БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов ЯРОСЛАВЛЬ 2006 Составитель: С.М.Ершиков – кандидат медицинских наук, доцент кафедры биохимии ЯГМА © С.М.Ершиков, 2006. Тема 1. РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ ВЕЩЕСТВ. ОБЕЗВРЕЖИВАЮЩАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ. 1.1. Практическая значимость темы Печень является органом с очень широким функционально-метаболическим профилем, и поэтому она составляет предмет огромного количества биохимических исследований. Главное ее назначение в организме — трансформация питательных веществ в такие физические и химические формы, которые, с одной стороны, могли бы быть использованы в дальнейшем организмом, а с другой — подвергнуты экскреции. Участие печени в поддержании постоянства химического состава крови связано с её анатомическим расположением. После потребления пищи клетки печени первыми принимают на себя поток продуктов переваривания, поступающих из кишечника по воротной вене. Другая анатомическая особенность – непосредственная связь с желчевыводящими путями – позволяет удалять продукты обезвреживания токсических веществ в желудочно-кишечный тракт. Знание биохимических особенностей печени позволяет объяснить происхождение симптомов заболеваний и осуществлять их диагностику. 1.2. Цель занятия. После изучения данной темы студент должен знать: химический состав печени, роль печени в обмене углеводов, липидов, белков, механизмы обезвреживания токсических веществ в печени, химический состав желчи и её роль, индикаторные ферменты печени, принципы диагностики поражений печени; уметь применять полученные знания при решении теоретических и практических задач. 1.3. Исходный уровень знаний. 1. Строение и биологические функции аминокислот и белков, углеводов и липидов. 2. Механизмы регуляции активности ферментов. 3. Гидрофильные и гидрофобные свойства биологических макромолекул. 4. Окислительно-восстановительные реакции, реакции с участием макроэргических соединений и реакции переноса функциональных групп в биологических системах. 5. Принципы диагностики врождённых дефектов ферментов. 4 Биохимия печени 1.4. Блок информации. 1.4.1. Функции печени. Печень является органом, занимающим уникальное место в обмене веществ. В каждой печёночной клетке содержится несколько тысяч ферментов, катализирующих реакции многочисленных метаболических путей. Поэтому печень выполняет в организме целый ряд метаболических функций. Важнейшими из них являются: - биосинтез веществ, которые функционируют или используются в других органах. К этим веществам относятся белки плазмы крови, глюкоза, липиды, кетоновые тела и многие другие соединения; - биосинтез конечного продукта азотистого обмена в организме - мочевины; - участие в процессах пищеварения - синтез желчных кислот, образование и экскреция желчи; - биотрансформация (модификация и конъюгация) эндогенных метаболитов, лекарственных препаратов и ядов; - выделение некоторых продуктов метаболизма (желчные пигменты, избыток холестерола, продукты обезвреживания). 1.4.2. Роль печени в обмене углеводов. Основная роль печени в обмене углеводов заключается в поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. Это осуществляется путём регуляции соотношения процессов образования и утилизации глюкозы в печени. В клетках печени содержится фермент глюкокиназа, катализирующий реакцию фосфорилирования глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. В отличие от гексокиназы, присутствующей в большинстве клеток организма и катализирующей ту же самую реакцию, глюкокиназа не ингибируется глюкозо-6-фосфатом. В гепатоцитах имеется также фермент глюкозо-6фосфатаза, отсутствующий в клетках других тканей и органов, гидролизующий глюкозо-6-фосфат с образованием свободной глюкозы и неорганического фосфата. Глюкозо-6-фосфат является ключевым метаболитом углеводного обмена; основные пути его превращения представлены на рисунке 1. Преимущественное использование глюкозо-6-фосфата зависит прежде всего от потребности гепатоцита в тех или иных продуктах и от энергетического статуса клетки. Так, в условиях избытка АТФ глюкозо-6-фосфат используется для образования гликогена, при низкой концентрации АТФ глюкозо-6-фосфат вступает в реакции гликолитического пути. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов Рисунок 1. Главные пути превращения глюкозо-6-фосфата в печени. Цифрами обозначены: 1 – фосфорилирование глюкозы; 2 – гидролиз глюкозо-6-фосфата; 3 – синтез гликогена; 4 - распад гликогена; 5 – пентозофосфатный путь; 6 – гликолиз; 7 - глюконеогенез. Рисунок 2. Реакции синтеза гликогена в печени. Рисунок 4. Пути образования и использования НАДФН в печени. 5 6 Биохимия печени 1. Пути утилизации глюкозы. После приёма пищи большое количество глюкозы поступает в печень по воротной вене. Эта глюкоза используется прежде всего для синтеза гликогена (схема реакций приводится на рисунке 2). Содержание гликогена в печени здоровых людей обычно составляет от 2 до 8% массы этого органа. Гликолиз и аэробный дихотомический путь окисления глюкозы в печени служат в первую очередь поставщиками метаболитов-предшественников для биосинтеза аминокислот, жирных кислот и глицерола. В меньшей степени окислительные пути превращения глюкозы в печени являются источниками энергии для обеспечения биосинтетических процессов. Пентозофосфатный путь поставляет рибозо-5фосфат для биосинтеза нуклеотидов и НАДФН для восстановительных реакций биосинтеза (жирные кислоты, холестерол), а также микросомального окисления (рисунок 3). При увеличении потребности гепатоцита в НАДФН и пентозах относительная доля пентозофосфатного пути в метаболизме глюкозо-6-фосфата возрастает. 2. Пути образования глюкозы. В некоторых условиях (при голодании низкоуглеводной диете, длительной физической нагрузке) потребность организма в углеводах превышает то количество, которое всасывается из желудочнокишечного тракта. В этих случаях образование глюкозы осуществляется с помощью глюкозо-6-фосфатазы. Непосредственным источником глюкозо-6-фосфата служит гликоген. Активность ключевого фермента гликогенфосфорилазы повышается под влиянием гормонов адреналина и глюкагона. Схема мобилизации гликогена представлена на рисунке 4. Мобилизация гликогена обеспечивает потребности организма человека в глюкозе на протяжении первых 12 - 24 часов голодания. В более поздние сроки основным источником глюкозы становится глюконеогенез - биосинтез из неуглеводных источников. Основными субстратами для глюконеогенеза служат лактат, глицерол и аминокислоты (за исключением лейцина). Эти соединения сначала превращаются в пируват или оксалоацетат - ключевые метаболиты глюконеогенеза. Глюконеогенез - процесс, обратный гликолизу. При этом барьеры, создаваемые необратимыми реакциями гликолиза, преодолеваются при помощи специальных ферментов, катализирующих обходные реакции (см. рисунок 5). 