Uploaded by Ольга Рыхлик

Farmakologiya Visotskiy I Yu Khramova R A

advertisement
`
.
.
3-
,
,
2015
.
.
!
3-
%
&
60 84/16.
#. #. &
'. (. )
*
#. #. &
`+
.
.
0
1
,
,
$
,
"
#
.
`
. 43,25. - .-
1
! -&
!
. 44,86. '
.
300
.. ./
+
,
, 2, .
, 40007
2& / 3062
17.12.2007.
2& 615(075.8)
33& 52.81 73
053
1
:
–
. .
%
1
,
. .
%
%
%
!
!
!
!
–
%
,
!
1
!
%
;
,
$
!
%
!
1
!
;
–
. .
%
. .
%
%
,
! 3
!
–
!
%
%
,
!
!
%
!
,
1
%
;
,
! %
1
,
!
"
#
$
'
% &
. .
!
:
. – 3-
,
. #. $
053
&
"
&
!
08.05.2015 .)
IV
( 1/11-6692
(
"
/ . ". 0 1
.
.–
, 2015. – 743 .
.
.,
.
,
:
ISBN 978-966-657-578-7
!
%
!
1
%
!
%
!
1
%
!
.
! .
%
,
,
,
. -
!
, 4
!
!
.'
,
2
+
4
IV
.
1 .
615(075.8)
52.81 73
ISBN 978-966-657-578-7
©0
©
1
. "., $
. #., 2015
, 2015
.
.
-
!
`
"
,
,"
.#
-
,
,
-
!
.
`
,
,
,
.
$
!
,
.%
!
-
!
,
,
&
('((). )
.
!
!
!
!
'((,
-
.
*
!
!
,
!
!
,
!
.$
!
,
-
,
, β», «
!»).
(
: «+
,
,
,
.$
!
–
,
,
,
- 3"
,
.
!
.
.'
!
,
3
,
-
.
$
.*
!
!
3-
!
*'( . .
,
/. 0. 1
. $
,
"
!
, 3.- . (+( +'(
"
,
,"
!
,
-
!
.
*
`
,
!
+. +. 2
+
-
,
.
,
.'
,
.
4
-
-
1
(
!
!
–
.
–
.
–
,
,
,
-
. #
,
,"
:
–
–
–
–
;
;
;
.
, "
–
-
.3
. #
,
#
–
.
,
,
–
.
!
. ,
.
(substantia pharmaceutica)
!
,
!
!
-
.
(medicamentum) –
,"
-
'
`
.
–
,"
`
.$
!
!
-
.
5
!
–
,
(
), "
-
, `
,
.
.3
,
,
!.
`
,
!
!
!
!
-
.
!
(praeparatum) –
.
,
-
!
. !
!
,
"
,
». *
«
#
!
$
.,
(
,
)
(
!
–
(
).
,
,
,
–
.
-
).
,
.4
,
,
,
,
(
.),
.2
,
,
-
-
"
, "
. )
. *
–
,
!
,
,
!
,
!
–
,
,
!
–
–
–
. ( !
-
!
.
!
. *
.
5
+
6
–
.
–
.
+
+
!
,
–
!
.
,
!
,
–
.
.
1
-
+.
– Venena,
!
, "
.6
!
. $
+
– Heroica,
,
.
2
-
!
.
5.
,
-
.
,
!
,
«Heroica». $
,
.
!
$
.
`
'
,
3 !
7
-
– Varia.
!
-
.
2
,
:
1)
2)
3)
4)
7
;
!
;
!
;
.
,
,
2
.
!
,
.
,
-
(+)0),
,
,
+)0
(
),
–
,
+)0
,"
-
`
.6
8
!.
.2
! *,,
7
). 4
(9
-
+)0
.
$
,"
!
!
,
#
,
,
#
.
–
`
#
.
!,
!
-
,
-
,
.6
!
#
,
.
(5)
!
!
(+)
"
!
!. 2
. .,
,
-
,
,
,
.
7
,
!
(officina –
#
),
,
,
!
,"
,
,
%
.7
#
.
,
:
!
:
–
–
–
–
–
$
–
,
-
–
!
–
-
.
:
(per os);
(per rectum);
–
–
;
;
"
.
:
–
(
-
);
–
–
–
;
;
`
(
,
`
,
8
,
!
,
).
2
,
.0
«
!
!
». 3
(Dosis pro dosi),
(Dosis pro die)
,
(Dosis pro curso).
», «
–
–
,–
! "
"
'!
!"
!
!
!
,
!
,
.,
#
!
,
.*
(*,, )
!
.
#! $ " % &.
#! ( ) " " !
"
!
-
`
!
-
!
,
.
' !
!-
»
«
2
,
`
-
#
-
2-
(Aminazinum, Validolum).
(
,
Acidum –
: Acidum nicotinum, Acidum boricum.
7
!
:
(
)
,
–
(Codeini phosphas, Morphini hydrochloridum).
(
!
!
:
– idum (
.
.-)–
!
(Natrii chloridum);
–
hydro-idum
!
(Adrenalini hydrochloridum);
– -as (
.
. – -atis) –
!
(arsenas, nitras, benzoas);
– -is (
.
. – -itis) –
!
(arsenis, nitris).
9
–
: oxydum
, peroxydum –
, hydroxidum –
,"
. .),
/
,
.
( . (
,
-
.
*
!
"
/
a
///
i
us
o
i, a
orum
os, a
s
is
-
IV
us
V
es
us
ei
-
N.
//
um, us 3
'
-
,
G.
Acc.
Abl.
N.
G.
Acc.
Abl.
4-
ae
am
a
ae
arum
as
is
«spiritus», 5(
– «species».
`
, "
,
«ut fiat» –
!
!
.(
cao, Salep, Condurago.
"&
"&
&"
–
'
" "
«in» i «cum»
,
: Gummi, Ca-
&
"
!"
,
(
)
-
. 3
!
,
.$
(
'
30.06.1994 . «$
; 117
`
».
10
#!
!
1
Inscriptio I
:
!
–
!
,
(!
,
2
Inscriptio II
!
(
–
,
,
).
!
,
-
!,
!)
.
3
4
Nomen aegroti
Nomen medici
"
.. "
,
"
–
–
(
,
),
!
«pro mi» (
(
).
), "
.
5
Invocatio s.
praepositio
–
!
6
Designatio mate- –
riarum s. ordinatio
.
!
,
, "
. 0
!
(
! !,
!) – remedium ba-
!
!,
sis (cardinale);
,
(
)
, !
, – remedium adjuvans;
,"
"
, – remedium corrigens;
–
, "
-
"
"
ens. 0
constituens
, – remedium constitu, " adjuvans, corrigens
,
-
.
7
Subscriptio s.
praescriptio
–
!
.
11
8
!-
–
Signatura
.(
!
!
:
1)
1
! !
. .);
,
(
1
,
2
2)
(
,
,
-
. .);
3)
!
,
(3
,
,
-
).
3
. $
,
,"
!–
.-!
basis –
+ "
9
!
.6
designatio materiarum
`
,
`
designatio materiarum
!
!
.
! ! "
)
"
-
Inscriptio I
(
!,
!–
«___» ____________ 200_ .
$./.$/
$./.$/
Rp.:
Natrii salicylatis
5,0
Natrii hydrocarbonatis 3,0
Sirupi simplicis
30,0
Aquae purificatae
150,0
M. D.
S. $ 1
!
$
12
!
)
3
Inscriptio II
.
Nomen aegroti
Nomen medici
Invocatio
Designatio materiarum:
– basis
– adjuvans
– corrigens
– constituens
Subscriptio
Signatura
!. ".
+ "
!
)
Rp.: Phthivazidi 0,5
D. t. d. N. 24
S. $ 1
"
4
.
$
,
.3
'
,
.8
`
1 5
3
!
;1
,
. .
.(
,
3 !
5#
+
:
-
,
.7
.
2 5
;2
!
,
,
(
,
30.06.1994 . $
,
!
,
; 117
',
-
. (
–
,
«-
3 5
».
;3
!
-
,
(
',
; 172
!
20.09.1995 . (
,
,
',
; 117
30.06.1994 .
!
.3
.
7
,"
,
!
,
`
.$
!
`
,
-
.
3
!
,
,
13
,
,
-
,
` .3
.
7
,
-
,
.
7
!
,
,
,
,
-
; 3.
7
`
,
!
.*
.
0
,
!
-
.$
!
!
!
,
!
,"
!
!
,
-
.
(
!
-
,
–
.
0
,
!
,
«
», «
»
.
) !
(
. .
«cito»
!
(
)
«statim» (
!
).
$
,
,
–
.
-
!
,
,
,
(
14
.
. 1). (
-
!
!
,
!
.
(
–
,
,
,
,
(
,
.),
!
–
3
; 3.
-
;3
!
`
` .
3
,
:
– 0,02 ,
– 0,01 ,
– 0,2
– 0,2 ,
!
,
,
,
«+»,
,
,
,
! ,
!
,
,
,
,
,
,"
,
,
!
,
8-
; 1,
` «-
».
,"
3
-
; 2,
` «$
».
!
,
`
.
! !
«+» «5»,
!
!
,"
!
"
!
-
,
"
$
!
150 . <
!
, "
100
!
!
`
. $
,
,
-
!
.
!
(
),
,
.
(
!
,
,"
1.
15
!
!
«
1
`
»,
` «-
».
3
, "
,
-
;2
`
«
` «-
»,
-
».
)
(
+
2
)
)
–
–
–
–
$
0
#
:
:
:
:
1
-
«2
20
0,2
20
20
»
:
.
.
.
– 0,02;
– 0,01;
– 0,2;
– 0,2
!
1,2
10–12
50
0,6
12
.
1,0
0,2
∗
!
0,025
,
.
.
$
,
:
∗
,"
,
50
16
.
,
)
,"
)
,"
-
-
;
-
;
)
,"
;
!
,"
«+» (
).
$
«
!
`
-
»,
, "
("
. .),
.
-
!
!
-
,"
!
,
,
,
,
,
,"
,
.
7
!
,
,
,
-
,
(
" )
,
!
,
,
,
$
. .
,
«
.
»,
,
-
.
0
,
,
,
,
` .
#
,
-
,
–
-
,
-
` ,
!
,
"
(
,
-
),
,"
,
.
17
,
!
-
,
.
$
!
(
3
'
-
).
!
,
!
,
`
,
!
,
. 3
-
,
!
«3
!»
.
7
,
,
.
`
.
-
7
, "
',
,
,
!
(
! ,
.
-
!
,
.
!
`
),
(
,
(
,
18
,
`
,
!
.
.).
,
"&
" ,
'
! "( "$
&
"
% -
3
$
, "
.*
!
,
-
.
*
,
(/
!
,
, $
-
.),
!
,
,
"
!
1–
2–
3–
4–
5–
6–
7–
(Rp),
:
;
!
!
;
;
;
;
"
;
.
R,
,
,–
(
,
) (8).
(9) !
.
*
,
-
(10),
,
«Stg.» (11),
«S.» –
.( -
(12)
!
,
!
-
(13).
"
(14)
!
», «*
!
!
(16)
(
», «
(15),
(17).
: «(
»).
-
19
1
2
JOHN B.
DOE, M. D.
1234 SOUTH NORTHEAST DR.
3
WEST CITY, CA 94999
(234)555-6789
4
FOR:
ADDRESS:
R
6
7
8
Sig:
REFILL
OR
UNTIL
12
NO
CHILDPROOF
CONTAINER
WARNING:
DATE:
9
(DRUG NAME AND STRENGTH)
(QUANTITY)
10
11
TIMES
13
15
".&"-
2
!
.(
,
& /
!
,
.0
,
a# – ana
Ac., acid. – Acidum
amp. – ampulla
Aq. – Aqua
but. – butyrum
comp. – compositus (a, um)
D. – Da
20
M.D.
16
17
AD 1234567
STATE LICENSE NO.
14
!
5
0
'
,
–
, Aqua destillata
–
–
–
–
–
–
–
Aq. destill.
:
(
)
!( , )
!(
!
)
D.t.d. – da (Dentur) tales doses
–
dil. – dilutus
D. S. – Da. Signa (Detur. Signetur)
–
–
Dec. – Decoctum
dil. – dilutus
Emuls. – Emulsum
Empl. – Emplastrum
Extr. – Extractum
f. – fiat (fiant)
fol. – folium
gt. – guttas
!(
!
)
!
!. $
.$
–
–
–
–
–
–
–
–
!
(
-
)
!
!
(
)
in ampull. – in ampullis
in caps. gel. – in capsulis gelatinosis
in caps. gel. el. – in capsulis gelatinosis elasticis
in ch. cer. – in charta cerata
in ch. paraf. – in charta parafinata
in tab. – in tabulettis
Inf. – Infusum
Lin. – Linimentum
Liq. – Liquor
M. – Misce
M.D. S. – Misce. Da. Signa. (Misceatur. Detur. Signatur)
–
–
–
"
–
–
–
–
–
–
–
–
!
!
!. *
!. $
. *
. ((
. $
!
-
)
M.f. – Misce ut fiat
m. pil. – massa pilularum
ml
Mucil. – Mucilago
N. – numero
Ol. – Oleum
pil. – pilula
Pulv. – Pulvis
Pulver. – pulveratus (a, um)
q.s. – quantum satis
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
!, "
(
)
!( , )
21
r., rad. – radix
Rp. – Recipe
Rep. – Repete (Repetatur)
rhiz. – rhizoma
S. – Signa (Signetur)
sem. – semen
Simpl. – simplex
sicc. – siccus (a, um)
simpl. – simplex
Sir. – Sirupus
Sol. – Solutio
Steril.! – Sterilisa! (Sterilisetur!)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
!
(
"
)
!
(
)
!
!( , )
!
!!
((
!
!)
supp. – suppositorium
Tab. – tabuletta
T-ra, Tinct., Tct. – Tinctura
Ung. – Ungventum
ut f.pil. – ut fiat pilulae
ut f.supp.rect. – ut fiat suppositorium rectale
Past. – pasta
22
–
–
–
–
–"
–"
!
!
!
!
–
-
1
"
" %& "
) % " !" 2 1 (1-1) ' !" #! $
& &"
#(
105 $ 150)
(
(
2
2 )
2
2$,
'
#-1
________________________________________________________
!,
!–
)
«____» _____________ 200_ .
________________________________________________________
$
" ,
__________________________
__________________________________________________________
$
" ,
________________________________
__________________________________________________________
Rp.:
(
______________________________________________________
Rp.:
______________________________________________________
$
(
)
'. $.
______________________________________________________
3
!
!
10
,2
(
).
-
23
1
"
) % " !" 2 2 (1-2) '
&" ' !" #! $ " % & % ! / & ,
" 3 50 % " $, 4
')"3 #
-! #!
% !
(
105$150)
&
(
(
2
2
'
)
2 2$,
#-2
__________________________________________________________
;_________
(
)
«___» ___________________ 200_ .
(
)
__________________________________________________________
5
,
50 % ________________
$
" ,
_____________________________
+
____________________________________________________________
________________________________________________________
$
" ,
____________________________________
Rp.: ______________________________________________________
__________________________________________________________
$
'. $.
$
3
!
! 10
(
24
(
)
«-
, 2
)
»
∗
" # .
&" ' " !
'&
/
(
(
!
!
8-3$,
)
.% " !,
23
0 $ !" #! $ " % &
2
2
'
2 2$,
#-3
,"
(
)
0
_____ ; ______
«___» ____________ 200__ .
$
+
" ,
__________________________
____________________________
$
" ,
_________________________________
_______________________________________________________
Rp.:
|
|
_______________________________________________________
$
(
)
$
3
3
∗
0
!
!
5
.
.
!
!
:
;3
: 75
120
,
.
25
$+'`.)2+ 7/2+3=
(
)
2
-
.
3
,
,
.
,
(
"
)
–
0
!
,
1–3
!
,
»
. .
, "
.
.
(0,01; 0,5; 1,0),
.
:«
26
-
!
«$
», «
,
! 303»,
», «
-
"&
"
&"
!
',
"
" %`5
!
!
. ,
1
,
0
4 0.
"
1,0. $
1,0: 0,1 –
; 0,0001 –
0,000001 –
2
1
,
; 0,01 –
; 0,001 –
;
; 0,00001 –
.
(ml). . "
,
,
(
«guttas» – «
: «gt. V» (
5).
,
`
),
$
(,-),
,- (:-) (
(':)
!
gt.
-
»
!
-
).
'
'
! %
)" ' " %
$ % " ! &
1 7
#-1 #-2
,
!
`
-
#-3 –
.=
!
,
-
#-1
,
`
2 3
#-2 #-3 –
,
`
!
!
:
.(
.
#-1 –
,
,
.,
#-3
#-2
.0
,
–
!,
!
` .
-
27
3 3
#-1 #-2
,
!
-
.(
#-2
,
!
. $
!
. 3
#-3
, "
24 ,
"
.
!
!
-
,
.
!
,
,
,
.
,
!
`
`
"
-
-
.
!
"
' "!
$
!"
#! $ "
% &
'-
`
,
.
-
!
#
!
!
!
,
!
,
!
-
.
$
#
,
!
28
.
!
-
! " "
'
&
!"
#! $ ,
.
0
Rp.: 7
7
!
2
2
-
D. t. d. N.
S. (D. S.)
,
,
*
,
,
-
.
"
.
1 $
!
,
,
,
(
,
,
.+
)
,
,
,
-
.
2
,
$
.
-
,"
!
!
,
,"
,
-
.
,"
!
,
,
!–
.
29
0
3
*
1 0
3
4
.
!
M.D.S.
$
2
6
( "
0,1;
-
0,05)
Rp.:
7
)
3 6
2
-
!
$
#
2
-
)
4
30
'
5
D. t. d. N.
S.
4
M.f. linimentum
6
D.S.
,
,
7
3
0
:
0
M.f. pulvis
subtilissimus
D.S.
M.f. ungventum
5
(M. f. pasta)
D.S.
*
5 7
,
2
*
'
6
M.f. pulvis
D. t. d. N.
S.
2
(
7
1
10
20
31
!-
M.f. suppositorium rectale
(vaginale)
D. t. d. N.
S.
7
1
,
6
,
,
! ,
,
0
,
,
.
– Solutiones (Sol.)
!
((
,
!
– Solutio,
– Solutionis)
–
,
(
-
,
)
.
"
(Aqua purificata),
!
(Spiritus aethylicus 40 %, 70 %,
90 %, 95 %),
(Glycerinum)
:
(Oleum Vaselini),
(Oleum Amygdalarum),
(Oleum Helianthum),
(Oleum Olivarum),
(Oleum Persicorum). * ,
,
.*
,
(
,
`
,
,
. .).
0
'
&
/ # )
"
&"
3
'
.-
-
,
., `
!
.
2
(
5–10
,
)
-
.
3
,
50–500
,
,
,
– 25–100
– 1 000–2 000 .
:
,
,
3
,
,
-
. 0
(
. <
. *
. 2
3
,
0,1 %,
,
!
!
`
)
"
.
"
31
–
- `
-
.
$
100
-
,
,
`
.
$
200
0,02 %
linum)
.
Rp.: Sol. Furacilini 0,02 % – 200 ml
D. S. %
.
(Furaci-
$
,
`
–
.
Rp.: Sol. Furacilini 1:5000 – 200 ml
D. S. %
.
- `
-
.$
!
–
. $
!
:
Rp.: Sol. Furacilini 0,04 – 200 ml
D. S. %
.
6 !
:
Rp.: Furacilini 0,04
Aquae purificatae 200 ml
M. D. S. %
0
. <
.
(spirituosae
oleosae)
.*
#
90 %
,
–
!
.
$
100
(Viride nitens)
1%
&
'
Rp.: Sol. Viridis nitentis spirituosae 1 % – 100 ml
D. S. %
& '
(
32
(
.
.
$
0,5 %
3–4
(Mentholum)
3
.
Rp.: Sol. Mentholi oleosae 0,5 % – 10 ml
D. S. " 3–4
3
,
,
-
.
!,
,
!.
$
40
(Spiritus camphoratus)
.
Rp.: Spiritus camphorati 40 ml
D. S. %
.
3
(
!,
).
,"
),
(
.
(guttae ophtalmicae) –
`
,
!
.
,
,
.
`
!,
.
,
.*
.0
», "
-
.(
!
$
sulfas)
«,
.
,
)
2%
0,3 %
(Acidum boricum).
Rp.: Zinci sulfatis 0,03
Acidi borici 0,2
Aquae pro injectionibus 10 ml
M. D. S.
. " 1–2
`
(10 ). $
, " 0,3 %
3
0,3
,
(Zinci
.
!.
100
10
.
33
0
:
0,3 – 100
– 10 ; = 0,3 ⋅ 10/100 = 0,03.
+
2,0 – 100
– 10 ; = 2,0 ⋅ 10/100 = 0,2.
6 !
!
:
$
.
-
,
:
Rp.: Sol. Zinci sulfatis 0,3 % – 10 ml
Acidi borici 0,2
M. D. S.
. " 1–2
$
nitens)
(
.
100
3
1%
(Viride
&
70 %
Rp.: Viridis nitentis 1,0
Spiritus aethylici 70 % – 100 ml
M. D. S. %
&
$
.
0,5 %
(
.
)
(Mentholum)
3
.
3–4
Rp.: Mentholi 0,05
Olei Vaselini 10 ml
M. D. S. " 3–4
'
'
3
.
,
"
,"
5%
!
!
3
! ` ,
«ad» (« »).
,
,
" -
.
$
10
2–3
Rp.: Sol. Protargoli 1 % – 10 ml
D. in vitro nigro
S.
. " 2–3
34
(Protargolum). *
1%
1
.
1
.
-
.. "
!
,
!
10 %
!
(Sol. Ammonii caustici), –
,
!
,
.
Rp.: Sol. Ammonii caustici 30 ml
D. S. + (
150
,
-
,
)
. . "
(Sol. Hydrogenii peroxydi)
#
Sol. Hydrogenii peroxydi diluta,
!
!
,
.
-
' .
!
!
!
.$
3%
!
!
!
(Sol. Hydrogenii
.
. $
peroxydi concentrata),
3%
!
27,5–31 %
Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi 0,5 % – 150 ml
D. S. %
.
Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi 6 % – 50 ml
D. S. %
.
33,3
– 10
(3 %) 166,7
40
,
.
. $
,
,
.. "
`
5 %,
,
,
!
`
. "
.
5%
,
,
%
-
`
.:
.
`
$
100
) (Acidum salicylicum)
(Iodum purum) – 1,0;
& '
,
,
(2 ,)
-
(Resorcinum)
1,5;
) (Acidum boricum) – 3,0.
(
.
35
Rp.: Acidi salicylici
Resorcini ## 1,5
Iodi puri 1,0
Acidi borici 3,0
Spiritus aethylici ad 100 ml
M. D. S. %
&
'
(
2
7 %. $
2 , (
,
!
.
#
(1,0 ⋅ 0,22),
`
95,5
,"
– 0,22
!
(
). $
`
2,31
(3 ⋅ 0,77),
(3,0 ⋅ 0,65).
4,5 . ,
,
– 1,95
4,48,
.
!
!
!
,
!
!
.
Rp.: Sol. Spiritus aethylici 70 % – 50 ml
D. S. %
(
.
0
' &
3
!
);
!
,
);
'
,
-
(
!
,
!
&"
!
.0
!
– 10
,
!
,
20
"
(
,
15
3
/ # )
–5
.
10–
,
,
.
4 00
1
,
,
– 50
– 40
.
!
"
. 6
!
,
!
.
36
20
– 80
,
-
,
!
`
.
`
-
-
(
)
:
.
!
`
!
0,05,
0,05 –
!
).
3
)
., `
.. "
"
–
;
(
,
,
`
$
–
,
,
(
10–12
!
.. "
!
10–30
!
.
150–240
5–30 .
,
!
!
,
-
!
,
–
.
$
(Calcii gluconas, . . 0,5)
3
!
*
.
!
!
.
(> 0,05)
(
!
`
!
),
`
15
– 10.
:
0,5 ⋅ 10 = 5,0
15
⋅ 10 = 150
.
Rp.: Calcii gluconatis 5,0
Aquae purificatae 150 ml
M. D. S. " 1
&
3
.
.
(0,5)
! (15 ),
< – 100
0,5 – 15 ;
= 0,5 ⋅ 100 / 15 = 3,3.
2
150
`
:
3,3 %.
!
`
.
37
Rp.: Sol. Calcii gluconatis 3,3 % – 150 ml
D. S. " 1
&
3
$
.
(Promedolum, . . 0,02)
.
1
,
. $
– 20.
!
0,05,
10
-
(0,5
),
!
:
0,02 ⋅ 20 = 0,4
0,5 ⋅ 20 = 10 ( ).
-
Rp.: Promedoli 0,4
Aquae purificatae 10 ml
M. D. S. " 10
:
1
.
-
0,02 – 0,5
– 100 ;
= 0,02 ⋅ 100 / 0,5 = 4(%).
! `
: 0,5 ⋅ 20 = 10 (
Rp.: Sol. Promedoli 4 % – 10 ml
D. S. " 10
1
).
.
0
.
!#
, "
!
"
,
(Acidum hydrochloricum dilutum),
.
8,4 %
Rp.: Acidi hydrochlorici diluti 15 ml
D. S. " 10
¼
) .
)
38
,
,
,
.
!
8,2–
3
8%
,
- -
.
-
Rp.: Sol. Ac. hydrochlorici 2 % – 150 ml
D. S. " 1
&
) .
3
3
!
.
"
3
.7
,
-
,
.
!
(
!
),
!
–
). '
(
.
,
,
3
,
.
,
(
,
.). *
,
-
.$
`
(
25
100 ).
$
,
(Chloralum hydratum, pro dosi 1,5),
20 '
`, 50 . *
) '
'
(
,
Rp.: Chlorali hydrati 1,5
Mucilaginis Amyli
Aquae purificatae ## 25 ml
M. D. S. (
20 '
.
.
7
-
,
!
Rp.: Lantosidi 20 ml
D. S. %
`
¼
.
`
)
)
( .
39
0
. `,
'
) –
.
`5!
,
.$
,
–
!
,
-
!
,
,
.
3
!
`
,
,
`
,
.-
!
,
`
!
,
,
!
`
,
–
–
,
. /
!
`
.
-
.,
2
!
,
,
"
–
(
),
,
.
,
,
,"
.
,
100
,
. 3
)
(5–100 )
`
!
3
5
1
0,25 %
(1–
.
.>
,
.
1
« `,
» («injectio»)
» («infusio»). 3
«
-
, "
`
`
,
–
).
(
"
# &"
0
'
3
.
`5!
,
,
.
,
$
!
!
-
"
(
.
).
,
,
`
!. , `
..
40
`
,
1–2
– 5–10
`
.3
5–10
. $
!
,
`
– 3–5
,
`
–
!,
`
-
`
.
$
ridum, . . 0,02)
'
(
(Papaverini hydrochlo.
2
-
,
`
`
– 1
,
`
!
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,2
Aquae pro injectionibus 10 ml
M. Sterilisetur!
D. S. " 1
(
2
! – 10. 6 !
.
.
Rp.: Sol. Papaverini hydrochloridi 2 % – 10 ml
Sterilisetur!
D. S. " 1
(
2
.
3
0,02 – 1
– 100
:
;
= 0,02 ⋅ 100 / 1 = 2 (%).
$
`
,
,
– Sol. Natrii chloridi isotonica (0,9 %) –
cosi isotonica (5 %).
$
500
)
0,5 %
'
– Sol. Glu-
(Novocainum)
)
).
-
Rp.: Novocaini 2,5
Sol. Natrii chloridi isotonicae 500 ml
M. Sterilisetur!
D. S. %
)
).
2
0,5 – 100
– 500 ;
:
= 0,5 ⋅ 500 / 100 = 2,5.
41
6
, " 2,5
500
-
(Novocainum)
'
-
.
$
)
500
0,25 %
)
)(
–
10
(Sol. Adrenalini hydrochloridum)
)
'
) 1:1000.
"
,! .
`
!
«-
!» (Adde aseptice).
Rp.: Novocaini 2,5
Sol. Natrii chloridi 0,9 % – 500 ml
M. Sterilisetur!
Adde aseptice
Sol. Adrenalini hydrochloridi 1:1000 gt. X
M. D. S. %
)
).
0
&"
0
"$ "
, "!
"$
!
`
!
:
.
–
+
.$
,
!
`
., `
1
!
-
100
,
,
-
.
+
,
`
!
.
. *
#
.3
,
(
)
!
-
,
`
.
2
..
42
,
,
5–10,
,
– 20–50
.
$
dum, . . 0,1)
5%
'
(
(Ephedrini hydrochlori.
:
1 .
1
'
-
`
.3
-
:
5,0 – 100
0,1 –
= 100 ⋅ 0,1 / 5,0 = 2 ( ).
)
,
`
.
Rp.: Sol. Ephedrini hydrochloridi 5 % – 1 ml
D. t. d. N. 10 in amp.
S. " 2
(
1
.
+
,
!
(
'
,
.2
3
!
.
«Sol.»
$
`,
.
,
-
(Cordiaminum,
:
.
Rp.: Cordiamini 1 ml
D. t. d. N. 10 in amp.
S. " 1
(
3
. . 1
)
1
.
.
*
,
!
.
-
`
. $
, !
). -
(
,
$
.
10
!
.
(
(Hexenalum, . . 1,0)
:
`,
.
Rp.: Hexenali 1,0
D. t. d. N. 10 in amp.
S. $
(
-
!
,
,
%
,
1,0
10
'
.
`,
.
43
2
,
.#
,
,"
(
!
-
!). ,
`
,"
.
$
,
500000 %
(Benzylpenicillinum natrium). $
(
`
4
,
5
0,25 %
) .
20
250000 %
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 500000 ED
D. t. d. N. 20
S. $
) . $
2,5
.
5
(
'
(
0,25 %
`
4
( – Suspensiones (Susp.)
!
((
– Suspensio,
– Suspensionis)
!
)–
,
(
!
,
!-
,
. .).
$
,
,
. *
`
.*
.0
!
-
,
"
.*
, "
«Solutionis»
«Suspensionis».
`
$
0,5 %
drocortisoni acetas)
2
4
."
».
«"
(Hy10
. *
Rp.: Susp. Hydrocortisoni acetatis 0,5 % – 10 ml
D. S.
." 2
"
.
44
.
4
.
'
,
!
,
( -
,
. .).
.-
-
.
$
50
0,5 %
chomonacidum)
10
1
.
)
)
'
(Tri'
Rp.: Trichomonacidi 0,25
Olei Vaselini 50 ml
M. f. susp.
Sterilisetur!
D. S. " 10
'
.
. "
1
# ( – Emulsa (Emuls.)
!
!
((
/
(
– Emulsum,
– Emulsi)
)–
,
2
.:
. ..
– Gummi Armeniacae),
)
&
)
-
) (Oleum Amygdalarum).
.
3
Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml
D. S. " 1
&
3
.*
17
(
"
-
,
,1
(Gelatosa).
200
1
-
!
)
"
.
!
$
!
,
3
.
:
Rp.: Olei Amygdalarum 20 ml
Gummi Armeniacae 10,0
Aquae purificatae ad 200 ml
M. f. emuls.
D. S. " 1
&
3
.
45
(
,
,
.
.
,
.2
! 1:10 (
). *
.
:
$
150
Amygdali dulcis)
.
)
(Seminis
& 6
1
Rp.: Seminis Amygdali dulcis 15 ml
Aquae purificatae ad 150 ml
M. f. emuls.
D. S. " 1
&
6
.
Rp.: Emulsi seminis Amygdali dulcis 200 ml
D. S. " 1
&
6
.
*
ex tempore,
3–4
"
!
.
( "&
&"
– Infusa et decocta (Inf., Dec.)
!–
!
– Infusi. *
((
,
!
–
!
+
)
!
– Decoctum,
– Infusum,
– Decocti)
,"
–
–
,
.
(
,
,
,
`
:
,
!
,
"
!
*
!
. .
",
.
–
,
-
,
."
)
46
(
,
!
!
,
,
,
:
15
,
.$
– 30
!
!
10
,
.$
45
`
:
.
(
(
.-
)
,
,
!
–
-
!
!
.*
!
.*
.*
4
12–16
-
-
.
(
1:10 ,
!
)
, 1:300 (
,
,
(Infusi
!
3
,
.!
–
1:30,
).
Decocti),
,
-
`
.
$
(Digitalis,
"
3
.
, "
1
!
–
,
(15
). 2
0,05 ⋅ 10 = 0,5.
! `
15 ⋅ 10 = 150
Rp.: Inf. foliorum Digitalis 0,5 – 150 ml
D. S. " 1
&
+
$
. . 0,05).
(
`
!
– 10. 3
:
-
.
3
.
.
(Frangula, . . 3,0)
.
Rp.: Dec. corticis Frangulae 30,0 – 150 ml
D. S. " 1
&
1
.
47
"
.!
! !
"!
Tincturae et extracta (Tinct., Extr.)
! ,
!
– Tincturae. :
– Extractum,
!
((
– Tinctura,
!
– Extracti)
,
+
«
4
,"
)
(
-
!
,
.6
1
.$
1
–
!
,
. $
5
2
.)
! .
,
,
`
!
–
,
,
.- -
10
,
-
.
,
(5-30
$
).
(Valeriana). "
20
20
4
.
Rp.: Tinct. Valerianae 20 ml
D. S. " 20
4
.
+
.
$
)
). "
20
-
1
,
(
(
!
!
!
!
»
). 6
-
!
3
Rp.: Extr. Leonuri fluidi 20 ml
D. S. " 20
2
!(
(Leonurus,
.
3
,
(extracta sicca). )
!,
!
!),
$
. .
.
(extracta spissa)
,
!
`
.
!
,
.!
"
(
,
)
,
48
,
-
,
!
.
$
(
10
"
) (Tinct. Convallaria,
(Tinct. Valeriana, . . 15
)
3
.
Rp.: Tinct. Convallariae 10 ml
Tinct. Valerianae 15 ml
M. D. S. " 25
3
.
4
,
,
. .
).
,
,
-
.
!
!
–
,
(
,
.)
,
(
),
!
,
,
,
-
(
,
,
.). '
.$
,
. $
,
,
.'
,
. *
-
:
,"
!
;
(
`
!
);
!
(
3–4
).
. "
!
!
,
.$
,
1
-
!
(
,
!
,
.* .
`
,
)
.$
$
(Adonis vernalis,
0,7). "
. .
10–12
,
!
