидов. Пул холестерина в клетке, его регуляция. Ключевую роль в балансе холестерола играет печень. Пул ХС в печени складывается за счет 3-х источников: 1. ХС пищи, доставляемый обломками хиломикронов. 2. Внепеченочные ткани, откуда ХС доставляется в печень с помощью ЛПВП, ЛПОНП и ЛППП. 3. Синтез холестерола de novo. Холестерол используется следующим образом: Холестерол печени имеет 3 пути расходования: 1. Включение в состав формирующихся ЛПОНП и секреция их из печени. 2. Превращение в желчные кислоты. 3. Секреция с желчью свободного холестерола [2]. ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА В КРОВИ, РОЛЬ ЛПОНП, ЛПНП И ЛПВП В МЕХАНИЗМАХ ТРАНСПОРТА ХОЛЕСТЕРОЛА В ОРГАНИЗМЕ. ПРЕВРАЩЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА В ЖЁЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ. ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ОРГАНИЗМА. ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ И ЕЁ ПРИЧИНЫ. ЖЁЛЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ. Большая часть синтезированного холестерола и его эфиров удаляется из печени в составе ЛПОНП. Эти частицы содержат 55% ТАГ, фосфолипиды и апобелки, основным из которых является апопротеин В-100. Дальнейший метаболизм этих липопротеинов включает этап созревания, который заключается в переносе 2 апопротеинов - С-II и Е с ЛПВП на ЛПОНП. Под действием ЛП-липазы идет гидролиз ТАГ в составе зрелых ЛПОНП. Содержание жира снижается с 55 до 7%, что приводит к увеличению доли 9 холестерола и его эфиров до 50%. Размер обезжиренных частиц ЛПНП уменьшается, а их плотность повышается. ЛПНП имеют на поверхности 2 функционально важных белка - С-II и Е. В крови при контакте липопротеинов происходит обратный переход апопротеина С-II, в некоторых случаях и апопротеина Е с ЛПНП на ЛПВП. Катаболизм ЛПНП и использование холестерола в тканях Все ткани имеют рецепторы к апопротеину В-100 (апоВ-100-рецепторы), поэтому захват частиц идет путем рецептор-зависимого эндоцитоза: Комплекс ЛПНП-рецептор включается в эндосому и сливается с лизосомой. Лизосомные ферменты гидролизуют все компоненты ЛПНП, кроме холестерола. У здоровых людей период полураспада ЛПНП в крови составляет от 2,5 до 5 сут. Высвободившийся из лизосом холестерол далее может идти на построение мембран, использоваться, для синтеза других стероидов; подавлять синтез холестерола в клетке, выступая в роли регуляторного фактора экспрессии гена ГМГКоА-редуктазы, а также активировать деградацию этого фермента; уменьшать количество апоВ-100-рецепторов в плазматической мембране, снижая экспрессию гена этого рецептора; частично этерифицироваться под действием фермента АХАТ и в форме эфиров сохраняться в липидных каплях цитоплазмы. Роль ЛПВП в транспорте холестерола В печени формируются ЛПВП, содержащие наибольшее по сравнению с другими частицами количество фосфолипидов и белков (50%). Они имеют дисковидную форму и называются ЛПВП-предшественники (ЛПВПпред). Основные белки ЛПВП – это апопротеины А-I, С-II, Е, фермент лецитин-холестеролацилтрансфераза (ЛХАТ). В крови ЛПВПпред проходят ряд превращений: обмениваются белками и липидами с другими липопротеинами, принимают холестерол с поверхности ЛПНП и мембран клеток. Выполнение этой функции ЛПВП связано с присутствием фермента ЛХАТ, который катализирует реакцию переноса ацильного остатка от лецитина (фосфатидилхолина) на гидроксильную группу холестерола. Поверхностный белок апопротеин А-I активирует этот ЛХАТ. В ходе реакции образуются эфиры холестерола, которые, будучи нерастворимыми в полярных липидах наружного слоя липопротеинов, погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП. На освободившиеся места путем простой диффузии перемещаются новые 10 молекулы холестерола из клеточных мембран и ЛПНП: Гидрофобное ядро пополняется эфирами холестерола, пока дисковидная частица не превратиться в сферическую. Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП3 током крови. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. За сутки образуется 200-600 мг желчных кислот. В процессе синтеза происходят реакции гидроксилирования, восстановления двойной связи между 5-м и 6-м углеродными атомами в В-цикле и частичного окисления боковой цепи холестерола. Ключевую реакцию образования желчных кислот катализирует 7а-гидроксилаза. Фермент локализован в мембране ЭР и является одной из изоформ цитохрома Р 450. В реакции используются кислород и восстановленная форма кофермента NADPH (см. рис. Рисунок 33). Основные представители желчных кислот, строение которых необходимо знать: - холевая (3,7,12-тригидроксихолановая), - хенодезоксихолевая (3,7-дигидроксихолановая), - дезоксихолевая (3,12-дигидроксихолановая). Конечными продуктами синтеза являются хенодезоксихолевая и холевая кислоты – первичные желчные кислоты. В печени они конъюгируют с глицином и таурином и превращаются в парные желчные кислоты: гликохолевую, таурохолевую, гликохенодезоксихолевую и таурохенодезоксихолевую. В такой форме в составе желчи они выделяются в желчевыводящие протоки и попадают в желчный пузырь. Конъюгированные желчные кислоты обладают большей амфифильностью и эмульгирующей способностью. Эти свойства обусловливают их 11 участие в процессах эмульгирования липидов, образования и стабилизации смешанных мицелл. Рисунок 3 – Синтез желчных кислот из холестерола. В желчных протоках формируются мицеллы желчи, состоящие их полярных липидов: фосфолипидов, желчных кислот и холестерола, который ввиду своей почти полной гидрофобности занимает положение внутри мицеллы. Состав жёлчи: • мицеллы жёлчи; • билирубин; • белки; • минеральные соли; • Н2О. Состав мицелл жёлчи: • жёлчные кислоты 12,5 ч; • фосфолипиды 2,5 части; • холестерол 1 ч. В кишечнике большая часть желчных кислот под действием ферментов бактерий теряет глицин, таурин, ОН-группу в положении 7 и превращается во вторичные желчные кислоты литохолевую и дезоксихолевую: 12 Отщепление полярных групп приводит к снижению растворимости кислот и затруднению их всасывания клетками кишечника. С калом за сутки выводится 0,3-0,5 г (5-10%) желчных кислот, остальная часть через воротную вену возвращается в печень. В гепатоцитах вторичные желчные кислоты превращаются в первичные, а потери в кишечнике восполняется синтезом новых молекул. Каждая образованная молекула желчной кислоты проходит энтерогепатический круг 6-8 раз, прежде чем выведется из организма. РЕЗЕРВИРОВАНИЕ И МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРОВ В ЖИРОВОЙ ТКАНИ; ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЭТИХ ПРОЦЕССОВ. ТРАНСПОРТ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПО КРОВИ. РОЛЬ РЕЗЕРВИРОВАНИЯ И МОБИЛИЗАЦИИ ЖИРОВ, НАРУШЕНИЕ ЭТИХ ПРЦЕССОВ ПРИ ОЖИРЕНИИ. В постабсорбционном периоде, когда поступление глюкозы и экзогенных липидов из кишечника прекращается, потребность клеток в энергии удовлетворяется за счет расщепления резервных триглицеридов в жировой ткани. Липолиз резервных триглицеридов даёт высшие жирные кислоты и глицерол, которые переносятся из липоцитов в клетки различных органов и тканей, где окисляются с выделением необходимой клеткам энергии. Процесс мобилизации резервных триглицеридов стимулируется рядом гормонов: адреналин, норадреналин, глюкагон, bлипотропный гормон гипофиза, соматотропин, АКТГ, МСГ, кортизол, тироксин, тестостерон. Часть этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной липазы (триацилглицероллипазы): 13 Для оптимального протекания липолитических процессов нужен кортизол, соматотропин и гормоны щитовидной железы, которые не оказывают прямого влияния на липолиз, а действуют как стимуляторы действия других гормонов. В условиях острого эмоционального стресса мобилизация триглицеридов жировой ткани регулируется адреналином, взаимодействующим с рецептором на наружной поверхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного комплекса. В ответ происходит активация аденилатциклазы, синтезирующей из АТФ циклическую АМФ (ц-АМФ). Запуск аденилатциклазной системы приводит к фосфорилированию триацилглицероллипазы. В итоге гидролиз резервных триглицеридов ускоряется и увеличивается выход высших жирных кислот и глицерола из липоцитов в кровь. Сходный механизм активации липолиза характерен для глюкагона, b-липотропина, меланоцитстимулирующего гормона, кортикотропина: 14 Соматотропный гормон не влияет на скорость расщепления триглицеридов напрямую, он усиливает синтез аденилатциклазы путём ускорения процесса транскрипции. Что увеличивает эффект воздействия на жировую ткань других гормонов: адреналина, b-липотропина и др. Кортизол увеличивает содержание в липоцитах гормончувствительной липазы, соответственно, реализуется стимулирующее влияние на липолиз. Кортизол активирует транскрипцию гена, ответственного за синтез этого фермента. Тироксин способствует эффективной передаче стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на аденилатциклазу, что приводит к более быстрой активации липолиза в клетках при воздействии на них гормонов типа адреналина. Инсулин является основным гормоном, который тормозит липолиз в жировой ткани. Инсулин активирует фосфодиэстеразу, переводящую