3. Реакции взаимопревращения моносахаридов. В печени осуществляется также включение в гликолиз других пищевых моносахаридов - фруктозы и галактозы (рисунок 6). Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов Рисунок 4. Реакции мобилизации гликогена в печени. Рисунок 5. Гликолиз и глюконеогенез в печени. Ферменты, катализирующие необратимые реакции гликолиза: 1 - глюкокиназа; 2 - фосфофруктокиназа; 3 - пируваткиназа. Ферменты, катализирующие обходные реакции глюконеогенеза: 4 пируваткарбоксилаза; 5 - фосфоенолпируваткарбоксикиназа; 6 фруктозо-1, 6-дифосфатаза; 7 - глюкозо-6-фосфатаза. Рисунок 6. Превращения моносахаридов в печени. 7 8 Биохимия печени 1.4.3. Роль печени в обмене липидов. В гепатоцитах содержатся практически все ферменты, участвующие в метаболизме липидов. Поэтому паренхиматозные клетки печени в значительной степени контролируют соотношение между потреблением и синтезом липидов в организме. Катаболизм липидов в клетках печени протекает главным образом в митохондриях и лизосомах, биосинтез - в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме. Ключевым метаболитом липидного обмена в печени является ацетил-КоА, главные пути образования и использования которого показаны на рисунке 7. 1. Метаболизм жирных кислот в печени. Пищевые жиры в виде хиломикронов поступают в печень через систему печёночной артерии. Под действием липопротеинлипазы, находящейся в эндотелии капилляров, они расщепляются до жирных кислот и глицерола. Жирные кислоты, проникающие в гепатоциты, могут подвергаться окислению, модификации (укорочению или удлинению углеродной цепи, образованию двойных связей) и использоваться для синтеза эндогенных триацилглицеролов и фосфолипидов. 2. Синтез кетоновых тел. При β-окислении жирных кислот в митохондриях печени образуется ацетил-КоА, подвергающийся дальнейшему окислению в цикле Кребса. Если в клетках печени имеется дефицит оксалоацетата (например, при голодании, сахарном диабете), то происходит конденсация ацетильных групп с образованием кетоновых тел (ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон). Эти вещества могут служить энергетическими субстратами в других тканях организма (скелетные мышцы, миокард, почки, при длительном голодании - головной мозг). Печень не утилизирует кетоновые тела. При избытке кетоновых тел в крови развивается метаболический ацидоз. Схема образования кетоновых тел представлена на рисунке 8. 3. Образование и пути использования фосфатидной кислоты. Общим предшественником триацилглицеролов и фосфолипидов в печени является фосфатидная кислота. Она синтезируется из глицерол-3-фосфата и двух ацил-КоА активных форм жирных кислот. Глицерол-3-фосфат может образоваться либо из диоксиацетонфосфата (метаболит гликолиза), либо из свободного глицерола (продукт липолиза). Ацилирование глицерол-3-фосфата по 1-му положению осуществляется за счёт остатка насыщенной жирной кислоты, а по 2-му положению – за счёт остатка ненасыщенной жирной кислоты (рисунок 9). Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов Рисунок 7. Образование и использование ацетил-КоА в печени. Рисунок 8. Синтез кетоновых тел в митохондриях печени. 9 10 Биохимия печени Для синтеза фосфолипидов (фосфатидилхолина) из фосфатидной кислоты необходимо поступление с пищей достаточного количества липотропных факторов (веществ, препятствующих развитию жировой дистрофии печени). К этим факторам относятся холин, метионин, витамин В12, фолиевая кислота и некоторые другие вещества. Фосфолипиды включаются в состав липопротеиновых комплексов и принимают участие в транспорте липидов, синтезированных в гепатоцитах, в другие ткани и органы. Недостаток липотропных факторов (при злоупотреблении жирной пищей, хроническом алкоголизме, сахарном диабете) способствует тому, что фосфатидная кислота используется для синтеза триацилглицеролов (нерастворимых в воде). Нарушение образования липопротеинов приводит к тому, что избыток ТАГ накапливается в клетках печени (жировая дистрофия) и функция этого органа нарушается. Пути использования фосфатидной кислоты в гепатоцитах и роль липотропных факторов показаны на рисунке 10. 4. Образование холестерола. Печень является основным местом синтеза эндогенного холестерола. Это соединение необходимо для построения клеточных мембран, является предшественником желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Первые две реакции синтеза холестерола напоминают синтез кетоновых тел, но протекают в цитоплазме гепатоцита. Ключевой фермент синтеза холестерола - βгидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-редуктаза) ингибируется избытком холестерола и желчными кислотами по принципу отрицательной обратной связи (рисунок 11). 5. Образование липопротеинов. Липопротеины - белково-липидные комплексы, в состав которых входят фосфолипиды, триацилглицеролы, холестерол и его эфиры, а также белки (апопротеины). Липопротеины транспортируют нерастворимые в воде липиды к тканям. В гепатоцитах образуются два класса липопротеинов - липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Вновь образованные ЛПВП состоят из белков и фосфолипидов и имеют форму дисков. С помощью фермента лецитин-холестерол-ацилтрансферазы ЛПВП извлекают избыток холестерола из внепечёночных клеток и в форме эфиров доставляют его в печень. ЛПОНП являются транспортной формой триацилглицеролов, синтезированных в печени. Эти липиды являются субстратами липопротеинлипазы эндотелия капилляров, в результате их гидролиза происходит превращение ЛПОНП в липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов Рисунок 9. Образование фосфатидной кислоты (схема). Рисунок 10. Использование фосфатидной кислоты для синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов. Липотропные факторы обозначены знаком * . 11 12 Биохимия печени 1.4.4. Роль печени в обмене белков. Печень является органом, регулирующим поступление азотистых веществ в организм и их выведение. В периферических тканях постоянно протекают реакции биосинтеза с использованием свободных аминокислот, либо выделение их в кровь при распаде тканевых белков. Несмотря на это, уровень белков и свободных аминокислот в плазме крови остаётся постоянным. Это происходит благодаря тому, что в клетках печени имеется уникальный набор ферментов, катализирующих специфические реакции обмена белков. 1. Пути использования аминокислот в печени. После приёма белковой пищи в клетки печени по воротной вене поступает большое количество аминокислот. Эти соединения могут претерпевать в печени ряд превращений, прежде чем поступить в общий кровоток. К этим реакциям относятся (рисунок 10): а) использование аминокислот для синтеза белков; б) трансаминирование - путь синтеза заменимых аминокислот; осуществляет также взаимосвязь обмена аминокислот с глюконеогенезом и общим путём катаболизма; в) дезаминирование аммиака; - образование α-кетокислот и г) синтез мочевины - путь обезвреживания аммиака; д) синтез небелковых азотсодержащих веществ (холина, креатина, никотинамида, нуклеотидов и т.