"
50
.
-
.
,
. . 0,5),
3
) '
(Natrii bromidum, . .
.
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 5,0 – 150 ml
Natrii bromidi 7,0
49
$
M. D. S. " 1
"
0 '
&
3
.
!
, .
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 6,0 – 180 ml
Natrii bromidi 6,0
Codeini phosphatis 0,2
M. D. S. " 1
&
3
!
$
"
.
Rp.: Natrii bromidi 1,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,5
Aquae purificatae 200 ml
M. D. S. " 1
&
."
."
3
!
$
,
(
!
,
,
),
"
`
.)
,
-
.
$
) '
,
(Leonurus, . . 20
)
. . 0,5). "
3
Rp.: Tinct. Leonuri 4,8 ml
Natrii bromidi 6,0
Aquae purificatae ad 180 ml
M. D. S. " 1
&
)
(Natrii bromidum,
4
.
3
."
!
0
!
12
50
!
!
– 240
.$
.. "
!
),
,"
`
`
pus simplex)
!
. ( !
`
,"
!
(Mucilago Amyli).
50
:
(20 ⋅ 12 = 240).
1
!: 240 : 50 = 4,8
(
,
,
5–20 %
!
(Siru(Aqua Menthae piperitae).
,
`
(
30
50 %),
,
$
(Adonis vernalis,
. . 10
)
.
) (Convallaria,
3
"
. . 0,5)
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 5,0 – 150 ml
Tinct. Convallariae 2 ml
Sirupi simplicis 15 ml
M. D. S. " 1
&
3
!
$
'
(Chlorali hydras, . . 2,0)
."
,
Rp.: Chlorali hydratis 2,0
Mucilaginis Amyli
Aquae purificatae ## 25 ml
M. D. S. $
(
30 '
!
7" # "
0
.*
.
."
.
."
-
(Balsama, Baumels)
–
,
,
,
-
. $
,
,
!
!
!
,
.
Rp.: Balsami Tolutani 1,25
Sacchari 60,0
Aq. destill. ad 100 ml
M. D. S. " 1
&
3
Rp.: Balsami contra pertussi 30 ml
D. S. " 10
3
& !
1
–
-
.
.
(Haustus, gorgge, trago(s))
,
-
!
(
).
Rp.: Haustus extracti Filicis maris spissi 50,0
D. S. $
1
.
51
"
(Limonada)
–
!
,
.>
(
ex tempore
,
,
`
-
,
).
Rp.: Limonadi hydrochloridi 500,0 ml
D. S. " 1
&
)
3
.
"
+
( (Potiones)
) –
,
,
.
Rp.: Potiones alcocholisatae cum Rheo 150,0 ml
D. S. " 1
&
2
")
'
–
.
(Magmata)
,
(
,
.).
Rp.: Magmatis Magnesii 100,0 ml
D. S. " 1
&
,
3
.
" #
!
!" #! ,
'! &
% '3 # " !
,
–
) (Ingalationes). 6
,
.-
!
-
,
.
2
) (Applicationes) –
"
.
Rp.: Applicationis Dicophani 100,0
D. S. $
(
.
(Glycerina) –
.
52
`
Rp.: Hlycerini bokaxati 20,0
D. S. %
3
)
1
(Naristillatae) –
.
Rp.: Naristillatae Ephedrini 10,0
D. S. "
3
&
.
,
.
1
(Enemata, Lavage(s), Clystere (s)) –
,
.
Rp.: Enematis Magnesii sulfatis 100,0
D. S. " 100
( 1
1
) (Collodia) –
(1 : 7),
Rp.: Collodii Salicylati 20,0
D. S. %
3
-
,
.
.
.
(Irrigationes) –
,
.
Rp.: Irrigationis Zinci sulfurici 100,0
D. S.
&
' (
.
*
(
(Nevulae) –
,
(
0,5
,
.
Rp.: Nevulae Isoprenalini 20,0
D. S. %
(
.
"
(Gargarismata) –
,
.
Rp.: Gargarismatis Oxychinolini 60,0
D. S. 20–30
"
)
&
.
`
.%
.
(Collutoria) –
Rp.: Collutorii Glycerini at Thymoli 100,0
D. S.
$ (
.
,"
(Auristillae) –
!
!
-
.
53
+
– Aerosola
!
((
2
,
!
– Aerosolum,
– Aerosoli)
–
,
-
"
.. +
!
"
!. 6
,
,
"
: «/
» («Ingalip» («Uroseptolum»),
,
!
,
.+
(
)
. '
tum»), «+
» («Anaesthesolum»), «
«$
» («Panthenolum»)
.
Rp.: Aerosoli «Ingalyptum» 30,0
D. S. "
)3
Rp.: Aerosoli «Panthenolum» 100,0
D. S. %
)
Rp.: Aerosoli «Xymelinum» 15,0
D. S. "
)
&
54
.
' .
3
.
1
6
-
,
,
,
.
/!
– Pulveres (Pulv.)
!
((
"
!
– Pulvis,
Pulveris)
(
–
–
,
-
!
,
.
!
,
-
.
!
,
,
.
,"
,
(
),
). $
(
(
)
(
).
! (pulvis grossus),
subtilissimus).
! (pulvis subtilis)
,
!
3
-
!
,
:
! (pulvis
,
!
–
–
.
!
,
.-
,
.
.<
!
( !
1
,
,
!
!
)
!
!
-
.
,
-
. ( !
.>
55
(Aspersio)
,
,
. .
$
-
,
.$
5,0–100,0
!
$
(Magnesii oxydum). "
,
1
20,0
)
¼
.$
: Da. Signa.
&
2
Rp.: Magnesii oxydi 20,0
D. S. " ¼
) &
) .
. "
2
!
30,0
1/3
1–2
.
1
!
"
!
charta paraffinata). '
(
)
(charta pergamenta).
$
.$
)
-
!,
!
(charta cerata seu
-
!
(Natrii sulfas)
,
3
-
.
Rp.: Natrii sulfatis 30,0
D. in charta cerata
S. $
1/3
1–2
,
(
).
.*
«Misce, ut fiat pulvis» («M. f. pulv.») – «
!, "
»,
– «D. S.».
$
45,0
( ,
'
(Natrii hydrocarbonas),
(Natrii tetraboras)
'
(Natrii chloridum)
'
'. "
1
&
.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis
Natrii tetraboratis
Natrii chloridi ana 15,0
M. f. pulv.
56
D. S. " 1
.
&
1
-
(
-
.
(
)
(
– Amylum,
– Zinci oxydum).
$
30,0
(
num)
& '
Rp.: Anaesthesini subtilissimi 30,0
D. S. "
&
(
(
– Talcum,
(Anaesthesi-
.
(
.
$
30,0
( ,
'
(Dermatolum), 10,0
(Zinci oxidum) 15,0
"
&
(
(
').
Rp.: Dermatoli 5,0
Zinci oxydi 10,0
Talci 15,0
M. f. pulv. subtilissimus
D. S. "
&
(
.
5,0
(Talcum).
. "
(
)
!
,
.
$
50,0
,
) '
(Amycazolum). %
& '
(
Rp.: Aspersionis Amycazoli 5 % – 50,0
D. S. "
&
(
.
$
5%
.
,
,
.
3
,
. .
!
,
-
,
.0
,
,"
.'
,
0,1
1,0. "
,
0,05. . 0,1 (
0,05
57
),
!
(Saccharum),
!
(Saccharum
lactis),
(Pulvis Glycyrrhizae),
(Glucosum). ,
0,3–0,5.
$
. , `
,
: D. t. d. N. 20 (Da tales doses numero 20 –
!
20).
:
$
20
(
0,5)
(
1
Rp.: Calcii gluconatis 0,5
D. t. d. N. 20
S. " 1
(
3
(Calcii gluconas, . .
.
)
3
$
10
(
0,25)
. "
2
.
Rp.: Camphorae tritae 0,25
D. t. d. N. 10 in charta paraffinata
S. " 1
(
2
.
) (Camphora trita, . .
1
(
.
$
Pulvis.
$
12
(
1
(Pulv. rad. Rhei,
.
(
Rp.: Pulv. rad. Rhei 0,5
D. t. d. N. 12
S. " 1
(
$
12
'
(
vis Ipecacuanhae opiatus, . . 0,5)
1
( 3
.
Rp.: Pulv. Doveri 0,5
D. t. d. N. 12 in charta cerata
S. " 1
(
3
.
%
(pulvis Doveri – pul-
.
$
(
! )
– «M. f. pulv.», «D. t. d. N.» i «S.».
58
. . 0,5)
,
$
10
(
'
(Papaverini hydrochloridum, . . 0,02)
(Anaesthesinum, . . 0,3)
3
) .
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02
Anaesthesini 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
3
) .
$
10
(
hydrotartras, . . 0,003)
'
loridum, . . 0,03). "
3
Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0,003
Papaverini hydrochloridi 0,03
Sacchari 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
3
"
((
(Platyphyllini
(Papaverini hydroch.
.
– Capsulae (Caps.)
!
!
– Capsula,
– Capsulis)
7
,
!
,
"
.1
,
–
,
!
,
.
/
oblatae)
(Capsulae amylaceae seu
(Capsulae gelatinosae).
.
*
(Capsulae gelatinosae durae operculatae)
(Capsulae gelatinosae molles, seu elastice).
,
,"
"
,
. )
( apsulae glutoidales seu gelloduratae). $
:
59
1 $
!
2 -
,
!
.
.
3 , `
N. 12 in capsulis gelatinosis.
4 . "
"
,
!
$
12
,
ycyclini hydrochloridum,
. . 0,05). "
4
,
– 2
1
– D. t. d.
20
'
'
(
'. "
'
–
,
.
(Dox(
)
,
.
–
2
(Pancreatinum, . . 0,5)
3
.
1
Rp.: Pancreatini 0,5
D. t. d. N. 12 in obl.
S. " 1
'
Rp.: Doxycyclini hydrochlorid 0,05
D. t. d. N. 12 in caps. gel.
S. (
4
1
) .
$
"
,
3
.
"
.( !
100
500
. '
1
.1
!
" (
,
,
,
,
,
-
.),
!
;
-
(
(
-
),
!
),
(
), «
!
»
(
,
,
-
).
-
!
,
60
.'
!,
.
*
`
!
,
. ,
,
!
.0
-
,
,
.
"%
!
((
!
– Tabulettae,
– Tabulettae (Tab.)
– Tabuletta,
!
– Tabulettas,
!
in tabulettis,
4
–
!
– Tabulettam,
!
!
–
– Tabulettarum)
,
,
.$
-
!
,
(
),
(
,
),
!.
)
!
.$
,"
"
!
"
!
,
!
!
,
-
;
.
.
(
-
),
.
(
!
, "
(
,
)
,
-
.7
.
-
,
,
,
. )
,
,
-
.
61
!
(
,
,
,
"
,
,
,
,
!,
,
,
,
,
.).
20 %
"
-
. ,
,
.'
0,3–0,5.
!
)
0,1
,"
:
–
2,0,
-
,–
,
.
$
.
!
,
,
10, 20, 50
. 1
!
.
-
100
$
, !
!
. "
.
,
!
,
-
"
,
.$
–
,
-
"
,
,
.
,!
-
!
,
. '
.)
$
.
«Recipe»
.
$
subscriptio
.
$
30
3
Rp.: Mellictini 0,02
D. t. d. N. 30 in tab.
S. " 1
62
: D. t. d. N ... in tab.
(Mellictinum, . . 0,02). "
–
0,02.
.
3
.
-
Rp.: Tab. Mellictini 0,02
D. t. d. N. 30
S. " 1
$
20
tylsalicylicum, . . 0,5)
)
1
2
Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,5
Coffeini 0,05
D. t. d. N. 20 in tab.
S. " 1
3
.
)
(Acidum ace(Coffeinum, . . 0,05). "
.
2
.
$
!
.
«Recipe»
(Tab.),
«Da. Signa» («D. S.»).
,!
–
.
$
(Isoniazidum, . . 0,3). "
) .
150
1
3
Rp.: Tab. Isoniazidi 0,3 N. 150
D. S. " 1
)
3
.
(«+
«+
», «+
»
$
1
3
Rp.: Tab. Theobromini N. 20
D. S. " 1
30
1
Rp.: Tab. Stomachicae N. 3
D. S. " 1
)
3
)
3
,"
»
.
' 5 3 (Tab. Stomachicae N. 3).
3
) .
$
«
.
, «2 ' » («Allo) .
3
(
20
)
3
'
,
Rp.: Tab. «Allocholum» N. 30
D. S. " 1
"
», «2
(Theobrominum). "
) .
1
$
»,
.).
20
$
cholum»). "
-
,
.
63
«Recipe»
– Tabulettas
– Tabulettam.
"- – Dragée
!
(3
%
!
,
– Dragée)
& –
,
.)
,
!
(
,
-
.
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.(
,
,
-
. -
,
,
"
0,1
.'
"
1,0. 1 ,
30
.
!
. . "
0,5,
"
,
$
!
,
!
,
!
.* .* -
,
,
,
"
,
" .
,
,
,
,
$
30
& ,
(Propazinum, . . 0,05). "
1
$
& 2
0,025
)
2
)
(Undevitum). "
.
Rp.: Dragee Undeviti N. 30
D. S. " 1
&
64
)
2
&
30
,
.
Rp.: Dragee Propazini 0,025 N. 30
D. S. " 2
&
2
Rp.: Dragee Propazini 0,025
D. t. d. N. 30
S. " 2
&
-
2
.
.
.
.
(Microdragee). ,
&
(
!)
-
.(
,
!
,
,"
(Spansulae),
.*
,
(3–4
-
)
(
)
50
400
,
$
.
(Feospanum). "
100
1
3
.
Rp.: Spansulae Feospani N. 100
D. S. " 1
3
.
-
..
!
.
8 "
((
!
– Granuli,
– Granula
– Granulum,
!
– Granula,
– Granulorum)
!
!
–
(
,
)
,
,
,
. $
"
!
"
-
,
.!
,
,
,
"
,
,
.
!,
,
,
!,
,
,
`
,
,
.4
,
0,2–0,3
,
!
.$ -
,
!
-
.
,
!
-
.
.
65
*
.
,
!
. ( !
(
2-
$
-
'. "
-
)
-
).
50,0
&
)
1
(
«Granulorum»
«Granulum» –
¼
(Plantaglucidum)
) ,
2
.
Rp.: Granulorum Plantaglucidi 50,0
D. S. " 1
&
( ¼
!
2
)
!
.
. *
!
$
100,0
aminosalicylas)
3
.$
,
.
'. "
&
(Natrii para&
`
)
.
¼
Rp.: Granulorum Natrii paraaminosalicylatis 100,0
D. S. " 2
&
3
&
¼
`
)
. "
.
1
2
. ,
6
12
,
.,
,
!
!
!
1
(1/3), "
4
.)
,
,
!
,
.
+%
!"
!
– Speciei,
((
#! – Species
– Spesies,
!
!
– Specierum)
–
!
–
,
66
,
,
.
!
!
,
,
,
,
.
.$
.,
,
,
.
!
!
`
,
,
.6
$
,
-
.
!
,
,
-
,
.
1
(
,
,
,
,
,
). , . 7
,
.
,
,
0
" 60 0.
,
;
" ,
,
0
.0
.. "
.$
,
"
150, 200 . (
2
,
50, 100,
,
(
,
1
5
!
,
,
. .)
!
. )
,–
" ,–
3
,
,–
2
3
,
.
$
!
(
). '
.
(
)
-
.
$
&
."
(Species sedative).
`
,
½
30 ' .
Rp.: Rhiz. cum rad. Valerianae 15,0
Folii Menthae
Folii Menyanthidis ## 20,0
Humuli lupuli 10,0
67
M. f. species
D. S.
`
,
½
2
&
30 '
(
100,0
.
$
. "
,
).
Rp.: Speciei cholagogae 100,0
D. S.
&
`
,
15 '
,
30 '
) .
50
. "
,"
!
,
-
,
,
3
.
$
10
,
(herba Adinidis vernalis) 1,5
ma cum radicibus Valerianae). %
30 '
."
3
.
2,0
3
1
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhiz. cum rad. Valerianae 1,5
M. f. species
D. t. d. N. 10
S. %
30 '
."
1
.
0
`
&
(rhizo-
`
&
3
&!
((
!
s. Lamellae,
– Membranulae ophthalmicae
– Membranulae ophthalmicae,
!
– Membranulas
ophthalmicas, s. Lamellas)
–
9 4,5 0,35
,
!
$
-
.
1
.
`
.$
`
68
.
-
,
.
)
`
24
-
.
:
!
,
,
,
-
.
!
!
(Membranulae ophthalmicae),
Pilocarpini hydrochlorido),
(cum Florenalo),
zinum-natrio),
Dicaino)
.
*
(cum
(cum Atropini sulfate),
! (cum Sulfapyrida(cum Neomycini sulfate),
(cum
.
$
30
'
, 3
(Membranulae ophthalmicae cum Pilocarpini hydrochlorido). 1
1
& )
1
3
.
'
Rp.: Membranulas ophthalmicas cum Pilocarpini hydrochlorido N. 30
D. S. 1
1
& )
1
3
.
,
" #
&
1
&
!"
% '3 # " !
(Caramel) –
#! ,
,4
. 7-
,
(
). $
. $
,
.>
"
.
(Cataplas) –
.*
,
"
.2
,
-
).
,
-
.
"
(Consper) –
!
(
,
.
69
(Glossetes) –
,
"
,
.* -
,
!
.
( (Troch sci), –
.*
,
-
!
.)
`
-
.
.
(Solvellae) –
!
,
.
70
1
`9
),
`
,
,
– Unguenta (Ung.)
– Unguentum,
– Unguenti)
!
((
–
,
(
-
.
"
!
6
!
`
,
`
,
.7
,
*
(basis)
.
(constituens),
-
. '
,"
.
.
!
,
,
,
, `
,
.'
,
,
,
1
2
3
4
5
6
?
1
2
3
*
1
2
3
4
)
0
tus).
.
4
+
0
$
!
,
,
,
,
,
.
:
(Axungia poroina depurata, s. Adeps suillus depura-
!
(Sebum bovinum).
(Adeps hydrogenata).
(Oleum Arachidis).
(Oleum Helianthi).
(Oleum Persicorum).
:
(Lanolinum).
! (Cera).
(Cetaceum).
7
*
C
:
*
$
*
,
(Vaselinum).
(Paraffinum).
(Oleum Vaselini).
(Ozokeritum).
71
$
!
-
.$
(
,
). -
,
.'
.3
-
,
.*
,
!.
-
,
.
$
,"
`
!
.
*
,
!
. '
.7
-
,
,
,
,
,"
.
,
,
"
,
. '
,
!
,
,
!
,
,
,"
*
,–
" ,
`
,
.
-
,
!
(
2
);
,
!
,
!
.
. '
$
,
,
(
(
,
)
). 0
(
–
,
).
. "
,
.
2
,
5,0–10,0;
10,0–20,0;
100,0
.
72
–
.
–
15,0
*
25 %,
"
.. "
" 5 %,
«ad».
!
,
-
:
-
.$
.
«
»,
.
,
,
.
-
, "
$
,
,
(
),
,
(,-).
$
'
(
50,0
,
(Tetracyclini hydrochloridum). %
.
1%
&
Rp.: Ung. Tetracyclini hydrochloridi 1 % – 50,0
D. S. %
& '
(
6 !
Rp.: Tetracyclini hydrochloridi 0,5
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
& '
,
,
,
(
'
.
:
.
,
),
-
(
.6
!,
.
$
matolum),
50,0
,
Rp.: Dermatoli 2,5
Lanolini anhydrici 15,0
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
&
) '
30 %
'
5%
(Der.
(
2
.
73
$
,
,
.
$
50,0
,
(Erythromycinum). %
Rp.: Erythtromycini 500000 ED
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
&
) '
500000 %
'
(
&
'
(
.
.
,
!
.
-
`
.)
!
,
$
)
25,0
(
2
Rp.: Ung. Heparini 25,0
D. S. *
(
.
'
,
,
.
(Heparinum). *
(
.
&
(
&
2
!
,
!
,
,
!
.-
!,
,
90
`
$
'
*
"
!
-
: «,
10,0
0,5
(Zinci oxydum)
)
.
Rp.: Zinci oxydi 0,5
Ichthyoli 0,15
Lanolini 0,94
Vaselini ad 10,0
M. f. ung.
D. S.
.*
74
!
!
,
-
10
,
!.
!
!
!
,
-
.$
!. ,
,
-
)
».
(1 : 9),
0,15 '
.
)
(Ichthyolum).
$
sulfas). *
!
10,0 2 %
&
(Polymyxini M
4
.
Rp.: Ung. Polymyxini M sulfatis 2 % – 10,0
D. S.
.*
&
"
– Pasta,
– Pastae)
!
"
,
.
– Pastae
!
((
4
–
,
25 %
65 %
-
.,
-
. $
(
),
,"
! ,
.1
! ,
,
.
,
!,
,
( ,
, `
(
),
).
. ( !
(Amylum),
(Talcum),
(Bolus
-
(Zinci oxydum),
,
alba).
25 %. ," !
!. $
,
-
.
$
,
.$
. $
–
-
,
,
«pasta»
. ,
«unguentum»
,
!,
,
"
-
.
$
50,0
(Anaesthesinum),
) '
,
&
5%
(
.
-
75
Rp.: Anaesthesini 2,5
Talci 10,0
Vaselini ad 50,0
M. f. pasta
D. S. +
25 % (5 % –
&
(
20 % –
.
).
$
) '
40,0
,
) (Acidum salicylicum), 2 %
10 %
(Zinci oxydum). +
.
Rp.: Acidi salicylici 1,2
Acidi borici 0,8
Zinci oxydi 4,0
Talci 12,0
Vaselini ad 40,0
M. f. pasta
D. S. +
&
3%
) (Acidum boricum)
&
(
(
.
$
,"
.
$
ci-salicylata)
)
&
100,0
Rp.: Pastae Zinci-salicylatae 100,0
D. S. +
&
6 !
(
(
&
2
2
7
Rp.: Pastae Lassari 100,0
D. S. +
0
–
–
–
–
)
-
(
.
(Pasta Lassari).
2
!:
– 2,0;
– 25,0;
– 25,0;
– 48,0.
( – Suppositoria (Supp.)
76
(Pasta Zin.
.
!
– Suppositorii,
rium,
!
((
– Suppositorium,
!
!
– Supposito– Suppositoria)
) – `
,
!
-
,
.3
(
toria rectalia,
(suppositoria vaginalia) –
"
,
$
!
) – supposi;
(bacilli) –
. .
,
(50 %),
!
.
!
,
`
-
.*
!
,
,
! !
-
.3
`
!
.
-
.
,
,
!
,
.
.
–
:
(Oleum Cacao s. Butyrum Cacao),
.6
30–34 00;
–
–
1
. "
(Butyrolum) –
35–36 00;
,5
(Massa gelatinosa),
2
,
.
3
.
,
.*
.
-
`
!
"
,
77
!
.$
,
,"
,
-
,
(
"
)
3
6,0. . "
1,5
3,0,
.
1,1
,
4,0,
`
.
–
-
– 4,0. $
0
*
.
) – globuli, !-
(
(
) – ovula,
) – pessaria. $
.$
(
.0 -
,"
.
.
/
.'
.
-
,
,
–
,
). 1
.. "
(
,
«q.s.»(«quantum satis») – «
$
6
'
0,2
(Euphyllinum). "
( 2
.
Rp.: Euphyllini 0,2
Butyri Cacao 2,8
M. f. supp. rect.
D. t. d. N. 6
S. " 1
Rp.: Euphyllini 0,2
Butyri Cacao q.s.
ut f. supp. rect.
D. t. d. N. 6
S. " 1
Rp.: Euphyllini 1,2
78
».
) ,
' '
1
(
2
.
(
2
.
-
Butyri Cacao 16,8
M. f. supp. rect. N. 6
D. S. " 1
Rp.: Euphyllini 1,2
Butyri Cacao q.s.
ut f. supp. rect. N. 6
D. S. " 1
7
2
.
(
2
.
,
«supp. rect.» (suppositorium rec«supp. vag.» (suppositorium vaginale,
.7
tale, suppositoria rectalia)
suppositoria vaginalia).
$
0,2 '
(
12
'
(Ichthyolum). "
) ,
1
.
Rp.: Ichthyoli 0,2
Ol. Cacao 4,0
M. f. supp. vag.
D. t. d. N. 12
S. " 1
Rp.: Ichthyoli 0,2
Ol. Cacao q.s.
ut f. supp. vag.
D. t. d. N. 12
S. " 1
' '
'
'
2
.
'
2
.
2
-
.5
.)
,
,
.3
– Suppositorium (
!
cum ( )
), !
, «D. t. d. N.»
$
' '
1
10
'
-
). $
(
.
'
(Anaesthesinum). -
0,1
'.
Rp.: Supp. cum Anaesthesino 0,1
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
) ,
(
'.
79
0
,
, "
,
: «5
», «+
», «6
. . >
»
!
(Suppositoria),
.-
.
$
(«Osarbonum»)
«
10 (
.$
'
Rp.: Supp. «Osarbonum» N. 10
D. S. " 1
'
$
,
-
(Bacilli)
!
.
.
!
,
»
,
-
. .*
.*
.
.$
, !
:
(longitudo)
-
(crassitudo).
$
&
10
' '
0,1
1
6
3
(Protargolum)
2
Rp.: Protargoli 0,1
Ol. Cacao g.s.
ut f. bacillus longitudine 6 cm
et crassitudine 0,5 cm
D. t. d. N. 10
S. $
.
"
$
.
2
– Emplastra (Empl.)
– Emplastrum,
!
– Emplastri)
!
((
1
0,5
,
& .$ -
-
–
,
`
.
3
(
`
80
)
,
.-
.)
-
(
`
,
,
,
,
.). $
.@
,
,
,
,
!
,
.$
.. "
,
,
-
-
,
.$
,
,
"
,
.
.(
!
.3
.
*
.
`
"
!
). . "
-
(
,
,"
"
"
$
$
18
.(
.
1
-
.
(Emplastrum Capsici)
'.
(
10 . *
Rp.: Empl. Capsici 18 x 10 cm
D. S. *
'
,
. *
&
'
&
$
$
&
'
&
)
.*
2
.
.
((Emplastrum Epilini). *
' '
)
-
-
.
Rp.: Empl. Epilini 100,0
D. S. +
1
)
&
'
20
(
'
0,2
.
81
– Cremores
2
–
,
`
(
,
,
-
).
Rp.: Cremoris Proflavini 100,0
D. S. %
'
(
.
) (Applicationes) –
-
,
"
.
(Linimenta, Lin.)
!
((
!
– Linimentum,
– Linimenti)
) –
(
-
,
,"
.>
!
.(
!
3
-
-
.
!
)
-
.
1
(
(
-
!
,
,
,
,
,
,
!
-
.)
,
-
!
, "
-
),
). -
(
(
,
.).
2
,
,
!
,
( !
,
".0
,
,
.
:
!
,
( !
–
,
,
). :
–
.
82
.
:
(Oleum Vaselini),
(Oleum Lini),
(Oleum Helianthi),
(Oleum Olivarum),
(Oleum Ricini),
(Oleum Hyoscyami)
.
7
,
,
,
.6
!
,
!
. $
,
"
!
.
'
50–100
!. $ : «M. f. Linimentum» «D. S.».
$
100
(Chloroformium)
.
)
,
) '
(Methylii salicylas)
'
20 %. %
Rp.: Chloroformii
Methylii salicylatis ## 20 ml
Olei Helianthi ad 100 ml
M. f. linimentum
D. S.
. "
.
-
-
!
.)
-
.
2
,
.
"
(Aloe)
Rp.: Lin. Aloes 50 ml
D. S. +
&
"
50
)2
Rp.: Lin. «Sanitas» 50 ml
D. S. $
'
'
«
50
2
.
.
»
.
)2
.
83
"
10
1%
& '
)
(
2
.
Rp.: Lin. Sanguitrini 1 % – 10 ml
D. S. *
&
7 6
(
+
+
(Sanguitrinum)
2
.
9
7
9
6:
;
$
!
,
!
-
,
,
,
-
,
,
.
"$
!
*
!
!" #! )
" %
"
-
&
&!
.$
,
.
*
* "
,
(
)
- 1
2
3
4
6
7–10
11–12
15
$
.
2
,
,
–
84
!
1/24–1/12
1/10
1/8
1/6
1/4
1/3
1/2
3/4
,
`
!
"
:
=
,
(4 + 20) /100,
.
3
!:
=(
)/70,
70 –
.
3
!
,
,
"
"$
.
!
-
`
!" #! $ " % & "
-,"!
!
-
.-
1
.(
,
!
,
-
!
.
%
=
% ,
-# –
/
-
.
*
0–1
1–6
6–10
10–12
12
0
%
-
,
&
&"
$
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
'
)
!" #! $ " % &
" " 0 ) &!
' $&
$
)
(
75
$
(60–75
-
!
,
)
.
1 -
6(0 (
,
!
,
,
),
21,
3 -
,
½
.
,
2/3
.
(
,
.)
,
," !
,
.
85
Розділ 2
ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ
Ф а р м а к о л о г і я – наука про взаємодію лікарських засобів з
організмом людини. Фармакологія вивчає лікарські засоби, що застосовуються для лікування і профілактики різних захворювань. За висловленням І. П. Павлова, фармакологія «знайомить лікаря з його головною зброєю», тобто з препаратами, які будуть введені в організм
хворого. Це одна з найбільш складних дисциплін, яку вивчають студенти у вищих медичних навчальних закладах.
Фармакологія поділяється на загальну та спеціальну. Загальна
фармакологія – це загальні закономірності взаємодії ліків з організмом
людини (хворого). Спеціальна фармакологія вивчає фармакологічні
групи препаратів та конкретні препарати. Знання загальної фармакології дозволяють зрозуміти і полегшують засвоєння спеціальної фармакології. Як загальна, так і спеціальна фармакологія поділяються на
дві частини: фармакокінетику та фармакодинаміку.
Фармакокінетика – це розділ фармакології, який вивчає, що відбувається з лікарськими засобами в організмі (всмоктування, розподілення, депонування, метаболізм і виведення з організму).
Фармакодинаміка – це розділ фармакології, який вивчає дію лікарських засобів на організм людини (біологічні ефекти, локалізацію
та механізм дії засобів).
Шляхи проникнення лікарських засобів
через біологічні мембрани
Перш ніж досягти місця своєї дії, ліки проходять в організмі ряд
тканинних бар`єрів. Існує 5 основних механізмів транспорту речовин
через біологічні мембрани (бар`єри).
1 Проста дифузія через мембрани клітин. Це найбільш важливий
механізм проникнення ліків, який визначається градієнтом концентрації речовин. Цим шляхом проникають ліпофільні речовини. Ліпофільність препарату залежить від величини заряду його молекул. Чим
більший заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки.
Ступінь іонізації препарату залежить від рН навколишнього середовища. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі
він буде погано іонізований і його молекули будуть краще проникати
через біологічні мембрани шляхом дифузії. Такий препарат призначають відразу після їжі, коли вміст шлунка має максимально низьку ве86
личину рН. Навпаки, препарат, який є слабкою основою, краще призначати всередину до їди або через 1,5–2 години після їди, коли кислотність мінімальна. Крім того, ліки, які є слабкими кислотами, краще
запивати кислими розчинами, а ліки – слабкі основи – лужними розчинами (наприклад, мінеральними водами, молоком).
Рівень рН плазми крові дорівнює 7,4, а от у різних середовищах
організму він може мати інші величини. Так, рН сечі дорослих уранці
дорівнює 4,8, а ввечері – 7,4. Через це слабкі кислоти (наприклад, аспірин, потрапивши в ранкову сечу, буде краще реабсорбуватися, що
сприяє його затримці в організмі).
2 Фільтрація через пори мембрани є другорядним шляхом проникнення засобів через біологічні бар`єри. Діаметр пор невеликий
(близько 4 Å), що унеможливлює проникнення молекул більшого розміру. Шляхом фільтрації через мембрани проникають вода та невеликі за розміром незаряджені водорозчинні молекули (сечовина, цукри).
Напрям руху залежить від різниці концентрацій речовин з обох боків
мембрани, а також від швидкості течії рідини через мембрани.
Лікарські засоби з вираженою полярністю, які є досить сильними
кислотами або основами, легко іонізуються і мають великий заряд, не
проникають ні через пори, ні через ліпопротеїдний шар мембран (наприклад, гепарин, міорелаксанти). Такі препарати не всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті і не проникають через гематоенцефалічний бар`єр та плаценту. Через це такі препарати вводять за допомогою
ін`єкцій.
3 Полегшена дифузія через мембрану можлива для деяких речовин (глюкоза, амінокислоти та ін.). Даний вид транспорту здійснюється за допомогою каналів зі спеціальними білками-переносниками (пермеазами). Пермеази строго вибірково з`єднуються з певними сполуками і транспортують їх усередину клітини. Даний процес може відбуватися проти концентраційного градієнта.
4 Активний транспорт характеризується вибірковістю до певних
сполук. Від полегшеного транспорту він відрізняється тим, що в даному разі білки-переносники використовують для своєї роботи енергію, яка утворюється при гідролізі АТФ. Активний транспорт може
відбуватися проти концентраційного та електрохімічного градієнтів.
Шляхом активного транспорту через мембрани проникають деякі амінокислоти, азотисті сполуки та їх похідні.
5 Піноцитоз – це поглинання позаклітинних речовин з утворенням везикул. При цьому речовина контактує з ділянкою мембрани, яка
87
прогинається всередину. Прогнуті краї мембрани змикаються й утворюється везикула, всередині якої міститься речовина. Дана везикула
відокремлюється від зовнішньої поверхні мембрани і переноситься
всередину клітини. За допомогою піноцитозу всередину клітини проникають білки, пептидні гормони.
Шляхи введення лікарських засобів
Існують ентеральні та парентеральні шляхи введення лікарських
засобів у організм.
До ентеральних належать шляхи введення через шлунковокишковий тракт: пероральний, сублінгвальний, ректальний, введення
за допомогою зонда у дванадцятипалу кишку.