ц-АМФ в обычную АМФ. Снижение концентрации ц-АМФ в клетках приводит к дефосфорилированию гормон-чувствительной липазы с ее инактивации. Простагландины тоже снижают концентрацию ц-АМФ в липоцитах с последующим торможением липолиза. В абсорбционном периоде в клетках органов и тканей активно идет липогенез, за счёт экзогенных субстратов, поступающих из кишечника: глюкозы и другие моносахаридов, триацилглицеридов в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахара, поступающие в липоциты или в гепатоциты, являются источниками ацетил-КоА для синтеза ЖК и триоз для образования 3-фосфоглицерола: 15 16 Экзогенные триглицериды, ХМ или ЛПОНП гидролизуются липопротеидлипазой и служат источниками высших жирных кислот и глицерола для липогенеза в клетках. Инсулин стимулирует липогенез, ускоряя поступление глюкозы в клетки и стимулируя ее фосфорилирование. В клетках активируется аэробное окисления глюкозы до СО2 и Н2О и работа пентозного цикла, что даёт восстановительные молекулы НАДФН+Н+. Под действием инсулина активируется работа пируватдегидрогеназного комплекса, т. е. возрастает количество ацетил-КоА субстрата для синтеза ЖК. Инсулин стимулирует активность ацетил-КоАкарбоксилазы, которая катализирует реакцию превращения ацетил-КоА в малонилКоА. В клетках возрастает количество 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодиоксиацетона, используемых для образования 3-фосфоглицерола. Инсулин стимулирует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу, которая катализирует перенос ацильного остатка с КоА на 3-фосфоглицерол (смотреть рисунок 1). Таким образом, действие инсулина на липоциты обеспечивает торможение липолиза и активацию процесса липогенеза, способствуя накоплению энергетических резервов в организме в виде ТАГ [1,4]. Интеграция липидного и углеводного обменов Углеводы и липиды являются альтернативными субстратами и источниками энергии для клеток. В организме в зависимости от физиологических условий и наличия субстратов может преобладать либо окисление углеводов, либо окисление липидов. При избытке углеводов в тканях тормозится бета-окисление, но активируется биосинтез жирных кислот. При избытке липидов и интенсивном бетаокислении ингибируется гликолиз, и активируется глюконеогенез, который обеспечивает глюкозой ткани, использующие её в качестве энергетического топлива 17 [1]. Интеграция липидного и углеводного обмена осуществляется при помощи общих метаболитов (рисунок 3). Рисунок 3 — Схема интеграции липидного и углеводного обменов [4] Дополнительную информацию по теме вопроса вы можете узнать из [27-32]. Окисление основных видов топлива в организме осуществляется в рамках цикла «глюкоза-ЖК», который предполагает «реципрокное» (взаимоисключающее) их отношение. После приема пищи возрастающий уровень глюкозы и инсулина в крови ингибирует -окисления ЖК в тканях, но активирует в них транспорт и метаболизм глюкозы, включая липогенез (синтез ЖК и ТАГ) и аэробный гликолиз. Интенсивное образование ацетил-КоА в аэробном гликолизе, стимулирует синтез малонил-КоА, который, как начальный субстрат синтеза ЖК, аллостерически ингибирует ключевой фермент -окисления ЖК – карнитин-ацилтрансферазу I. Кроме того, глюкоза и инсулин, путем торможения липолиза и -окисления ЖК, снимают ингибирование ключевого фермента аэробного гликолиза – пируватДГ комплекса ацетил КоА, образованным из ЖК. При голодании содержание глюкозы и инсулина в крови снижается, что уменьшает поток глюкозы в инсулинзависимые ткани (мышечная и жировая), но создает угрозу для функции мозга и эритроцитов – тканей, абсолютно зависимых от поставок глюкозы. В этой ситуации возрастает утилизация альтернативного и более эффективного субстрата – ЖК, чему способствует снижение уровня инсулина и глюкозы, ингибирующих липолиз, а также увеличение секреции контринсулярных гормонов (глюкагон, соматотропин, адреналин и др.), стимулирующих его. В результате возрастает содержание в крови ЖК, активирующих ГНГ и ограничивающих потребление глюкозы инсулинзависисмыми тканями. При этом в печени резко активируется биосинтез кетоновых тел, за счет активного -окисления ЖК, поступающих из жировых депо. В крови наблюдается умеренная гипогликемия, незначительный рост уровня ЖК и резкое увеличение содержания кетоновых тел [1,2]. 