д.). Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов Рисунок 11. Синтез холестерола в печени и его регуляция. Рисунок 12. Обмен аминокислот в печени (схема). 13 14 Биохимия печени 2. Биосинтез белков. В клетках печени синтезируются многие белки плазмы крови: альбумины (около 12 г в сутки), большинство α- и β-глобулинов, в том числе транспортные белки (трансферрин, церулоплазмин, транскортин, ретинолсвязывающий белок и др.). Многие факторы свёртывания крови (фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин и др.) также синтезируются в печени. 1.4.5. Обезвреживающая функция печени. В печени обезвреживаются неполярные соединения различного происхождения, в том числе эндогенные вещества, лекарственные препараты и яды. Процесс обезвреживания веществ включает две стадии или фазы. 1. Фаза модификации – включает реакции окисления, восстановления или гидролиза с образованием или освобождением групп –ОН, -СООН, -SH, -NH2, и некоторых других. Окислительно-восстановительные реакции первой фазы катализируются гидроксилазами (монооксигеназами) эндоплазматического ретикулума (микросомальной фракции). Главный компонент микросомальной системы – цитохром Р450, имеющий много молекулярных форм и отличающийся относительной специфичностью. Микросомальная система использует молекулярный кислород и НАДФН как источник водорода в реакциях гидроксилирования. 2. Фаза конъюгации – включает реакции взаимодействия веществ с глюкуроновой кислотой, сульфатом, аминокислотами, реакции ацетилирования, метилирования и некоторые другие. Из реакций конъюгации преобладает присоединение глюкуроновой кислоты. Процесс катализирует глюкуронилтрансфераза – интегральный белок эндоплазматического ретикулума, донором глюкуроната служит УДФглюкуроновая кислота. В реакциях сульфатной конъюгации участвует 3-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС); катализируют эти превращения сульфотрансферазы. В реакциях метилирования участвует S-аденозилметионин, а в реакциях ацетилирования – ацетил-КоА. Продукты перечисленных превращений отличаются от исходных веществ большей гидрофильностью, что облегчает их выведение из организма. Обезвреживанию в печени подвергаются продукты гниения аминокислот в кишечнике (например, индол превращается в индикан – калиевую соль индоксилсерной кислоты); билирубин (образуются моно- и диглюкурониды билирубина); желчные кислоты (образуются конъюгаты с глицином или таурином); гормоны; лекарственные вещества. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 15 Интенсивность обезвреживания веществ в печени зависит от многих факторов: пола, возраста, характера питания, наличия заболеваний печени, индивидуальных генетических особенностей. Так, человеческий плод и новорождённый ребёнок более чувствительны ко многим лекарственным веществам, чем взрослые люди. Это объясняется низкой способностью эндоплазматического ретикулума печени окислять и конъюгировать ксенобиотики. С возрастом эта способность увеличивается. Активность микросомальных ферментов может быть индуцирована различными веществами, типичным примером является фенобарбитал. Микросомальное окисление, как правило, приводит к снижению токсических свойств и биологической активности веществ. Однако в ряде случаев в результате реакций образуются вещества, обладающие мутагенными и канцерогенными свойствами. Примеры: полициклические ароматические углеводороды (бензапирен, бензантрацен и другие), содержащиеся в табачном дыме, загрязнённом воздухе промышленных городов, в пищевых продуктах, подвергнутых копчению или поджариванию на углях, при попадании в организм превращаются в печени в эпоксиды с выраженными канцерогенными свойствами. Метаболизм этанола в печени. В метаболизме этанола в гепатоцитах участвуют различные ферментные системы: 1) алкогольдегидрогеназа – цитоплазматический фермент, окисляет этанол с использованием НАД+: СН3СН2ОН + НАД+ СН3СНО + НАДН+Н+ 2) микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) в эндоплазматическом ретикулуме с участием цитохрома Р450 использует НАДФН+Н+: СН3СН2ОН + НАДФН+Н+ + О2 СН3СНО + НАДФ+ + 2Н2О 3) каталаза в пероксисомах в присутствии пероксида водорода, образующегося при окислении гипоксантина и НАДФН: СН3СН2ОН + Н2О2 СН3СНО + 2Н2О Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется в ацетат ферментом ацетальдегиддегидрогеназой цитоплазмы и митохондрий: СН3СНО + НАД+ + Н2О СН3СООН + НАДН+Н+ Острое отравление этанолом, особенно на фоне интенсивной физической нагрузки, может вызвать резкую гипогликемию вследствие накопления НАДН в гепатоцитах, нарушения перехода лактата в пируват и блокирования глюконеогенеза. Рисунок 13. Метаболизм этанола в печени. 16 Биохимия печени Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 17 При хроническом употреблении алкоголя основную роль в повреждении клеток отводят ацетальдегиду. Ацетальдегид способен связываться с белками цитоскелета – актином и тубулином, микросомальными белками (включая цитохром Р450), с коллагеном I и II типов, а также с циркулирующими в крови белками – гемоглобином, альбумином, трансферрином. В результате образуются стабильные соединения, обладающие токсическим действием на клетки и вызывающие иммунную реакцию. Так, модификация трансферрина ацетальдегидом вызывает нарушения обмена железа, связывание с тубулином способствует необратимому повреждению клеток, модификация цитохрома Р450 приводит к выработке антител к этому белку. 1.4.6. Желчеобразовательная функция печени. Желчь - жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, выделяемый печёночными клетками (500-700 мл в сутки). В состав желчи входят: желчные кислоты, холестерол и его эфиры, желчные пигменты, фосфолипиды, белки, минеральные вещества (Nа+, К+, Са2+, Сl-) и вода. 1. Желчные кислоты. Являются продуктами метаболизма холестерола, образуются в гепатоцитах. Различают первичные (холевая, хенодезоксихолевая) и вторичные (дезоксихолевая, литохолевая) желчные кислоты. В желчи присутствуют главным образом желчные кислоты, конъюгированные с глицином или таурином (например, гликохолевая, кислота, таурохолевая кислота и т.д.). Желчные кислоты принимают непосредственное участие в переваривании жиров в кишечнике: 1) оказывают на пищевые жиры эмульгирующее действие; 2) активируют панкреатическую липазу; 3) способствуют всасыванию жирных кислот и жирорастворимых витаминов; 4) стимулируют перистальтику кишечника. При нарушении оттока желчи желчные кислоты проникают в кровь и мочу. 2. Холестерол. С желчью выводится из организма избыток холестерола. Холестерол и его эфиры присутствуют в желчи в виде комплексов с желчными кислотами (холеиновые комплексы). При этом отношение содержания желчных кислот к содержанию холестерола (холатный коэффициент) должно быть не ниже 15. В противном случае нерастворимый в воде холестерол выпадает в осадок и откладывается в виде камней желчного пузыря (желчно-каменная болезнь). 