Пероральний шлях найбільш природний, простий і зручний. Але
такий шлях введення ліків зовсім не кращий у випадках, коли необхідно надати невідкладну допомогу хворому. У шлунково-кишковому
тракті засіб може змінюватися під впливом кислого середовища шлунка, пепсину та кишкових ферментів. При цьому активність препарату
може зменшуватися або втрачатися зовсім. На величину та швидкість
всмоктування ліків із шлунково-кишкового тракту впливають наявність і характер їжі, оскільки її компоненти можуть уповільнювати
всмоктування шляхом утворення з препаратом неактивних комплексів. Щоправда, іноді можливе посилення швидкості та повноти всмоктування лікарського засобу під впливом компонентів їжі.
Частіше за все препарати доцільно приймати за 30–40 хвилин до
їди або через 1–2 години після неї. При пероральному прийманні дія
препарату починає розвиватися, як правило, через 15–40 хвилин. Лікарські засоби, які покриті оболонкою або знаходяться у капсулах,
всмоктуються у тонкому кишечнику. Жиророзчинні сполуки всмоктуються у кишечнику після емульгування жовчними кислотами. Після
всмоктування засіб потрапляє через систему ворітної вени у печінку,
де частково зазнає біотрансформації. Лише після цього препарат надходить у загальний кровотік і починає діяти. Саме біотрансформація
під час першого пасажу через печінку в основному зумовлює те, що
під час приймання всередину дози препаратів, як правило, в 2–3 рази
вище, ніж при підшкірному та внутрішньом’язовому введенні.
У зв`язку з тим що дія препарату розвивається лише після його
надходження у загальний кровотік, був запропонований термін «біодоступність». Біодоступність відображає виражене у відсотках відно88
шення кількості незміненої речовини, яка перебуває у крові, до введеної в організм дози препарату.
Унаслідок високого кровопостачання слизової оболонки ротової
порожнини всмоктування препаратів при сублінгвальному (під язик)
прийманні відбувається швидко. Препарати, прийняті сублінгвально,
не зазнають руйнівного впливу соляної кислоти і ферментів шлунково-кишкового тракту. Їх усмоктування здійснюється через систему
верхньої порожнистої вени, що забезпечує надходження препарату в
загальний кровотік, минаючи печінку. Все це зумовлює більш швидкий і виражений ефект препарату, ніж під час приймання всередину.
Ректальний (через пряму кишку) шлях використовується у випадках, коли пероральне приймання засобу неможливе або коли потрібний вплив на слизову оболонку прямої кишки. Даний шлях введення
забезпечує досить швидкий розвиток ефекту препарату. Приблизно
50 % дози, введеної ректальним шляхом, надходить у нижню порожнисту вену, а потім у печінку. Інша половина дози надходить у загальний кровотік, минаючи печінку. Це причина того, що при ректальному введенні ефект препарату, як правило, на 25–33 % вище, ніж під
час приймання всередину. Об`єм лікувальної клізми становить приблизно 25–100 мл. У випадках, коли вводять препарат, що подразнює
слизову оболонку прямої кишки, до розчину препарату додають слиз
крохмалю (30–50 % загального об`єму). Для впливу на слизову оболонку прямої кишки (при геморої, тріщинах прямої кишки та ін.) препарати вводять у вигляді ректальних супозиторіїв, що забезпечує більш
тривалий місцевий ефект.
Парентеральні шляхи введення препаратів використовуються як
для досягнення резорбтивних ефектів (підшкірно, внутрішньом`язово,
внутрішньовенно та ін.), так і для місцевої дії (введення всередину
порожнин). Парентеральне введення препаратів має ряд переваг, серед
яких точність дозування, швидкий розвиток ефекту, менша доза препарату порівняно з ентеральним введенням. Але поряд з цим введення
ін`єкційних форм препаратів може супроводжуватися інфікуванням
(необхідне дотримання стерильності), можливістю передозування, розвитком ускладнень на місці введення (тромбози, пошкодження ендотелію судин та ін.).
Внутрішньовенний шлях забезпечує швидкий ефект та швидку
появу високих концентрацій препарату в серці та центральній нервовій системі (хоча в подальшому відбувається перерозподіл препарату
в організмі). Як правило, внутрішньовенно засоби вводять повільно.
89
Можливі однократне, краплинне введення та інфузія. Не можна вводити внутрішньовенно нерозчинні сполуки, олійні розчини (через можливість емболій), засоби з вираженою подразливою дією, препарати,
які спричиняють зсідання крові або гемоліз.
Внутрішньоартеріальний шлях введення забезпечує високу концентрацію препарату в ділянці, кровопостачання якої відбувається за допомогою даної артерії. Цей шлях використовують під час лікування обморожень, ендартериїтів, під час рентгенологічного дослідження та ін.
Внутрішньокістковий шлях введення за швидкістю розвитку ефекту наближається до внутрішньовенного. Такий шлях введення ліків
застосовують у травматології для регіонарного знеболювання кінцівок, під час введення плазмозамінників (і навіть крові) при масивних
опіках, у тому числі у дітей (введення в п`яткову кістку).
Внутрішньосерцевий шлях використовується практично лише в
одному випадку – під час зупинення серця. Мета при цьому – відновити
роботу синоатріального вузла. Ін`єкцію поєднують із масажем серця.
Субарахноїдальний шлях використовують для введення у спинномозковий канал (з проколюванням оболонок мозку) місцевих анестетиків, морфіну, деяких антибіотиків (при менінгітах). Ін`єкцію робить досвідчений анестезіолог або хірург.
Епідуральний шлях забезпечує введення препаратів у спинномозковий канал (але тверда оболонка мозку не проколюється). Такий
шлях як різновид місцевої анестезії часто використовується для знеболювання органів і ділянок тіла, які розміщені нижче рівня ін`єкції.
Внутрішньоочеревинний шлях застосовують рідко. Таким шляхом можуть вводити антибіотики під час операцій на органах черевної
порожнини.
При внутрішньом`язовому введенні найчастіше роблять ін`єкцію
в зовнішній верхній квадрант сідничного м`яза. Під час введення
олійних розчинів або суспензій необхідно попередньо переконатися,
що голка не потрапила в судину. Всмоктування ліків можна прискорити, використовуючи зігрівання, або уповільнити, використовуючи
міхур з льодом.
Підшкірний шлях широко застосовується для введення багатьох
лікарських засобів, вакцин, інсуліну. Підшкірні ін`єкції болючі. Ліки,
введені під шкіру, всмоктуються повільніше, ніж введені у м`яз. Найшвидше всмоктуються ліки, введені під шкіру живота, плеча або шиї.
Якщо неможливо ввести лікарські засоби внутрішньовенно (при обширних опіках та ін.), підшкірне введення використовують для бо90
ротьби із зневодненням, порушеннями електролітного балансу та кислотно-лужної рівноваги, для парентерального харчування хворого. За
добу цим шляхом можна ввести близько 1,5–2 л рідини. Розчини
обов`язково повинні бути ізотонічними.
Ендолімфатичний шлях передбачає введення ліків у лімфатичну
систему. Як правило, препарати вводять у лімфатичні судини тильної
сторони стопи, катетеризація яких проводиться за допомогою мікрохірургічної техніки. Препарат вводять спеціальним дозатором зі швидкістю 0,3 мл/хв. Усі розчини повинні бути теплими. Такий спосіб
введення застосовують при захворюваннях, які характеризуються активною участю в патологічному процесі лімфатичної системи (бактеріальні інфекції, перед операціями з метою профілактики гнійних
ускладнень).
Інгаляційний шлях використовують для впливу на мускулатуру
бронхів при астмі, для лікування гнійних інфекцій бронхів і легенів,
при запаленні трахеї, глотки, для проведення кисневої терапії та інгаляційного наркозу. З потоком повітря за допомогою спеціальної апаратури (інгалятори, спрей-балончики та ін.) лікарські засоби надходять у дихальні шляхи у вигляді газів, парів або аерозолів. Тісний контакт повітря, що вдихається, з кров`ю забезпечує швидку абсорбцію
ліків. Сила ефекту змінюється при зміні концентрації речовини у повітрі, яке вдихає пацієнт.
Нашкірний спосіб введення, як правило, використовують для забезпечення резорбтивної дії речовин із вираженими ліпофільними
властивостями. Швидкість всмоктування препаратів пропорційна їх
розчинності у жирах. Пошкодження шкіри (мацерація, тріщини та ін.)
збільшують швидкість всмоктування. Проникаюча здатність значно
залежить від характеру мазевої основи, на якій виготовлений препарат. Препарати добре всмоктуються, якщо виготовлені на ланоліні,
свинячому жирі, спермацеті, диметилсульфоксиді. Останній одночасно проявляє протизапальну, протиалергічну та антимікробну дію. Активне втирання препаратів сприяє проникненню їх у глибокі шари
шкіри і всмоктуванню. Трансдермальні форми препаратів набувають
усе більшого поширення, оскільки дають змогу тривалий час підтримувати постійну концентрацію засобів у плазмі крові.
Інтраназальний і кон`юнктивальний шляхи введення. Слизова
оболонка носа має значне кровопостачання і забезпечує високий ступінь всмоктування ліків. Інтраназально ліки вводять у вигляді крапель, мазей, емульсій. Як правило, інтраназальний спосіб введення
91
використовується під час лікування нежитю. Введення ліків у
кон`юнктивальний мішок у вигляді розчинів, мазей, очних плівок використовують лише для місцевої терапії при глаукомі, початковій стадії катаракти, кон`юнктивітах, трахомі та ін.
Розподілення ліків у організмі
Після всмоктування у кров лікарські засоби нерівномірно розподіляються в органах та тканинах організму. Суттєво впливають на розподіл речовин біологічні бар`єри. До них належать стінка капілярів,
цитоплазматичний, гематоенцефалічний і плацентарний бар`єри.
Більшість препаратів легко долає стінку капілярів. Одні засоби
проникають через пори шляхом фільтрації, інші проникають через
капілярну стінку шляхом дифузії. Деякі гідрофільні сполуки долають
капілярну стінку за допомогою транспортних систем.
Гематоенцефалічний бар`єр є суттєвою перешкодою на шляху
проникнення ліків у центральну нервову систему. Капіляри мозку не
мають пор, у них відсутній піноцитоз. Крім того, зовнішня поверхня
ендотелію судин вислана астроглією, що створює додатковий бар`єр
на шляху препаратів до центральної нервової системи. Загалом гідрофільні сполуки погано проникають до мозку, а ліпофільні – добре. Під
час запальних процесів мозкових оболонок проникність гематоенцефалічного бар`єра збільшується.
Плацента є суттєвим бар`єром для проникнення ліків з організму
матері в організм плода. Через плаценту проходять ліпофільні і деякі
гідрофільні (іонізовані) речовини.
Після всмоктування значна кількість лікарських засобів зв`язується
з білками плазми, в основному – з альбумінами. Високий ступінь
зв`язування характерний для сульфаніламідів тривалої дії, напівсинтетичних пеніцилінів і деяких інших антибіотиків та протизапальних засобів і т. д. Зв`язані з білками препарати не проникають у тканини, погано фільтруються у нирках, довше затримуються в організмі і фактично позбавлені фармакологічної дії. Між вільною фракцією препарату і
фракцією, яка зв`язана з білками, підтримується динамічна рівновага: у
міру проникнення вільного засобу у тканини його кількість у плазмі
підтримується за рахунок вивільнення зі зв`язаної фракції.
При внутрішньовенному введенні розподілення ліків відбувається
у два етапи: вміст препарату у крові швидко досягає пікових концентрацій, і він у першу чергу надходить у тканини, які мають інтенсивне
кровопостачання (серце, мозок, легені, нирки). Ці органи, образно ка92
жучи, «беруть на себе перший фармакологічний удар» препарату.
Протягом наступних 10 хвилин після ін`єкції відбувається перерозподіл препарату по всій водній фазі організму, включаючи органи, які
мають уповільнений кровотік (м`язи, підшкірна клітковина та ін.).
При підшкірному і внутрішньом`язовому введенні перша фаза виражена слабо, тому що резорбція препарату з місця ін`єкції і розподіл
його по організму відбуваються паралельно.
Подальший розподіл ліків залежить від їх ліпофільних чи гідрофільних властивостей і спорідненості до певних тканин. Ліпофільні
препарати інтенсивно поглинаються жировою тканиною, створюючи в
ній депо. Препарати вивільняються із депо у міру виведення із організму і зниження їх концентрації у крові. Деякі препарати проявляють
вибіркову спорідненість до певних органів і тканин. Депонована частина препарату вивільняється із депо і виявляє свою дію в той час, коли концентрація препарату крові стала достатньо низькою.
Біотрансформація ліків у організмі
Більшість лікарських засобів зазнає в організмі метаболічних
змін. Цей процес має назву біотрансформації. Суть метаболічних перетворень полягає в тому, щоб чужорідний, небезпечний для організму засіб перетворився у висоководорозчинну сполуку, яка може бути
легко виведена із сечею, жовчю або потом. Такі полярні метаболіти
погано розчиняються у ліпідах і мають низьку здатність взаємодіяти з
білками плазми крові і тканин. Метаболіти, як правило, погано проникають через біологічні мембрани і не зазнають реабсорбції у нирках і
кишечнику.
Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно у
мікросомальному апараті печінки. Деякі метаболічні перетворення
певних ліків можуть відбуватися у кишечнику, легенях, шкірі та плазмі крові. Лише деякі препарати виводяться із організму в незміненому
вигляді.
Розрізняють два основні види метаболізму лікарських засобів:
1) метаболічну трансформацію;
2) кон`югацію.
Метаболічна трансформація – це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.
Окиснення – один із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці за участю мікро93
сомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром
Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. У реакції беруть участь НАДФ та
кисень.
Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції
відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро- та азоредуктази й ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.
Гідроліз – це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази),
проявляють субстратну специфічність. Наприклад, серед сучасних
інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту частина препаратів
є «проліками» та виявляють свою дію лише після метаболічного перетворення (гідролізу) в організмі до активних кислот. Так, із еналаприлу малеату у печінці утворюється метаболіт еналаприлат, із фозиноприлу – фозиноприлат, із беназеприлу – беназеприлат.
Кон`югація – це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти
попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул
препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути
єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж
вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У
процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків
суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі
та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до збільшення тривалості
дії препаратів, розвитку явищ передозування.
Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти
печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти
(антихолінестеразні засоби, інгібітори МАО та ін.). У таких випадках
дія ліків, метаболізм яких відбувається за участю відповідних ферментів, подовжується. У той самий час існують сполуки (фенобарбітал та
ін.), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних
ферментів.
94
Шляхи виведення (екскреції) ліків із організму
Лікарські засоби і їх метаболіти виводяться із організму різними
шляхами: із сечею, калом, жовчю, секретом потових, сальних і бронхіальних залоз, молоком матері, повітрям, яке видихається.
Вирішальну роль у екскреції ліків відіграють нирки. На екскрецію
ліків впливають фільтрація, канальцева реабсорбція та секреція. Фільтрації у клубочках нефрона зазнають вода, глюкоза, амінокислоти,
білки з молекулярною масою до 60 000 та деякі інші сполуки. Не фільтруються фракції препаратів, зв`язані з білками плазми. Швидкість
фільтрації залежить від інтенсивності кровообігу в нирках. У випадках, коли нирковий кровотік порушений (шок, гломерулонефрит та
ін.), фільтрація суттєво зменшується.
Активна секреція лікарських засобів відбувається у проксимальних відділах нефрона. Секреція із крові через канальцевий епітелій у
первинну сечу відбувається із затратою енергії за участю спеціальних
транспортних систем. Секретуватися можуть як вільні, так і зв`язані з
білками лікарські засоби. Реабсорбція ліків відбувається у дистальних
відділах канальців. Оскільки пасивна реабсорбція відбувається через
ліпідні мембрани канальцевого епітелію, то стає очевидним, що краще
реабсорбуються недисоційовані ліпофільні молекули слабких кислот і
лугів, а також нейтральні сполуки. Ступінь реабсорбції залежить від
рН сечі. Так, при кислих рН сечі слабкі кислоти (барбітурати, бензодіазепіни, сульфаніламіди) мало дисоційовані і легко реабсорбуються у
кров. Навпаки, у кислому середовищі молекули слабких основ (морфін, атропін, хінін та ін.) перебувають у високодисоційованому стані й
погано реабсорбуються у кров, що сприяє їх виведенню із організму.
Регуляція рН сечі може бути використана при передозуваннях і отруєннях. Так, штучно олужнюючи сечу за допомогою гідрокарбонату
натрію, можна підвищити швидкість виведення ліків – слабких кислот. При отруєннях алкалоїдами, які за природою слабкі основи, сечу
необхідно підкислити. Виведення ліків і різних метаболітів значно
уповільнюється у пацієнтів з нирковою недостатністю. Таким пацієнтам бажано призначати препарати, які максимально метаболізуються у
печінці без утворення активних метаболітів.
З калом виводяться із організму препарати, які погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Такі препарати використовують
переважно для впливу на мікрофлору кишечнику або як проносні засоби.
95
Деякі препарати (тетрацикліни, пеніциліни та ін.) виділяються з
жовчю у тонкий кишечник, звідки вони можуть виводитися з калом
або повторно всмоктуватися, а потім знову виділятися у кишечник
(так звана циркуляція по ентеропечінковому колу).
Через легені виводяться із організму леткі сполуки. Цей процес
відбувається за рахунок пасивної дифузії і залежить від частоти та
глибини дихання.
Деякі препарати виводяться із секретом залоз (потових, слинних,
шлункових та ін.).
Деякі алкалоїди та основи можуть виділятися у порожнину шлунка, звідки потім всмоктуються повторно. При отруєнні такими засобами проводять багаторазове промивання шлунка, що дозволяє видалити із організму певну кількість препарату.
Виведення із секретом молочних залоз (антикоагулянтів, транквілізаторів, цитостатиків та ін.) становить небезпеку несприятливого
впливу лікарських засобів на організм дитини.
Процес очищення організму від лікарської речовини шляхом її інактивації називається «елімінацією». Для оцінки елімінації використовують величину, яка має назву «період напівелімінації» (Т1/2). Період
напівелімінації – це час, за який концентрація препарату у крові зменшується вдвічі порівняно із фазою рівноважного розподілення.
Необхідно пам`ятати, що зі збільшенням дози препарату виведення його із організму знижується і відповідно зростає період напівелімінації.
Крім того, для кількісної характеристики швидкості виведення
речовини із організму використовують термін «кліренс» (очищення).
Він відображає швидкість очищення плазми крові від речовини (наприклад, 10 мл/хв). Розрізняють загальний, нирковий і печінковий
кліренс.
Фармакодинаміка лікарських препаратів.
Види дії лікарських засобів
Ліки можуть діяти безпосередньо на місці їх застосування. Такий
вид дії називають місцевим. Місцево діють мазі, примочки та ін. Однак потрібно мати на увазі, що виключно місцева дія трапляється рідко, оскільки певна кількість речовини завжди всмоктується через шкіру і слизові оболонки у кров.
Дія речовини, яка розвивається після її надходження у кров, називається резорбтивною.
96
У випадках як місцевої, так і резорбтивної дії препарат може
впливати безпосередньо на субстрат (пряма дія) або опосередковано
через інший орган або систему (опосередкована або непряма дія).
Одним із видів опосередкованої дії є рефлекторна. При рефлекторній дії препарату на рецептори відбувається зміна активності нервових центрів або різних органів. Так, при застосуванні гірчичників,
які подразнюють рецептори нервових закінчень шкіри, відбувається
розширення судин і покращується трофіка певних тканин.
Дія лікарських препаратів може бути неспецифічною (загальною)
і специфічною (вибірковою). У випадку загальної дії препарат впливає
на функції багатьох органів і тканин. Так діють загальнозміцнювальні
засоби. Препарати з вибірковою дією впливають на функціонування
певного органа або тканини. Як приклад вибіркової дії можна назвати
застосування аерозолю салбутамолу для лікування бронхіальної астми. Оскільки абсолютної вибірковості практично не існує, термін «вибіркова» дія часто замінюють терміном «переважна» дія.
Виділяють головну (основну) і другорядну дії препаратів. Основна дія препарату – це дія, яка забезпечує лікувальний ефект. Наприклад, кардіотонічна дія серцевих глікозидів на серце при хронічній та
гострій серцевій недостатності. Одночасно при застосуванні препаратів цієї групи зростає кровотік у нирках. Це приклад другорядної дії
препаратів.
Залежно від міцності зв`язку між препаратом і рецептором розрізняють зворотну і незворотну дії. У випадку зворотної дії функція
органа (тканини, ферменту та ін.) відновлюється через певний проміжок часу. Так діють антихолінестеразні засоби зворотної дії (прозерин
та ін.). Препарати незворотної дії виявляють стійкий ефект, і у разі їх
застосування функція субстрату не відновлюється протягом тривалого
часу, а іноді – ніколи. Незворотну дію виявляють фосфорорганічні
сполуки, які блокують ацетилхолінестеразу в холінергічних синапсах.
Мішенями для дії лікарських препаратів служать рецептори. Рецепторами називають ліпопротеїдні, глікопротеїдні, ядерні комплекси, які специфічно взаємодіють з хімічними посередниками передавання імпульсів. Існує велика кількість різних рецепторів: холінергічні, адренергічні, дофамінергічні, серотонінергічні рецептори та ін.
Спорідненість засобу до рецептора, яка і зумовлює утворення
комплексу «речовина-рецептор», називається афінітетом.
Засоби, взаємодія яких з рецепторами супроводжується розвитком змін, які відповідають певному біологічному ефекту, називають
97
агоністами (міметиками). Найчастіше це стимулювальні ефекти.
Якщо при взаємодії агоніста з рецептором розвивається максимальний
ефект, такий агоніст називають «повним». У випадку, коли розвивається лише частковий ефект, агоніст називають «частковим».
Засоби, взаємодія яких із рецепторами не супроводжується змінами, типовими для їх стимуляції, називають антагоністами (блокаторами).
У випадку, коли речовина діє на один підтип рецептора як агоніст, а на інший підтип цього самого рецептора як антагоніст, речовину називають агоніст-антагоніст. Як приклад можна згадати препарат
налорфін, який є агоністом δ- і κ-опіоїдних рецепторів, але антагоністом µ-опіоїдних рецепторів.
Принципи дозування лікарських препаратів
Дія препаратів залежить від дози. Доза – це кількість препарату,
яку приймає пацієнт. Кількість препарату на одне приймання називають разовою дозою. Кількість препарату, яку пацієнт приймає протягом доби, називають добовою дозою. Курсовою дозою називають кількість препарату, яка необхідна на весь курс лікування.
Найменша кількість препарату, яка спричиняє розвиток мінімального терапевтичного ефекту у пацієнта, називається мінімальною терапевтичною дозою. Однак у медичній практиці рідко використовують мінімальні терапевтичні дози. Як правило, лікарі орієнтуються на
середні терапевтичні дози. Середня терапевтична доза – це кількість
препарату, яка спричиняє розвиток оптимального за силою лікувального ефекту у більшості хворих. У деяких випадках призначають вищу терапевтичну дозу. Вища терапевтична доза – це найбільша кількість препарату, після приймання якої у пацієнта ще не розвиваються
токсичні ефекти. Після діапазону терапевтичних доз знаходиться діапазон токсичних доз, а потім – діапазон смертельних доз. У кожному з
діапазонів виділяють відповідно мінімальні, середні та вищі дози.
Вищі терапевтичні дози (добові та разові) отруйних і сильнодіючих препаратів наведені у Державній фармакопеї України. Рекомендовані середні терапевтичні дози для дорослих і дітей – це орієнтир у
роботі лікаря. Залежно від тяжкості стану, динаміки зміни симптомів і
чутливості хворих до препаратів лікар коригує дози у процесі лікування.
У випадках, коли необхідно створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, призначають першу дозу в кількості, що
98
перевищує наступні. Ця кількість має назву ударної дози. Наступні
дози препарату, якими продовжують лікування, називають підтримувальними.
Крім лікувальних, у медичній практиці широко користуються
профілактичними дозами, які використовують у разі призначення
ліків для попередження певних захворювань.
З поняттям дози пов`язане поняття «широта терапевтичної дії»
препарату. Це діапазон між мінімальною терапевтичною і максимальною терапевтичною дозою включно. Чим більша широта терапевтичної дії препарату, тим він безпечніший у використанні, що забезпечує
лікарю більшу можливість для підбору оптимальної дози певному пацієнту. Для характеристики безпеки препарату застосовують також
терапевтичний індекс. Терапевтичний індекс – це відношення середньої летальної дози (ЛД50) до середньої терапевтичної дози (ЕД50), де
ЛД50 – доза, яка викликає смерть 50 % експериментальних тварин;
ЕД50 – доза, яка викликає фармакологічний ефект у 50 % тварин. Чим
вище терапевтичний індекс, тим безпечніший лікарський засіб.
Лікар завжди повинен пам`ятати чудове правило, що було сформульоване Арндтом і Шульцем: «Малі дози збуджують функції живих
елементів, середні – посилюють їх, великі – пригнічують, а надмірні –
паралізують».
Повторне застосування лікарських засобів
При повторному застосуванні ліків їх дія може як посилюватися,
так і послаблюватися. Зростання ефекту зумовлене здатністю препаратів кумулювати (накопичуватися) в організмі. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію. Матеріальна кумуляція – це накопичення в організмі лікарського препарату. Це може бути зумовлено затримкою інактивації і повільним виведенням препарату. Ймовірність кумуляції зростає, коли препарат повільно інактивується, міцно
з`єднується із субстратами. Кумуляція може бути причиною інтоксикації організму. Висока здатність до кумуляції характерна для серцевих глікозидів, антикоагулянтів непрямої дії, снодійних засобів. При
функціональній кумуляції відбувається накопичення ефекту препарату, а не самого препарату. Класичним прикладом функціональної
кумуляції є явище алкоголізму, коли психічні зміни, які супроводжують регулярне вживання етилового алкоголю, зростають аж до розвитку гострого алкогольного психозу («біла гарячка»). Сам спирт етиловий не накопичується в організмі у результаті повторних вживань,
99
оскільки швидко окиснюється і виводиться із організму. Для попередження будь-якого виду кумуляції необхідно ретельно контролювати
динаміку функціональних змін в організмі і коригувати дози та режим
приймання препарату.
При повторних прийманнях ліків також може розвинутися феномен звикання. Звикання (толерантність) – це поступове зменшення
ефективності препарату при повторних прийманнях. Причинами звикання можуть бути зниження всмоктування препарату, зниження реактивності клітинних рецепторів, активація додаткових шляхів обміну
замість блокованих препаратом, прискорення інактивації препарату (у
випадках індукції мікросомальних ферментів печінки), зростання
швидкості виведення препарату із організму, посилення гомеостатичних механізмів регуляції та ін. У разі звикання необхідно підвищувати
дозу препарату для досягнення початкового ефекту або заміняти один
препарат на інший. Але при цьому можливе перехресне звикання, при
якому толерантність розвивається не до одного препарату, а до ряду
препаратів з подібними за хімічною будовою та механізмом дії.
Існує особливий вид звикання – тахіфілаксія. Це дуже швидке
звикання (іноді після першого введення препарату), яке, як правило,
пов`язане із виснаженням субстрату. Наприклад, ефедрин у разі повторного застосування з інтервалом 10–30 хв. викликає менше підвищення артеріального тиску, ніж при першій ін`єкції.
У разі раптової відміни препарату після тривалого його вживання
може розвинутися феномен відміни (скасування). Відомі два різновиди феномену відміни. Перший різновид характерний для тривалого
вживання гормональних засобів. Суть його полягає у пригніченні функцій відповідних ендокринних залоз організму. Особливо часто цей
різновид спостерігається при вживанні глюкокортикоїдів (преднізолону, дексаметазону та ін.). При терапії цими препаратами відбуваються
(за принципом негативного зворотного зв`язку) зниження продукції
власних глюкокортикоїдів і атрофія надниркових залоз. Після припинення вживання гормональних препаратів відновлення функції надниркових залоз відбувається дуже повільно – протягом декількох місяців, року і більше. Тому раптова відміна глюкокортикоїдних засобів
супроводжується розвитком гострої надниркової недостатності з шокоподібними симптомами. Усунення цих проявів вимагає введення
гормональних препаратів. Для попередження розвитку феномену відміни глюкокортикоїди потрібно відміняти, поступово знижуючи їх
дозу і частоту приймань.
100
У другому варіанті феномену відміни раптове припинення приймання препарату супроводжується розвитком синдрому «віддачі»
(синдром «рикошету»). Суть цього явища полягає у тому, що при відміні препарату відбувається «розгальмовування» регуляторного процесу, який був пригнічений препаратом. Відбувається гіперкомпенсація процесу з різким загостренням основного захворювання. Попередити це явище можна, поступово зменшуючи дозу препарату і частоту
його вживання.
До деяких лікарських засобів при повторних вживаннях розвивається лікарська залежність. Розрізняють психічну і фізичну лікарську залежність. Психічна лікарська залежність – зміни психіки людини, що розвиваються при прийманні певної речовини, в результаті
чого з`являється бажання повторного приймання цієї речовини. Психічну залежність спричиняють засоби із психоседативними властивостями, які створюють у людини відчуття психічного комфорту, заспокоєння, розслаблення, вдаване усунення життєвих конфліктів, швидке
і легке засинання. Відмова від таких препаратів супроводжується дискомфортом, невпевненістю, психічною напругою, відчуттям страху та
іншими симптомами. Бажання позбавитися цих почуттів змушує людину знову приймати цей препарат або шукати його замінник, причому з часом дозу доводиться збільшувати, оскільки розвивається толерантність.
Психічна залежність також розвивається до психотропних засобів
збуджувальної дії (фенамін, сиднокарб, кофеїн та ін.). Під час приймання цих засобів виникають відчуття припливу сил, активності, приємне збудження (ейфорія), завищена оцінка своїх можливостей, власної особистості. Бажання зберегти цей стан змушує людину приймати
психостимулятори. Відміна цих засобів супроводжується пригніченням, зниженням настрою і працездатності, депресією. Подібну залежність називають токсикоманією.
Фізична лікарська залежність – перебудова процесів обміну речовин в організмі, що відбуваються під впливом певної речовини, у
результаті чого ця речовина стає необхідною для функціонування
окремих органів та систем. Фізична залежність є більш тяжким ступенем залежності. Вона розвивається під час приймання наркотичних
аналгетиків (морфіну, промедолу, героїну), снодійних та деяких інших
засобів. Відміна препарату у таких випадках спричиняє тяжкий стан з
психічними і фізичними порушеннями функціонування багатьох органів і систем (судоми, втрата свідомості, пригнічення дихання та ін.) аж
101
до загибелі пацієнта. Комплекс цих симптомів називають абстиненцією (синдром «позбавлення»). Усім добре відомі соціальні наслідки
наркоманії: розвиток наркобізнесу, руйнування особистості, зростання
злочинності, поширення СНІДу, гепатитів В, С, Д та ін.
Комбіноване застосування лікарських засобів
У медичній практиці для лікування того чи іншого захворювання
часто призначають одночасно кілька препаратів з метою вплинути на
різні ланки патологічного процесу, що дозволяє досягти кращих результатів. Але часто така комбінована терапія може призвести до розвитку у хворого ускладнень. Згідно із статистикою кількість ускладнень фармакотерапії зростає пропорційно до кількості одночасно застосованих препаратів.
При взаємодії один із одним препарати можуть змінювати як фармакокінетику, так і фармакодинаміку один одного. Взаємодію лікарських засобів класифікують так.
І Фармакологічна взаємодія:
1) фармакокінетична взаємодія;
2) фармакодинамічна взаємодія;
3) фізико-хімічна взаємодія в середовищах організму.
ІІ Фармацевтична взаємодія.
Фармакокінетична взаємодія розвивається під час застосування
двох і більше препаратів. Препарати можуть впливати один на одного
на етапах всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування і
виведення із організму. Так, приймання адсорбуючих (активоване вугілля) або обволікаючих (алмагель) засобів погіршує всмоктування
інших препаратів. Якщо приймають 2 препарати, кожний із яких взаємодіє з білками плазми, то один із них буде витісняти зі зв`язку інший,
вільна фракція якого при цьому буде збільшуватися. Це може призвести до розвитку токсичних ефектів.
Лікарські засоби можуть взаємодіяти на етапі біотрансформації.
Так, вживання препаратів, які підвищують активність мікросомальних
ферментів печінки (фенобарбітал), може стати причиною зниження
ефектів інших лікарських засобів у результаті посиленої їх біотрансформації.
При фармакодинамічному типі препарати взаємодіють на рівні
рецепторів. Можлива односпрямована дія двох або більшої кількості
препаратів – так званий синергізм. При цьому кінцевий ефект препаратів може дорівнювати сумі їх односпрямованих ефектів. Такий вид
102
синергізму має назву «сумація» (адитивна дія, проводячи аналогію з
арифметикою: 2 + 4 = 6). Більш вигідним є інший варіант, коли кінцевий ефект кількох препаратів перевищує суму ефектів кожного з них.
Такий вид синергізму називають «потенціювання» (супраадитивна
дія: 2 + 4 → 10). Можливо також, що кінцевий варіант буде меншим,
ніж сума ефектів окремих препаратів, але більший, ніж ефект кожного
окремо взятого. Це так звана інфраадитивна дія (2 + 4 → 5).
Синергізм у дії препаратів широко використовується в медицині
для досягнення необхідного ефекту завдяки можливості знизити дозу
кожного із компонентів. На жаль, синергізм виявляється не лише стосовно лікувальних ефектів, але і стосовно токсичних.
Взаємодія препаратів може також супроводжуватися зменшенням
їх ефективності. Таке явище називають антагонізмом. Антагонізм, як
і синергізм, може бути прямим і непрямим. Якщо один препарат зменшує дію іншого і обидва вони діють на один і той самий субстрат,
такий антагонізм називають прямим (наприклад, адреноміметики та
адреноблокатори). Якщо ж один препарат пригнічує ефект іншого, але
препарати діють на різний субстрат, то це непрямий антагонізм (наприклад, вплив адреноміметиків і холіноміметиків на серце).
Крім того, трапляється явище синергоантагонізму, коли одні
ефекти одночасно застосованих препаратів посилюються, а інші послаблюються.
Можливі хімічна і фізико-хімічна взаємодії препаратів у організмі
людини. Так, гепарин, молекули якого мають негативний заряд, взаємодіє з протаміну сульфатом, молекули якого заряджені позитивно.
Явище антагонізму широко застосовується в медицині для зменшення побічних явищ, лікування отруєнь лікарськими препаратами та
отрутами. У таких випадках говорять про антидотну дію препаратів.