18 Ожирение — это увеличение отложения жира в адипоцитах по сравнению с нормой. В норме у человека с массой тела около 70 кг количество жира в депо составляет около 10-11 кг. Ожирение очень распространено: оно наблюдается почти у 50% людей старше 50 лет. При развитии ожирения сначала увеличивается размер адипоцитов, но при дальнейшем увеличении количества жира, когда существующие адипоциты заполнены, преадипоциты могут дифференцироваться в дополнительные адипоциты. В норме количество адипоцитов после рождения до 22-25 лет увеличивается в среднем в пять раз. Постоянное переедание, особенно в раннем возрасте, приводит к гиперплазии адипоцитов и к развитию тяжелых форм ожирения. При лечении ожирения наблюдают уменьшение количества жиров в адипоцитах, но количество самих адипоцитов практически не изменяется. Первичное ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Количество потребляемой пищи зависит от многих факторов, в том числе и от регуляции чувства голода и насыщения. Чувство голода и насыщения определяются концентрацией в крови глюкозы, а также некоторых аминокислот и гормонов, которые инициируют чувство насыщения — холецистокинина, нейротензина, бомбезина, лептина. Важным социальным фактором развития первичного ожирения является нерациональное гиперкалорийное питание в семье, потребление продуктов, обладающих избыточной калорийностью и низким содержанием ценных питательных вешеств. Генетические факторы в развитии ожирения. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Имеется несколько теорий, объясняющих эти различия: 1) генетически детерминированная разница в функционировании бесполезных циклов. Эти циклы состоят из пары метаболитов, которые превращаются друг в друга с помощью двух ферментов. Одна из этих ферментативных реакций идет с затратой АТФ. Если прямая и обратная реакции субстратных циклов протекают одновременно, то происходит бесполезный расход АТФ и, соответственно, источников энергии. В этом случае количество продуктов катаболизма глюкозы, доступное для синтеза жиров, уменьшается и, следовательно, тормозится синтез жиров; 2) у людей, склонных к ожирению, вероятно, имеется более прочное сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования, т.е. более эффективный метаболизм; 3) у худых и тучных людей возможно разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза. При анаэробном гликолизе, как менее эффективным, «сжигается» гораздо больше глюкозы, в результате чего снижается се переработка в жиры. У человека и животных имеется ген ожирения — obese gene. Мутации в этом гене приводят к развитию ожирения. Продуктом экспрессии гена ожирения является белок ob. Тривиальное название этого белка «лептин» (от греч. «тонкий, худой»). Он состоит из 145 аминокислот и секретируется в кровь адипоцитами. Получены доказательства того, что лептин действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани. К настоящему времени описаны пять мутаций в гене лептина, которые ассоциируются с фенотипом ожирения. Для этого фенотипа характерны повышенное отложение жиров в жировой ткани, чрезмерное потребление пищи, 19 низкая физическая активность и развитие сахарного диабета II типа. Патогенез ожирения при дефекте гена об может быть следующим: низкий уровень лептина в крови является сигналом неlостаточного количества запаса жиров в организме. Этот сигнал включает механизмы, приводящие к повышению аппетита и, в результате, к увеличению массы тела. Однако ожирение у человека является полигенным заболеванием и может быть вызвано различными причинами. Даже если жировые клетки продуцируют достаточное количество лептина, ожирение может развиваться в результате снижения чувствительности рецепторов к лептину: создается более высокий порог чувствительности к концентрации лептина, прежде чем включаются механизмы, приводящие к снижению массы тела. Вторичное ожирение — это тип ожирения, которое развивается в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного, например гипотиреоза. Ожирение является фактором развития многих заболеваний, таких как сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь, атеросклероз. Комплекс заболеваний, причина которых — увеличение массы жировой ткани, объединяется в понятие «метаболический синдром». У людей с ожирением в крови увеличена концентрация жирных кислот, холестерола и жиров. Адипоциты являются не только тканью, аккумулирующей жиры, но и клетками, выделяющими различные гормоны (кроме лептина) и цитокины. Нарушение баланса этих веществ при ожирении приводит к развитию инсулинорезистентности тканей и к развитию сахарного диабета. Дополнительную информацию по теме вопроса вы можете узнать из [24-26]. БИОХИМИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ФАКТОРЫ РИСКА. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗА, РОЛЬ ЗДОРОВОГО ОБРАЗА ЖИЗНИ В ПРОФИЛАКТИКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА (ПИТАНИЕ, ОТКАЗ ОТ КУРЕНИЯ, ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ). Отклонение содержания липопротеинов в крови от нормы называют дислипопротеинемиями. Снижение содержания каких-либо липопротеинов в крови называется гиполипопротеинемиями и наблюдаются они довольно редко. Пример гиполипопротеинемий — болезнь Танжера, которая является следствием генетического дефекта белка АВС1, переносящего холестерол из мембран клеток на ЛПВП. Проявление заболевания низкое (1—5% нормы) содержание в крови ЛПВП, содержание ЛПНП также снижено. У таких больных холестерол накапливается в печени, селезенке, костном мозге, шванновских клетках, что вызывает гепато- и спленомегалию, нейропатию; концентрация холестерола в крови также снижена. Повышение содержания липопротеинов в плазме крови называют гиперлипопротеинемиями. Существует несколько типов классификаций гиперлипопротеинемий; в табл.8.9 приведена классификация, наиболее распространенная в настоящее время. Один из примеров таких заболеваний — семейная гиперхиломикронемия (накопление ТАГ и хиломикронов в крови) (гиперлипопротеинемия I типа). Наиболее распространенными нарушениями обмена заболевания, связанные с 20 повышением холестерола в крови — гиперхолестеролемией. Самым частым заболеванием такого типа является семейная гиперхолестеролемия (тип II), причиной которой являются различные мутации в гене белка — рецептора ЛПНП. Гетерозиготы с этой патологией встречаются с частотой 1:500 человек. Этот ген имеет очень сложную структуру, включает большое количество интронов и экзонов, и для него описано более 300 типов различных мутаций. Они вбольшей или меньшей степени повреждают структуру рецептора, нарушают его способность к эндоцитозу после взаимодействия с ЛПНИП. Это приводит к развитию гиперхолестеролемии и раннему атеросклерозу. Атеросклероз представляет собой заболевание, при котором поражается внутренний слой артерий за счет отложения холестерола в интиме сосудов. В таких местах образуется атеросклеротическая бляшка, нарушающая свойства внутренней поверхности артерий, приводящая к нарушению тока крови и являющаяся местом возможного образования тромба. Последствиями этого являются инфаркт миокарда, инсульт и т.д. Для выяснения степени предрасположенности пациентов к развитию атеросклероза рассчитывают коэффициент атерогенности в крови, взятой натошак: В норме это соотношение должно быть <3,5. Чем выше его значение, тем выше риск развития атеросклероза. Другим генетическим фактором риска развития атеросклероза является необычная форма ЛПНП, содержащих аполипопротеин (а) — гликопротеин, связанный дисульфидной связью с апоВ-100. Течение этой формы атеросклероза, в отличие от других, не поддается лечению путем изменения питания. Молекулярных причин, приводящих к развитию атеросклероза, очень много, например, различные нарушения структуры или ЛПНП-рецепторов или самих ЛПНП в результате модификаций белкового или липидного компонента, что может происходить при увеличении активности перекисного окисления липидов или в результате гликозилирования белков — ковалентного связывания их с глюкозой. Такие измененные ЛПНП (или множественно модифицированные ЛПНП), становясь «чужеродными» компонентами, захватываются макрофагами, которые в результате этого преврашаются в «пенистые клетки». Эти клетки, «нагруженные» холестеролом, проникают через промежутки между клетками эндотелия в интиму сосудов и там разрушаются. Холестерол накапливается в этом участке, что является начальной стадией формирования атеросклеротических бляшек. Биохимические подходы к лечению атеросклероза включают: Изменение питания: • снижение потребления холестерола (<300 мг/сутки); • снижение калорийности питания за счет как жиров, так и углеводов; • увеличение потребления витаминов-антиоксидантов (С, Е). Изменение образа жизни: • отказ от курения (курение повышает скорость свободнорадикального окисления липидов, в том числе вЛПНП); • увеличение физических нагрузок, что повышает синтез ЛПВП. Медикаментозное лечение заключается в применении: • ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы — статинов, которые тормозят синтез эндогенного холестерола, и это усиливает захват холестерола из крови; • полимеров, например, холестероламина, адсорбируюшего жёлчные кислоты и 21 прерывающего энтерогепатическую циркуляцию. В результате увеличивается захват холестерола печенью и окисление его в жёлчные кислоты; • ниацина (никотиновой кислоты и ее производных), который уменьшает образование ЛПОНП и липолиз в жировой ткани; • фибратов, которые, действуя через рецепторы, увеличивают синтез ЛП-липазы, апоА-1, апоА-П, понижают содержание ТАГ в крови и повышают содержание ЛПВП. 4. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ ЗАНЯТИЯ Лабораторная работа №1 «Определение концентрации общего холестерола в плазме крови энзиматическим колориметрическим методом» выполняется практически с использованием набора реагентов (Витал). Данная работа также прорабатывается теоретически согласно изданию «Биологическая химия: Рабочая тетрадь» (в 2 ч., часть 1) / Грицук А.И. [и др.]. – Гомель: ГомГМУ, 2019. – 77 с. 5. ХОД ЗАНЯТИЯ 5.1 Введение. 5.2 Теоретическая часть занятия: рассматриваются контрольные вопросы, проводится устный опрос студентов, разбираются задания УИРС. 5.3 Практическая часть занятия: лабораторная работа №1 «Определение концентрации общего холестерола в плазме крови энзиматическим колориметрическим методом» выполняется экспериментально и с использованием рабочей тетради по биологической химии. 5.4 Контроль усвоения темы. 5.5 Заключительная часть занятия. Подведение итогов, проверка протоколов. 6. ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ Самоконтроль знаний по теме «Тканевой метаболизм липидов: биосинтез липидов. Регуляция и патология липидного обмена» осуществляется путём компьютерного тестирования с использованием платформы Moodle или с использованием учебно-методического пособия «Сборник тестовых заданий по биологической химии. В 2 ч.» Ч.1: учеб.-метод. пособие для самостоятельной работы студентов 2 курса всех фак. мед. вузов / М-во здравоохранения РБ, УО "ГомГМУ", Каф. общей, биоорганической и биологической химии; А. И. Грицук [и др.]. – Гомель: ГомГМУ, 2019. – стр. 30-55. 7. ЛИТЕРАТУРА 1. Биохимия: учебник / под ред. Е.С. Северина. – 5-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – стр. 364-448. – Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970433126.html – Дата доступа: 03.01.22. 2. Схемы и реакции основных метаболических путей : учеб.-метод. пособие для студентов учреждений высш. образования, обуча-ющихся по специальностям 179 01 01 "Лечеб. дело", 1-79 01 04 "Мед.-диагност. дело" / М-во здравоохранения РБ, УО "ГомГМУ", Каф. общей, биоорганической и биологической химии ; А.И. Грицук [и др.]. – Гомель: ГомГМУ, 2018. – 127 с. – Рек. УМО по высш. мед., фармацевт. образованию. стр. 63-67. – Режим доступа: http://elib.gsmu.by/handle/GomSMU/9190 – 22 Дата доступа: 03.01.22. 3. Сборник тестовых заданий по биологической химии. В 2 ч. Ч.1: учеб.метод. пособие для самостоятельной работы студентов 2 курса всех фак. мед. вузов / М-во здравоохранения РБ, УО "ГомГМУ", Каф. общей, биоорганической и биологической химии; А. И. Грицук [и др.]. – Гомель: ГомГМУ, 2019. – стр. 30-55. Режим доступа: https://elib.gsmu.by/handle/GomSMU/3658 – Дата доступа: 03.01.22. 4. Биологическая химия: учебник / В.К. Кухта, Т.С. Морозкина, Э.И. Олецкий, А.Д. Таганович; под ред. А.Д.Тагановича. – Минск: Асар, М.: Издательство БИНОМ, 2008. – 688 с. – Режим доступа: https://kingmed.info/knigi/Biohimia/book_1866/Biologicheskaya_himiyaKuhta_VK_Morozkina_TS_Taganovich_AD-2008-pdf - Дата доступа: 19.01.22. 5. Учасова, Е. Г. Церамиды и их роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) / Е. Г. Учасова, О. В. Груздева, Ю. А. Дылева // Клиническая лабораторная диагностика. – 2020. – Т. 65. – № 6. – С. 341-346. – DOI 10.18821/0869-2084-2020-65-6-341-346. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=42820106 – Дата доступа: 19.01.22. 6. Данилов, А. И. Альфа-липоевая кислота как компонент патогенетической терапии в современной клинике / А. И. Данилов, Т. А. Осипенкова, В. А. Милягин // Трудный пациент. – 2020. – Т. 18. – № 5. – С. 36-39. – DOI 10.24411/2074-1995-202010037. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=43264662 – Дата доступа: 19.01.22. 7. Шлихт, А. Г. Геном-центрированная интеллектуальная системнокибернетическая структурированная модель в задачах оптимального синтеза рационов человека / А. Г. Шлихт, Н. В. Краморенко // Актуальные вопросы биологической физики и химии. – 2020. – Т. 5. – № 2. – С. 301-304. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=45824534 – Дата доступа 19.01.22. 8. Патогенетические особенности мембранных нарушений иммунокомпетентных клеток при сочетанном течении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Ю. К. Денисенко, Т. П. Новгородцева, М. В. Антонюк [и др.] // Пульмонология. – 2018. – Т. 28. – № 6. – С. 647-654. – DOI 10.18093/0869-0189-2018-28-6-647-654. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=37145763 – Дата доступа: 19.01.22. 9. Модель экзогенной гиперхолестеринемии у крыс и жирные кислоты плазмы крови; видовые особенности липопротеинов, статины и w-3 полиеновые кислоты / В. Н. Титов, М. Ю. Котловский, А. В. Якименко [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2017. – Т. 61. – № 1. – С. 27-36. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29159612 – Дата доступа: 19.01.22. 10. Титов, В. Н. Филогенетическая теория общей патологии. Атеросклероз и атероматоз - два разных по этиологии процесса, афизиологичная реализация биологической функции трофологии и функции эндоэкологии / В. Н. Титов, Т. А. Рожкова, В. И. Каминная // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. – 2017. – Т. 5. – № 15. – С. 40-52. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32370728 – Дата доступа: 19.01.22. 11. Канунникова, Н. П. Молекулярные основы пантотенаткиназаассоциированной нейродегенерации / Н. П. Канунникова // Вестник Гродненского государственного университета имени Янки Купалы. Серия 5. Экономика. 23 Социология. Биология. – 2018. – Т. 8. – № 2. – С. 123-132. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=35121081 – Дата доступа: 19.01.22. 12. Грязева, Н. В. Декспантенол в лечении атопического дерматита у детей и взрослых / Н. В. Грязева, Л. С. Круглова // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. – 2018. – Т. 2. – № 4. – С. 48-52. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=35255996 – Дата доступа: 19.01.22. 13. Лукушкина, Е. Ф. Протективные эффекты эмолентов / Е. Ф. Лукушкина, В. В. Мещерякова // РМЖ. – 2017. – Т. 25. – № 11. – С. 859-864. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30294884 – Дата доступа: 19.01.22. 14. Донцов, В. И. Перспективные геропротекторы человека и млекопитающих / В. И. Донцов, В. Н. Крутько // Биохимия. – 2017. – Т. 82. – № 12. – С. 1883-1888. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30671455 – Дата доступа: 19.01.22. 15. Канунникова, Н. П. Современные технологии метаболической коррекции ишемических нарушений ткани мозга / Н. П. Канунникова // Новости медикобиологических наук. – 2017. – Т. 16. – № 1. – С. 148-154. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32703068 – Дата доступа: 19.01.22. 16. Клинический случай недостаточности биотинидазы у ребенка раннего возраста / Г. Ю. Галиева, И. Ф. Федосеева, Т. Ю. Бедарева, Е. Н. Урбан // Мать и дитя в Кузбассе. – 2019. – № 4(79). – С. 75-78. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=41514675 – Дата доступа: 19.01.22. 17. Пляскина, Е. В. Редкий случай недостаточности биотинидазы у близнецов / Е. В. Пляскина, Е. В. Леонтьева, Г. Г. Байкова // Сибирское медицинское обозрение. – 2017. – № 1(103). – С. 82-84. – DOI 10.20333/2500136-2017-1-82-84. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=28880501 – Дата доступа: 19.01.22. 18. Полиненасыщенные жирные кислоты и селен как необходимые компоненты микронутриентной поддержки в период беременности / Е. В. Ших, А. А. Махова, Н. Н. Еременко, Л. Ю. Гребенщикова // РМЖ. Мать и дитя. – 2017. – Т. 25. – № 2. – С. 126-131. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30076504 – Дата доступа: 19.01.22. 19. Тишенина, Р. С. Влияние гормонов на процесс липолиза в жировой ткани у больных с болезнью Иценко-Кушинга и с синдромом Кушинга / Р. С. Тишенина // Медицинский алфавит. – 2017. – Т. 1. – № 12(309). – С. 20-26. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30690827 – Дата доступа: 19.01.22. 20. Влияние миокинов на содержание гормон-чувствительной липазы в МСК и клетках адипогенной дифференцировки / А. Мишра, Е. В. Цыпандина, А. М. Гапонов [и др.] // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. – 2020. – Т. 10. – № 4. – С. 29-35. – DOI 10.37279/2224-6444-2020-10-4-29-35. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=45736050 – Дата доступа: 19.01.22. 21. Демидова, Т. Ю. Кишечная микробиота как эндокринный орган / Т. Ю. Демидова, К. Г. Лобанова, О. Ш. Ойноткинова // Ожирение и метаболизм. – 2020. – Т. 17. – № 3. – С. 299-306. – DOI 10.14341/omet12457. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44315348 – Дата доступа: 19.01.22. 22. Климонтов, В. В. Лимфатическая система и жировая ткань: коммуникации в норме и патологии / В. В. Климонтов, Д. М. Булумбаева // Ожирение и метаболизм. – 2021. – Т. 18. – № 3. – С. 336-344. – DOI 10.14341/omet12776. – Режим 24 доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=46710600 – Дата доступа: 19.01.22. 