18 Биохимия печени 3. Желчные пигменты. Из пигментов в желчи преобладает конъюгированный билирубин (моно- и диглюкуронид билирубина). Он образуется в клетках печени в результате взаимодействия свободного билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой. При этом снижается токсичность билирубина и увеличивается его растворимость в воде; далее конъюгированный билирубин секретируется в желчь. При нарушении оттока желчи (механическая желтуха) в крови значительно увеличивается содержание прямого билирубина, в моче обнаруживается билирубин, в кале и моче снижено содержание стеркобилина. Дифференциальная диагностика желтух была рассмотрена разделе "Обмен сложных белков". 4. Ферменты. Из ферментов, обнаруженных в желчи, следует в первую очередь отметить щелочную фосфатазу. Это экскреторный фермент, синтезируемый в печени. При нарушении оттока желчи активность щелочной фосфатазы в крови возрастает. 1.4.7. Патобиохимия печени. Различают следующие типы изменений состава крови, возникающие при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. 1. Цитолиз – массивное разрушение клеток паренхимы печени. В результате увеличивается содержание компонентов гепатоцитов в плазме крови. Повышается активность индикаторных ферментов в крови: аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы, ЛДГ5, холинэстеразы, церулоплазмина. Увеличивается концентрация прямого и непрямого билирубина в крови (паренхиматозная желтуха). 2. Холестаз – нарушение оттока желчи. Приводит к увеличению содержания компонентов желчи в плазме крови. Повышается содержание прямого билирубина (подпечёночная желтуха), холестерола и желчных кислот, возрастает активность экскреторных ферментов: щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, -глутамилтрансферазы. 3. Печёночная недостаточность – значительное снижение количества функционирующих гепатоцитов (даже пятая часть паренхимы печени способна компенсировать функцию всего органа!). Характеризуется нарушением синтетических процессов и антитоксической функции печени. Наблюдаются гипоальбуминемия (возможно возникновение отёков), гипохолестеролемия, снижение уровня протромбина, фибриногена (нарушения гемостаза), снижение уровня мочевины и повышение концентрации аммиака, повышение концентрации стероидных гормонов в крови. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 19 1.5. Задания в тестовой форме для контроля усвоения темы Выберите один правильный ответ: 1. При гипогликемии в печени увеличивается скорость реакции, катализируемой ферментом А. глюкокиназой Б. гликогенсинтетазой В. фосфофруктокиназой Г. глюкозо-6-фосфатазой Д. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой 2. При гипергликемии в печени увеличивается скорость реакции, катализируемой ферментом А. гликогенфосфорилазой Б. фосфоенолпируваткарбоксикиназой В. гликогенсинтетазой Г. фруктозо-6-фосфатазой Д. глюкозо-6-фосфатазой 3. Общим предшественником триацилглицеролов и фосфолипидов является: А. ЦДФ-холин Б. β-гидрокси-β-метил-глутарил-КоА В. изопентенил-пирофосфат Г. мевалоновая кислота Д. фосфатидная кислота 4. Регуляторным ферментом, лимитирующим синтез холестерола, является: А. ацетил-КоА–карбоксилаза Б. β-гидрокси–β-метилглутарил-КоА–синтаза В. β-гидрокси–β-метилглутарил-КоА–редуктаза Г. ацетоацетил-КоА–синтаза Д. тиолаза 5. Трансаминирование – это путь А. синтеза биогенных аминов Б. синтеза заменимых аминокислот В. образования аммонийных солей Г. связывания аммиака Д. синтеза незаменимых аминокислот 6. Промежуточным продуктом синтеза мочевины в печени является А. карнитин Б. креатинфосфат В. карбамоилфосфат Г. тиаминдифосфат Д. пиридоксальфосфат 7. При активации процессов микросомального окисления в печени у лекарственных веществ 20 Биохимия печени А. снижается растворимость в воде Б. снижается токсичность В. замедляется выведение из организма Г. усиливается накопление в тканях Д. снижается суточная терапевтическая доза 8. О скорости гниения белков в кишечнике и обезвреживающей функции печени можно судить по количеству в моче А. индикана Б. кадаверина В. путресцина Г. бензойной кислоты Д. сероводорода 9. Активность монооксигеназной системы печени повышена А. в детском возрасте Б. в пожилом возрасте В. при дефиците белков в питании Г. под влиянием радиации Д. при введении барбитуратов 10. Окисление этанола в печени тормозит синтез А. холестерола Б. глюкозы В. триацилглицеролов Г. жирных кислот Д. кетоновых тел Выберите все правильные ответы: 11. Субстратами глюконеогенеза являются: А. аланин Б. глицерол В. ацетил-КоА Г. стеарат Д. фумарат 12. Активацию фосфорилазы гликогена стимулируют гормоны А. тиреотропин Б. инсулин В. глюкагон Г. адреналин Д. альдостерон 13. НАДФН, образующийся в реакциях пентозофосфатного пути, используется А. в синтезе холестерола Б. в синтезе жирных кислот В. в микросомальном окислении Г. в синтезе гликогена Д. в глюконеогенезе 14. К липотропным факторам относятся Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 21 А. метионин Б. насыщенные жирные кислоты В. фолиевая кислота Г. триацилглицеролы Г. холин 15. Гипераммониемия может быть следствием дефицита ферментов А. орнитин-карбамоилтрансферазы Б. карбоангидразы В. аргининосукцинатинтетазы Г. аргиназы Д. глицинамидинотрансферазы 16. Обезвреживание токсических веществ осуществляется в печени при участии А. 5-метил-тетрагидрофолиевой кислоты Б. УДФ-глюкуроновой кислоты В. N5, N10-метилентетрагидрофолиевой кислоты Г. 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфата Д. метилкобаламина 17. При повреждении гепатоцитов блокируются стадии катаболизма гемопротеинов А. образование глюкуронидов билирубина Б. гидролиз глюкуронидов билирубина В. экскреция глюкуронидов билирубина Г. образование уробилиногена Д. образование стеркобилиногена 18. Для паренхиматозной желтухи характерно А. повышение содержание непрямого билирубина в крови Б. повышение содержания прямого билирубина в крови В. повышение содержания стеркобилина в кале Г. присутствие билирубина в моче Д. понижение содержание стеркобилина в моче 19. Для подпечёночной желтухи характерно: А. повышение содержания прямого билирубина в крови Б. присутствие билирубина в моче В. повышение содержания стеркобилина в моче Г. присутствие желчных кислот в моче Д. понижение содержания стеркобилина в кале 20. При нарушении структурной целостности клеток печени в плазме крови увеличивается активность А. креатинкиназы Б. аланинаминотрансферазы В. глутаматдегидрогеназы Г. аспартатаминотрансферазы Д. орнитинкарбамоилтрансферазы Тема 2. БИОХИМИЯ ПОЧЕК. СОСТАВ И СВОЙСТВА МОЧИ. ЗНАЧЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА МОЧИ В КЛИНИКЕ. 