Комбіноване застосування препаратів дуже поширене в сучасній
медицині. Але по можливості потрібно надавати перевагу монотерапії
(лікування одним препаратом), при якій ефекти препарату легше прогнозувати і контролювати.
Фармацевтична взаємодія можлива в процесі виготовлення і
зберігання препаратів або при змішуванні їх в одному шприці. Так,
при змішуванні в одному шприці папаверину і дібазолу препарати послаблюють активність один одного. Фармацевтична несумісність ліків
зумовлена їх хімічними та фізичними властивостями.
103
Основні види лікарської терапії
Етіотропна терапія є ідеальним видом фармакотерапії, оскільки
передбачає вплив на причину хвороби. Прикладом може бути застосування антибактеріальних засобів для знищення збудників інфекційних
захворювань. Однак препаратів, які впливають на причину захворювання, не так багато.
Основним напрямком сучасної фармакотерапії є використання засобів, які впливають на основні, по можливості початкові механізми
патогенезу захворювань. Така терапія називається патогенетичною.
Як різновид патогенетичної терапії виділяють замісну терапію, при
якій призначають препарати для компенсації дефіциту відповідних
метаболітів, ферментів, гормонів, вітамінів у хворому організмі.
Застосування препаратів, які усувають певні окремі симптоми
хвороби (наприклад, біль), називається симптоматичною терапією.
Застосування таких препаратів не приводить до одужання, але часто
корисне і важливе. Наприклад, застосування знеболювальних засобів
при травмах.
Без сумніву, важливе значення відіграє профілактична терапія,
яка має на меті попередження тих чи інших захворювань. Для цього
застосовують противірусні лікарські засоби під час епідемії, або антиагрегаційні засоби після перенесеного інфаркту міокарда та інші засоби. Профілактичній медицині належить майбутнє.
Умови, які впливають на дію лікарських засобів
Значення віку. Середні та вищі терапевтичні дози для дорослих
призначаються для пацієнтів віком від 18 до 60 років. Розміри людини, її вага та інші особливості при цьому не враховуються. Для людей
низького зросту, виснажених хворих і т. п. дози, як правило, зменшують. Дозування ліків іноді проводять на 1 кг маси тіла хворого або на
одиницю поверхні тіла.
Вивченням особливостей дії лікарських засобів на організм дитини займається педіатрична фармакологія. Загальним правилом вважається, що чим менша дитина, тим менш досконалі у нього механізми
нервової і гуморальної регуляції, системи знешкодження ліків, імунітет і тим вище уразливість психіки і ендокринної системи. Це не може
не позначатися на стані здоров`я, на рості та розвиткові дитини. Із педіатричної фармакології виділили як самостійний напрям перинатальну фармакологію, яка вивчає дію ліків на плід від 24 тижнів до пологів
104
і на новонародженого до 4 тижнів. Плід і новонароджені особливо чутливі до дії ліків. У них або відсутні, або недостатньо розвинуті ферментні системи, знижена екскретуюча функція нирок, підвищена проникність гематоенцефалічного бар`єра, недорозвинена центральна нервова система. Система мікросомальних ферментів печінки та інші
ферментні системи формуються у новонароджених до кінця другого
тижня, але повного розвитку досягають лише до закінчення статевого
дозрівання. Наприклад, антибіотик левоміцетин дуже токсичний для
новонароджених і може стати причиною смерті дитини. У печінці новонароджених відсутні необхідні для його інактивації ферменти.
У Державній фармакопеї містяться вищі разові і добові дози отруйних і сильнодіючих препаратів для дітей різного віку. Розрахунок
доз препаратів, які відсутні у фармакопеї, проводять за правилом, згідно з яким на кожен рік віку дитини призначають 1/20 частину дози
дорослого. Необхідно зауважити, що такі розрахунки дуже приблизні,
оскільки за вагою, зростом і розвитком деякі діти можуть перебувати
на 1–2 вікові сходинки нижче їхнього віку.
Вивченням особливостей реагування хворих похилого та літнього
віку займається геріатрична фармакологія. У таких хворих наявні не
лише вікові зміни, але, як правило, кілька хронічних захворювань. У
результаті погіршеного кровопостачання шлунково-кишкового тракту
і нирок уповільнене всмоктування і виведення ліків. Значно знижені у
таких пацієнтів також процеси біотрансформації препаратів у печінці,
а в крові знижений вміст білків. З віком зменшується кількість води в
організмі, часто підвищується обсяг жирової тканини. В похилому віці
різко знижені адаптаційні резерви організму, порушується засвоєння
вуглеводів, збільшується схильність до тромбоутворення, гіпоксії,
ацидозу. Вікові зміни судинної стінки є причиною погіршення кровотоку в організмі, особливо зниження мозкового і коронарного кровопостачання. Через усе це людям після 60 років дози більшості препаратів зменшують на 1/3–1/2 від середньої терапевтичної дози для дорослого. Навіть з урахуванням цих поправок токсичність ліків у людей похилого віку значно вища, ніж у пацієнтів середнього віку. Через
це пацієнтам похилого віку по можливості краще призначати фітопрепарати і т. п.
Стан хворого. Різні захворювання суттєво впливають на чутливість до препаратів та їх ефективність. При захворюваннях нирок і печінки лікарські засоби можуть затримуватися в активній формі в організмі людини і підвищується ризик побічних ефектів. Щоб їм запобігти,
105
необхідно знати основні шляхи знешкодження і виведення препаратів,
які призначаються. Так, при недостатності нирок перевагу надають
препаратам, які знешкоджуються у печінці, а при захворюваннях печінки – препаратам, які виводяться через нирки переважно в незміненому
стані. Частота небажаних реакцій та інтоксикацій вища у ослаблених,
виснажених і дегідратованих хворих. У деяких випадках чутливість до
препаратів змінюється у результаті патології. Так, при надлишковій
продукції гормонів щитовидної залози (гіпертиреоз) підвищується чутливість міокарда до катехоламінів і т. д. Змінюється чутливість організму до препаратів під час вагітності, в період менопаузи і т. п.
Значення статі. Залежність фармакологічних ефектів від статі
досліджена недостатньо. В експериментах доведено, що жіночий організм більш чутливий, ніж чоловічий, до ряду препаратів (нікотин,
алкоголь, стрихнін та ін.). Жінки сильніше реагують на психотропні та
гормональні препарати, але слабше – на серцево-судинні засоби. Для
усунення післяопераційного болю чоловікам необхідні вищі дози, ніж
жінкам. Часто у жінок фармакотерапія переривається в період менструацій і кількох наступних днів.
Значення генетичних факторів. Вивченням впливу спадковості
на реактивність організму до лікарських засобів та інших ксенобіотиків займається фармакогенетика. Відомо, що деякі токсичні ефекти
препаратів зумовлені блокуванням або відсутністю певних генів, які
відповідають за синтез тих чи інших ферментів, що біотрансформують
ксенобіотики. Так, у результаті генетичного дефекту несправжньої
холінестерази плазми тривалість міорелаксуючого ефекту дитиліну
різко зростає (до 6–8 годин замість звичних 5–7 хвилин). У регіонах
світу, де жителі протягом багатьох століть хворіли на малярію, досить
поширений дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах,
що є причиною гемолізу еритроцитів після приймання деяких препаратів (ацетилсаліцилової кислоти, амідопірину, парацетамолу, сульфаніламідів, нітрофуранів, левоміцетину та ін.). Відомі приклади атипових генетично зумовлених реакцій на препарати, які мають назву
ідіосинкразія. Такі атипові реакції розвиваються при першому прийманні навіть невеликих доз препаратів. Як правило, ідіосинкразія розвивається гостро і бурхливо. Виявити ферментопатії можна шляхом
збирання сімейного анамнезу та опитування хворого про те, як він переносив ліки в минулому. При призначенні нових препаратів необхідно (особливо в дитячому віці) контролювати реакцію на перше приймання.
106
Значення добових ритмів для фізіологічного стану організму
безсумнівне. У стані бадьорості активність нервової і ендокринної систем значно вище, ніж під час сну. Це відображається на чутливості
організму до різних препаратів. Дослідженням залежності фармакологічних ефектів від добового ритму займається хронофармакологія, яка
поділяється на хронофармакокінетику і хронофармакодинаміку.
Доведено, що в основному найбільш виражений ефект препаратів
спостерігається в період максимальної активності людей, тобто вдень.
Так, знеболювальний ефект морфіну максимально виражений на початку другої половини дня, а вранці і вночі активність препарату значно нижча. Ефективність нітрогліцерину при нападах стенокардії вища
вранці, ніж у другій половині дня. Токсичність препаратів також змінюється залежно від часу доби. Всмоктування, біотрансформація та
інші фармакокінетичні особливості препаратів можуть змінюватися
протягом дня. Встановлено, що протигрибковий препарат гризеофульвін краще за все всмоктується десь опівдні. А всмоктування літію карбонату, який застосовується при маніакальних станах, набагато вище
вдень, ніж вночі. Необхідно пам`ятати, що в нічний час фармакодинамічні ефекти препаратів у різний час доби можуть змінюватися при
різних патологічних станах. Крім добових, відомі також сезонні зміни
фізіологічних функцій органів, що також впливає на дію препаратів.
Основна та побічна дія препаратів
Дія лікарського препарату, що забезпечує розвиток необхідного
фармакологічного ефекту (зниження артеріального тиску, усунення
болю, зниження високої температури), називається основною. Однак,
крім основних ефектів, усі препарати виявляють побічні дії, які можуть бути несприятливими для організму. Побічні ефекти розвиваються в діапазоні терапевтичних доз препаратів. Так, снодійний препарат хлоралгідрат у терапевтичних дозах проявляє виражену подразнювальну дію на слизові оболонки. Побічна дія може бути первинною
і вторинною. Первинна дія виникає як прямий наслідок впливу даного
препарату на певний субстрат (наприклад, нудота і блювання при інгаляції ефіру в результаті подразнювальної дії останнього на слизову
оболонку шлунка). Вторинна дія виникає опосередковано (наприклад,
в результаті аспірації блювотних мас в органи дихання при ефірному
наркозі можлива тяжка деструктивна пневмонія). Побічні ефекти мо107
жуть бути різного ступеня тяжкості і несприятливо впливати на функціонування органів і систем.
Одними із несприятливих побічних ефектів є алергічні реакції.
Лікарські засоби можуть виконувати роль алергенів (антигенів). За
клінічними ознаками виділяють алергічні реакції негайного та уповільненого типів. Обидва типи пов`язані із сенсибілізацією організму і
змінами клітинного і гуморального імунітетів.
Ідіосинкразія також є одним із проявів побічних ефектів препаратів.
Несприятливі ефекти, які проявляються в діапазоні токсичних
доз, називають токсичними ефектами. Основною причиною токсичних ефектів є передозування препарату.
Лікарські препарати можуть виявляти несприятливу дію на плід.
Ембріотоксичний ефект виникає в перші 12 тижнів після запліднення і, як правило, призводить до загибелі плода. Такий ефект характерний для нікотину, фторовмісних препаратів, гормональних засобів
(естрогени, гестогени, дезоксикортикостерону ацетат, соматотропний
гормон та ін.), барбітурати, антиметаболіти та ін. Тератогенна дія –
це дія препарату на плід від кінця 4-го і до кінця 10-го тижня. Проявляється вона порушеннями диференціювання тканин, що супроводжується розвитком аномалій (каліцтв) у новонародженого. Наприклад,
приймання талідоміду (снодійний засіб) вагітними жінками призвело
до народження десятків дітей у Європі із вродженими аномаліями (відсутність кінцівок, аномалії шлунково-кишкового тракту та ін.). Фетотоксичний ефект – це результат небажаного впливу ліків у більш
пізні терміни вагітності. При цьому якість реакції плода практично не
відрізняється від реакції дорослої людини і може бути причиною тяжкої патології або загибелі плода чи новонародженого. Необхідно
пам`ятати, що ліки можуть згубно впливати на плід ще на етапі прогенезу, діючи на розмноження і трофіку чоловічих і жіночих статевих
клітин, викликаючи хромосомні аберації або мутації генів. Така здатність препаратів спричиняти стійкі пошкодження клітини і її генетичного апарату, що супроводжується змінами генотипу дитини, називається мутагенною. Через це при плануванні вагітності необхідно не
менше ніж за півроку припинити приймання всіх лікарських засобів.
108
Канцерогенність – це здатність будь-якої речовини спричиняти
розвиток злоякісних пухлин. Канцерогенність препаратів може спостерігатися у людей будь-якого віку.
Крім зазначених ускладнень, можливі також так звані нефізіологічні відхилення від норми під дією препаратів (наприклад, підвищення рівня білірубіну, сечової кислоти, метаболічний ацидоз і т. д.).
Цей фон створює умови для розвитку певних захворювань.
109
Розділ 3
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ПЕРИФЕРИЧНУ НЕРВОВУ СИСТЕМУ
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА АФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ
Засоби, що впливають на аферентну іннервацію, поділяють на дві
основні групи:
1 Засоби, що зменшують чутливість нервових закінчень і порушують провідність аферентних нервів:
– місцевоанестезувальні засоби;
– в`яжучі засоби;
– адсорбуючі засоби;
– обволікаючі засоби.
2 Засоби, що стимулюють закінчення аферентних нервів:
– подразнювальні засоби;
– гіркоти;
– блювотні засоби;
– відхаркувальні засоби;
– проносні засоби.
МІСЦЕВОАНЕСТЕЗУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Місцеві анестетики блокують збудливість чутливих нервових закінчень і проведення імпульсів по нервових волокнах на місці застосування. При цьому відбувається втрата больової чутливості. У великих
концентраціях препарати також пригнічують температурну та інші види
чутливості. В останню чергу пригнічуються реакції на дотик і тиск.
Історія місцевих анестетиків починається з 1859 року, коли Німан
і Веклер виділили алкалоїд кокаїн із південноамериканської рослини
кока. У 1879 році російський лікар В. К. Анреп дослідив дію кокаїну
на тваринах і на собі та запропонував використовувати його місцевий
знеболювальний ефект у хірургії. Через кілька років І. Н. Кацауровим,
А. І. Лукашевичем, С. П. Коломніним, В. Ф. Войно-Ясенецьким та іншими хірургами були проведені хірургічні операції із застосуванням
110
кокаїну. Подальший розвиток місцевої анестезії пов`язаний із іменами
таких учених, як Р. Р. Вредена, А. В. Вишневський, С. С. Юдін та ін.
У хімічному відношенні місцеві анестетики є складними ефірами
ароматичних кислот (бензойної, параамінобензойної та ін.) або амідами. Для місцевих анестетиків характерна наявність у їх структурі ароматичного ядра, сполученого ефірним або амідним зв`язком з аміноалкільною групою. Ароматичне ядро – це ліпофільна частина молекули,
яка забезпечує здатність анестетика проникати через клітинні мембрани. Проміжний ланцюг, який містить ефірний або амідний зв`язок,
визначає стійкість сполуки і тривалість дії (сполуки з ефірним
зв`язком досить швидко гідролізуються естеразами плазми). Амінокислотний залишок визначає здатність молекули утворювати солі з кислотами, а отже, здатність анестетиків розчинятися у воді. Виробляють
місцеві анестетики у вигляді солянокислих солей, за винятком анестезину, який не містить аміноалкільної групи і не розчиняється у воді.
Для місцевоанестезувальної дії необхідний гідроліз препарату з вивільненням основи. Цей процес проходить лише у лужному середовищі
(рН = 7,35–7,4). У кислому середовищі (в осередках запалення) не відбувається гідролізу солей, тому місцеві анестетики не активні.
Механізм дії місцевих анестетиків пов`язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів, що, у свою чергу, гальмує формування потенціалу дії і його проведення. Вважають, що місцевий анестетик блокує натрієві канали з внутрішнього боку мембрани. При
цьому молекула місцевого анестетика, зв`язуючись зі специфічними
рецепторами натрієвого каналу, конкурентно витісняє кальцій, який
бере участь у регуляції проникності мембрани для натрію. Це викликає гальмування кальційзалежних фосфоліпаз і АТФази, зниження
концентрації продуктів фосфоліпазної активності (жирних кислот і
лізоформ). При цьому змінюються структура і функція натрієвого каналу. Місцеві анестетики блокують не лише натрієву і кальцієву, але
також і калієву проникність.
Розрізняють кілька видів місцевої анестезії: поверхневу, провідникову, інфільтраційну, спинномозкову та ін.
Поверхнева (термінальна) анестезія забезпечує втрату больової
чутливості слизовими оболонками при нанесенні на них мазей або
розчинів. Цей вид анестезії широко використовується в офтальмології,
оториноларингології, урології, при опіках та ін.
111
Провідникова (регіональна) анестезія розвивається в результаті блокування анестетиком великого нервового стовбура. При цьому втрачається больова чутливість у ділянці, яку іннервує даний нерв. Така анестезія
часто використовується в стоматології, хірургії, терапії.
Інфільтраційна анестезія – це результат просочення тканин розчином анестетика. Така анестезія широко використовується у хірургічній практиці.
Спинномозкова анестезія досягається введенням анестетика у субарахноїдальний простір, унаслідок чого порушується передача збудження у чутливих корінцях спинного мозку. Спинномозкова анестезія застосовується при операціях на нижніх кінцівках і органах малого
таза.
Для кожного виду анестезії існують препарати вибору, які відрізняються між собою здатністю проникати через слизові оболонки, силою та тривалістю ефекту, токсичністю.
Класифікація місцевих анестетиків щодо застосування для різних
видів анестезії:
1 Засоби, які застосовують для поверхневої анестезії: кокаїн, дикаїн (тетракаїну гідрохлорид), анестезин (бензокаїн), піромекаїн
(бумекаїну гідрохлорид).
2 Засоби, що застосовують переважно для інфільтраційної та
провідникової анестезії: новокаїн (прокаїн), тримекаїну гідрохлорид, бупівакаїн, ультракаїн (артикаїн).
3 Засоби, які застосовують для всіх видів анестезії: лідокаїн
(ксикаїн).
Існує ряд вимог до місцевих анестетиків. А саме: препарати повинні мати високу вибірковість дії; не проявляти негативного впливу
на оточуючі тканини; мати короткий латентний період, високу ефективність, певну (необхідну для даного оперативного втручання чи
процедури) тривалість дії. Бажано також, щоб препарати звужували
кровоносні судини або принаймні не розширювали їх (звуження судин
подовжує тривалість дії анестетика).
Резорбтивні ефекти місцевих анестетиків досить різнобічні. Найбільш яскраво вони проявляються при внутрішньовенному введенні
препаратів або при всмоктуванні у системний кровотік великої кількості анестетика. Так, при повільному внутрішньовенному введенні
новокаїну можна спостерігати пряму дію анестетика на ЦНС. При
цьому пацієнт відмічає незвичайне відчуття втрати власної ваги, а по112
тім розвивається пригнічення ЦНС, аналгезія, пізніше – «новокаїновий» сон, і нарешті – наркоз.
Найбільш виражене пригнічення відмічається в ділянках полісинаптичних шляхів спинного мозку, висхідної активуючої системи головного мозку і кори великих півкуль.
Поряд із центральними ефектами спостерігаються і периферичні.
Препарат пригнічує судинно-тканинні інтерорецептори, блокує ганглії
вегетативної нервової системи. У результаті розвивається спазмолітичний ефект. Новокаїн пригнічує проведення імпульсів по провідній системі серця, знижує частоту серцевих скорочень, виявляє протиаритмічну дію. Описані ефекти більшою або меншою мірою притаманні всім місцевим анестетикам. Бупівакаїн характеризується більш
вираженою кардіотоксичною дією.
За хімічною будовою місцеві анестетики можна розподілити на
3 групи:
1) похідні ефірів бензойної кислоти та аміноспиртів – кокаїн;
2) похідні ефірів параамінобензойної кислоти – новокаїн (прокаїн), дикаїн (тетракаїну гідрохлорид), анестезин
(бензокаїн);
3) заміщені аміди ацетаніліду – лідокаїн, тримекаїну гідрохлорид, піромекаїн (бумекаїну гідрохлорид), бупівакаїн, ультракаїн (артикаїн).
Порівняльна характеристика місцевих анестетиків наведена у
таблиці 1.
Таблиця 1 – Порівняльна характеристика місцевих анестетиків
Препарат
Новокаїн
Дикаїн
Тримекаїн
Лідокаїн
Ультракаїн
Активність при анестезії
поверхневій інфільтраційній провідниковій
0,1*
1
1
10
–
–
0,4
2–3
2,5–3,5
0,6
2,5–3,5
3–4
0,5
3–5
3–5
Токсичність
1
20
1,3–1,4
1,5–2
1
* – у високих концентраціях (вище 10–20 %) новокаїн викликає анестезію
рогівки, але при цьому пошкоджує епітелій
113
Похідні ефірів бензойної кислоти та аміноспиртів
Кокаїн – перший місцевий анестетик, який використовувався в
медицині. Сьогодні його застосування обмежене через високу токсичність. Кокаїн проявляє місцевоанестезувальну дію при нанесенні на
слизові оболонки. Частіше за все він застосовувався в очній практиці.
Окрім вираженої анестезувальної дії, яка триває близько 1 години,
кокаїн звужує судини склери і розширює зіницю. Внутрішньоочний
тиск знижується. Ці ефекти зумовлені непрямою адреноміметичною
дією кокаїну. Тривале застосування кокаїну супроводжується злущуванням епітелію рогівки і появою її виразок. При резорбтивній дії кокаїн стимулює центральну нервову систему. При цьому зникає відчуття втоми, голоду, розвиваються психомоторне збудження, ейфорія.
Кокаїн стимулює центри довгастого мозку (дихальний, судиноруховий, блювотний). Крім того, його резорбтивна дія може спричинити
судоми. Розвиваються також тахікардія і гіпертензія. Якщо доза велика, збудження центральної нервової системи змінюється її пригніченням. Смерть настає від пригнічення життєво важливих центрів довгастого мозку (в першу чергу – центру дихання). При передозуванні кокаїну пацієнту призначають сибазон або барбітурати (тіопентал, гексенал), адреноблокатори.
При хронічному застосуванні кокаїну розвивається лікарська залежність – кокаїнізм. У цьому разі різка відміна препарату викликає
тяжкий психічний стан. До кокаїну розвивається психічна, а не фізична залежність. Звикання до кокаїну не розвивається або воно виражене в незначному ступені. У зв`язку із високою токсичністю і здатністю
викликати лікарську залежність кокаїн у медичній практиці зараз не
застосовують.
Похідні ефірів параамінобензойної кислоти
Дикаїн (тетракаїну гідрохлорид) – місцевий анестетик, що
використовується лише для поверхневої анестезії. Препарат у 10 разів
сильніший за кокаїн, але в 2–5 разів – більш токсичний. Дикаїн не розширює зіниці, не впливає на внутрішньоочний тиск, але він розширює судини, тому його доцільно комбінувати з адреналіном. Дикаїн
добре всмоктується зі слизових оболонок, тому може викликати деякі
токсичні ефекти при місцевому застосуванні та смерть пацієнта при
передозуванні.
114
Анестезин (бензокаїн) погано розчиняється у воді, тому використовується у вигляді присипок, мазей, паст, супозиторіїв, таблеток і порошків для приймання всередину (при болях у шлунку), а також при кінетозах.
Новокаїн (прокаїн) у медицині використовують для провідникової та інфільтраційної анестезії. Тривалість інфільтраційної анестезії близько 0,5–1 години. Препарат низькотоксичний. Гідролізується
новокаїн в основному псевдохолінестеразою і виводиться через нирки
у вигляді кон`югатів з гліцином і глюкуроновою кислотою. Для термінальної анестезії використовують новокаїн дуже рідко, оскільки
препарат погано проходить через слизові оболонки. Новокаїн не змінює тонусу судин або дещо знижує його, тому до розчину новокаїну
додають адреналін. Тривалість анестезії при цьому збільшується до
1,5–2 годин. Основними метаболітами новокаїну є діетиламіноетанол
і параамінобензойна кислота, остання є конкурентним антагоністом
сульфаніламідних препаратів.
Заміщені аміди ацетаніліду
Лідокаїн використовується для поверхневої, інфільтраційної,
перидуральної, субарахноїдальної та інших видів анестезії. За активністю препарат у 2,5 раза сильніше від новокаїну і діє удвічі довше
(до 2–4 годин). Токсичність приблизно однакова або дещо вища, ніж у
новокаїну. Лідокаїн не проявляє подразнювальної дії. Доцільно комбінувати лідокаїн з адреналіном, оскільки це дозволяє зменшити токсичність і продовжити дію анестетика. При передозуванні лідокаїну
спостерігаються ті самі симптоми, що і при передозуванні новокаїну.
Лідокаїн не є похідним параамінобензойної кислоти, тому його метаболіти є неконкурентними антагоністами сульфаніламідів. Лідокаїн
(або тримекаїн) може використовуватися при непереносимості похідних параамінобензойної кислоти. Крім того, лідокаїн є препаратом
вибору для невідкладної допомоги при шлуночкових екстрасистоліях.
Тримекаїн – препарат, який у 2–3 рази активніший за новокаїн,
але і в стільки разів токсичніший. Препарат спричиняє швидку, глибоку і тривалу анестезію (близько 2–4 годин). Використовується для
провідникової та інфільтраційної анестезії. При резорбтивній дії проявляє седативний, снодійний, протиаритмічний і протисудомний ефекти. При застосуванні тримекаїну для інфільтраційної та провіднико115
вої анестезії жодних змін з боку серцево-судинної системи і дихання
не спостерігається. При передозуванні можливі клонічні судоми.
Бупівакаїну гідрохлорид (маркаїн) – високоактивний місцевий анестетик тривалої дії. Використовують препарат для провідникової та інфільтраційної анестезії. Ефект розвивається через 5–10 хвилин і триває до 7–14 годин, а іноді – до 24 годин і більше. При передозуванні можливі судоми, пригнічення серцевої діяльності.
Ультракаїн (артикаїн) – препарат зі швидким розвитком ефекту і значною тривалістю дії. Використовують ультракаїн для інфільтраційної, провідникової, субарахноїдальної (спинномозкової) і люмбальної анестезії. Препарат низькотоксичний. Ультракаїн використовують у стоматологічній практиці у поєднанні з адреналіном. При застосуванні препарату можливі такі побічні ефекти, як головний біль,
двоїння в очах, алергічні реакції.
При комбінуванні місцевих анестетиків зі снодійними, засобами
для наркозу, антипсихотичними засобами, наркотичними аналгетиками анестезувальний ефект посилюється, а комбінування зі стимуляторами ЦНС послаблює даний ефект.
В`ЯЖУЧІ ЗАСОБИ
До в`яжучих засобів відносять засоби, які здані коагулювати білки на поверхні слизових оболонок (ексудат, слиз), у ділянках ран і виразок. Коагульовані білки створюють захисну плівку на поверхні слизової оболонки чи пошкодженої шкіри, перешкоджають дії подразнювальних і пошкоджувальних факторів, а також перешкоджають всмоктуванню отрут та інших речовин. Поверхня слизової, яка частіше за
все має складчасту структуру, при дії в`яжучих засобів зменшується –
«стягується», дрібні судини механічно звужуються. Можливий розвиток дубильного ефекту – підслизовий білковий шар віддає воду, ущільнюється, зменшується проникність мембран. Усе це супроводжується пригніченням запального процесу.
Класифікація в`яжучих засобів
1 Неорганічні в`яжучі засоби. Це препарати деяких солей металів
у вигляді слабких розчинів, порошків та ін. лікарських форм:
– вісмуту нітрат основний;
– цинку сульфат;
– галун;
116
– срібла нітрат та ін.
2 Органічні в`яжучі засоби:
– танін;
– настої, відвари, настойки та екстракти із кори дуба, листя шавлії, суцвіть ромашки, трави звіробою і череди, кореневища аїру, змійовика, супліддя вільхи, плодів черемхи, чорниці та ін.
Неорганічні в`яжучі засоби взаємодіють з білками і утворюють
альбумінати, причому щільність останніх залежить від металу, що
входить до складу солі. Залежно від цього метали розміщені в так званий ряд Шмідеберга:
Al – Pb –..., – Fe – Cu – Zn –..., – Ag – Hg.
Метали, розміщені на початку ряду, утворюють найбільш щільні
альбумінати, а метали в кінці ряду утворюють «пухкі» альбумінати.
Здатність альбумінатів відщеплювати катіон призводить до коагуляції нових шарів білка, захоплюючи клітинні мембрани. Наслідком
цього є подразнювальний ефект, при якому відбувається подразнення
чутливих нервових закінчень. При більш глибокій дії металу на тканину розвивається некроз багатьох шарів епітелію (припікальний
ефект). Метали, які знаходяться в ряду Шмідеберга зліва, в результаті
утворення щільних альбумінатів проявляють в`яжучу і слабку подразнювальну дію. Метали середини ряду залежно від концентрації можуть проявляти всі три ефекти (від в`яжучого до припікального). Метали правої частини ряду проявляють переважно припікальну і виражену протимікробну дію. Останнім часом неорганічні в`яжучі засоби
застосовують порівняно рідко.
Органічні в`яжучі засоби утворюють з білками нерозчинні альбумінати, які не дисоціюють. Через це дія органічних засобів обмежується лише поверхневою коагуляцією білків і поширюється на більш
глибокі тканини.
Танін – це галодубильна кислота, яку отримують із чорнильних
горішків (нарости на молодих пагонах малоазійського дуба). Призначають танін у вигляді розчинів і мазей. У корі дуба, плодах черемхи,
чорниці, а також у частинах інших рослин міститься значна кількість
дубильних речовин, які забезпечують в`яжучу дію під час приготування галенових форм (відварів, настоїв та ін.).
117
Показання до застосування в`яжучих засобів
1 Гострі запальні захворювання ШКТ: гастрити, ентерити, ентероколіти, стоматити.
2 Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, хронічні
гастрити і дуоденіти.
3 Гострі бронхіти, ларингіти і трахеїти (використовують препарати у вигляді інгаляцій та полоскань).
4 Кон`юнктивіти.
5 Уретрити.
6 Опіки, виразки, травми шкіри і м`яких тканин (використовують
препарати у вигляді розчинів, аерозолів, мазей, гелів, порошків).
7 Гострі отруєння алкалоїдами, важкими металами (частіше за все
використовують танін у вигляді 0,5 % розчину).
ОБВОЛІКАЮЧІ ЗАСОБИ
До обволікаючих відносять засоби, які утворюють у воді колоїдні
розчині і забезпечують захист тканин і закінчень чутливих нервів.
Найбільш вживаними обволікаючими засобами є слиз крохмалю і
слиз із насіння льону. Окрім захисної, ці засоби чинять протизапальну та знеболювальну дію. Застосовують їх при запальних захворюваннях ШКТ. Призначають засоби всередину або у вигляді клізм. Крім
того, обволікаючі засоби застосовують при отруєннях кислотами, лугами та іншими агресивними рідинами (розчини хлорного вапна, фенолу та ін.) з метою покриття запаленої або покритою виразками поверхні слизової колоїдною плівкою. При цьому обволікаючі засоби
також адсорбують молекули подразника, проявляють протиблювотний та антидіарейний ефекти.
АДСОРБІВНІ ЗАСОБИ
Адсорбівні засоби – це дрібно подрібнені біологічно неактивні
порошки з великою поверхневою активністю, які на своїй поверхні
адсорбують отруйні та подразнювальні речовини.
До адсорбівних засобів відносять вугілля активоване, тальк
(магнію силікат), білу глину (каолін), магнію окис, цинку окис,
ентеросгель, поліфепан та ін.
Вугілля активоване застосовують для лікування гострих отруєнь. Адсорбуючи отруту на своїй поверхні, активоване вугілля затри118
мує його всмоктування із кишечнику й одночасно зменшує подразнення рецепторів слизової оболонки. При отруєннях дозу активованого вугілля (20–30 г) приймають усередину у вигляді суспензії у воді
або цією суспензією промивають шлунок. При метеоризмі доза активованого вугілля становить 1–3 г 3–4 рази на день.
При захворюваннях кишечнику, при отруєннях, коли у кишечнику спостерігаються процеси бродіння, гниття та метеоризм, застосовують ряд препаратів з високою адсорбівною активністю. Серед них
гранульований ентеросорбент СКН, порошок «Карболонг», таблетки вугілля активованого КМ, ентеросгель, поліфепан. Є дані про
те, що останній препарат проявляє також гіпохолестеринемічну дію,
зменшуючи всмоктування холестерину та жовчних кислот. Тривале
застосування ентеросорбентів призводить до зниження кількості вітамінів, гормонів, жирів, білків та інших необхідних речовин в організмі, що супроводжується порушенням функцій шлунково-кишкового
тракту (проноси, запори та ін.). Ряд препаратів (тальк, магнію окис,
цинку окис) часто використовують у вигляді присипок, мазей та паст
для нанесення на пошкоджену вологу поверхню шкіри.
Крім того, існують спеціальні сорбенти, які використовують для
гемосорбції (видалення токсичних речовин із крові), лімфосорбції,
плазмосорбції та ін. У наш час для гемосорбції використовують ряд
смол з високою аніоно- і катіонообмінною місткістю. Гемосорбцію
використовують при ряді автоімунних захворювань, оскільки при
цьому із крові видаляються комплекси антиген-антитіло та комплементи.
ПОДРАЗНЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Подразнювальними називають препарати, які збуджують закінчення чутливих нервів і викликають рефлекторні та місцеві ефекти,
тим самим сприяючи покращанню кровопостачання та трофіки тканин. До препаратів даної групи відносять:
- гірчицю (гірчичники);
- терпентинову олію (скипидар);
- евкаліптову олію;
- олію плодів перцю стручкового (містить капсанцин);
- камфорний спирт;
- бальзам «Золота зірка» (містить евкаліптову, гвоздикову,
м`ятну олії, корицю та інші речовини);
119
-
розчин аміаку (10 % розчин відомий під назвою нашатирний
спирт);
мурашиний спирт;
мазь «Фіналгон» (містить 0,4 % ванілінонаміду та 2,5 %
2-бутоксиетилового ефіру нікотинової кислоти);
препарати з бджолиною отрутою: апізартрон, апіфор та ін., з
отрутою змій: віпросал, віпраксин та ін.
Гірчичники – одні з найпопулярніших подразнювальних засобів.
Перед використанням гірчичники необхідно змочити теплою водою
(не вище 40 0С). Гірчиця містить глікозид синігрин і фермент мірозин.