23. Факторы риска и возможности медикаментозной терапии при атеросклеротическом поражении коронарных артерий у спортсменов / С. А. Бондарев, В. В. Смирнов, А. Б. Шаповалова [и др.] // Медицина: теория и практика. – 2021. – Т. 6. – № 3. – С. 37-47. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=47311690 – Дата доступа: 19.01.22. 24. Дашинамжилов, Ж. Гиполипидемическое действие экстракта сухого "Центафит" при адреналиновой дислипопротеидемии / Ж. Дашинамжилов, П. Лубсандоржиева, В. Банзаракшеев // Norwegian Journal of Development of the International Science. – 2020. – № 52-1. – С. 30-32. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44482531 – Дата доступа: 19.01.22. 25. Роль растительных станолов в первичной профилактике гиперхолестеринемии у пациентов с артериальной гипертонией / А. С. Сафарян, Т. В. Камышова, Д. В. Небиеридзе, В. Д. Саргсян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2019. – Т. 18. – № 3. – С. 5-10. – DOI 10.15829/1728-8800-2019-3-510. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=38027411 – Дата доступа: 19.01.22. 26. Распространенность нарушений липидного обмена у ВИЧинфицированной популяции в возрасте 20-69 лет / Д. К. Максумова, З. С. Салахиддинов, Д. А. Кодиров, М. Ю. Валиева // Евразийский кардиологический журнал. – 2019. – № S1. – С. 45-46. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=38565529 – Дата доступа: 19.01.22. 27. Ассоциация курительного статуса и интенсивности курения с липидным спектром крови в выборке мужчин среднего возраста / А. А. Александров, В. Б. Розанов, М. Б. Котова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2019. – Т. 15. – № 4. – С. 478-483. – DOI 10.20996/1819-6446-2019-15-4-478-483. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=40558094 – Дата доступа: 19.01.22. 28. Изучение эффективности и безопасности тиотриазолина у больных дислипопротеидемией / И. М. Белай, В. О. Демченко, Н. П. Красько, А. А. Остапенко // Науковий огляд. – 2017. – № 4(36). – С. 42-46. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29222901 – Дата доступа: 19.01.22. 29. Зирчик, А. А. Изучение влияния длительности патологического процесса на липопротеидный профиль крови у больных псориазом / А. А. Зирчик, Т. Д. Гельт // Смоленский медицинский альманах. – 2017. – № 1. – С. 142-146. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29424450 – Дата доступа: 19.01.22. 30. Мирчук, К. К. Комбинированное лечение дислипопротеидемии у больных атеросклерозом / К. К. Мирчук // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2017. – Т. 176. – № 3. – С. 47-51. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=29809929 – Дата доступа: 19.01.22. 31. Иванов, А. Г. Избыточная масса тела и ожирение как проблема общественного здравоохранения: распространённость и тенденции / А. Г. Иванов, О. С. Кириллова // Тверской медицинский журнал. – 2021. – № 1. – С. 125-129. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44625800 – Дата доступа: 19.01.22. 32. Роль микрорнк в развитии инсулинорезистентности и её последствий у женщин с ожирением / М. А. Тофило, Е. Н. Егорова, М. Б. Лясникова [и др.] // Тверской медицинский журнал. – 2021. – № 1. – С. 164-170. – Режим доступа: 25 https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44625806 – Дата доступа: 19.01.22. 33. Междисциплинарные клинические рекомендации "лечение ожирения и коморбидных заболеваний" / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г. А. Мельниченко [и др.] // Ожирение и метаболизм. – 2021. – Т. 18. – № 1. – С. 5-99. – DOI 10.14341/omet12714. – Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44690568 – Дата доступа: 19.01.22. 34. Северин, Е. С. Биохимия с упражнениями и задачами / Северин Е. С. , Глухов А. И. , Голенченко В. А. и др. / Под ред. Е. С. Северина - Москва : ГЭОТАРМедиа, 2010. - 384 с. - ISBN 978-5-9704-1736-2. - Текст : электронный // ЭБС "Консультант студента" : [сайт]. URL : https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970417362.html (дата обращения: 30.08.2022). - Режим доступа : по подписке. 35. Шахристова Е. В. Лекции по биохимии для студентов лечебного и педиатрического факультетов : учебное пособие / Е. В. Шахристова, Е. А. Степовая, О. Л. Носарева. - Томск : Издательство СибГМУ, 2022. - 285 c. - Текст : электронный // ЭБС "Букап" : [сайт]. - URL : https://www.books-up.ru/ru/book/lekcii-po-biohimii-dlyastudentov-lechebnogo-i-pediatricheskogo-fakultetov-15006545/ (дата обращения: 30.08.2022). - Режим доступа : по подписке. 26