2.1. Практическая значимость темы. Почки - важнейшие органы, основная функция которых заключается в обеспечении гомеостаза организма. Почки продуцируют из плазмы крови и выделяют секрет – мочу. Моча представляет собой водный раствор конечных продуктов обмена, которые выводятся из организма. С мочой здорового человека выделяются свыше 150 различных веществ. Химический состав мочи отражает даже незначительные сдвиги химического состава крови. Поэтому анализ выделяемой мочи позволяет получить представление о самых разнообразных процессах, совершающихся в организме. В клинике исследование мочи проводится очень часто и имеет огромное значение для диагностики и контроля эффективности лечения. 2.2. Цель занятия - - После изучения данной темы студент должен знать: механизмы процессов ультрафильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции в почках; особенности метаболизма клеток почек; гормональную регуляцию почечной функции; физико-химические свойства и химический состав нормальной мочи, факторы, влияющие на них; изменения состава и свойств мочи при заболеваниях печени, почек, мышц, сахарном и несахарном диабете; изменения свойств мочи при врождённых дефектах ферментов. После изучения данной темы студент должен уметь: самостоятельно провести исследование мочи; пользоваться тест-системами для экспресс-анализа мочи. 2.3. Исходный уровень знаний 1. Участие минеральных веществ в процессах жизнедеятельности. 2. Кислотно-основные свойства биологических молекул. 3. Гидрофильные и гидрофобные свойства биологических молекул. 4. Механизмы транспорта веществ через биологические мембраны. 5. Принципы диагностики врождённых дефектов ферментов. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 23 2.4. Блок информации 2.4.1. Функции почек. Основная функция почек заключается в поддержании постоянства внутренней среды организма человека. Обильное кровоснабжение (за 5 минут через почки проходит вся кровь, циркулирующая в сосудах) обусловливает эффективную регуляцию почками состава крови. Благодаря этому поддерживается и состав внутриклеточной жидкости. При участии почек осуществляются: 1) удаление (экскреция) конечных продуктов метаболизма. Почки участвуют в выведении из организма веществ, которые в случае накопления подавляют ферментативную активность. Почки осуществляют также удаление из организма водорастворимых чужеродных веществ или их метаболитов. 2) регуляция ионного состава жидкостей организма. Минеральные катионы и анионы, присутствующие в жидкостях организма, участвуют во многих физиологических и биохимических процессах. Если концентрация ионов не будет удерживаться в сравнительно узких пределах, произойдёт нарушение этих процессов. 3) регуляция содержания воды в жидкостях организма (осморегуляция). Это имеет огромное значение для поддержания осмотического давления и объёма жидкостей на стабильном уровне. 4) регуляция концентрации водородных ионов (рН) в жидкостях организма. рН мочи может колебаться в широких пределах, благодаря чему обеспечивается постоянство рН других биологических жидкостей. Это обусловливает оптимум работы ферментов и возможность протекания катализируемых ими реакций. 5) регуляция артериального давления крови. Почки синтезируют и выделяют в кровь фермент ренин, участвующий в образовании ангиотензина - мощного сосудосуживающего фактора. 6) регуляция уровня глюкозы в крови. В корковом слое почек происходит глюконеогенез - синтез глюкозы из неуглеводных соединений. Роль этого процесса существенно возрастает при длительном голодании и других экстремальных воздействиях. 7) Активация витамина D. В почках образуется биологически активный метаболит витамина D - кальцитриол. 8) Регуляция эритропоэза. В почках синтезируется эритропоэтин, повышающий количество эритроцитов в крови. 24 Биохимия почек и мочи 2.4.2. Механизмы процессов ультрафильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции в почках. Образование мочи происходит в структурнофункциональных единицах почки – нефронах (рисунок). В почке человека содержится около миллиона нефронов. Морфологически нефрон представлен почечным тельцем, состоящим из сосудистого клубочка (1) и окружающей его капсулы (2), проксимальным канальцем (3), петлёй Генле (4), дистальным канальцем (5), впадающим в собирательную трубочку (6). Моча образуется в результате осуществления трёх Рисунок 14. Схема строения процессов, протекающих в нефрона. каждом нефроне: 1) ультрафильтрации через капилляры клубочка; 2) избирательной реабсорбции жидкости в проксимальном канальце, петле Генле, дистальном канальце и собирательной трубочке; 3) избирательной секреции в просвет проксимальных и дистальных канальцев, часто сопряжённой с реабсорбцией. 2.1. Ультрафильтрация. В результате ультрафильтрации, происходящей в клубочках, из крови удаляются все вещества с молекулярной массой менее 68000 Да и образуется жидкость, называемая клубочковым фильтратом. Вещества фильтруются из крови в клубочковых капиллярах через поры диаметром около 5 нм. Скорость ультрафильтрации довольно стабильна и составляет около 125 мл ультрафильтрата в минуту. По химическому составу клубочковый фильтрат сходен с плазмой крови. Он содержит глюкозу, аминокислоты, водорастворимые витамины, некоторые гормоны, мочевину, мочевую кислоту, креатин, креатинин, электролиты и воду. Белки с молекулярной массой более 68000 Да практически отсутствуют. Ультрафильтрация процесс пассивный и неизбирательный, поскольку вместе с «отходами» из крови удаляются и вещества, необходимые для жизнедеятельности. Ультрафильтрация зависит только от размеров молекул. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 25 2. Канальцевая реабсорбция. Реабсорбция, или обратное всасывание веществ, которые могут быть использованы организмом, происходит в канальцах. В проксимальных извитых канальцах всасывается обратно более 80% веществ, в том числе вся глюкоза, практически все аминокислоты, витамины и гормоны, около 85% хлорида натрия и воды. Механизм всасывания можно описать на примере глюкозы. При участии Na+, K+ -АТФазы, расположенной на базолатеральной мембране клеток канальцев, ионы Na+ переносятся из клеток в межклеточное пространство, а оттуда – в кровь и выводятся из нефрона. В результате создаётся градиент концентрации Na+ между клубочковым фильтратом и содержимым клеток канальцев. Путём облегчённой диффузии Na+ из фильтрата проникает в клетки, одновременно с катионами в клетки поступает глюкоза (против градиента концентрации!). Таким образом, концентрация глюкозы в клетках канальцев почек становится выше, чем во внеклеточной жидкости, и белки-переносчики осуществляют облегчённую диффузию моносахарида в межклеточное пространство, откуда он поступает в кровь. Рисунок 15. Механизм реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек. Высокомолекулярные соединения - белки, молекулярная масса которых менее 68000, а также экзогенные вещества (например, рентгеноконтрастные препараты), поступающие в процессе ультрафильтрации в просвет канальца, извлекаются из фильтрата путём пиноцитоза, происходящего у основания микроворсинок. Они оказываются внутри пиноцитозных пузырьков, к которым прикрепляются первичные лизосомы. Гидролитические ферменты лизосом расщепляют белки до аминокислот, которые либо используются самими 26 Биохимия почек и мочи клетками канальца, либо переходят путём диффузии в околоканальцевые капилляры. 