При температурі, близькій до 40 0С, активований мірозин розщеплює
синігрин з утворенням алілтіоціонату – гірчичної ефірної олії, яка і
проявляє подразнювальні властивості. Якщо гірчичники помістити в
гарячу воду, то їхні властивості втрачаються, оскільки мірозин при
високій температурі інактивується.
Застосовують гірчичники при захворюваннях органів дихання,
стенокардії, невралгіях, міалгіях. Гірчичники ставлять на місця шкіри,
які отримують чутливу іннервацію із того сегмента спинного мозку,
що і хворий орган. Осередок запалення у хворому органі є джерелом
патологічних (больових) подразнень, які постійно надходять у відповідний сегмент спинного мозку, а звідти – до центральної нервової
системи, де виникає домінантний осередок. При нанесенні подразнення за допомогою гірчичників на певну ділянку шкіри виникає новий
потік імпульсів до ЦНС. Це створює новий домінантний осередок
збудження, а старий у результаті цього пригнічується. Больові відчуття значно слабшають або зникають. Подразнення осередків шкіри супроводжується розширенням судин, покращанням кровопостачання
не лише шкіри, а й відповідного внутрішнього органа. Це сприяє ліквідації запалення. Таким чином, унаслідок застосування подразнювальних засобів виникає болезаспокійливий і трофічний ефект.
Олію терпентинову очищену (скипидар) одержують у результаті перегонки живиці з сосни звичайної. Основною діючою речовиною є жиророзчинний α-пінен, який легко проникає через епідерміс і
подразнює чутливі нервові закінчення. Застосовують цей препарат
місцево для розтирань при невралгіях, міалгіях та болях у суглобах.
Ментол (ефірна олія із листя м`яти перцевої) при нанесенні на
слизові оболонки або шкіру викликає відчуття холоду, яке зумовлене
120
селективним збудженням холодових рецепторів. При цьому виникає
звуження судин і ослаблення больової чутливості на місці нанесення
ментолу. Тонус судин і гладеньких м`язів внутрішніх органів може
при цьому рефлекторно знижуватися. Використовують ментол при
запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів (у вигляді крапель, інгаляцій, змазувань). Також ментол входить до складу таких
препаратів, як валідол, корвалол, які використовують сублінгвально і
всередину при болях у серці, пов`язаних зі спазмом коронарних судин, при нетяжких нападах стенокардії і спазмах жовчовивідних шляхів. 1–2 % олійний розчин ментолу використовують при ринітах, при
шкірних захворюваннях, що супроводжуються свербінням, для розтирань при невралгіях, міалгіях, суглобових болях, мігрені (втирають у
ділянки скронь).
Виражену подразнювальну дію виявляє аміак. Вдихання парів розчину аміаку призводить до подразнення закінчень чутливих нервів верхніх дихальних шляхів і супроводжується рефлекторною стимуляцією
центру дихання. Цей ефект використовують при запамороченнях. Розчин аміаку в кількості 5–10 крапель на півсклянки води дають випити
при алкогольному сп`янінні. Крім того, розчин аміаку має дезінфікувальну дію, завдяки чому використовується для дезінфекції рук хірурга.
Ряд препаратів, що діють на шлунково-кишковий тракт (гіркоти,
блювотні, проносні), а також деякі відхаркувальні засоби мають також
рефлекторну дію. Їх характеристика описана у відповідних розділах.
121
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ
ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ
Механізми дії лікарських засобів, що впливають на передачу нервових імпульсів у синапсах, найбільш вивчені в фармакології.
Синаптичні (синаптотропні) засоби – це хімічні речовини, які вибірково впливають на передачу імпульсів у ділянці контактів (синапсів) між нейронами або між нервовими закінченнями та клітинами
виконавчих органів.
Глибоке розуміння механізмів дії і значення синаптотропних засобів можливе лише на основі знань фізіології і біохімії процесів медіації нервових імпульсів.
У зв`язку з цим необхідно подати перед викладенням власне фармакологічних питань короткий огляд фізіології синаптичної передачі.
Термін «синапс» (від грецького «змикати») був запропонований у
1897 році видатним англійським фізіологом Шеррінгтоном для позначення функціональних властивостей контакту нервових елементів
один з одним. З розвитком електронно-мікроскопічних методів дослідження будова синапсів стала досить зрозумілою, причому виявилася
відсутність принципових відмінностей у структурі різних синапсів.
Це дозволяє розглянути будову і функцію таких утворень на прикладі контакту рухового нерва з поперечносмугастим м`язом. У ділянці такого контакту м`язове волокно утворює невеличке підвищення –
кінцеву пластинку, на якій і закінчується розгалуження рухового аксона, останній незадовго до цього втрачає мієлінову оболонку. Поверхня нервового закінчення, яка обернена до м`язового волокна, оточена
пресинаптичною мембраною – ліпоїдно-протеїновою оболонкою, яка
має товщину 70–100 Å. У цитоплазмі нервового закінчення є мітохондрії, за участю яких відбувається синтез хімічного переносника збудження. Тут також міститься велика кількість (~3 млн) пухирців, везикул діаметром близько 500 Å, у яких зберігається запас хімічного
переносника.
Ділянка оболонки м`язового волокна, що контактує з нервовим
закінченням, називається відповідно постсинаптичною мембраною. У
певних точках поверхні постсинаптичної мембрани її ліпоїдна структура змінена таким чином, що отримала можливість вибірково реагу122
вати з хімічним посередником передачі імпульсів. Ці зони мають назву рецепторів. Рецептор можна визначити як комплекс специфічних
білків молекул постсинаптичної мембрани, здатний взаємодіяти з медіатором так, що в результаті цього відбувається зміна конформації
рецепторної мембрани, яка призводить до збільшення її проникності
для іонів.
Таким чином, рецептор – це специфічний ліпопротеїдний комплекс, який обов`язково специфічний стосовно до певного медіатору.
Між обома мембранами є синаптична щілина шириною 200–
500 Å, заповнена високогідратованим гелем, який, однак, не становить
собою перешкоди для дифузії медіатору від нервового закінчення до
рецепторів постсинаптичної мембрани.
Морфологічна характеристика синапсів ЦНС більш різноманітна,
хоч усі вони загалом побудовані за одним типом. На одному нейроні
(на його тілі та дендритах) може налічуватися від кількох до 15–
20 тисяч синапсів.
Перше припущення про існування хімічної ланки у міжнейронній
передачі імпульсів було висунуте Дюбуа-Реймоном ще у 1877 році. Через
27 років (1904 р.) студент Кембриджського університету Елліонт уперше
звернув увагу на разючу схожість дії гормона надниркових залоз – адреналіну та ефектів, що виникають при подразненні симпатичних нервів.
Він висунув ідею про те, що адреналіноподібна речовина, можливо, є хімічним посередником передачі імпульсів із закінчень цих нервів на виконавчі органи. Невдовзі з`явилася ще одна аналогія: введення тваринам
алкалоїду мухомора – мускарину – дуже точно відтворювало ефекти подразнення парасимпатичних нервів (Діксон, 1906 р.). Однак лише у
1921 році австрійському фармакологові О. Леві вдалося отримати незаперечні докази наявності хімічного посередника – медіатору – у передачі
імпульсів із вагусних закінчень на серце.
Подальший розвиток медіаторної теорії здійснювався швидкими
темпами. У 1924 році А.Ф. Самойлов довів наявність хімічної ланки у
передачі імпульсів із нерва на м`яз. У 1933 році А. В. Кибяков за допомогою методу перфузії верхнього шийного ганглія встановив те
саме для вегетативних вузлів. У подальших роботах О. Леві і деяких
англійських фармакологів (Дейл, Фельдберг, Геддум та ін.) виявилося, що медіатором у гангліях, нервово-м`язових і парасимпатичних
синапсах є ацетилхолін.
123
Нарешті, у 1946 році Ейлер показав, що медіатором симпатичних
волокон є норадреналін, а не адреналін, як припускали раніше.
У закінченнях еферентних нервів найбільш важливими медіаторами є ацетилхолін і норадреналін. Менш значуща, швидше модулювальна роль, належить аденозину, ГАМК, АТФ, дофаміну, серотоніну,
амінокислотам (глютаміновій, аспарагіновій) та їх похідним, а також
речовині Р (поліпептид із 11 амінокислот), енкефалінам, ендорфінам і
подібним до них опіоїдним пептидам.
Усі відцентрові нерви поділяють на два типи. Нерви, які іннервують скелетну мускулатуру, називають соматичними. Інші відцентрові
нерви, що регулюють вегетативні функції організму, називають вегетативними. Вегетативні нерви, у свою чергу, поділяють на симпатичні
та парасимпатичні, які відрізняються один від одного анатомічними
(місця виходу із ЦНС, розміщення гангліїв) і фізіологічними особливостями. Особливо важливою є різниця фізіологічної функції парасимпатичних і симпатичних нервів. Як відомо, стосовно багатьох органів вони є антагоністами, які створюють в іннервованому органі динамічну рівновагу.
Вегетативні нерви поділяють на холінергічні (імпульси з яких передаються за допомогою ацетилхоліну) та адренергічні (імпульси передаються за допомогою норадреналіну). Тому постгангліонарні волокна всіх парасимпатичних нервів відносять до холінергічних, а більшість постгангліонарних симпатичних волокон, за винятком тих,
що іннервують потові залози й мускулатуру судин скелетних м`язів, –
до адренергічних.
Передача імпульсів із рухових нервів на скелетні м`язи здійснюється за участю ацетилхоліну і, таким чином, рухові волокна є холінергічними.
У той самий час усі прегангліонарні волокна (і парасимпатичні, і
симпатичні) є холінергічними, оскільки з їх закінчень вивільняється
ацетилхолін (як виняток, потові залози, частина гладеньких м`язів судин скелетної мускулатури одержують симпатичну іннервацію, але
медіатором для них є ацетилхолін).
124
Н-хр
Каротидний синус
М-хр
Н-хр
Н-хр
АдренорецепторВнутрішній
орган
Н-хр
Надниркові
залози
Н-хр
Скелетний
м`яз
Рисунок 1 – Схема холінергічної та адренергічної іннервації:
Н-хр – Н-холінорецептор; М-хр – М-холінорецептор
Для розуміння і засвоєння дії лікарських засобів на передачу цих
імпульсів необхідно пам`ятати, як впливають симпатичні та парасимпатичні нерви на функцію органів, що має велике значення для
фармакології.
125
Таблиця 1 – Ефекти подразнення симпатичних та парасимпатичних
нервів
Органи, їх
функції
Серце:
частота;
сила скорочень;
збудливість;
провідність
Судини
Гладенькі м`язи:
бронхів;
ШКТ
Тонус жовчного
міхура
Сечовий міхур
Секреція
залоз
ШКТ (слинні залози)
Око
Подразнення симпатичних нервів
Подразнення парасимпатичних нервів
Посилення
Посилення
Посилення
Посилення
Переважно спазм
Сповільнення
Послаблення
Послаблення
Сповільнення
Не змінюють свій тонус
або розширюються
Розслаблення
Зниження тонусу (скорочення сфінктерів)
Розслаблення
Скорочення
Підвищення тонусу (але
розслаблення сфінктерів)
Скорочення
Розслаблення
Знижується (в`язка слина)
Скорочення
Підвищується
слина)
Розширення зіниці (далеке бачення)
Звуження зіниці (близьке
бачення)
(рідка
Важливо розглянути іннервацію мозкового шару надниркових залоз. Ембріологічно мозковий шар надниркових залоз має спільне походження із симпатичними гангліями. Однак його клітини замість
функції проведення збудження набули здатності виробляти гормон
адреналін.
Симпатичні волокна, які іннервують мозковий шар надниркових
залоз, належать, таким чином, не до пост-, а до прегангліонарних і
відповідно до загального правила є холінергічними.
Аналогічно до нервів класифікуються і рецептори постсинаптичної мембрани. Рецептори, які взаємодіють з ацетилхоліном, називають
холінорецепторами, з норадреналіном – адренорецепторами.
Холінорецептори містяться у всіх клітинах, до яких підходять холінергічні нерви, а саме:
– у всіх гангліях, а отже, і в надниркових залозах;
126
– у клітинах органів, які одержують постгангліонарну парасимпатичну іннервацію (серце, бронхи, ШКТ, око і т. д.);
– у поперечносмугастих м`язах;
– у клітинах каротидного клубочка (це утворення є видозміненим
ганглієм, який сприймає зміни хімічного складу крові і надсилає
інформацію у дихальний і судиноруховий центри;
– у ЦНС.
Адренорецептори містяться у мембрані клітин внутрішніх органів, які отримують постгангліонарну симпатичну іннервацію, за винятком потових залоз, матки і судин скелетних м`язів, які містять холінорецептори, також адренорецептори є в ЦНС.
Засоби, які поліпшують синаптичну передачу, тобто імітують дію
медіатору, прийнято називати міметиками. Розрізняють холіноміметики (засоби, які імітують дію ацетилхоліну) та адреноміметики (засоби, які імітують дію норадреналіну).
Засоби, які пригнічують функцію синапсів шляхом блокади рецепторів, називають блокаторами. Розрізняють відповідно холіно- та
адреноблокатори. Функцію адренергічних синапсів можна також пригнічувати шляхом зменшення запасу медіатора (так діють симпатолітики).
Фізіологія
синаптичної передачі в холінергічних синапсах
Щоб вивчити препарати, які діють на передачу імпульсів у холінергічних синапсах, необхідно ознайомитися з функціонуванням холінергічних нервів. Із цією метою розглянемо етапи передачі збудження в холінергічних синапсах.
Синтез медіатору здійснюється у закінченнях холінергічних нервів. Вихідними продуктами є холін і активований ацетат:
СН3-КоА + НОСН2-CH2N(CH3)3
Активований
ацетат
Холінестераза
(Холінацетилаза)
Холін
СН3-СООСН2СН2N(СН3)3
Ацетилхолін
СН3-СООН + НОСН2СН2N(СН3)3.
Поєднання цих продуктів у молекулу ацетилхоліну забезпечується спеціальним ферментом холінацетилазою, який локалізований в
127
основному у міхурчиках, що містяться у цитоплазмі нервового закінчення. Необхідними умовами є надходження холіну й глюкози. Із
глюкози утворюються АТФ і ацетат у процесі обміну глюкози. У мітохондріях утворюється ацетил-коензим А.
Синтезований ацетилхолін розподіляється в трьох пулах:
– зв`язаний пул, який непридатний до негайної мобілізації;
– слабозв`язаний пул, який здатний вивільнятися під час роботи;
– «гарячий» пул, який придатний для негайного вивільнення у синаптичну щілину.
Пресинаптична мембрана має близько 200–300 дифузійних каналів для ацетилхоліну. При надходженні імпульсу відбувається виділення іонів кальцію, які спричиняють скорочення везикул і викид медіатору.
Взаємодія ацетилхоліну з рецепторами обумовлена їх фізикохімічною спорідненістю. Холінорецептори вдалося ізолювати з мембран у чистому вигляді. Виявилося, що ці рецептори неоднорідні, мають певні конформаційні відмінності, які не є істотними для ацетилхоліну, але важливі для взаємодії рецепторів із лікарськими засобами.
Одні холінорецептори можуть вибірково збуджуватися мускарином (отрутою з мухомора) і настільки ж селективно блокуватися алкалоїдом атропіном. Вони отримали назву мускариночутливих або
скорочено – М-холінорецепторів. В інших органах рецептори постсинаптичної мембрани вибірково збуджуються малими дозами алкалоїду тютюну – нікотину і блокуються його великими дозами. Відповідно холінорецептори у цих синапсах мають назву нікотиночутливих,
або скорочено – Н-холінорецепторів (Дейл, С. В. Анічков).
На сьогодні виявлено кілька різновидів М-холінорецепторів: М1,
М2, М3, М4 і М5. Найбільш вивчені і важливі: М1, М2, М3.
Виділені різновиди Н-холінорецепторів: Nn і Nm. Кожний підтип
має свою локалізацію не лише в органах, а й у синапсі, та виконує
свою строго специфічну функцію.
128
Таблиця 2 – Локалізація та функціональне значення
М-холінорецепторів
Тип і підтип
рецепторів
М1 позасинаптичні
М2
постсинаптичні
М2 пресинаптичні
М3 постсинаптичні
М1, М2, М3, М4,
М5
Локалізація
1 Мембрани клітин парасимпатичних і симпатичних гангліїв рецептори з модулювальною
функцією.
2 Ендотеліальні клітини судин,
переважно скелетних м`язів,
шкіри, підшкірного шару
Закінчення постгангліонарних
парасимпатичних волокон у
серці
Пресинаптична мембрана закінчень парасимпатичних і
симпатичних нервів
Закінчення постгангліонарних
парасимпатичних волокон:
– у гладеньких м`язах ШКТ,
сечового тракту, бронхів, ока;
– в екскреторних залозах
(слинних, носоглоткових, бронхіальних, шлунка, кишечнику).
Закінчення постгангліонарних
симпатичних волокон у потових залозах
У ЦНС (підкіркові структури,
ретикулярна формація, кора
та ін.)
Реакція під час
активації
Повільна деполяризація
гангліонарних нейронів.
Секреція ендотеліального релаксуючого фактора
і розширення судин
Зниження автоматизму
(брадикардія),
сповільнення провідності, послаблення скоротливості передсердь
Гальмування викиду медіатору (ацетилхоліну і
норадреналіну)
Скорочення
Підвищення секреції
Підвищення секреції
Різна реакція
129
Таблиця 3 – Локалізація та функціональне значення
Н-холінорецепторів
Тип та підтип
Нn нейрональні
Нm
постсинаптичні (м`язові)
Локалізація
1 Клітини симпатичних і парасимпатичних гангліїв (на постсинаптичній мембрані)
Реакція під час
активації
Деполяризація і збудження гангліїв
2 Хромафінні клітини мозкового шару надниркових залоз
Секреція адреналіну та
норадреналіну
3 Хеморецептори каротидного
клубочка, дуги аорти, коронарних артерій (аферентні нерви)
Рефлекторна стимуляція довгастого мозку
(включаючи вагус)
4 Пресинаптична мембрана
закінчень
парасимпатичних
нервів (малозначущі)
Посилення викиду ацетилхоліну
5 ЦНС (кора, довгастий, спинний мозок, нейрогіпофіз та ін.)
Активація функцій
Поперечносмугасті м`язи (скелетні, дихальні, голосових
зв`язок та ін.)
Деполяризація
мембран і скорочення
Взаємодія ацетилхоліну і холінергічних засобів із холінорецепторами запускає різні механізми внутрішньоклітинної передачі сигналу.
М-холінорецептори входять до складної рецепторної системи, що
містить такі елементи:
– поверхневу частину рецептора, що розпізнає медіатор;
– G-білок, розміщений на внутрішній поверхні мембрани;
– ферменти (аденілатциклаза чи фосфорилаза С) або іонні канали
мембрани.
130
1
4
2
3
Рисунок 2 – Модель М-холінорецептора (за Виноградовим В. М.)
Примітки:
1 Поверхнева частина рецептора, яка розпізнає ацетилхолін, являє собою ділянки довгого поліпептидного ланцюга, що виступають над поверхнею мембрани і пронизують її, ніби серпантин, 7 разів.
2 G-білки; це численна група білків, серед яких виділяють Gi (що інгібують аденілатциклазу), Gs (що стимулюють аденілатциклазу), Gq (що активують фосфоліпазу),
Go (відкриті іонні канали) та інші.
3 Мембранний фермент або іонний канал.
4 Клітинна мембрана
Передача сигналу через М-холінорецептор на розміщені всередині клітини-ефектори (ферменти) здійснюється в кілька етапів:
– ацетилхолін взаємодіє з поверхневою частиною рецептора;
– рецептор активує G-білок;
– G-білок змінює функціональну активність мембранного ферменту або іонного каналу.
Через М3- і М1-холінорецептори, які спряжені з Gq-білками, ацетилхолін активує фосфоліпазу С; а через М2-холінорецептори, які
спряжені з Gi-білком, – пригнічує аденілатциклазу й одночасно через
Go-білок активує калієві канали (посилений вихід калію з клітини
спричиняє гіперполяризацію мембрани, що призводить до зниження
збудливості).
Потім до процесу залучаються вторинні внутрішньоклітинні посередники, такі, як: інозитолтрифосфат (ІТФ), діацилгліцерол (ДАГ),
іони кальцію Са2+, циклічний АМФ (активність останнього через
М2-холінорецептори знижується).
Вторинні посередники переводять в активний стан відповідні ферменти – протеїнкінази. Ті, у свою чергу, контролюють активність
ряду внутрішньоклітинних ферментів і білків.
Н-холінорецептори утворені кількома поліпептидними субодиницями (2 α-, 1 β-, 1 γ- і 1 δ-субодиниці). Кожний ланцюг перетинає
131
мембрану 4 рази. Ці субодиниці утворюють полімер, у центрі якого
розміщений натрієвий канал.
γ
β
α
δ
Натрієвий канал
α
Рисунок 3 – Модель Н-холінорецептора (за Кістлером і Штроуду)
Для розуміння механізму спряження Н-холінорецепторів із функціями клітин необхідно знати, що у стані спокою мембрана має позитивний заряд на зовнішньому боці мембрани і негативний – на внутрішньому. Заряд обумовлений різницею в розподілі катіонів: концентрація іонів К+ усередині клітини більша, ніж у середовищі, яке оточує клітину. А концентрація іонів натрію – навпаки. Іони натрію тягнуть за собою аніони, які скупчуються біля внутрішньої поверхні
мембрани й обумовлюють її негативний заряд.
Молекула ацетилхоліну зв`язується з двома α-субодиницями
Н-холінорецептора, при цьому відкривається натрієвий канал. Іони
натрію починають рухатися за градієнтом концентрації із зовнішнього
середовища всередину клітини, що спричиняє деполяризацію мембрани й виникнення потенціалу дії. Іони калію поступово виходять назовні. При досягненні критичного рівня виникає швидка деполяризація, до процесу залучаються натрієві канали сусідніх ділянок мембрани, виникає потенціал, який поширюється у вигляді хвилі збудження
по нервовій клітині. У поперечносмугастих м`язах потенціал дії викликає активацію Са2+-каналів, що супроводжується виходом іонів
кальцію в цитоплазму із внутрішньоклітинних структур. Виникає взаємодія актину з міозином. Необхідно зазначити, що Nn- і Nm-рецептори мають тонкі відмінності у структурі.
Взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами дуже короткочасна
(близько 2·10-3 мс). У холінергічних синапсах у пре- і постсинаптичних мембранах є специфічний фермент – ацетилхолінестераза (АХЕ),
132
який здатний прискорювати гідроліз ацетилхоліну в мільйони разів.
Фермент має активний центр із високою спорідненістю до ацетилхоліну. АХЕ розщеплює медіатор на холін і ацетат. Стан клітини повертається до вихідного рівня. Відбувається реполяризація мембрани. До
роботи залучається Na+-, K+-насос, який забезпечує видалення з клітини натрію й надходження калію. Відновлюється потенціал спокою.
У крові є інший різновид ферменту – несправжня холінестераза,
яка синтезується в печінці й гідролізує різні ефіри, у тому числі й ліки
(новокаїн, дитилін та інші). Цей фермент менш специфічний, він повільно інактивує ацетилхолін.
Лікарські засоби, що впливають на передачу імпульсів у холінергічних синапсах, залежно від спрямованості своєї дії поділяють на:
– холіноміметики;
– холіноблокатори.
Усередині кожної групи виділяють:
Холіноміметики: М-, Н-холіноміметики; М-холіноміметики;
Н-холіноміметики.
Холіноблокатори: М-, Н-холіноблокатори; М-холіноблокатори;
Н-холіноблокатори.
Крім прямої взаємодії з холінорецепторами, певні засоби можуть
блокувати фермент, що гідролізує ацетилхолін, тим самим посилювати й пролонгувати ефекти медіатору, – це антихолінестеразні засоби.
Практично всі лікарські засоби цієї великої і важливої групи є
азотовмісними сполуками і більшою або меншою мірою нагадують
ацетилхолін. Вони можуть мати в структурі четвертинний, третинний
або вторинний азот. Нерідко молекула містить дві аміногрупи – бісамонієві сполуки:
R-N-H – вторинна аміногрупа;
R-N-R – третинна аміногрупа;
R-NR+-R – четвертинна аміногрупа.
Наведені структурні відмінності є досить важливими для розподілу ліків у організмі. Справа в тому, що препарати – вторинні і третинні аміни – лише частково іонізовані при біологічних значеннях рН.
Тому за рахунок постійної наявності неіонізованих молекул, що добре
розчинні у ліпоїдах, такі сполуки будуть легко всмоктуватися у кишечнику і досить вільно проникати через біологічні бар`єри (гематоенцефалічний, плацентарний та інші). Усі вони мають виражену центра133
льну дію. І навпаки, четвертинні амонієві основи повністю іонізовані
й практично не проникають (або дуже погано проникають) через мембрани. Вони майже не всмоктуються в ШКТ, не надходять у мозок і
позбавлені центральної дії. Ці обставини потрібно враховувати під час
призначення четвертинних амонієвих основ хворим.
Класифікація холінергічних засобів:
1 Засоби, що впливають на М- та Н-холінорецептори:
1.1 М-,Н-холіноміметики:
– ацетилхолін;
– карбахолін.
1.2 М-,Н-холіноблокатори:
– циклодол.
2 Антихолінестеразні засоби:
– фізостигміну саліцилат;
– галантаміну гідробромід;
– прозерин (неостигміну метилсульфат);
– піридостигміну бромід;
– дистигміну бромід;
– армін.
3 Засоби, що впливають на М-холінорецептори:
3.1 М-холіноміметики:
– пілокарпіну гідрохлорид;
– ацеклідин.
3.2 М-холіноблокатори:
– атропіну сульфат;
– екстракт беладони;
– платифіліну гідротартрат;
– скополаміну гідробромід;
– метацин (метоцинію йодид);
– атровент (іпратропію бромід);
– гастроцепін (пірензепін).
4 Засоби, що впливають на Н-холінорецептори:
4.1 Н-холіноміметики:
– цититон;
– лобеліну гідрохлорид.
4.2 Н-холіноблокатори:
4.2.1 Гангліоблокатори:
– бензогексоній (гексаметонію бензосульфонат);
134
– пентамін (азаметонію бромід);
– гігроній (трепирію йодид);
– пахікарпіну гідройодид;
– пірилен (пемпидину тозилат).
4.2.2 Курареподібні засоби (міорелаксанти периферичної дії):
– тубокурарину хлорид;
– рокуронію бромід;
– піпекуронію бромід;
– дитилін (суксаметонію йодид).
М- ТА Н-ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ
До групи холінергічних засобів невибіркової дії, тобто тих, що
одночасно збуджують як М-, так і Н-холінорецептори, відносять природний холіноміметик ацетилхолін і стабілізований його препарат
карбахолін, а також антихолінестеразні засоби.
Ацетилхолін був синтезований і вивчений фармакологічно (Гант,
1906 р.) задовго до того, як стала відома його медіаторна функція.
Резорбтивна дія ацетилхоліну спостерігається лише при його внутрішньовенному введенні. Під час приймання всередину він руйнується швидше, ніж встигає всмоктатися у кров. При підшкірному введенні він діє дуже слабко внаслідок швидкого руйнування в крові. Зате при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну спостерігається
надзвичайно виражене, хоч і короткочасне збудження холінорецепторів. При цьому переважає збудження М-холінорецепторів, що відповідає збудженню постгангліонарних холінергічних нервів: ритм серця
різко гальмується, судини розширюються, кров`яний тиск знижується.
Спостерігаються посилення перистальтики, дефекації, мимовільне
сечовипускання, слинотеча, потовиділення, звуження зіниць, спазм
бронхів. Це все явища, що спостерігаються при вираженому збудженні парасимпатичних нервів, а також симпатичних холінергічних
нервів, що іннервують потові залози.
Судинорозширювальна дія ацетилхоліну проявляється стосовно
більшості судинних ділянок і може бути відтворена у дослідах на ізольованих органах. На відміну від більшості інших ділянок великого
кола кровообігу коронарні судини більшості тварин відповідають на
ацетилхолін звуженням відповідно до судинозвужувальної дії блукаючого нерва. Ацетилхолін звужує і коронарні судини ізольованого сер135
ця людини. Відомо, що і в людини холінергічні волокна блукаючого
нерва є судинозвужувальними стосовно коронарних судин.
Н-холінорецептори також збуджуються ацетилхоліном, але чутливість їх до ацетилхоліну, який надходить до них із крові, менша,
ніж чутливість М-холінорецепторів. Тому збудження Н-холінорецепторів при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну відступає
на задній план. Якщо попередньо ввести речовину, яка блокує М-холінорецептори, наприклад, атропін, то внутрішньовенне введення великих доз ацетилхоліну завдяки дії його на Н-холінорецептори викличе підвищення кров`яного тиску. Це результат збудження Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв, а також виходу адреналіну із мозкового шару надниркових залоз. У такій дії ацетилхоліну беруть участь і
рефлекси з синокаротидних клубочків, клітини яких мають Н-холінорецептори. Виражене збудження дихання, яке спостерігається при
внутрішньовенному введенні ацетилхоліну, також є рефлексом із синокаротидної зони.
Внутрішньовенне введення ацетилхоліну атропінізованим тваринам викликає підвищення виділення антидіуретичного гормона гіпофіза. Цей ефект – у першу чергу рефлекс із синокаротидних клубочків, а також результат прямої дії ацетилхоліну на Н-холінорецептори
самого гіпофіза.
Н-холінорецептори поперечносмугастих м`язів не реагують на
внутрішньовенне введення ацетилхоліну.
Унаслідок різнобічної дії і побічних ефектів, а також швидкого і
короткочасного її характеру ацетилхолін практично не має терапевтичного застосування. Іноді його використовують для припинення роботи серця під час операцій зі штучним кровообігом, а також вводять
внутрішньоартеріально при відмороженнях кінцівок.
Однак ацетилхолін успішно використовують для фармакологічного аналізу. Як лікарські засоби у клініці застосовуються більш чи
менш близькі до ацетилхоліну синтетичні складні ефіри холіну, що
відрізняються більшою стійкістю.
Серед них як практичний, так і теоретичний інтерес становить
карбахолін – хлорид складного ефіру холіну і карбамінової кислоти.
Карбахолін відрізняється від ацетилхоліну тільки тим, що метильна
група в кислотному залишку замінена аміногрупою. Така незначна
відмінність у будові молекул речовини не позначилася на її дії, але
136
різко підвищила стійкість препарату під час зберігання, під впливом
високої температури тощо.
Особливо цінним виявилося те, що карбахолін не руйнується ацетилхолінестеразою і тому діє в організмі 1–1,5 години.
Карбахолін – типова міметична речовина холінергічної іннервації, що збуджує М- та Н-холінорецептори. Він діє як ацетилхолін. Але
оскільки карбахолін не руйнується ацетилхолінестеразою, він може
довго бути в організмі, впливаючи на нього так само, як і подразнення
холінергічних нервів. Дуже велике значення має його вплив на ШКТ.
Секреція слинних залоз різко посилюється через 3–5 хвилин. Кількість секрету швидко збільшується у 6–16 разів і на цьому рівні триває близько 30–40 хвилин. Слина під впливом карбахоліну стає більш
рідкою, кількість ферментів у ній дещо зменшується. Кількість шлункового соку також збільшується в декілька разів протягом 30–70 хвилин. Прийнято вважати, що на секрецію залоз кишечнику карбахолін
впливає так само, як і на секрецію залоз шлунка.
Моторна функція шлунка і кишечнику під впливом малих доз
карбахоліну зростає досить закономірно: одночасно з цим прискорюється евакуація вмісту. На відміну від цього від великих доз препарату
сильно підвищується тонус мускулатури шлунка і кишечнику, скорочення їх стають різкими і сильними. В цих випадках спостерігаються
хворобливі спазми кишечнику. Потрібно завжди пам`ятати, що за необхідності дію карбахоліну можна швидко зняти атропіном.
Поряд зі змінами у шлунково-кишковому тракті під впливом карбахоліну спостерігається посилення скорочень матки. Збільшення сили маткових скорочень під впливом карбахоліну може бути настільки
сильним, що викличе аборт, особливо у другій половині вагітності.
Кров`яний тиск при введенні карбахоліну знижується внаслідок
розширення дрібних судин і капілярів, але цей ефект у 2–3 рази
слабший, ніж при введенні ацетилхоліну. Скорочення серця уповільнюються тільки в перший період після введення препарату, а потім
частота скорочень відновлюється. Крім цього, на фоні дії карбахоліну
виникає ряд інших симптомів. Важливо пам`ятати, що резорбтивна дія
карбахоліну проявляється за типом збудження парасимпатичних нервів.
Практична ж цінність карбахоліну як препарату резорбтивної дії
досить різнобічна. Саме ця особливість перешкоджає широкому застосуванню його в клініці, оскільки поряд із позитивними ефектами
137
спостерігається велика кількість побічних явищ. Так, наприклад, у
хворого необхідно знизити кров`яний тиск, а разом з цим розвиваються слинотеча, потовиділення, посилення перистальтики кишечнику,
що зовсім не передбачається лікарем.
Застосування карбахоліну як гіпотензивного засобу має й інші
особливості. Як і ацетилхолін, цей препарат викликає звуження коронарних судин.
Усе вищезазначене значно знецінює карбахолін як засіб резорбтивної дії, і з цією метою практично не застосовується.
Однак є ще орган, стан якого різко змінюється при місцевому застосуванні карбахоліну. Це око. Коли розчин карбахоліну закапати у
кон`юнктивальний мішок, речовина легко проникає у внутрішнє середовище ока, і лише невелика частина її потрапляє у велике коло кровообігу. Завдяки цьому ефекти карбахоліну обмежуються лише дією
його на око.
Збуджуючи холінорецептори кругового м`яза райдужки, карбахолін звужує зіницю. Збуджуючи холінорецептори циліарного м`яза,
препарат викликає його скорочення і спазм акомодації, а обидва
впливи, разом взяті, обумовлюють покращання відтоку внутрішньоочної рідини і зниження внутрішньоочного тиску. Цю дію пояснюють
тим, що при звуженні зіниці і зменшенні кривини кришталика потоншується райдужка, розширюються розміщені у кутку передньої
камери ока лімфатичні щілини шлемів канал і фонтанний простір).
Цей дуже важливий для клініки ефект – зниження внутрішньоочного
тиску – використовується для лікування глаукоми – захворювання, яке
характеризується високим внутрішньоочним тиском і часто спричиняє
втрату зору.
Від стану циліарного м`яза залежить кривина кришталика. У
стані спокою м`яза цинова зв`язка натягнута, кришталик плоский і зір
встановлюється на дальню точку бачення. При скороченні циліарного
м`яза напруження цинової зв`язки зменшується і кришталик, завдяки
своїй еластичності, набуває більш випуклої форми, тобто зір пристосовується до бачення близьких предметів (спазм акомодації). Циліарний м`яз, як і круговий м`яз райдужки, іннервується постгангліонарними холінергічними волокнами окорухового нерва. Тому речовини,
що збуджують М-холінорецептори, разом зі звуженням зіниці викликають скорочення циліарного м`яза, в результаті чого і настає спазм
акомодації.
138
Вплив карбахоліну на око – найважливіша з практичної точки зору особливість його фармакодинаміки. Застосування карбахоліну в
клінічній практиці обмежене. Навіть при глаукомі його застосовують
рідко внаслідок високої небезпеки всмоктування через кон`юнктиву і
виникнення тяжкого отруєння. Отруєння карбахоліном проявляється
яскравими симптомами збудження холінорецепторів виконавчих органів: різке зниження ЧСС, гіпотонія, потовиділення, слинотеча, пронос, міоз.
Лікування отруєння повинно зводитися до припинення дії карбахоліну на М- та Н-холінорецептори. Цього можна досягти, якщо ввести в організм засоби, які блокують М- та Н-холінорецептори,
зв`язують їх і витісняють із зв`язку карбахолін. До таких засобів відносять відповідно М-холіноблокатор атропін і Н-холіноблокатор бензогексоній.
АНТИХОЛІНЕСТЕРАЗНІ ЗАСОБИ
Механізм дії препаратів цієї групи полягає в блокаді холінестерази (справжньої і несправжньої) – ферменту, що руйнує ацетилхолін. У
результаті такої дії відбувається накопичення ацетилхоліну – медіатору в ділянці холінергічних синапсів. Унаслідок цього відбувається
збудження М- та Н- холінорецепторів. Однак при резорбтивній дії антихолінестеразних засобів збудження поширюється на периферичні
М-холінорецептори. Тому перші симптоми дії антихолінестеразних
засобів в основному збігаються з дією М-холіноміметиків (нагадують
ефекти збудження парасимпатичної нервової системи).
Ефекти антихолінестеразних засобів:
– звуження зіниць;
– слинотеча;
– звуження бронхів;
– зниження частоти серцевих скорочень, яке змінюється тахікардією;
– посилення перистальтики кишечнику, яке переходить у спазм;
– зниження АТ, яке змінюється його підвищенням;
– посилення скорочень матки;
– підвищення тонусу сечового міхура.
У деяких випадках ця картина відрізняється від ефектів
М-холіноміметиків: після сповільнення серцевого ритму спостеріга139
ється його підвищення і після зниження АТ – пресорний ефект. Це
пояснюється накопиченням ацетилхоліну не тільки в ділянці М-холінорецепторів, але і в ділянці Н-холінорецепторів (а саме в холінергічних синапсах симпатичних гангліїв і мозковому шарі надниркових
залоз). Накопичення ацетилхоліну в ділянці Н-холінорецепторів поперечносмугастих м`язів пояснює дію антихолінестеразних засобів на
нервово-м`язові синапси: в малих дозах вони полегшують передачу
імпульсів у цих синапсах, а у великих викликають м`язові сіпання, а
потім і блокаду нервово-м`язових синапсів.
На сьогодні накопичилося немало даних на користь того, що антихолінестеразні засоби, поряд із блокадою ферменту, можуть вступати у зв`язок безпосередньо з холінорецепторами і при цьому збуджувати їх. Пряме збудження холінорецепторів відіграє другорядну роль
у дії антихолінестеразних засобів.
Відомо, що за структурою і властивостями активні центри холінестерази дуже нагадують холінорецептори. І це зрозуміло, оскільки
холінестераза і рецептори еволюційно пристосувалися до реакції з
однією і тією самою речовиною – ацетилхоліном.
Фермент холінестераза має два активні центри: аніонний і естеразний. Антихолінестеразний препарат може взаємодіяти з обома або з
одним будь-яким центром. На прикладі взаємодії прозерину з холінестеразою можна говорити про блокаду обох центрів. Катіонна голівка
(четвертинний азот) прозерину електростатично притягується до аніонного пункту ферменту, і це визначає орієнтацію молекули прозерину стосовно молекули холінестерази, а в ділянці ефірного зв`язку прозерину відбувається взаємодія з естеразним пунктом ферменту.
У результаті цього холінестераза ацетилюється. Крім того, взаємодія антихолінестеразного препарату може відбуватися тільки з аніонним пунктом (наприклад, едрофоній).
Сила фіксації антихолінестеразних засобів з ферментом неоднакова: одні з них зворотно зв`язуються з холінестеразою, і через кілька
годин активність ферменту відновлюється повністю, інші незворотно
блокують холінестеразу (активність ферменту при цьому відновлюється в основному за рахунок синтезу вкрай повільно – протягом 2–
4 тижнів і більше).
Антихолінестеразні засоби класифікують на такі групи:
1 Антихолінестеразні засоби зворотної дії:
– фізостигмін;
140
–
–
–
–
прозерин (неостигміну метилсульфат);
галантамін;
піридостигмін;
дистигмін.
2 Антихолінестеразні засоби незворотної дії:
– армін.
Фізостигмін і галантамін добре проникають через гематоенцефалічний бар`єр і є препаратами вибору в терапії уражень ЦНС
(травми, інсульти, поліомієліт та ін.). Вони призначаються, коли гострі прояви ураження ліквідовані, але мають місце залишкові явища, що
значною мірою зумовлені стійким гальмуванням у ЦНС. Антихолінестеразні засоби стабілізують медіатор, і синаптична передача покращується, послаблюються гальмівні явища.
Фізостигмін – алкалоїд калабарських бобів, насіння африканської рослини фізостигма вененоза. Калабарські, або інакше судилищні
боби, застосовувалися туземцями для так званого «суду божого», згідно з яким звинувачуваному давали токсичну кількість цих бобів, і якщо отруєння викликало смерть, то вважалося, що це божа вказівка на
його вину, видужання ж вважалося виправданням. Судилищні боби
були привезені до Європи в 40-х роках ХІХ століття із Нігерії (порт
Калабара). А в 60-ті роки ХХ ст. із них був виділений у чистому вигляді алкалоїд, який отримав дві назви – фізостигмін та езерин.
Остання назва походить від слова «езера», яким африканці називали
калабарські боби.
Ефект препарату не проявляється після руйнування гангліїв і
ЦНС, а за наявності хоча б слабкої імпульсації, яка надходить по холінергічних нервах, ефект цих імпульсів під дією фізостигміну різко
посилюється.
Другий алкалоїд – галантамін, – був виділений уперше фітохіміками ВНДХФІ в 1951 році із підсніжника Галантус (Воронова), антихолінестеразні властивості його були виявлені М. Д. Машковським
(1951–1955 рр.).
Сьогодні велика кількість амінів, які мають антихолінестеразну
дію, одержана синтетичним шляхом.
Із цих сполук найбільше значення має неостигміну метилсульфат (прозерин). Будучи четвертинною основою, прозерин відрізняється від фізостигміну і галантаміну тим, що гірше проникає через
гематоенцефалічний бар`єр і має слабку центральну дію, але викликає
141
виражений ефект на периферії. Тривалість дії прозерину близько
4 годин.
Антихолінестеразні засоби зворотної дії застосовуються у клінічній практиці при патологічних станах, для усунення яких необхідно
підвищити холінергічні впливи на відповідні органи та системи організму.
1 Глаукома. Антихолінестеразні препарати застосовують місцево
у вигляді очних крапель та очних мазей. Фізостигмін у вигляді
0,25 %–1 % розчину викликає виражене зниження внутрішньоочного
тиску, його частіше застосовують при гострій глаукомі та у випадках,
коли пілокарпін недостатньо ефективний. При глаукомі можна застосовувати армін (0,01 % очні краплі). Для лікування глаукоми не можна застосовувати галантамін, оскільки він викликає набряк
кон`юнктиви, пов`язаний з його вираженою подразнювальною дією.
2 Атонія кишечнику (частіше після операцій у черевній порожнині) і сечового міхура. Зазвичай застосовують прозерин, який вводять під шкіру (по 0,25–0,3 мл 0,05 % розчину через 30–60 хвилин) до
появи перистальтики. Якщо дозволяє стан хворого, прозерин можна
призначати всередину у таблетках 2–3 рази на день. Для тривалого
лікування у таких випадках перевагу віддають препарату тривалої дії
піридостигміну (його вводять внутрішньом`язово, а також призначають всередину 1–3 рази на добу).
3 Залишкові явища м`язового розслаблення після застосування
міорелаксантів антидеполяризувальної дії (тубокурарин та інші) в
анестезіологічній практиці. Препаратом вибору в даному випадку
вважається прозерин.
4 Периферичні паралічі поперечносмугастої мускулатури, міастенія. Перевагу віддають антихолінестеразним препаратам, які погано
проникають до ЦНС, – прозерину, піридостигміну і дистигміну (дози
та схеми лікування підбираються індивідуально).
5 Залишкові явища після поліомієліту, інсульту, травм ЦНС. При
цих захворюваннях з метою покращання і посилення дії компенсаторних механізмів мозку, полегшення холінергічної передачі у зонах
стійкого гальмування як препарат вибору застосовується галантамін,
який добре проникає через ГЕБ. Вводять його під шкіру в зростаючих
дозах, курсами тривалістю до 1 місяця і більше. У клініці нервових
хвороб застосовується також фізостигмін. Останніми роками його
стали застосовувати для поліпшення стану хворих, які страждають
142
хворобою Альцгеймера, що проявляється послабленням пам`яті, прогресуючим зниженням інтелекту та іншими характерними симптомами. Але численні побічні ефекти препарату часто обмежують його
застосування.
Протипоказані антихолінестеразні засоби при бронхіальній астмі,
органічних захворюваннях серця з порушеннями провідності у міокарді, вагітності.
Антихолінестеразні засоби незворотної дії майже не використовуються в медичній практиці (крім арміну, який застосовується для
лікування глаукоми). Однак кількість таких засобів досить велика. Це
зумовлено в першу чергу тим, що серед незворотних інгібіторів ацетилхолінестерази є велика кількість високоефективних інсектицидів
(хлорофос, дихлофос, карбофос та ін.), а також бойових отруйних речовин (табун, зарин, зоман, Vi-гази та інші). Більшість препаратів цієї
групи є фосфорорганічними сполуками, також часто містять у молекулі сірку або фтор. Бойові отруйні засоби займають провідне місце
серед засобів хімічного нападу. Їх розроблення, накопичення і використання заборонені Міжнародною конвенцією. Однак ліквідація величезних запасів ФОВ, яка передбачена конвенцією, потребує значних
витрат і часу. В її ході не виключена можливість випадкового отруєння персоналу.
Картина отруєння антихолінестеразними засобами незворотної дії
дуже характерна. У міру того як препарат, що потрапив до організму
інгаляційним шляхом, через шкіру або кишечник, надходить до загального кровотоку, симптоми отруєння наростають у такому порядку. Спочатку з`являються міоз, салівація, прогресуюче утруднення
дихання, яке пов`язане з бронхоспазмом. Короткочасне гальмування
ЦНС змінюється нападами виражених судом. Оскільки судоми поширюються на дихальну мускулатуру, то погіршується зовнішнє дихання. З накопиченням енергії в ЦНС знову виникає напад судом і т. д.
Початкове підвищення АТ змінюється гострою гіпотонією, яка сприяє
поглибленню кисневого голодування. В результаті збудження холінорецепторів шлунково-кишкового тракту виникають спастичні болі у
животі, блювання, пронос. Смерть, як правило, пов`язана з раптовим
припиненням дихання. Залежно від тяжкості отруєння вона може настати через кілька хвилин або годин (до доби).
Перша допомога полягає в терміновому введенні атропіну або
спеціальних антидотів, проведенні симптоматичної терапії.
143
У 1951 році Вільсон показав, що незворотність інгібування холінестерази при отруєнні ФОС не є абсолютною. Повільний гідроліз
ФОС проходить під впливом води. Прискорити реакцію можна за допомогою засобів, які містять у молекулі оксимну групу -N=N-OH. Механізм відновлення ферментативної активності холінестерази полягає
в зв`язуванні реактивуючого агента із залишком ФОС і відриві останнього від молекули ферменту. Однак «отруєний» ензим може дуже
швидко «старіти» і тоді неможливо його реактивувати. У зв`язку з цим
застосування реактиваторів повинно проводитися якомога раніше з
моменту отруєння. Як реактиватор використовують алоксим. Призначають реактиватори парентерально. За необхідності вводять їх кілька
разів. Оскільки при отруєнні ФОС реактиватори відновлюють тільки
частину ацетилхолінестерази і дія їх недостатньо швидка, необхідне
комбіноване застосування реактиваторів холінестерази і М-холіноблокаторів.
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
М-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ
М-холіноміметиками називаються речовини, які вибірково збуджують М-холінорецептори. М-холінорецептори, як було зазначено
вище, містяться у мембрані тих клітин, до яких підходять постгангліонарні парасимпатичні волокна:
– у всіх органах, що мають парасимпатичну іннервацію;
– у потових залозах і гладеньких м`язах судин скелетних м`язів, що
мають симпатичну, але холінергічну іннервацію;
– у ЦНС (ретикулярна формація стовбура мозку, нова кора, лімбічна
система і гіпокамп та інші).
Оскільки М-холінорецептори належать ефекторним клітинам, то
при перерізанні і дегенерації нерва дія М-холіноміметичних препаратів зберігається і навіть посилюється. Механізм дії М-холіноміметиків
полягає в тому, що при взаємодії їх з М-холінорецептором вони викликають ті самі зрушення, що і ацетилхолін. Відбувається підвищення проникності мембран для іонів натрію, які надходять всередину
клітини, викликаючи деполяризацію мембрани. Це спричиняє виникнення потенціалу дії, тобто обумовлює підвищення функції клітини.
М-холіноміметики за реакцією на них організму дуже нагадують
антихолінестеразні засоби і М-, Н-холіноміметики невибіркової дії.
144
Різниця в тому, що для останніх груп препаратів парасимпатична дія є
переважною, а для М-холіноміметиків – єдиною.
До М-холіноміметиків належить мускарин. Однак він не має
практичного застосування і використовується лише в токсикологічних
дослідженнях.
До лікарських препаратів цієї групи відносять:
– пілокарпін;
– ацеклідин.
Ці засоби збуджують М-холінорецептори всіх типів: М1-, М2-,
М3-холінорецептори.
М-холіноміметики чинять різнобічний вплив на органи та системи організму.
Оскільки кардіальні гілки вагуса іннервують в основному синусний і атріовентрикулярний вузли серця (м`язи шлуночків парасимпатичної іннервації не мають), дія М-холіноміметиків спрямована на
функцію саме цих відділів провідної системи. Частота розрядів у синусному вузлі, від якого залежить ритм, зменшується пропорційно
силі подразнення М2-холінорецепторів. Унаслідок брадикардії, яка
може бути різкою, знижуються артеріальний тиск і хвилинний об`єм
серця (серцевий відтік). При внутрішньовенному введенні М-холіноміметиків можливе раптове припинення роботи серця. З цієї причини призначення М-холіноміметиків у вену не практикується. Імітація
препаратами вагусної дії супроводжується типовими змінами в обміні
речовин у міокарді. Спостерігається зниження споживання кисню,
зниження утилізації глюкози, молочної, піровиноградної і жирних кислот крові, збільшується синтез глікогену і т. д.
Збуджуючи М2-холінорецептори провідної системи серця, препарати цієї групи знижують не тільки її автоматизм, але і провідність.
Ця особливість їхньої дії раніше і сильніше проявляється на функції
атріовентрикулярного вузла, де проведення імпульсів найбільш низьке. Під впливом М-холіноміметиків, особливо якщо мають місце дефекти проведення, може виникнути атріовентрикулярний блок різного
ступеня.
Парасимпатична система іннервує судинорозширювальними волокнами тільки судини серця, мозку та статевих органів. Розширення
цих невеликих за обсягом судинних ділянок не впливає на артеріальний тиск. Однак введення М-холіноміметиків, особливо у вену, звичайно супроводжується гіпотонією за рахунок:
145
– сповільнення роботи серця;
– збудження М-холінорецепторів судин скелетних м`язів, які мають
судинорозширювальні симпатичні волокна холінергічної природи;
– активації потових залоз, також іннервованих симпатичними холінергічними волокнами.
В умовах секреторної активності потові залози виділяють особливий протеолітичний фермент (калікреїн), під впливом якого із білків інтерстиціальної рідини утворюється поліпептид з можливою судинорозширювальною дією – брадикінін. Розширюючи артеріоли і
капіляри підшкірної клітковини і шкіри, брадикінін збільшує ємність
цього досить значного судинного депо.
Серед інших особливостей фармакодинаміки М-холіноміметиків
потрібно відзначити вплив їх на бронхи і ШКТ. Звужуючи бронхи і
підвищуючи секрецію бронхіальних залоз, вони можуть викликати
бронхоспазм, особливо у хворих на бронхіальну астму. Зважаючи на
це, дія М-холіноміметиків завжди несприятлива.
Практичний інтерес становить вплив препаратів на моторику кишечнику і тонус сечового міхура. У повній відповідності до функції
парасимпатичної іннервації М-холіноміметики підвищують тонус і
збуджують перистальтику кишечнику (переважно тонкого), розслабляючи одночасно сфінктери травного каналу. Швидкість переміщення
травних мас і газів збільшується, зникають прояви атонії кишечнику,
метеоризму, затримки дефекації, і навіть явища паралітичної непрохідності кишечнику. Ці властивості М-холіноміметиків використовуються у хірургічній практиці так само, як і здатність їх усувати атонію
сечового міхура після операцій. Поряд з дією на моторику М-холіноміметики посилюють секреторну функцію ШКТ. Підвищується виділення слини, шлункового та кишкового соків.
Найбільший практичний інтерес становить дія М-холіноміметиків
на око. Механізм змін полягає у збудженні М-холінорецепторів і скороченні тих внутрішніх м`язів ока, які одержують парасимпатичну
іннервацію. Так, за рахунок скорочення кругового м`яза райдужки
звужуються зіниці (міоз). Відтік рідини із передньої камери ока покращується завдяки відкриванню фонтанних просторів і шлемового
каналу. Відбувається виражене і тривале зниження внутрішньоочного
тиску. Скорочення циліарного м`яза ока супроводжується його потовщенням і зміщенням черевця м`яза (до якого прикріплена цинова
зв`язка) ближче до кришталика. Внаслідок розслаблення цинової
146
зв`язки капсула кришталика перестає розтягуватися і кришталик через
свою еластичність набирає більш випуклої форми. Око встановлюється на близьке бачення (спазм акомодації). Ця дія М-холіноміметиків
прямо протилежна тій, яку спричиняє атропін, що пригнічує М-холінорецептори. Вона має велике терапевтичне значення при глаукомі.
М-холіноміметики стимулюють скорочення матки.
Різнобічний вплив чинять М-холіноміметики і на ЦНС (ретикулярну формацію стовбура мозку, велике і мале лімбічні кола, стріопалідарну систему, неокортекс).
Родоначальник цієї групи мускарин застосовується в експериментальній медицині.
Пілокарпін – алкалоїд із листків тропічної рослини Pilocarpus
jaborandi. У дії пілокарпіну на виконавчі органи сильніше проявляється його вплив на функції залоз, ніж на гладеньку мускулатуру. З
усіх М-холіноміметиків він найбільше підвищує секрецію травних,
бронхіальних, потових залоз. Стимулює слино- та сльозотечу. За 3–
4 години виділяється близько 3 літрів поту, втрата загальної кількості
рідини в організмі – 5–6 літрів. Кровоносні судини розширює незначною мірою, майже не сповільнює пульс, а тому артеріальний тиск
змінюється мало. Тому резорбтивна дія пілокарпіну не використовується. Проте в офтальмології – це один із найпоширеніших препаратів
для лікування глаукоми.
Ацеклідин – синтетичний препарат, синтезований на основі ацетилхоліну. Він сильніше за пілокарпін впливає на зіницю та внутрішньоочний тиск, а також значно підвищує тонус і перистальтику кишечнику, матки і сечового міхура. Брадикардію, зниження артеріального
тиску і бронхоспазм викликає лише у великих дозах. Тому препарат
може застосовуватися при атоніях кишечнику, сечового міхура, паралітичній (!) непрохідності кишечнику і маткових кровотечах в післяпологовому періоді. Використовується також в офтальмологічній
практиці для лікування глаукоми. Лікування глаукоми цим препаратом може проводитися у вигляді очних крапель, мазей у поєднанні з
антихолінестеразними засобами або без них. Його призначають 2–
4 рази на добу в очних краплях у вигляді 1–5 % розчину або в очних
мазях такої самої концентрації. Недоліком препарату є короткочасність дії, але ця проблема вирішена завдяки створенню очних плівок з
пілокарпіном. Плівки закладають за нижню повіку 1 раз на добу (на
ніч). Розчинення їх відбувається з відносно постійною швидкістю, при
147
цьому полімерна основа поступово звільняє пілокарпін, що дає досить
стабільний ефект. Ацеклідин, як і пілокарпін, може викликати відчуття болю в очах і надбрів`ях, подразнення кон`юнктиви.
При атонії кишечнику та сечового міхура, паралітичній (!) непрохідності кишечнику використовується тільки ацеклідин, який дає менше побічних ефектів. Вводять його під шкіру по 1–2 мл 0,2 % розчину, за необхідності введення повторюють 2–3 рази з інтервалами 30–
60 хвилин. Він також може використовуватися для лікування атонії
матки і маткових кровотеч у післяпологовому періоді.
Протипоказані М-холіноміметики при бронхіальній астмі, порушеннях провідності в міокарді, при тяжких органічних захворюваннях
серця (перенесені інфаркти, пороки), під час вагітності, при гіперкінезах, епілепсії.
Клінічна картина отруєння мускарином. У людини, яка отруїлася, виникають брадикардія, гіпотензія, утруднене дихання (внаслідок бронхоспазму), посилена хвороблива перистальтика кишечнику
(чути на відстані), блювання, пронос, підвищене потовиділення, інтенсивна слинотеча, спазм акомодації (дальні предмети бачить нечітко і
у перебільшених розмірах – макропсія), звужуються зіниці. Можливі
збудження і судоми. Смерть, як правило, настає внаслідок паралічу
дихального центру. Всі симптоми отруєння усуваються при введенні
М-холіноблокатора атропіну.
Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ
Н-холіноміметики – це фармакологічні засоби, що вибірково збуджують Н-холінорецептори. Ця група подана такими основними препаратами, як: нікотин (не має практичного застосування у медицині),
лобелін, цитітон.
Холінорецептори каротидних клубочків, вегетативних гангліїв,
хромафінних клітин мозкового шару надниркових залоз мають
Nn-холінорецептори і у зв`язку зі своїми структурними особливостями
відзначаються більшою чутливістю, ніж Nm-холінорецептори, як до
ацетилхоліну, так і до дії Н-холіноміметиків. Тому, незважаючи на
широкий спектр фармакологічної дії, основні ефекти Н-холіно148
міметиків будуть пов`язані з прямою активуючою дією на Nn-холінорецептори.
Типовим представником цієї групи є нікотин. Його використання у вигляді паління або жування листків тютюну відоме дуже давно.
На Русі паління було введене Петром І після його відвідування Голландії та Англії. Ця шкідлива звичка сприяє розвитку ряду тяжких захворювань серцево-судинної системи, легенів та шлунка.
Головною складовою частиною тютюнового диму є нікотин (густа чорно-коричнева рідина), токсичність якого дуже велика: 1–2 крапель чистого алкалоїду (половина тієї кількості, що міститься у цигарці) достатньо, щоб убити людину. Крім нікотину, при згорянні тютюну сублімується і вдихається з димом велика кількість інших токсичних речовин: фенол, окис вуглецю, синильна кислота і т. д. У
складі тютюнового диму виявлені також сліди радіоактивного полонію, з яким пов`язують канцерогенні властивості тютюну. Крім нього,
до складу тютюну входять й інші канцерогени.
Тяга до паління обумовлена фармакологічною дією нікотину,
тобто тими ефектами, які пов`язані зі збудженням Н-холінорецепторів. При введенні великих доз нікотину проявляється друга
фаза його дії – блокада чутливих до нього рецепторів. Вирішальне
значення у дії нікотину має стимуляція Н-холінорецепторів ЦНС, особливо ретикулярної формації середнього мозку, а також спинного та
довгастого мозку. Це створює суб’єктивне відчуття деякого підвищення працездатності, загострення уваги. Частково це пов`язано зі
стимуляцією мозкової речовини надниркових залоз і посиленням викиду адреналіну. Останній також збуджує центри довгастого мозку,
підвищує артеріальний тиск і роботу серця. Вплив нікотину на діяльність внутрішніх органів має складний характер і обумовлений, крім
зазначених механізмів, одночасним збудженням симпатичних і парасимпатичних гангліїв, подразненням хеморецепторів судин. Усі ці
структури містять Н-холінорецептори. Тривале паління сприяє розвитку таких серцево-судинних захворювань, як гіпертонічна хвороба,
атеросклероз, стенокардія, облітеруючий ендоартеріїт. Подразнювальна дія тютюнового диму на бронхи і тканину легенів спричиняє розвиток хронічних бронхітів, інтерстиціальну пневмонію, емфізему і
рак бронхів. Частота цих захворювань у курців значно вища, ніж у тих
людей, що не палять. Ті самі продукти неповного згоряння тютюну
надходять зі слиною у шлунок і викликають хронічне запалення сли149
зової оболонки і розвиток виразкової хвороби. Особлива небезпека
нікотинізму полягає в його широкому поширені.
Дія нікотину відома давно. Ще в кінці минулого століття Ленглі
показав вибіркову дію його на ганглії як симпатичної, так і парасимпатичної систем. Він користувався методикою змазування гангліїв
слабким розчином нікотину. Виявилося, що при нанесенні нікотину на
ганглій відбувається спочатку сильне його збудження, а потім розвивається параліч, проведення імпульсів через ганглії припиняється.
Причому при подразненні прегангліонарного волокна ацетилхолін
виділяється на його закінченнях, але збудити мембрану постсинаптичної клітини він не здатний. На основі цього були зроблені висновки,
що місцем дії нікотину є постсинаптична мембрана. Він спричиняє
дифузний ефект, спочатку збуджуючи, а потім блокуючи цю мембрану. Механізм такої дії такий. Нікотин подібно до ацетилхоліну взаємодіє з Н-холінорецепторами гангліонарної клітини, викликає деполяризацію її мембрани – початкове збудження постсинаптичної клітини. Але на відміну від короткочасної деполяризувальної дії ацетилхоліну деполяризація, викликана нікотином, більш тривала. Відбувається затримка реполяризації. Процес реполяризації відбувається з великою затратою енергії, яка поновлюється за рахунок розпаду АТФ. Нікотин порушує хіміко-енергетичні процеси гангліонарних клітин. Він
більш ніж на 60 % знижує вміст органічного фосфору у ганглії, і якщо
на фоні нікотинової блокади ввести у ганглії АТФ, провідність відновлюється. Тому можна вважати, що блокада, яка розвивається у другій
фазі дії нікотину, пов`язана з порушенням процесу реполяризації у
зв`язку зі зниженням АТФ у клітині. Нікотин вибірково діє на всі
Н-холінорецептори: у гангліях, каротидних клубочках, надниркових
залозах, ЦНС. У дозах, які значно перевищують ті, що викликають
збудження гангліїв, нікотин викликає збудження поперечносмугастої
мускулатури. У дуже малих дозах нікотин дещо покращує у тварин
процеси навчання, запам`ятовування і умовно-рефлекторну діяльність.
Полегшувальна дія його на вищу нервову діяльність супроводжується
підвищенням збудливості мезенцефалічної ретикулярної формації,
вентрального гіпокампа, лімбічної кори і лобної частки неокортексу.
Поряд з цим відбувається зниження рівня збудливості дорсального
гіпокампа, мамілярних тіл і переднього таламуса. Крім того, пригнічується також і латеральна ділянка гіпоталамуса (центр голоду), що
має певне значення у зниженні апетиту, яке відзначається на фоні дії
150
нікотину. У великих дозах нікотин викликає судоми, що пов`язано в
першу чергу зі збудженням дорсального гіпокампа.
Картина загальної дії нікотину надзвичайно мозаїчна. Цей факт, а
головне двофазна дія і висока токсичність, позбавляють нікотин практичного значення. У медичній практиці із групи Н-холіноміметиків
використовуються лобелін, цититон. В основному використовується
здатність цих речовин збуджувати хеморецептори судин, у першу чергу Н-холінорецепторів каротидних синусів, і таким шляхом рефлекторно стимулювати роботу дихального і судинорухового центрів довгастого мозку. При збудженні цих рецепторів імпульси по нерву Герінга
досягають дихального і судинорухового центрів.
Ці препарати складають групи аналептиків рефлекторної дії. Їх
стимулювальний ефект сильний, але короткочасний (2–5 хвилин при
внутрішньовенному введенні). Коли діяльність дихального центру
пригнічена наркотичними речовинами (барбітурати, морфін, його
аналоги та ін.), чутливість його клітин до СО2 різко знижується. У цих
умовах замість головного фізіологічного подразника дихального
центру – вуглекислоти – домінуючий вплив мають рефлекторні подразники, що діють з хеморецепторів судин, або больові подразники.
Таким чином, збереження рефлекторної збудливості дихального
центру (хоч і зниженої при отруєннях) дозволяє застосувати Н-холіноміметики для боротьби з небезпечним пригніченням дихання.
Важливо зазначити, що при внутрішньовенному введенні
Н-холіноміметиків функції дихального центру активуються мінімальними
дозами препаратів, у той час як при підшкірному або внутрішньом`язовому введенні дозування необхідно збільшити у 10–20 разів і
більше. За цих умов виявляються індивідуальні відмінності між препаратами. Лобелін і цититон являють собою третинні аміни і, таким чином,
добре проникають до ЦНС. Збуджуючи Н-холінорецептори, вони при
збільшенні дози дають масу побічних реакцій (блювання, судоми, активація вагусного центру з можливим припиненням роботи серця і т. д.),
тому лобелін і цититон можна вводити лише в мінімальних дозах, причому тільки внутрішньовенно.
У результаті збудження Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз, а також каротидного синуса
і задньої частки гіпофіза (вазопресин) артеріальний тиск при введенні
Н-холіноміметиків короткочасно підвищується. При передозуванні
препаратів активація Н-холінорецепторів змінюється їх блокадою:
151
ефект стимулювання дихання зникає, розвивається гіпотензія. Препарати цієї групи неефективні на фоні блокади Н-холінорецепторів (гангліоблокатори).
Обмежене практичне застосування серед препаратів цієї групи
знайшли цититон і лобелін. Їх уводять при пригніченні дихання в
результаті отруєння барбітуратами, опіоїдними аналгетиками, окисом
вуглецю та іншими речовинами; а також при рефлекторному припиненні дихання під час операцій, порушення дихання при утопленні,
травмах і т. п. В усіх цих випадках внутрішньовенно повільно вводять
по 0,2–0,5 мл 1 % розчину лобеліну або 0,5 мл цититону. За необхідності цититон можна ввести повторно з інтервалом 10–20 хвилин. За
наявності у хворого тих чи інших порушень дихання необхідно мати
на увазі, що штучна вентиляція легенів за допомогою найпростішої
апаратури завжди надійніша й ефективніша за будь-які дихальні аналептики. Введення останніх необхідно призначати лише в тих випадках, коли штучне або допоміжне дихання провести неможливо.
Крім того, цититон і лобелін застосовують для полегшення відвикання від паління. Призначають за схемою (з поступовим зменшенням
дози) такі препарати: «Анабазин» у вигляді таблеток (усередину або
під язик), букальних плівок або жувальної гумки «Гамібазин». Також
призначають таблетки, що містять цитизин – «Табекс», або лобелін –
«Лобесил». Тривалість одного курсу лікування – 20–25 днів.
ХОЛІНОБЛОКУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
М-холіноблокаторами називають засоби, які вибірково блокують
М-холінорецептори постсинаптичних мембран і внаслідок цього запобігають дії ацетилхоліну на них. До цієї групи препаратів входять:
атропіну сульфат, скополамін, платифіліну гідротартрат, гоматропін, тропікамід (мідріацил), метацин (метоцинію йодид),
атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін), численні препарати беладони та ін.
У народній медицині ці препарати застосовувалися дуже давно.
Наприклад, жителі Стародавньої Індії для знеболювання та одурманення хворих під час операції широко використовували корінь мандрагори, який містить скополамін. Крім того, алкалоїдами рослинного
152
походження є атропін і платифілін. Атропін отримують із блекоти,
дурману, беладони.
Платифілін міститься у жовтозіллі широколистому. Для нього характерні також гангліоблокувальні та міотропні спазмолітичні властивості, він пригнічує судиноруховий центр.
Метацин, атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін),
тропікамід і гоматропін – синтетичні препарати.
Усі вищеназвані препарати за виключенням пірензепіну не проявляють селективності дії: вони блокують всі підтипи М-холінорецепторів (М1, М2, М3, М4, М5).
Синтетичний препарат метацин має четвертинний атом азоту і завдяки цьому діє тільки на периферичні М-холінорецептори.
Гоматропін і тропікамід застосовують тільки у вигляді очних
крапель, тому, що діють тільки на М-холінорецептори ока.
Іпратропію бромід використовується у вигляді інгаляцій: він діє лише на М-холінорецептори бронхів і не дає резорбтивних ефектів.
Пірензепін блокує М1-холінорецептори парасимпатичних гангліїв, які знаходяться в стінці шлунка. Препарат застосовують при гіперацидних станах як антисекреторний засіб.
Синтезовані також центральні М-холіноблокатори: амізил та метамізил, які блокують переважно М-холінорецептори у ЦНС.
Механізм М-холіноблокувальної дії найбільш детально вивчений
у атропіну. Атропін є рацемічною сумішшю лівообертального (біологічно активного) та правообертального (порівняно малоактивного)
гіосцинаміну. Периферичні ефекти атропіну пов`язані в основному з
наявністю у препараті лівообертального гіосцинаміну, а центральні
обумовлені наявністю правообертального ізомеру.