3. Канальцевая секреция. Нефрон имеет несколько специализированных систем, которые секретируют вещества в просвет канальца посредством переноса их из плазмы крови. Наиболее изучены те системы, которые отвечают за секрецию К+, Н+, NH4+, органических кислот и органических оснований. Секреция К+ в дистальных канальцах - активный процесс, сопряжённый с реабсорбцией ионов Na+. Этот процесс предотвращает задержку К+ в организме и развитие гиперкалиемии. Механизмы секреции протонов и ионов аммония связаны главным образом с ролью почек в регуляции кислотно-основного состояния. Система, участвующая в секреции органических кислот, имеет отношение к выведению из организма лекарственных препаратов и других чужеродных веществ. Это связано, очевидно, с функцией печени, обеспечивающей модификацию указанных молекул и конъюгацию их с глюкуроновой кислотой или сульфатом. Образующиеся таким путём два типа конъюгатов активно транспортируются системой, которая узнаёт и секретирует органические кислоты. Поскольку конъюгированные молекулы имеют высокую полярность, то после переноса в просвет нефрона они уже не могут диффундировать обратно и выводятся с мочой. 2.4.3. Физические свойства и химический состав нормальной мочи. Объём мочи. Суточный диурез обычно составляет 1,2 – 1,5 литра. Эта величина у здорового человека может колебаться в более широких пределах в зависимости от индивидуальных привычек водопотребления или под влиянием случайных факторов. Минимально необходимое количество мочи определяется, в основном, количеством потреблённого белка и NaCl и составляет для здорового человека при обычном питании около 0,8 литра. Цвет и прозрачность. Цвет нормальной мочи колеблется от соломенно-жёлтого до насыщенно-жёлтого и зависит от концентрации в ней некоторых пигментов (например, урохрома). У здорового человека изменения цвета мочи фактически определяются количеством воды, выделяемой почками. У здорового человека более насыщенная моча, содержащая больше растворённых веществ, обычно имеет и более интенсивную окраску. Значительные изменения окраски мочи у больного обусловлены присутствием окрашенных веществ, которых в Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 27 норме в моче нет. Красная или розовая окраска мочи обычно свидетельствует о выделении с мочой гемоглобина. При выделении с мочой билирубина она имеет коричневый или бурый цвет. Тёмная окраска мочи наблюдается при алкаптонурии (врождённом дефиците фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты). Окраска мочи изменяется при приёме некоторых лекарственных препаратов (рибофлавин, амидопирин, салицилаты). Свежая моча прозрачна, при стоянии в ней появляется небольшая муть. Образование значительной мути возможно при повышенной экскреции фосфатов, оксалатов и уратов. В этих случаях осадок может быть окрашен. Высокая мутность свежей мочи может быть обусловлена наличием в ней большого количества клеток (эпителий мочевыводящих путей, бактерии) при инфекциях почек и мочевыводящих путей. Плотность мочи. Плотность мочи зависит от концентрации растворённых веществ. Таким образом, она определяется как количеством сухого остатка, так и объёмом воды, в котором он растворён. Поэтому в норме плотность может колебаться в широких пределах в зависимости от диуреза. Нормальная относительная плотность мочи составляет 1,010 – 1,025. Однако, эти границы весьма приблизительны и условны. У каждого пациента величина плотности должна оцениваться индивидуально применительно к конкретной диагностической задаче и с учётом картины заболевания. рН мочи. У здорового взрослого человека при обычном питании моча имеет рН 5,0 – 7,0. Преимущественно мясная диета обусловливает кислую реакцию, растительная диета – щелочную реакцию. При патологических состояниях реакция мочи обычно изменяется параллельно с изменениями реакции крови. Заметное уменьшение рН мочи происходит, например, при сахарном диабете, главным образом, из-за кетонурии. Щёлочность мочи нередко увеличивается при хронических инфекциях мочевыводящих путей. Суточная моча человека содержит 47 – 65 г твердых веществ. Среди них примерно две трети приходится на органические соединения (продукты катаболизма белков, жиров, углеводов, витамины, гормоны и их метаболиты, пигменты) и одна третья часть – на неорганические вещества (натрий, калий, кальций, хлориды, фосфаты, бикарбонаты). 28 Биохимия почек и мочи Мочевина – главный органический компонент мочи (20 – 35 г/сутки). Содержание мочевины, выделяемой с мочой, увеличивается при употреблении пищи, богатой белками, при усилении распада белков в организме; уменьшается – при заболеваниях печени, нарушениях функции почек. Аминокислоты – в суточном количестве мочи составляют около 1,1 г. Увеличение выделения аминокислот с мочой (гипераминоацидурия) встречается при заболеваниях печени, нарушениях реабсорбции в почечных канальцах, при врождённых нарушениях обмена аминокислот (например, при фенилкетонурии повышается содержание в моче аминокислоты фенилаланина и его кетопроизводных). Креатин – в моче взрослых людей практически отсутствует; он появляется в ней, если уровень креатина в сыворотке крови превышает 0,12 ммоль/л (например, при употреблении значительных количеств креатина с пищей, в раннем детском возрасте, у стариков, а также при прогрессирующей мышечной дистрофии). Креатинин – конечный продукт азотистого обмена, образуется в мышечной ткани из креатинфосфата. Суточное выделение креатина (у мужчин 18 – 32 мг/кг массы тела, у женщин 10 – 25 мг/кг массы тела) – величина постоянная и зависит главным образом от мышечной массы. Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена (0,5 – 1,0 г/сутки). Выделение мочевой кислоты с мочой повышается при употреблении пищи, богатой нуклеопротеинами, при подагре; уменьшается – при питании, бедном пуринами. Хлорид натрия является главным минеральным компонентом сухого остатка мочи (8 – 15 г/сутки). Увеличение количества NaCl в суточной моче может наблюдаться при избыточном потреблении солей с пищей и при введении в организм больших количеств физиологического раствора; уменьшение – при некоторых заболеваниях (хронический нефрит, ревматизм, диарея). Аммиак выводится с мочой в виде аммонийных солей. Содержание их в моче человека отражает кислотноосновное состояние. При ацидозе количество аммонийных солей в моче увеличивается, при алкалозе уменьшается. Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 29 2.4.4. Патологические компоненты мочи. Белок. В норме моча содержит лишь следы белка (20 – 80 мг/сутки), которые обычными методами не определяются. Обнаружение белка в моче – в большинстве случаев явление патологическое. Протеинурия (выделение белка с мочой) может быть обусловлена: 1) повреждением клубочкового аппарата; в этом случае протеинурия имеет массивный характер, среди белков мочи преобладают альбумины, 1-антитрипсин, трансферрин, возможно появление иммуноглобулинов; 2) при повреждении проксимальных канальцев среди белков мочи преобладают микропротеины (вследствие нарушения процессов реабсорбции). У детей в первые месяцы жизни наблюдается физиологическая протеинурия. Она отражает недостаточную функциональную зрелость нефронов. В моче обнаруживаются альбумины и глобулины. Глобулины обычно исчезают из мочи в течение первой недели, в то время как содержание альбуминов постепенно снижается к концу четвёртого месяца жизни. Ферменты. Среди белковых веществ, присутствующих в моче, наибольший интерес представляют ферменты. В моче детей и взрослых обнаружен ряд ферментов; в клинической практике наиболее часто определяют активность: – -амилазы (диастазы) – повышается увеличивается при остром панкреатите; – уропепсина (пепсиногена) – отражает секреторную функцию желудка. При повреждении проксимальных канальцев нефрона в моче обнаруживается активность аланинаминопептидазы и -глюкуронидазы, локализованных в клетках канальцев. Глюкоза. У здорового человека с мочой выделяется очень небольшое количество глюкозы (0,2 – 0,4 г/л) и она не обнаруживается с помощью приведённых ниже качественных реакций. Глюкозурия (выделение глюкозы с мочой) может наблюдаться при увеличении концентрации глюкозы в крови свыше 9,5 – 10,0 ммоль/л (170 – 180 мг%) при различных формах сахарного диабета. Сравнительно редко глюкоза может обнаруживаться в моче при нормальной гликемии («почечный диабет»), в этих случаях глюкозурия обусловлена нарушением реабсорбции глюкозы в канальцах нефрона. Кетоновые тела. Выделение кетоновых тел с мочой (кетонурия) может иметь место только при значительном увеличении их концентрации в крови (гиперкетонемия) и 30 Биохимия почек и мочи чаще всего наблюдается при сахарном диабете. Кетонурия может наблюдаться также при длительном голодании. Кровь. Причиной появления пигментов крови в моче чаще всего бывают тяжёлые поражения паренхимы почек (острый нефрит) или поражения мочевыводящих путей (травмы). Желчные пигменты (билирубин, уробилиноген). Выделение билирубина с мочой (билирубинурия) наблюдается при значительном увеличении концентрации прямого билирубина (билирубинглюкуронида) в крови. Таким образом, билирубинурия характерная для печёночной и подпечёночной желтух. Повышенное содержание уробилиногена свидетельствует о нарушении функции печени. 2.4.5. Понятие о пороговых и беспороговых веществах. Глюкоза и другие моносахариды, аминокислоты, креатин и ещё ряд веществ в норме практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата. Эти вещества относятся к пороговым, потому что присутствие их в конечной моче зависит от концентрации этих веществ в крови. В обычных условиях при неповреждённых почках пороговые вещества в проксимальных отделах нефрона полностью извлекаются из ультрафильтрата и в конечной моче обычными методами не определяются. Когда концентрация этих веществ в крови превышает определённую величину (порог), в ультрафильтрат переходит значительно большее количество вещества. Оно уже не может полностью реабсорбироваться и появляется в конечной моче. Появление пороговых веществ возможно и на фоне нормального содержания их в крови вследствие нарушения механизма реабсорбции. К беспороговым относят такие соединения, присутствие которых в конечной моче не связано с концентрацией их в крови. Среди них - такие, как мочевина, мочевая кислота, креатинин. Они лишь частично подвергаются реабсорбции в проксимальных отделах нефрона. Беспороговыми являются также вещества, которые попадают в мочу в результате секреции в просвет почечных канальцев, или содержание которых определяется соотношением процессов секреции и реабсорбции. 2.4.6. Гормональные механизмы регуляции почечной функции В регуляции образования мочи в ответ на осмотический и другие сигналы принимают участие: а) антидиуретический гормон; б) система ренин-ангиотензин-альдостерон; Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 31 в) система предсердных натрийуретических факторов (атриопептидная система). 1. Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин). АДГ синтезируется преимущественно в гипоталамусе в виде белка-предшественника, накапливается в нервных окончаниях задней доли гипофиза, из которых гормон секретируется в кровоток. Сигналом для секреции АДГ служит повышение осмотического давления крови. Это может иметь место при недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли. Клеткамимишенями для АДГ являются клетки почечных канальцев, гладкомышечные клетки сосудов, а также клетки печени. Влияние АДГ на почки заключается в удержании воды в организме путём стимуляции её реабсорбции в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Взаимодействие гормона с рецептором активирует аденилатциклазу и стимулирует образование цАМФ. Под действием цАМФ-зависимой протеинкиназы фосфорилируются белки мембраны, обращённой в просвет канальца. Это придаёт мембране способность транспортировать в клетки воду, свободную от ионов. Вода поступает по градиенту концентрации, т.к. канальцевая моча гипотонична по отношению к содержимому клетки. После приёма большого количества воды осмотическое давление крови снижается и синтез АДГ прекращается. Стенки дистальных канальцев становятся непроницаемыми для воды, реабсорбция воды уменьшается и, как следствие, выводится большой объём гипотонической мочи. Заболевание, обусловленное дефицитом АДГ, получило название несахарный диабет. Оно может развиваться при нейротропных вирусных инфекциях, черепно-мозговых травмах, опухолях гипоталамуса. Основным симптомом этого заболевания является резкое увеличение диуреза (дол 10 и более литров в сутки) при пониженной (1,001-1,005) относительной плотности мочи. 2. Ренин-ангиотензин-альдостерон. Поддержание стабильной концентрации ионов натрия в крови и объём циркулирующей крови регулируется системой ренинангиотензин-альдостерон, которая влияет также на реабсорбцию воды. Уменьшение объёма крови, вызванное потерей натрия, стимулирует группу клеток, расположенных в стенках приносящих артериол - юкстагломерулярный аппарат (ЮГА). В него входят специализированные рецепторные и секреторные клетки. Активация ЮГА приводит к высво- 32 Биохимия почек и мочи бождению из его секреторных клеток протеолитического фермента ренина. Ренин высвобождается из клеток также в ответ на снижение артериального давления крови. Ренин воздействует на ангиотензиноген (белок 2глобулиновой фракции), и расщепляет его с образованием декапептида ангиотензина I. Затем другой протеолитический фермент отщепляет от ангиотензина I два концевых аминокислотных остатка с образованием ангиотензина II. Этот октапептид является одним из наиболее активных средств, способствующих сужению кровеносных сосудов, в том числе артериол. В результате увеличивается кровяное давление, снижаются как почечный кровоток, так и клубочковая фильтрация. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию клетками коркового слоя надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон - гормон прямого действия - оказывает эффект на дистальный извитой каналец нефрона. Этот гормон индуцирует в клетках-мишенях синтез: а) белков, участвующих в транспорте Na+ через люминальную поверхность клеточной мембраны; б) Na+,K+-АТФазы, встраивающейся в контрлюминальную мембрану и участвующей в транспорте Na+ из клеток канальцев в кровь; в) ферментов митохондрий, например, цитратсинтазы; г) ферментов, участвующих в образовании фосфолипидов мембран, что облегчает транспорт Na+ в клетки канальца. Таким образом, альдостерон повышает скорость реабсорбции Na+ из почечных канальцев (за ионами Na+ пассивно следуют ионы Cl—) и в конечном счёте осмотическую реабсорбцию воды, стимулирует активный перенос К+ из плазмы крови в мочу. 3. Предсердные натрийуретические факторы. Мышечные клетки предсердий синтезируют и секретируют в кровь пептидные гормоны, регулирующие диурез, экскрецию электролитов с мочой и сосудистый тонус. Эти гормоны получили название атриопептидов (от слова atrium - предсердие). Атриопептиды млекопитающих независимо от размера молекулы имеют общую характерную структуру. У всех этих пептидов дисульфидная связь между двумя остатками цистеина образует 17-членную кольцевую структуру. Эта кольцевая структура обязательна для проявления биологической активности: восстановление дисульфидной группы приводит к потере активных свойств. От остатков цистеи- Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 33 на отходят две пептидные цепи, представляющие N- и Сконцевые участки молекулы. Количеством аминокислотных остатков на этих участках и отличаются друг от друга атриопептиды. Рисунок 16. Схема строения -натрийуретического пептида. Специфические белки-рецепторы для атриопептидов расположены на плазматической мембране печени, почек и надпочечников, на эндотелии сосудов. Взаимодействие атриопептидов с рецепторами сопровождается активацией мембраносвязанной гуанилатциклазы, превращающей ГТФ в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). В почках под влиянием атриопептидов увеличивается клубочковая фильтрация и диурез, возрастает выделение Na+ с мочой. Одновременно с этим снижается артериальное давление, уменьшается тонус гладкомышечных органов, тормозится секреция альдостерона. Таким образом, в норме обе регуляторные системы атриопептидная и ренин-ангиотензиновая - взаимно уравновешивают друг друга. С нарушением этого равновесия связаны тяжелейшие патологические состояния - артериальная гипертензия вследствие стеноза почечных артерий, сердечная недостаточность. В последние годы всё чаще появляются сообщения о применении атриопептидных гормонов при сердечной недостаточности, уже на ранних стадиях которой происходит уменьшение продукции этого гормона. 34 Биохимия почек и мочи 2.5. Задания в тестовой форме для контроля усвоения темы Выберите один правильный ответ: 1. Нормальная плотность мочи составляет: А. 1,002-1,005 Б. 1,015-1,026 В. 1,030-1,040 Г. 1,040-1,055 Д. 1,055-1,060 2. У здорового человека суточная экскреция мочевины с мочой составляет (в граммах) А. 0,1-1,0 Б. 1-2 В. 2-5 Г. 5-10 Д. 12-30 3. У здорового человека суточная экскреция мочевой кислоты с мочой составляет (в граммах): А. 0,1-0,2 Б. 0,2-0,4 В. 0,5-1,0 Г. 1,0-1,5 Д. 1,5-2,0 4. Суточная экскреция креатинина с мочой в норме составляет у мужчин (в мг на кг массы тела): А. 2-6 Б. 6-12 В. 10-18 Г. 18-32 Д. 32-42 5. У здорового человека суточная экскреция хлорида натрия с мочой составляет (в граммах): А. 0,5-1,0 Б. 1,0-3,5 В. 3,5-4,5 Г. 5,0-8,0 Д. 8,0-15,0 6. Плотность мочи увеличивается при А. пониженной секреции вазопрессина Б. сахарном диабете В. повышенной секреции кальцитонина Г. пониженной секреции паратгормона Д. повышенной секреции глюкагона Учебное пособие для студентов лечебного и педиатрического факультетов 35 7. Массивная протеинурия может быть вызвана А. увеличением содержания белков в плазме крови Б. нарушением реабсорбции белков из первичной мочи В. повышенным распадом белков Г. повышенным синтезом белков Д. повышением проницаемости почечного фильтра 8. Повышение активности амилазы мочи свидетельствует о поражении А. желудка Б. печени В. костной ткани Г. поджелудочной железы Д. селезёнки 9. Уробилиноген в моче появляется при желтухе, вызванной А. усиленным гемолизом эритроцитов Б. поражением паренхимы печени В. закупоркой желчевыводящих путей Г. нарушением транспорта билирубина Д. низкой активностью УДФ-глюкуронилтрансферазы 10. Отсутствие стеркобилина в моче наблюдается при желтухе, обусловленной А. усиленным гемолизом эритроцитов Б. поражением паренхимы печени В. полной закупоркой желчевыводящих путей Г. нарушением транспорта билирубина Д. низкой активностью УДФ-глюкуронилтрансферазы Выберите все правильные ответы: 11. На диурез влияют: А. альдостерон Б. вазопрессин В. кальцитонин Г. соматотропин Д. тестостерон 12. У здорового взрослого человека в моче отсутствуют: А. креатин Б. креатинин В. ион калия Г. свободный билирубин Д. фосфаты 13. При ацидозе увеличивается экскреция: А. животного индикана Б. хлоридов В. двухзамещенных фосфатов Г. однозамещенных фосфатов Д. иона аммония 36 Биохимия почек и мочи 14. Полиурия наблюдается при А. пониженной секреции альдостерона Б. повышенной секреции альдостерона В. несахарном диабете Г. увеличении амилазной активности мочи Д. сахарном диабете 15. Увеличение плотности мочи может быть обусловлено А. алкаптонурией Б. протеинурией В. кетонурией Г. цистинурией Д. глюкозурией 16. Изменение окраски мочи вызывают: А. глюкоза Б. билирубин В. гемоглобин Г. кетоновые тела Д. фенилпируват 17. Пороговыми веществами мочи являются А. глюкоза Б. мочевина В. мочевая кислота Г. креатин Д. креатинин 18. Креатин выделяется с мочой А. при вегетарианской диете Б. при мышечной дистрофии В. у здоровых детей Г. у здоровых пожилых людей Д. у здоровых людей независимо от возраста 19. При сахарном диабете А. наблюдается полиурия Б. наблюдается фенилкетонурия В. увеличивается плотность мочи Г. увеличивается суточная экскреция мочевины Д. с мочой выделяются кетоновые тела 20. При несахарном диабете А. наблюдается полиурия Б. увеличивается суточная экскреция мочевины В. увеличивается суточная экскреция мочевой кислоты Г. уменьшается суточная экскреция мочевой кислоты Д. уменьшается плотность мочи