Установлено, що атропін взаємодіє з аніонним пунктом
М-холінорецептора. Зв`язування з естеразним пунктом не відбувається, оскільки цьому запобігає дуже велика відстань між атомом азоту і
складноефірним зв`язком у молекулі атропіну. Однак така взаємодія
атропіну з М-холінорецептором робить неможливим взаємодію з ним
ацетилхоліну. Спорідненість атропіну до М-холінорецепторів у
1 000 разів вища, ніж у ацетилхоліну. Молекула атропіну закриває не
1, а 4 холінорецептори, тому антагонізм між атропіном і ацетилхоліном практично однобічний.
Пригніченню М-холінорецепторів при введенні атропіну передує
короткочасна фаза їх стимуляції, що пов`язано із впливом малих доз
153
атропіну на М2-холінорецептори пресинаптичної мембрани і стимуляцією виділення ацетилхоліну. Цю властивість атропіну використовують гомеопати, коли призначають Atropa belladonna. Гомеопатія – це
окремий напрям у медицині. На відміну від того напряму, який вивчаємо ми, – алопатичного, в якому лікування проводиться від протилежного, гомеопатія базується на лікуванні подібного подібним.
На Н-холінорецептори в терапевтичних дозах атропін практично
не діє. Блокада цих рецепторів можлива лише при застосуванні великих доз атропіну.
При введенні в організм атропіну в терапевтичних дозах у результаті блокади М-холінорецепторів спостерігаються такі ефекти.
1 Збільшення частоти серцевих скорочень, попередження вагусних впливів на серце (вагусне припинення роботи серця). Тахікардія,
особливо значна (більше 100 скорочень за 1 хвилину), розцінюється
як небажане явище, оскільки вона супроводжується виснаженням міокарда. Ступінь збільшення частоти скорочень залежить від дози препарату і вихідного тонусу блукаючого нерва. У дітей і людей похилого віку часто спостерігається природний максимальний ритм, і М-холіноблокатори не викликають у них істотного прискорення пульсу.
Так, у маленьких дітей тахікардія буде відсутня через недорозвинений
вагус. Тахікардія найбільш виражена у молодих людей віком 17–
22 роки. Іншою зміною в діяльності серця при введенні М-холіноблокаторів буде полегшення провідності. Коронарний кровотік під
дією цих препаратів посилюється, однак розширення судин не компенсує різкого збільшення потреби міокарда у кисні.
2 Розширення бронхів. М-холіноблокатори більш ефективні при
бронхоспазмі, викликаному антихолінестеразними засобами, М-холіноміметиками. При лікуванні бронхіальної астми вони поступаються
препаратам групи адреналіну.
3 Спазмолітичний ефект в інших порожнистих органах (шлунково-кишковий тракт, жовчні і сечовивідні шляхи). У результаті такої дії
знижується як тонус, так і перистальтика кишечнику. Швидкість проходження харчових мас сповільнюється. Тому атропіну сульфат протипоказаний при схильності до парезу кишечнику, при паралітичному
ілеусі. За рахунок розслаблення жовчовивідних шляхів покращується
відтік жовчі із міхура і тиск у ньому знижується. Тонус сечовивідних
шляхів знижується, особливо якщо він був підвищений.
154
4 Пригнічення секреції слинних, бронхіальних, потових, шлункових та залоз кишечнику. Зниження секреції бронхіальних залоз
М-холіноблокаторами має важливе значення у профілактиці післяопераційних ателектазів (спадання тканини) легенів і пневмоній. Оскільки вагус є основним секреторним нервом шлунка, зниження його тонусу призводить до зменшення кількості шлункового соку. Продукція
соляної кислоти знижується менше, ніж продукція муцину і ферментів, яка в основному контролюється вагусом. У людей із виразковою
хворобою шлунка і 12-палої кишки з гіперсекрецією атропін у терапевтичних дозах має незначний терапевтичний ефект. Він досить активний лише в дозах, які викликають безліч побічних ефектів. Інші М-холіноблокатори за своїм впливом на секрецію поступаються атропіну
сульфату.
5 Розширення зіниць, параліч акомодації і підвищення внутрішньоочного тиску. Механізм дії М-холіноблокаторів на око прямо протилежний дії пілокарпіну: вони блокують круговий м`яз райдужки і
циліарний м`яз. Останній стає більш плоским, цинова зв`язка напружується і розтягує кришталик. Фонтанні простори і шоломів канал
здавлюються, затримуючи відтік рідини із внутрішнього середовища
ока. Завдяки цьому М-холіноблокатори використовуються для розширення зіниць і пригнічення акомодації з діагностичною метою (огляд
очного дна, підбір окулярів та ін.). При запаленні райдужки (іридоцикліт) і травмах ока М-холінолітики призначають для профілактики
зростання райдужки з капсулою кришталика і забезпечення спокою
хворому оку.
6 М-холіноблокатори впливають на центральну нервову систему
(крім метацину, який не проходить через гематоенцефалічний бар`єр).
У великих дозах атропіну сульфат збуджує кору головного мозку, викликає рухове та мовне збудження. Він також стимулює центри дихання і блукаючого нерва. Скополамін суттєво відрізняється від атропіну. У терапевтичних дозах він заспокоює, викликає сонливість, пригнічує екстрапірамідну систему і порушує передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони спинного мозку (застосовують при
паркінсонізмі). М-холіноблокатори сприяють також послабленню вестибулярних розладів, які виникають після операції на внутрішньому
вусі, при закачуванні (морська та повітряна хвороби). У даних випадках призначають скополамін.
155
7 Препарати групи атропіну мають також слабовиражені місцевоанестезувальні властивості, загальну аналгетичну дію і здатні викликати гіперемію тканин при місцевому застосуванні. У зв`язку з цим
деякі препарати (екстракт беладони, олія блекоти) використовують у
мазях і лініментах при ударах, розтягненнях, запаленнях суглобів та
м`язів.
Такі основні особливості фармакодинаміки М-холіноблокаторів,
що лежать в основі їх клінічного застосування. Ці препарати дещо
відрізняються один від одного за спектром фармакологічної активності. Так, найбільш видиме розширення бронхів викликають метацин,
атропін та атровент, менше – скополамін та платифілін. Спазмолітична дія на кишечник, жовчо- та сечовивідні шляхи за рахунок М-холіноблокувального ефекту значно виражена у скополаміну, атропіну і
метацину, менш виражена у платифіліну. В той самий час спазмолітичний ефект за рахунок безпосереднього міотропного впливу добре
виражений у платифіліну і практично відсутній у атропіну, скополаміну та метацину. Скополамін сильніше діє на око і секрецію залоз,
але його дія менш тривала, ніж у атропіну сульфату.
М-холіноблокатори знайшли застосування у медичній практиці в
таких напрямах.
1 У складі засобів для премедикації (підготовки хворого до наркозу) з метою зменшення секреції слинних і бронхіальних залоз і
профілактики рефлекторного припинення роботи серця та аспірації
блювотних мас (атропін, метацин, скополамін).
2 При брадіаритміях, які пов`язані з порушенням атріовентрикулярної провідності, блокадами в шлуночкових відділах провідної системи серця, іноді – при вираженій синусовій брадикардії, в тому числі
в початковій стадії інфаркту міокарда, застосовують атропін та препарати беладони.
3 При спастичних станах гладенької мускулатури порожнистих
органів – кишечнику, жовчо- та сечовивідних шляхів – застосовують
атропін, платифілін, препарати беладони (настойка, екстракт у вигляді
ректальних свічок). Платифілін дещо менш активний, ніж атропін, як
М-холіноблокатор, але він має також пряму міотропну спазмолітичну
дію на гладенькі м`язи при спазмах (у тому числі і судин) і тому краще переноситься. Метацин не проникає до ЦНС і має більш виражену,
ніж у атропіну, периферичну М-холіноблокувальну дію. Для купіру156
вання ниркової та печінкової коліки препарати вводять під шкіру або
внутрішньом`язово.
4 При нападах бронхіальної астми (метацин, атропін та іпратропію бромід, який застосовується лише у вигляді інгаляцій).
5 При гіперкінезах – хвороба Паркінсона, паркінсонізм (метамізил, скополамін, але не атропін).
6 Для розширення зіниць і паралічу акомодації (при місцевому
застосуванні) з діагностичною (платифілін, гоматропін, тропікамід)
або з лікувальною (атропін, скополамін, гоматропін, тропікамід) метою. Вибираючи препарат для конкретної мети, орієнтуються на тривалість дії препаратів на око: атропін – 7–12 днів, скополамін – 3–
6 днів, гоматропін (застосовується тільки місцево) – 1–2 дні, платифілін – 3–6 годин. Найбільш коротку дію на око має тропікамід (2–6 години).
7 При виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, гіперацидних
станах (пірензепін усередину у таблетках або внутрішньом`язово чи
внутрішньовенно в ін`єкціях, атропін або платифілін у краплях, препарати беладони у порошках, таблетках).
8 Для профілактики і лікування кінетозів (морської та повітряної
хвороби) та інших захворювань, які супроводжуються вестибулярними розладами (скополамін, «Аерон»).
9 Як антидоти при отруєнні М-холіноміметиками та антихолінестеразними засобами (атропін).
10 Центральні М-холіноблокатори (метамізил) зменшують інтенсивність розвитку набряків мозку при травмах черепа. Позитивну дію
описано також при застосуванні метамізилу у дітей з руховими розладами у зв`язку з родовою травмою.
М-холіноблокатори протипоказані хворим на глаукому і при тяжких ураженнях міокарда (небезпека виснаження серця внаслідок тахікардії), паралітичній непрохідності кишечнику, виразкових гінгівітах,
стоматитах, глоситах, у період лактації і при дисменореях.
Одна із причин гострого отруєння атропіном – уживання дітьми
ягід беладони, дурману, блекоти (смерть може настати, якщо дитина
з`їсть 1–2 ягоди беладони або дурману, 3–10 ягід блекоти). Перші
симптоми отруєння з`являються через 2–3 години: сухість у роті і глотці, сильна спрага, порушення ковтання, втрата голосу, мідріаз і параліч акомодації, задишка, сухість і почервоніння шкіри, іноді скарла157
тиноподібні висипання. Потім виявляються такі мозкові явища: веселий настрій, швидка зміна думок, говірливість, притуплення чутливості, рухове збудження, зорові та слухові галюцинації. Мозкові явища в
поєднанні із сильною спрагою і неможливістю проковтнути воду роблять картину гострого отруєння атропіном схожою на боязнь води при
сказі.
Через деякий час збудження змінюється депресією, психічною
пригніченістю. У легких випадках з`являються загальна слабість і сонливість, у тяжких – розвивається кома (температура тіла, до цього
підвищена, знижується; розвиваються гостра серцево-судинна недостатність, гіпоксія) і настає смерть від припинення дихання. Смертельна доза для дорослих – 150–200 мг атропіну, для дітей шкільного
віку – 10–15 мг. Антидотів атропіну не знайдено.
Допомога: промити шлунок активованим вугіллям, дати сольовий
проносний засіб, внутрішньовенно ввести кровозамінники (гемодез та
ін.), купірувати судоми. Вводять функціональний антагоніст – прозерин. Якщо дитина залишилася живою протягом 36–48 годин, то загроза смерті минула.
Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
ГАНГЛІОБЛОКАТОРИ
Цю групу препаратів об`єднує здатність блокувати Nn-холінорецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв, мозкового
шару надниркових залоз, каротидного клубочка. Блокада рецепторів
відбувається за конкурентним типом.
Початок вивченню гангліоблокаторів поклав Ленглі, який у
1890 році виявив здатність нікотину переривати передачу збудження у
симпатичних вузлах. Однак практичного значення для медицини цей
алкалоїд не мав у зв`язку з високою токсичністю і наявністю фази
стимуляції перед блокадою. Наступним кроком вперед у розробленні
фармакології гангліоблокаторів були роботи Дейла (1904 р.), Дейла і
Берна (1915 р.). Вони відкрили перший препарат із чисто гангліоблокувальними властивостями, без фази збудження – тетраетиламоній.
Однак застосовувати його в клініці почали лише через 30 років. Препарат виявився ефективним при гіпертонічній хворобі, що стало поштовхом до інтенсивних пошуків більш активних і менш токсичних
засобів. На цей час ця група налічує десятки сполук.
158
Класифікація гангліоблокаторів залежно від тривалості дії:
1 Препарати короткої дії (тривалість дії – 15–25 хвилин): гігроній
(трепирію йодид).
2 Препарати середньої тривалості дії: бензогексоній (гексаметонію бензосульфонат) (2–4 години), пентамін (азаметонію бромід) (1–2 години), пахікарпін (6–8 годин).
3 Препарати тривалої дії: пірилен (пемпидину тозилат) (8–
12 годин).
З усієї групи лише два препарати мають третинний азот і проникають до ЦНС: пахікарпін і пірилен. Усі інші препарати є четвертинними
азотистими сполуками і не виявляють центральних ефектів.
У результаті блокади симпатичних і парасимпатичних гангліїв відбувається так звана «фармакологічна денервація» органів – первинний контроль над їх функцією втрачається або значно послаблюється.
Особливо виражені зміни спостерігаються у діяльності серцевосудинної системи. Судини розширюються, оскільки надходження судинозвужувальних імпульсів через симпатичні ганглії перерване гангліоблокаторами. Великою мірою розширюються артеріоли, дрібні артерії; меншою мірою – венули. Артеріальний тиск знижується. Кров
перерозподіляється у судини нижньої частини тулуба, наповнення малого кола кровообігу і тиск у ньому знижуються. Внаслідок зниження
АТ кровотік у нирках і утворення сечі зменшуються. Навантаження на
серце (робота лівого шлуночка) знижується внаслідок зменшення венозного повернення і судинного опору. Прямого пригнічувального
впливу на міокард гангліоблокатори не виявляють. Серцево-судинні
рефлекси, у тому числі й патологічні (наприклад, при інфаркті міокарда, операційній травмі, шоку), блокуються. У пацієнтів із крововтратою пригнічення компенсаторних рефлексів може призвести до небезпечного зниження АТ. Зниження АТ нижче 80–70 мм рт. ст. супроводжується симптомами кисневого голодування мозку і серця. З інших ефектів гангліоблокаторів потрібно згадати блокаду Н-холінорецепторів мозкового шару надниркових залоз, у результаті чого секреція адреналіну значно знижується. Це також сприяє зниженню артеріального тиску і послабленню судинних реакцій на різноманітні
впливи.
Блокада парасимпатичних і симпатичних гангліїв, через які здійснюється іннервація шлунка і кишечнику, спричиняє послаблення їх сек159
реторної і моторної функцій. Ця властивість гангліоблокаторів використовується під час лікування виразкової хвороби, однак можливість розвитку небезпечної гіпотонії змушує проводити таку терапію лише в
умовах стаціонару. З іншого боку, при тривалому лікуванні гангліоблокаторами гіпертонічної хвороби блокада парасимпатичної іннервації
кишечнику спричиняє запори, які важко піддаються терапії.
Деякі гангліоблокатори (пахікарпін та ін.) стимулюють скоротливу
діяльність матки і використовуються для прискорення пологів. Цей ефект
обумовлений блокадою нижнього мезентеріального ганглія, блокадою
симпатичних гангліїв та безпосередньою дією препаратів на міометрій.
Крім того, гангліоблокатори стимулюють задню частку гіпофіза і сенсибілізують міометрій до фолікуліну та окситоцину.
Тяжким ускладненням, пов`язаним із застосуванням гангліоблокаторів, є виражена гіпотонія. Внаслідок блокади симпатичних гангліїв і
мозкового шару надниркових залоз пригнічуються судинні рефлекси,
що беруть участь у перерозподілі крові при зміні положення тіла. Завдяки вазі кров збирається у судинах нижньої частини тіла. Гостре знекровлення мозку під час зміни положення тіла із горизонтального на
вертикальне призводить до запаморочення та втрати свідомості (ортостатичний колапс). Для попередження цього побічного ефекту пацієнтам
рекомендується після приймання гангліоблокаторів лежати протягом
2 годин. При тривалій гіпотонії можливі тяжкі ускладнення (поява осередків некрозу в мозку, інфаркт міокарда, тромбоз мозкових та коронарних судин, судин сітківки, небезпечна ниркова недостатність).
Симптоми передозування гангліоблокаторів досить характерні: частий ниткоподібний пульс, низький артеріальний тиск, розширені зіниці,
які не реагують на світло, тепла та суха шкіра, непритомний стан.
Виведення із колапсу, який спричинений передозуванням гангліоблокаторів, потребує екстреної фармакотерапії. При цьому потрібно
пам`ятати, що при гангліонарному блоці зберігається здатність гладеньких м`язів судин відповідати на дію судинозвужувальних засобів.
Більш того, чутливість судинної стінки до таких речовин зростає. Тому при передозуванні гангліоблокаторів необхідно ввести судинозвужувальні засоби із групи адреноміметиків. Найбільш надійної нормалізації артеріального тиску досягають шляхом внутрішньовенного
введення розчину норадреналіну, мезатону або ефедрину. Якщо це
зробити неможливо (відсутність системи для вливань, необхідність
транспортування хворого), то потрібно призначити мезатон або ефед160
рин внутрішньом`язово кожні 1–1,5 години до стійкої нормалізації
кров`яного тиску.
Гангліоблокатори застосовують у клінічній практиці за такими
показаннями.
1 Для штучної (керованої) гіпотонії у процесі об`ємних дуже травматичних операцій на головному мозку, органах таза, судинах та ін.
Тимчасове зниження АТ до 70–80 мм рт. ст. у поєднанні з підніманням частини тіла, на якій проводиться операція, створює сприятливі
умови для роботи хірурга і зменшує крововтрату. У цьому разі вводять гігроній (значно рідше – пентамін або бензогексоній) внутрішньовенно під постійним контролем АТ.
2 Гострий набряк мозку і легенів. При цьому використовують гігроній, бензогексоній або пентамін внутрішньовенно під контролем АТ.
3 Екстрена терапія гіпертонічних кризів (пентамін або бензогексоній внутрішньовенно або внутрішньом`язово).
4 Лікування тяжких форм гіпертонічної хвороби. Зараз із цією
метою гангліоблокатори застосовують рідко і лише в умовах стаціонару. Частіше за інші для цього використовують пірилен.
5 Для лікування облітеруючого ендоартеріїту та хвороби Рейно.
6 Для лікування виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки
(але необхідно зазначити, що на даний момент гангліоблокатори для
цієї мети майже не застосовуються).
7 Слабка пологова діяльність (застосовують пахікарпін, але дуже
рідко).
Не можна застосовувати гангліоблокатори при захворюваннях,
коли зниження артеріального тиску може виявитися вкрай небезпечним:
– гіпотонія різної етіології;
– ішемічний інсульт;
– коронарна недостатність;
– порушення функції нирок і печінки;
– атеросклероз;
– глаукома.
161
МІОРЕЛАКСАНТИ
Під цією назвою об`єднують засоби, які вибірково блокують
Nm-холінорецептори поперечносмугастої мускулатури, у тому числі й
дихальної, що її розслаблює.
Родоначальником цієї групи препаратів є кураре – отрута для
стріл, що складається із суміші екстрактів із південноамериканських
рослин різних видів Strychnos та ін.
Перші відомості про застосування індіанцями цієї отрути надійшли до Європи з експедицією Колумба у 1449 році. Механізм дії цієї
сильнодіючої отрути довго залишався невідомим і був уперше розкритий у дослідах К. Бернара (1851 р.) і Є. В. Пелікана (1857 р.). Вони
встановили, що кураре розслаблює м`язи за рахунок порушення передачі збудження з нервів на м`язи. Ця дія поширюється також і на дихальну мускулатуру, порушення її роботи спричиняє швидку смерть.
Тому перші спроби застосування кураре для лікування правця були не
завжди успішними. Лише з удосконаленням техніки штучної вентиляції легенів і стандартизації препаратів кураре стало можливим їх безпечне застосування.
Більшість препаратів цієї групи в першу чергу блокують нервовом`язові синапси обличчя та шиї, потім – кінцівок та тулуба. Більш
стійкими до дії міорелаксантів є дихальні м`язи. В останню чергу розвивається параліч діафрагми, що супроводжується припиненням дихання.
Широке застосування кураре у хірургічній практиці розпочалося
з 1942 року, коли канадські анестезіологи Гриффіте і Джонсон уперше
довели можливість проведення великих операцій під легким наркозом
на фоні повного розслаблення м`язів із застосуванням кураре. Зараз
значення міорелаксантів у анестезіологічній практиці надзвичайно
велике.
У хімічному відношенні всі міорелаксанти є бісчетвертинними
амонієвими сполуками. Вважають, що відстань між катіонними
центрами їх молекул відображає віддаленість один від одного аніонних центрів Н-холінорецепторів. Для більшості курареподібних засобів оптимальною є відстань між атомами азоту 14–15 Å, що приблизно відповідає довжині ланцюга із 10 вуглецевих атомів). Курареподібні засоби пригнічують нервово-м`язову передачу на рівні постсинаптичної мембрани в результаті взаємодії з N-холінорецепторами кінцевих пластинок.
162
Залежно від механізму блокувальної дії міорелаксанти ділять на
3 групи:
1 Міорелаксанти конкурентної (антидеполяризувальної) дії:
– d-тубокурарину (туборину) хлорид;
– панкуронію бромід;
– піпекуронію бромід
– атракурій.
Тривалість їхньої дії – 20–50 хвилин.
2 Міорелаксанти деполяризувальної дії:
– дитилін (суксаметонію йодид).
Тривалість його дії – 5–10 хвилин.
3 Міорелаксанти змішаної дії:
– діоксоній.
Тривалість його дії – 20–40 хвилин.
Міорелаксанти конкурентного
(антидеполяризувального) типу дії
Зв`язуючись із Nm-рецепторами в поперечносмугастих м`язах, релаксанти цієї групи перешкоджають дії ацетилхоліну. Конкурентні
міорелаксанти у хімічному відношенні не схожі на ацетилхолін. Їх
великі молекули відносно слабко фіксуються на поверхні рецептора і
не проникають всередину волокна. Вони ніби екранують рецептор від
дії медіатору і запобігають розвитку деполяризації. Їх зв`язок з холінорецептором зворотний, і при збільшенні концентрації ацетилхоліну
в синапсі (наприклад, при пригніченні ацетилхолінестерази прозерином) медіатор витісняє релаксант із зв`язку з холінорецептором і відновлює передачу імпульсів.
Релаксанти цієї групи діють 20–50 хвилин, причому при повторному призначенні тієї самої дози тривалість ефекту зростає (явище
кумуляції). Їх використовують, головним чином, під час проведення
тривалих операцій і в терапії правця. За допомогою релаксантів під
час операції досягають повної втрати рухомості пацієнта, що забезпечує роботу хірурга й усуває рухові реакції на операційну травму. Все
це дозволяє проводити будь-які операції під поверхневим наркозом.
Таким чином, не передбачаються ускладнення, що пов`язані з глибоким наркозом. Застосування м`язових релаксантів особливо показане,
коли під час операції прогнозуються розлади дихання (внутрішньог163
рудинні втручання). За допомогою цих засобів виключають природне
дихання і хворого переводять на штучну вентиляцію легенів.
Вибірковість дії конкурентних міорелаксантів на N-холінорецептори м`язів усе ж відносна, і при збільшенні дози або форсованому
введенні вони викликають тимчасову блокаду інших N-холінорецепторів
(вегетативних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз, хеморецепторів судин). У результаті цього може спостерігатися деяке зниження АТ.
Як і гангліоблокатори, міорелаксанти прямо не пригнічують міокард і
практично повністю позбавлені центральної дії.
Якщо до кінця операції дія антидеполяризувальних релаксантів
ще зберігається, нервово-м`язову передачу відновлюють за допомогою прозерину (так звана декураризація). Для цього після введення
внутрішньовенно 0,5–1 мл 0,1 % розчину атропіну сульфату (для блокади М-холінорецепторів) вводять (також у вену) 3–4 мл 0,05 % розчину прозерину. Якщо функція м`язів відновлюється недостатньо, то
цю процедуру повторюють.
Міорелаксанти цієї групи здебільшого частково піддаються метаболізму в печінці, а потім виводяться через нирки. Тривалість їх дії
значною мірою залежить від функціонального стану цих органів. При
повторному введенні названі препарати здатні до кумуляції (особливо
на фоні патології печінки та нирок).
Останнім часом набув широкого застосування новий препарат цієї групи – атракурій (тракріум). Даний засіб практично не кумулює
в організмі, оскільки він частково перетворюється в плазмі крові у
неактивні метаболіти, і його дія не залежить від стану печінки та нирок. Міорелаксуючий ефект атракурію стабільний, легко усувається
прозерином і тому добре керований. Побічних ефектів він практично
не викликає.
Міорелаксанти деполяризувальної дії
Ці засоби структурно дуже близькі до ацетилхоліну і мають спільну з ним здатність збуджувати Nm-холінорецептори і викликати деполяризацію мембран. Молекула дитиліну становить собою дві молекули ацетилхоліну, які з`єднані між собою за допомогою ефірного
зв`язку. Деполяризація кінцевих пластинок виявляється появою судомних сіпань окремих м`язових волокон (фібриляція), потім розвивається розслаблення м`язів. На відміну від ацетилхоліну такі релаксанти або не гідролізуються під дією ацетилхолінестерази (декаметоній),
164
або піддаються інактивації досить повільно (дитилін). Гідроліз дитиліну в основному здійснюється несправжньою холінестеразою плазми,
а не синаптичною ацетилхолінестеразою. Внаслідок повільного розщеплення або «вимивання» з кров`ю міорелаксанту деполяризація залишається стійкою. Таким чином, під впливом деполяризувальних
міорелаксантів мембрана перебуває в стані стійкого збудження, реполяризації її не відбувається і приймати нервові імпульси вона не може.
Фаза деполяризувального блока триває 3–10 хвилин при використанні
дитиліну і приблизно 20–25 хвилин при введенні декаметонію. Якщо
операція до цього часу не закінчена, препарат вводять повторно. Після
введення значних доз деполяризувальних релаксантів (до 1 г дитиліну
і більше), а також у пацієнтів з порушенням нервово-м`язової передачі
(міастенія) після короткочасного відновлення функції м`язів поступово розвивається друга фаза блокади. Механізм її виникнення точно не
відомий. Однак показано, що у цьому разі деполяризувальні релаксанти проникають у товщу м`язового волокна і якимось чином порушують процес збудження. Друга фаза блока наростає поступово, може
тривати кілька годин і стає причиною гіповентиляції і м`язової слабості у післяопераційному періоді. Якщо фаза деполяризації посилюється і пролонгується під дією прозерину, то друга фаза, навпаки, прозерином усувається. Цим користуються у тих випадках, коли проявляються ознаки гіповентиляції після використання великих доз міорелаксанту. Деполяризувальні релаксанти, також як і антидеполяризувальні, не проникають до центральної нервової системи. На відміну від
конкурентних релаксантів вони навіть у значних дозах не пригнічують
передачу імпульсів у гангліях вегетативної нервової системи. Навпаки, при їх введенні іноді відзначаються короткочасні холіноміметичні
ефекти. Всі вони усуваються атропіном. Із групи деполяризувальних
міорелаксантів частіше за інші використовують дитилін. Він призначається переважно у тих випадках, коли необхідне короткочасне розслаблення скелетних м`язів. При великих оперативних втручаннях дози
дитиліну можуть вводитися внутрішньовенно кілька разів.
При передозуванні дитиліну потрібно вводити плазму крові або
кров, що містить псевдохолінестеразу, яка гідролізує дитилін.
Застосовують міорелаксанти у таких випадках.
1 Розслаблення голосової щілини, м`язів глотки і шиї перед інтубацією (дитилін).
165
2 Розслаблення скелетних м`язів хворого при хірургічних втручаннях під наркозом. Це головна мета застосування недеполяризувальних міорелаксантів (тубокурарину, атракурію та інших) і дитиліну
(фракційно або крапельно).
3 Для переведення хворих з тяжкими отруєннями (снодійними
препаратами, транквілізаторами, судомними отрутами та іншими) і
недостатністю дихання на штучну вентиляцію легенів (ШВЛ), яка попереджає смерть пацієнтів від прогресуючої гіпоксії, те ж саме – при
консервативному лікуванні хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою, інсультом, набряком мозку, менінгітом, станом після припинення роботи серця, гіпоксичною комою різної природи (тубокурарин та
інші).
4 Для купірування судом і переведення хворих на ШВЛ при тяжкій формі правця, коли судоми не вдається надійно купірувати введенням так званих центральних міорелаксантів (сибазон та інші). В
особливо тяжких випадках хворого необхідно тримати постійно під
міорелаксацією від 2–3 до 7–10 днів.
5 В ортопедичній практиці іноді використовують міорелаксанти
(тубокурарин, дитилін та інші) для розслаблення м`язів під час репозиції кісткових уламків, вправленні вивихів та інших процедурах.
У людей з генетично зумовленою недостатністю холінестерази
крові дитилін може викликати тривале апное (6–8 годин замість 5–
10 хвилин).
М- ТА Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
Препарати цієї групи: апрофен, спазмолітин, феніверин та інші.
Ці препарати блокують як М-, так і Н-холінорецептори, суттєво
поступаючись силами М-блокувальної дії препаратам групи атропіну і
Н-блокувальної дії – гангліоблокаторам. Більшість із препаратів цієї
групи проникають до ЦНС і мають помірну центральну холіноблокувальну дію. М-, Н-холіноблокатори виявляють також міотропну спазмолітичну дію і досить добре розслабляють гладенькі м`язи внутрішніх органів та судин.
Практичне значення мають такі ефекти цих препаратів:
– спазмолітичний;
– здатність знижувати секреторну функцію шлунка;
– судинорозширювальний.
Застосовують препарати цієї групи за такими показаннями.
166
1 Спастичні стани гладенької мускулатури порожнистих органів –
спастичні коліти, пілороспазм, печінкова та ниркова коліки.
2 Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки (призначаються
досить рідко).
3 Спазм периферичних судин (облітеруючий ендоартеріїт і т. п.),
спазм коронарних та мозкових судин. У цих випадках більшу ефективність виявляє апрофен.
Призначають препарати всередину 2–4 рази на день; апрофен
можна також вводити під шкіру та внутрішньом`язово.
Властивості М-, Н-холіноблокатора виявляє також феніверинію
бромід. Він разом з папавериноподібним засобом пітофенону гідрохлоридом та анальгіном входить до складу комбінованого препарату
«Баралгін» (аналогічні препарати – «Спазмалгон», «Максиган», «Триган» та ін.). Баралгін широко застосовується для зняття спазмів і болю
при сечо- та жовчокам`яній хворобах, кишковій коліці, при спазмах
коронарних та мозкових судин.
Застосування М-, Н-холіноблокаторів супроводжується численними побічними ефектами: запамороченням, головним болем, сухістю
у роті, гіпотонією, порушенням зору та ін.
Протипоказані препарати цієї групи при глаукомі.
ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ У ДІЛЯНЦІ
АДРЕНЕРГІЧНИХ СИНАПСІВ
(АДРЕНОТРОПНІ ПРЕПАРАТИ)
Медіатором в адренергічних синапсах є норадреналін. Хімічно
близький до нього адреналін виробляється клітинами мозкового шару
надниркових залоз і виділяється ними безпосередньо в кровотік. Таким чином, адреналін є гормоном. Рідко роль медіатору в закінченнях
адренергічних волокон відіграє дофамін. Ці три речовини не тільки
схожі за хімічною будовою (належать до катехоламінів), але й за фармакологічною дією. Передача імпульсів в адренергічних синапсах підлягає розглянутим вище закономірностям. Відмінності стосуються в
основному хімічного боку процесу.
Вихідним продуктом для синтезу катехоламінів (КА) є амінокислота тирозин. У свою чергу, тирозин може утворюватися у печінці із
167
фенілаланіну. Утворення із тирозину ДОФА і дофаміну відбувається у
цитозолі; останній активно поглинається гранулами, що містять необхідні ферменти, за допомогою яких відбувається подальше перетворення дофаміну. У норадренергічних синапсах із нього утворюється
норадреналін, а в адренергічних (нейрони деяких ділянок ЦНС, мозковий шар надниркових залоз) – адреналін. У дофамінергічних синапсах синтез припиняється на стадії утворення дофаміну, який і відіграє
роль медіатору.
Депонування КА в гранулах відбувається за рахунок зв`язування
зі специфічним білком та АТФ. Розрізняють три форми КА, які знаходяться у нервових закінченнях:
– резервний пул, що міститься в гранулах (до 80 % депонованих
КА) і не звільняється при надходженні нервового імпульсу, аж доки
не вичерпаються інші пули медіатору;
– мобілізаційний пул ІІ (близько 20 %) безпосередньо викидається
в синаптичну щілину при надходженні імпульсу;
– мобілізаційний пул І (близько 30–40 % загальної кількості КА у
нервовому закінченні) – це молекули медіатору, які реабсорбовані із
синаптичної щілини, і надлишкова кількість синтезованого медіатору,
що не депонується в гранулах після їх насичення.
КА легко витісняються із останнього пулу при введенні адреноміметиків непрямої дії – ефедрину, фенаміну та інших. Між трьома
пулами КА існує динамічна рівновага. Звільнення КА закінченнями
волокон відбувається так само, як і звільнення ацетилхоліну. Гормон
мозкового шару надниркових залоз адреналін надходить до органів із
течією крові й поглинається клітинами. Він також депонується у нервових закінченнях і разом із норадреналіном може виділятися у синаптичну щілину.
Інактивація норадреналіну, який виділився, відбувається за участі
двох ферментів:
– внутрішньоклітинне окиснювальне дезамінування за допомогою
моноамінооксидази (МАО) мітохондрій (таким шляхом інактивується
близько 1–20 % медіатору); МАО також міститься в печінці та інших
тканинах і забезпечує інактивацію порцій медіатору, який дифундує із
синапсів, а також КА, що виділяються мозковим шаром;
– метилювання за допомогою особливого ферменту, що знаходиться у постсинаптичних мембранах, а також у мембранах печінкових та
168
інших клітин – катехол-ортометилтрансферази (КОМТ) (таким шляхом інактивується близько 80–90 % медіатору).
У цілому інактивується незначна кількість медіатору, який виділяється в синаптичну щілину. Більша частина його (близько 80 %)
швидко «захоплюється» пресинаптичними закінченнями і повторно
використовується для забезпечення синаптичної передачі імпульсів.
Нові уявлення про процеси передачі імпульсів у адренергічних
синапсах свідчать про участь ацетилхоліну у цьому процесі. Згідно з
останніми даними нервовий імпульс спричиняє попереднє звільнення
невеликої порції ацетилхоліну («затравка»), який діє на мобільні запаси норадреналіну і викликає його викид у синаптичну щілину і передачу імпульсу. У цьому процесі беруть участь іони Са2+.
Будова адренергічного синапсу
(за Харкевичем Д.О.)
Тирозин
ДОФА
НА
Дофамін β
2
α2
(−)
МАО
Норадреналін
(+)
НА
КОМТ
α2
α1
β1
β2
Адренергічні синапси знаходяться на периферії в ділянці закінчень постгангліонарних симпатичних волокон. Крім того, адренорецептори виявлені у ЦНС (у гіпоталамусі, висхідній ретикулярній формації, меншою мірою – у гіпокампі, амигдалярному комплексі).
Так само, як і холінорецептори, адренорецептори постсинаптичної мембрани неоднорідні. Роботами Алквіста (1948 р.) та інших фармакологів доведено, що адренорецептори можна розділити на α- та
β-адренорецептори. У свою чергу, кожний тип поділяють на підтипи:
α1- та α2-, β 1-, β 2- та β 3-адренорецептори.
α1-Адренорецептори локалізовані постсинаптично, α2-адренорецептори – пре- і постсинаптично. Значення пресинаптичних α2-адренорецепторів полягає в здійсненні зворотного негативного зв`язку, за
169
допомогою якого регулюється звільнення норадреналіну в синапс. Постсинаптичні α2-адренорецептори розміщені поза синапсами. У судинах
вони локалізуються у внутрішньому шарі, який не іннервується. Очевидно, вони збуджуються в основному циркулюючим у крові адреналіном
(α1-адренорецептори збуджуються переважно норадреналіном).
Серед постсинаптичних β-адренорецепторів виділяють β 1- (наприклад, у серці) і β 2-адренорецептори (у бронхах, судинах, матці,
кишечнику). Постсинаптичні β 2-адренорецептори розміщені поза синапсами, вони збуджуються циркулюючим у крові адреналіном. Виявлені також пресинаптичні β 2-адренорецептори. Вони здійснюють
позитивний зворотний зв`язок (при їх стимуляції збільшується кількість норадреналіну, що викидається у синаптичну щілину). Нещодавно відкриті β 3-адренорецептори. Вони локалізовані у жировій тканині, у гладеньких м`язах шлунково-кишкового тракту та жовчного міхура, у серці. Значення β 3-адренорецепторів у гладеньких м`язах невідоме. Стимуляція їх у жировій тканині приводить до активації процесів ліполізу та термогенезу.
Роль α-адренорецепторів у організмі остаточно не з`ясована.
Припускають, що α1-адренорецептори, активуючи (через Gq-білки)
фосфоліпазу С, стимулюють утворення ІТД і ДАГ, сприяють виходу
кальцію із внутрішньоклітинних депо й активації відповідних протеїнкіназ. Це спричиняє скорочення гладеньких м`язів. α2-Адренорецептори пригнічують аденілатциклазу (через Gi-білки) і зменшують
утворення цАМФ у клітинах. При цьому знижується активність
цАМФ-залежних протеїнкіназ. Можливо, що деякі ефекти (гальмування викиду медіаторів із пресинаптичних закінчень) пов`язані також
із посиленням виходу калію із клітин, гіперполяризацією мембрани та
утрудненням активації кальцієвих каналів.
Механізм сполучення β-адренорецепторів з функціями клітин вивчений краще. β 1- і β 2-адренорецептори через Gs-білки активують аденілатциклазу й інтенсифікують утворення цАМФ у клітинах. Активовані цАМФ-залежні протеїнкінази змінюють метаболізм і функціональну активність клітин. Наприклад, у міокарді стимуляція β 1-адренорецепторів сприяє надходженню кальцію через клітинні мембрани і
посиленню всіх функцій серця; у гладеньких м`язах активація β 2-адренорецепторів спричиняє розслаблення волокон. Це відбувається, можливо, за рахунок фосфорилювання (переходу в неактивну форму) кі170
нази легких ланцюгів міозину і полегшення процесу видалення вільного кальцію із цитоплазми клітин.
Локалізація в організмі та функціональне значення
адренорецепторів
1 α-Адренорецептори переважно локалізовані на постсинаптичних мембранах у ділянці закінчень постгангліонарних симпатичних
волокон:
– у гладеньких м`язах судин шкіри, слизових оболонок, нирок, органів черевної порожнини (шлунка, кишечнику та ін.);
– у радіальному м`язі райдужки;
– у сфінктерах шлунка, кишечнику, сечового міхура;
– у печінці (мало; стимулюють глікогеноліз).
2 β-Адренорецептори локалізовані переважно на постсинаптичних мембранах:
– у гладеньких м`язах судин скелетних м`язів, легенів, мозку, печінки; коронарних судин;
– у серці – у ділянці синоатріального та атріовентрикулярного вузлів
і міокарді (β 1-адренорецептори);
– у гладеньких м`язах бронхів;
– у гладеньких м`язах кишечнику;
– в епітелії циліарного тіла ока (β 1-адренорецептори).
З активацією α-адренорецепторів пов`язані стимулювальні ефекти катехоламінів, а з активацією β-адренорецепторів – гальмівні. Виняток становлять β 1-адренорецептори серця та епітелію циліарного
тіла ока. У цих органах вони виконують стимулювальну функцію.
АДРЕНОМІМЕТИКИ
Засоби, які діють у ділянці адренергічних синапсів, ділять на адреноміметики та адреноблокатори.
Адреноміметики – це препарати, які активують адренорецептори.
Вони поділяються за вибірковістю дії на α- та β-адренорецептори та
їхні підтипи, а також за силою і тривалістю дії.
Адреноміметики можуть збуджувати адренорецептори безпосередньо («пряма» дія) або діяти опосередковано через ендогенні катехоламіни («непряма» дія).
171
Класифікація адреноміметиків
1 Засоби, що невибірково збуджують α- і β-адренорецептори:
1.1 α- і β-адреноміметики прямої дії:
– адреналіну гідрохлорид (епінефрин) (α1, α2, β 1, β 2, β 3),
– норадреналіну гідротартрат (норепінефрин) (α1, α2, β 1).
1.2 α- і β-адреноміметики непрямої дії (симпатоміметики):
– ефедрину гідрохлорид,
– фенамін.
2 Засоби, що збуджують α-адренорецептори:
– мезатон (фенілефрин) (α1),
– нафтизин (нафазолін) (α2),
– галазолин (ксилометазолін)
3 Засоби, що збуджують β-адренорецептори:
– ізопреналін (ізадрин) (β 1, β 2),
– салбутамол (вентолін), фенотерол (партусистен, беротек), тербуталін (бриканіл) (β 2),
– добутамін (добутрекс) (β 1).
α-, β-АДРЕНОМІМЕТИКИ НЕВИБІРКОВОЇ
ПРЯМОЇ ДІЇ
До цієї групи відносять адреналін (епінефрин) (збуджує α1-, α2-,
β 1-, β 2-, β 3-адренорецептори) та норадреналін (норепінефрин) (збуджує α1-, α2-, β 1-адренорецептори).
Адреналін (епінефрин) діє на всі типи адренорецепторів. Найбільш чутливі до нього β-адренорецептори, вони збуджуються при менших концентраціях засобу в крові. При великих концентраціях препарату
(наприклад, при внутрішньовенному введенні) утворюється такий рівень
препарату у крові, який достатній для збудження обох типів адренорецепторів.
Найбільше значення у фармакології має вплив адреналіну на серцево-судинну систему, тонус гладенької мускулатури бронхів та обмін
речовин.
Адреналін збуджує β 1-адренорецептори синусного вузла серця,
посилюючи його автоматичну діяльність. Частота серцевих скорочень
збільшується. Тому введення адреналіну у порожнину лівого шлуночка в поєднанні з масажем серця (для того щоб адреналін надійшов із
172
кров`ю у коронарні судини і досягнув синусного вузла) може відновити роботу серця при її припиненні.
Адреналін прискорює проведення імпульсів по провідній системі
серця і може послаблювати блоки. Збудливість серцевого м`яза також
під дією адреналіну підвищується. Останній ефект може стати причиною появи екстрасистол.
Адреналін збільшує силу серцевих скорочень. Основний механізм
цієї дії пов`язаний із впливом на обмін вуглеводів, жирів та іонів кальцію у серцевому м`язі. При цьому адреналін через β 1-адренорецептори за участю Gs-білків стимулює аденілатциклазу і сприяє
утворенню із АТФ цАМФ у клітинах. Це приводить до активації ліпази (гідроліз жирів), фосфорилази (гідроліз глікогену) і сприяє виходу
іонів кальцію у цитоплазму через клітинні мембрани. У процесі подальшого окиснення жирних кислот і глюкози утворюється енергія, а
збільшення вмісту іонізованого кальцію (активатор м`язового скорочення) спричиняє збільшення сили скорочень міокарда. У результаті
зростають хвилинний і ударний об`єми. Однак у процесі посиленого
розпаду глікогену та жирів різко підвищується використання кисню
міокардом. За наявності патологічних змін у коронарних судинах
швидко розвивається гіпоксія серцевого м`яза. При порушенні обміну
настає виснаження резервів і розвивається гостра серцева недостатність. Тому адреналін не застосовується для лікування серцевої недостатності. Навпаки, при захворюваннях серця і коронарних судин адреналін протипоказаний.
Одержані дані про те, що адреналін (введений в організм, а також
секретований наднирковими залозами) може вибірково поглинатися із
крові серцем. Там він зв`язується з білками, які захищають його від
розкладання. При підвищенні тонусу симпатичної іннервації (психічне та емоційне збудження) адреналін звільняється із зв`язаного стану і
може тривало несприятливо діяти на обмін у серцевому м`язі. Цьому
фактору надають великого значення у виникненні інфаркту міокарда.
Дія адреналіну на судини неоднакова. Збуджуючи α-адренорецептори, він спричиняє скорочення судин шкіри, органів черевної
порожнини, слизових оболонок, а збуджуючи β-адренорецептори –
розширення судин м`язів, серця, мозку та легенів. У цілому це призводить до підвищення АТ і перерозподілу крові. Однак зростає в основному тільки максимальний (систолічний) тиск за рахунок посилення і збільшення частоти серцевих скорочень. Мінімальний (діасто173
лічний) тиск змінюється мало. Частіше він дещо знижується. Це
пов`язане з тим, що загальна ємність судин скелетних м`язів, які розширюються під дією адреналіну, досить велика. Поряд з цим забезпечення ряду тканин і органів киснем може порушуватися аж до утворення осередків некрозу (печінка, нирки, кишечник).
Негативна дія адреналіну на серце, слабкий вплив на діастолічний артеріальний тиск, порушення кровопостачання ряду тканин та
органів роблять адреналін непридатним для лікування гострих гіпотоній. Його можна використовувати лише в крайніх випадках за умов
відсутності інших лікарських засобів для підвищення АТ. Здатність
адреналіну місцево звужувати судини використовується анестезіологами. Його додають до розчинів місцевих анестетиків для зниження
швидкості їх всмоктування. Це забезпечує пролонгування дії препаратів і зниження їх токсичності. Збуджуючи α-адренорецептори селезінки, адреналін викликає її скорочення. При цьому в загальний кровотік
надходить додаткова кількість крові, що може бути корисним при
зниженні АТ.
На мускулатуру ШКТ адреналін діє двояко: тонус сфінктерів
шлунково-кишкового тракту підвищується, а перистальтика шлунка
та кишечнику знижується. У зв`язку з цим даний ефект адреналіну
практичного значення не має.
Збуджуючи β 2-адренорецептори бронхіальних м`язів, адреналін
спричиняє їх розслаблення і розширення просвіту бронхів. Ця властивість широко застосовується для зняття нападів бронхіальної астми.
Дана дія може бути вибірковою і не супроводжуватися підвищенням
тонусу судин і зростанням АТ (при підшкірному введенні препарату,
у зв`язку з повільним його всмоктуванням, у крові створюється порівняно невисока концентрація, яка виявляється достатньою, щоб виникло збудження лише β-адренорецепторів, більш чутливих до дії адреналіну порівняно з α-адренорецепторами).
За ступенем бронхолітичної дії адреналін переважає над лікарськими засобами групи атропіну. Він може застосовуватися для зняття
нападу бронхіальної астми, якщо інші засоби виявилися неефективними. При цьому бажано його застосовувати у вигляді інгаляцій.
Також виявляється сильний вплив адреналіну на вуглеводний обмін. Препарат різко підсилює розщеплення глікогену до глюкози. Рівень останньої у крові зростає. За дією на вуглеводний обмін адреналін
є антагоністом інсуліну. В зв`язку з цим препарат протипоказаний при
174
цукровому діабеті. Поряд з глюкозою адреналін іноді використовується
як засіб «швидкої допомоги» при передозуванні інсуліну.
Адреналін підвищує працездатність скелетних м`язів, особливо
на фоні їх втоми; може послаблювати дію кураре на поперечносмугасту м`язову тканину. Вважають, що ці його ефекти пов`язані з сенсибілізацією м`язів до ацетилхоліну. Крім цього, має значення значне
посилення вуглеводного обміну у м`язах, прискорення утворення
АТФ і покращання кровопостачання.
Адреналін, як і норадреналін, погано проходить через гематоенцефалічний бар`єр. Лише незначна його кількість проникає до гіпоталамуса, у зв`язку з чим відзначають підвищення збудливості ЦНС,
посилення функції залоз внутрішньої секреції (кори надниркових залоз), збудження центру терморегуляції.
При місцевому закапуванні в око адреналін збуджує α-адренорецептори радіального м`яза райдужки, спричиняючи розширення зіниці. Важливо, що це не супроводжується підвищенням внутрішньоочного тиску, оскільки виникає спазм судин і зменшення утворення
внутрішньоочної рідини. У зв`язку з цим адреналін іноді застосовують
для лікування глаукоми. З цією метою його закапують в око у вигляді
2 % розчину.
Показання до застосування адреналіну:
1 При припиненні роботи серця – для її відновлення. У цьому
випадку 0,3–0,5 мл 0,1 % ампульного розчину адреналіну гідрохлориду розводять у 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози і за допомогою шприца вводять у порожнину лівого шлуночка. Попередньо потягнувши поршень шприца, переконуються, що голка
знаходиться в порожнині серця (у цьому випадку у шприц легко надходить кров без піни). Відразу ж після ін`єкції адреналіну проводять
енергійний масаж серця.
2 Для купірування нападів бронхіальної астми вводять адреналін
під шкіру або внутрішньовенно.
3 При анафілактичному шоку (внутрішньовенно або під шкіру).
4 При гіпоглікемічній комі, яка викликана передозуванням інсуліну (внутрішньом`язово і внутрішньовенно).
5 Для розширення зіниці у хворих на глаукому і для лікування
відкритокутової форми глаукоми.
6 Для підвищення артеріального тиску (дуже рідко, якщо відсутні інші препарати).
175
7 Разом з розчинами місцевих анестетиків.
8 При аритміях, пов`язаних з блокадами проведення.
Норадреналін (норепінефрин) стимулює α1-, α2- та β 1-адренорецептори. Основним ефектом препарату є виражене, але короткочасне (протягом кількох хвилин) підвищення периферичного опору судин. На відміну від адреналіну подальшого зниження артеріального
тиску, як правило, не спостерігається, оскільки норадреналін мало
впливає на β 2-адренорецептори судин. Вени під дією норадреналіну
звужуються.
Ритм серцевих скорочень на фоні дії норадреналіну зменшується.
Це виникає в результаті подразнення механорецепторів судин у відповідь на гіпертензію, яка швидко розвивається. Імпульси надходять до
центрів блукаючого нерва, і знижується частота серцевих скорочень.
Ці рефлекторні впливи нівелює пряма стимулювальна дія норадреналіну на міокард, яка реалізується через β 1-адренорецептори. У результаті хвилинний об`єм практично не змінюється чи навіть зменшується,
незважаючи на підвищення ударного об`єму.
При введенні всередину норадреналін руйнується. Підшкірне
введення супроводжується спазмом судин на місці ін`єкції, і тому
препарат погано всмоктується і може викликати некроз тканин. Основним є внутрішньовенний шлях введення. При однократному введенні
норадреналін діє короткочасно, тому його вводять у вену краплинно
(2–4 мл препарату розводять у 1 л 5 % розчину глюкози).
Застосовують норадреналін при багатьох станах, які супроводжуються гострим зниженням артеріального тиску (травми, хірургічні
втручання).
Побічні ефекти при застосуванні норадреналіну спостерігаються
рідко. Можливі порушення дихання, головний біль, аритмії серця, некроз тканин на місці введення.
176
АДРЕНОМІМЕТИКИ НЕПРЯМОЇ ДІЇ
(СИМПАТОМІМЕТИКИ)
До адреноміметиків непрямої (пресинаптичної) дії відносять
ефедрину гідрохлорид та фенамін.
Механізм дії цих препаратів полягає у тому, що вони:
– стимулюють викид лабільного пулу норадреналіну у синаптичну
щілину;
– затримують зворотне депонування медіатору нервовими закінченнями;
– знижують активність МАО;
– виявляють слабку стимулювальну дію на постсинаптичні адренорецептори.
Дані препарати при частих повторних введеннях викликають
швидке звикання – тахіфілаксію. Вона пов`язана із вичерпанням запасів медіатору в нервових закінченнях. Будучи непрямими адреноміметиками, ефедрин та фенамін втрачають свою дію при вичерпанні запасів катехоламінів у закінченнях адренергічних нервів.
Основні ефекти ефедрину аналогічні ефектам адреналіну. Він
стимулює діяльність серця, підвищує артеріальний тиск, має бронхолітичну дію, пригнічує перистальтику кишечнику, розширює зіницю,
підвищує тонус скелетних м`язів, спричиняє гіперглікемію. У ефедрину також виражений стимулювальний вплив на ЦНС.
Застосовують ефедрин за такими показаннями:
1 Гіпотензія. Ефедрин вводять під шкіру, внутрішньом`язово, внутрішньовенно, а також всередину. При внутрішньом`язовому введенні препарату артеріальний тиск підвищується протягом 40–
60 хвилин.
2 При запаленні слизових оболонок носа та придаткових пазух (місцеве застосування).
3 При бронхіальній астмі використовують ефедрин як для попередження нападів (у порошках, таблетках, свічках), так і для їх зняття
(вводять під шкіру або внутрішньовенно).
4 При атріовентрикулярній блокаді.
5 В офтальмологічній практиці для розширення зіниць і лікування
відкритокутової форми глаукоми (у вигляді очних крапель).
6 Стимулювальна дія ефедрину на ЦНС використовується для лікування нарколепсії (патологічної сонливості).
177
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Мезатон (фенілефрину гідрохлорид) є селективним α1-адреноміметиком. Він дещо поступається норадреналіну за силою дії,
але переважає за тривалістю ефекту (близько 40–60 хвилин). Препарат
ефективний при підшкірному, внутрішньом`язовому, внутрішньовенному введенні і прийманні всередину. Це препарат із виключно судинною дією і, як і норадреналін, є одним із кращих засобів для лікування гострих гіпотоній судинного походження. Застосовується мезатон також місцево при запаленні слизових оболонок. Тонізуючи судини, препарат послаблює набряк і запалення, незначно стимулює ЦНС.
Показання до застосування мезатону:
- при гіпотонії як пресорний засіб;
- при ринітах (місцеве застосування);
- у комбінації з місцевими анестетиками для продовження їх дії та
зниження токсичності;
- для лікування відкритокутової форми глаукоми.
Нафтизин (нафазолін) і галазолін (ксилометазолін) вибірково стимулюють α2-адренорецептори. Обидва мають більш тривалу судинозвужувальну дію порівняно з мезатоном. Застосовують їх
місцево при ринітах. Препарати мають місцеву подразнювальну дію.
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Ізадрин (ізопреналін) є β 1,2-адреноміметиком і найбільш активним бронхолітичний засобом з усіх відомих нині препаратів. У
зв`язку з цим його застосовують для купірування нападів бронхіальної
астми, найчастіше у вигляді інгаляцій.
Ізадрин також збуджує β 2-адренорецептори судин та β 1-адренорецептори серця. Він виразно стимулює роботу серця і в той самий
час розширює судини, дещо знижуючи артеріальний тиск. На відміну
від адреналіну ізадрин відновлює скоротливу активність міокарда без
підвищення АТ. Однак ці ефекти ізадрину супроводжуються різким
підвищенням споживання кисню серцевим м`язом. Тому ізадрин для
цих цілей не використовують.
178
Показання до застосування ізадрину:
– при бронхоспазмах (інгаляційно у вигляді аерозолю);
– при атріовентрикулярній блокаді (сублінгвально у таблетках).
Ураховуючи побічні ефекти (тахікардію), що виникають при застосуванні ізадрину при бронхіальній астмі і пов`язані зі збудженням
β 1-адренорецепторів серця, були синтезовані препарати, які вибірково
стимулюють β 2-адренорецептори. До них відносять сальбутамол,
тербуталін, фенотерол та ін.
Ці препарати практично не впливають на β 1-адренорецептори і не
призводять до появи тахікардії. Препарати ефективні під час приймання всередину та інгаляційно. Основний шлях їх введення – інгаляційний у вигляді аерозолів.
Фенотерол (партусистен) використовується також для зниження скоротливої активності міометрія (при загрозі викидня).
АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Засоби, які блокують адренорецептори, називають адреноблокаторами. Вони вибірково блокують той чи інший тип рецепторів, у
зв`язку з чим попереджують або усувають відповідні ефекти адреноміметиків.
За наявності двох типів адренорецепторів адреноблокатори поділяють на α- та β-адреноблокатори (кожна група, у свою чергу, може
також містити кілька підгруп залежно від того, які підтипи рецепторів
блокують препарати).
Класифікація адреноблокаторів
1 Засоби, що блокують α-адренорецептори:
1.1 Засоби, що блокують α1 і α2-адренорецептори:
– фентоламін,
– тропафен,
– піроксан (пророксан),
– дигідроерготоксин.
1.2 Засоби, що блокують α1-адренорецептори:
– празозин (α1),
– ніцерголін (серміон) (α1),
– теразозин (α1А),
179
– доксазозин (α1А),
– тамсулозин (α1А).
1.3 Засоби, що блокують α2-адренорецептори:
– йохімбін.
2 Засоби, що блокують β-адренорецептори:
2.1 Засоби, що блокують β 1 іβ 2-адренорецептори:
– анаприлін (пропранолол, індерал, обзидан),
– окспренолол (тразикор),
– піндолол (віскен),
- надолол (коргард).
2.2 Засоби, що блокують β 1-адренорецептори:
– атенолол,
– талінолол (корданум),
– метопролол,
– бісопролол (конкор),
– небіволол (небілет).
3 Засоби, що невибірково блокують α- і β-адренорецептори:
3.1 Прямі α- і β-адреноблокатори:
– лабеталол,
– карведилол.
3.2 Симпатолітики:
– резерпін,
– октадин,
– орнід.
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 1 - І α 2 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Препарати цієї групи здатні конкурувати з катехоламінами за
зв`язування з α-адренорецепторами у тканинах. При цьому α-адреноблокатори легше витісняють із зв`язку з α-адренорецепторами адреналін і значно важче – норадреналін. Оскільки останній є медіатором у симпатичних синапсах, нервовий контроль над судинним тонусом при введенні α-адреноблокаторів суттєво не страждає.
Фентоламін блокує як α1-, так і α2-адренорецептори. При внутрішньовенному введенні препарату спостерігається короткочасний
гіпотензивний ефект (10–15 хвилин); кровотік у судинах шкіри, слизових оболонок і частково скелетних м`язах зростає. Ця дія значно
180
більше виражена у тих випадках, коли у генезі судинного спазму провідну роль відіграє адреналін надниркових залоз. Вона застосовується
у лікуванні захворювань периферичних судин (ендоартеріїт, хвороба
Рейно і т. п.) та пов`язаних з ними трофічних розладів (виразки гомілки, атрофічний риніт, дегенеративні зміни рогівки); при порушеннях
кровообігу, пов`язаних з гострою серцевою недостатністю; при гіпертонічних кризах; при феохромоцитомі (гормонально активна пухлина
хромафінної тканини мозкового шару надниркових залоз, яка виробляє і виділяє у кров адреналін і значно менше – норадреналін). Останнє захворювання характеризується гіпертонічними кризами на фоні
помірного підвищення артеріального тиску, що періодично виникають, нападами тахікардії. Оскільки у генезі кризів основну роль відіграє адреналін, а не норадреналін, α-адреноблокатори є активними засобами лікування і діагностики феохромоцитоми. α-Адреноблокатори
застосовують також при травматичному шоку для зняття судинного
спазму, який викликаний стійкою активацією симпатичної нервової
системи. Їх введення попереджає ішемію тканин і пов`язані з нею порушення обміну (ацидоз) і осередкові некрози.
Показання до застосування тропафену та піроксану аналогічні таким для фентоламіну. Є дані про те, що тропафен має властивість
зменшувати агрегацію тромбоцитів і знижувати в`язкість артеріальної
та венозної крові.
Піроксан, крім периферичної, має ще й центральну адреноблокувальну дію. Тому, крім вищезазначених показань, препарат може використовуватися під час лікування гіпертонії з діенцефальною патологією, препарат зменшує психічне напруження, тривогу, знімає алергічні дерматози, свербіж шкіри, попереджає блювання вестибулярного
походження (при морській та повітряній хворобах і синдромі Меньєра); також використовується для послаблення явищ морфінової та алкогольної абстиненції.
Передозування α-адреноблокаторів може спричинити розвиток
ортостатичного колапсу (необхідне перебування у положенні лежачи
протягом 2–3 годин після ін`єкції). Крім того, спостерігається тахікардія, оскільки блокада гальмівних пресинаптичних α2-адренорецепторів спричиняє додатковий викид норадреналіну із симпатичних волокон у серці і стимуляцію β 1-адренорецепторів. При цьому можливі
порушення ритму серцевих скорочень, зростає потреба міокарда у кисні. Спостерігаються нудота, посилення секреції залоз, пронос.
181
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 1 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Зацікавленість α-адреноблокаторами останнім часом підвищилася у зв`язку із синтезом ряду препаратів з селективною дією на α1-адренорецептори: празозин, ніцерголін та ін. Ці препарати не чинять
гальмівного впливу на пресинаптичні α2-адренорецептори і не викликають тахікардії і підвищення кисневої потреби міокарда, а їх судинозвужувальний ефект досить стабільний при тривалому застосуванні.
α1-Адреноблокатори діють на серце в основному непрямо. У результаті розширення артеріальних судин і зниження загального периферичного опору зменшується навантаження на лівий шлуночок
(постнавантаження), знижується тиск у малому колі кровообігу, незначною мірою зменшується венозне повернення (попереднє навантаження), знижуються робота і киснева потреба міокарда. Таким чином, α1-адреноблокатори полегшують роботу серця, що дозволяє їх
застосовувати для лікування хронічної серцевої недостатності. Багато
терапевтів розглядають ці препарати як альтернативу лікування хронічної серцевої недостатності серцевими глікозидами. Вони діють на
міокард ощадливо, економізуюче, що сприяє природному відновленню біохімічних і функціональних резервів. До того ж α1-адреноблокатори набагато безпечніші, ніж серцеві глікозиди, і не стимулюють скорочення хворого серця, подібно до глікозидів, даючи змогу
відновити резерви міокарда.
Під час приймання всередину празозин діє протягом 6–8 годин.
Для препарату також характерна антиатеросклеротична дія. Празозин
застосовують при гіпертонічних кризах, при підвищенні тиску у судинах легенів, порушеннях периферичного кровообігу, для систематичного лікування гіпертонічної хвороби. Ніцерголін використовується
при недостатності мозкового кровообігу.
Доксазозин, теразозин і тамсулозин вибірково блокують α1Арецептори. При блокуванні α1А-рецепторів знижується тонус гладеньких м`язів передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини сечовивідних каналів. Це призводить до підвищення швидкості току сечі і покращання її відтоку. Тривалість дії доксазозину
більше 36 годин, а тамсулозину – 1 доба. Препарати призначають хворим з артеріальною гіпертензією та аденомою передміхурової залози.
182
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 2 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Селективний α2-адреноблокатор йохімбін поки ще не знайшов
свого застосування у клінічній практиці. Він добре проникає до ЦНС.
Є дані про те, що препарат активізує статеву потенцію у чоловіків. У
літературі описані його антидепресивні властивості.
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Препарати цієї групи блокують β-адренорецептори серця, судин,
бронхів, матки та інших органів. Відповідно до цього усуваються всі
види дії катехоламінів, які реалізуються через β 1- та β 2-адренорецептори.
Блокада β 1-адренорецепторів проявляється зменшенням частоти
серцевих скорочень; послабленням сили скорочень, уповільненням
провідності імпульсів у міокарді; зниженням секреції реніну в нирках
(у результаті блокади β-адренорецепторів юкстагломерулярного апарата); зниженням утворення ангіотензину ІІ, що викликає спазм судин; зниженням рівня альдостерону у плазмі крові та зменшенням
об`єму внутрішньоочної рідини, яку продукує циліарне тіло ока.
Блокада β 2-адренорецепторів у гладеньких м`язах проявляється
підвищенням тонусу бронхів, матки, судин. Блокада β 2-адренорецепторів юкстагломерулярного апарата нирок спричиняє також
зниження рівня реніну (при високих рівнях реніну більш ефективні
β-адреноблокатори неселективної дії).
β-Адреноблокатори усувають багато метаболічних ефектів катехоламінів, пов`язаних із стимуляцією аденілатциклази і накопиченням
3,5-цАМФ. Під дією цих препаратів пригнічується розпад ліпідів, глікогену; вміст іонів кальцію у міоцитах серця, скелетних м`язів знижується, а в гладеньких м`язах внутрішніх органів – підвищується; блокується підвищення основного обміну; знижується температура тіла.
Найважливішим у фармакодинаміці β-адреноблокаторів є їх
вплив на міокард. Препарати цієї групи усувають кардіальний компонент усіх компенсаторних реакцій. Але посилення серцевих скоро183
чень, яке викликане введенням еуфіліну, хлористого кальцію і серцевих глікозидів на фоні блокади β 1-адренорецепторів, зберігається.
Сьогодні β-адреноблокатори відіграють дуже важливе, а часто навіть вирішальне значення у лікуванні ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, порушень серцевого ритму (тахіаритмій) і гіпертонічної
хвороби.
Для β-адреноблокаторів характерні нижчезазначені види активності, різне поєднання яких лежить в основі їх клінічного застосування.
1 Специфічний β-адреноблокувальний ефект. Найбільшу цінність
для кардіології мають препарати з селективною дією на β 1-адренорецептори міокарда (атенолол, метопролол, талінолол та ін.). Паралельна блокада β 2-адренорецепторів – часто небажана і є причиною
більшості ускладнень (редукція коронарного кровотоку, погіршення
кровопостачання у кінцівках, спазм бронхів).
2 Наявність «внутрішньої» симпатоміметичної активності, тобто
здатності препаратів виявляти помірну і стійку власну β-адреноміметичну активність і в той самий час блокувати симпатоадреналові
впливи на серце. У таких препаратів (піндолол, ацебутолол та інші)
менше виражена здатність спричиняти недостатність лівого шлуночка
внаслідок втрати адаптивної тонізувальної функції симпатичної іннервації.
3 Мембраностабілізувальний ефект (можливий для анаприліну,
піндололу, метопрололу та ін.) подібний до дії місцевих анестетиків.
Цей ефект є результатом блокади натрієвих каналів і може виявлятися
на рівні провідної системи серця, нервових провідників, нейронів.
Однак на практиці при системному введенні препаратів їх концентрації не досягають рівня, необхідного для значної мембраностабілізувальної дії.
Таким чином, із усіх вищеперелічених ефектів головним залишається селективна блокада β 1-адренорецепторів. Вона проявляється
зниженням симпатоадреналового контролю над функціями серця: попереджуються й усуваються тахікардія з несприятливим для хворого
серця збільшенням потреби у кисні, «пожежа» обміну у міокарді, нейрогенні порушення ритму. Одночасно знижується (але значно меншою мірою) сила серцевих скорочень. Остання може ставати не адекватною фізичним навантаженням, тим більше на фоні наявної замаскованої недостатності лівого шлуночка. Таким чином, β-адреноблокатори попереджують «втягнення» серця у стресові реакції, від184
межовують його від негативних емоціогенних впливів. Препарати з
селективною β 1-адреноблокувальною дією є більш цінними у лікуванні ішемічної хвороби серця, особливо для хворих з бронхоспазмом
або захворюваннями периферичних судин у анамнезі.
β-Адреноблокатори усувають також активуючий вплив симпатичної іннервації на швидкість проведення імпульсів по провідній системі серця, особливо в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого
починають домінувати гальмівні парасимпатичні впливи. Ці препарати збільшують вірогідність розвитку блоків проведення, особливо якщо для цього є причини. Препарати з «внутрішньою» симпатоміметичною активністю менш небезпечні у цьому відношенні. Протиаритмічні властивості β-адреноблокаторів є основою їх спеціального застосування у кардіології, в тому числі й під час надання невідкладної
допомоги при аритміях.
Велике значення має застосування β-адреноблокаторів як базисних засобів для систематичної терапії гіпертонічної хвороби. Власне
кажучи, судинорозширювальної дії β-адреноблокатори не виявляють,
хоча, блокуючи пресинаптичні β 2-адренорецептори, вони знижують
рівень передачі імпульсів у адренергічних синапсах, у тому числі і в
судинній стінці. Така їхня дія не проявляється відразу і має накопичувальний характер. Більш очевидним виявляється пряма і протилежна
за напрямом дія β-адреноблокаторів на судини з високою густиною
«розширювальних» β 2-адренорецепторів (судини скелетних м`язів,
коронарні, мозкові). Судини м`язів знаходяться під найбільшим нейрогуморальним контролем, і адаптація кровотоку до фізичних навантажень значною мірою реалізується через β 2-адренорецептори.
β-Адреноблокатори можуть застосовуватися протягом кількох років,
що спричиняє появу переміжного кульгання і може навіть стати причиною ішемічної гангрени кінцівки. Редукція коронарного кровотоку
невелика і перекривається значним зниженням кисневої потреби міокарда. Практично відсутній несприятливий вплив на периферичний
кровообіг у препаратів, які виявляють «внутрішню» симпатоміметичну активність (піндолол).
Антигіпертензивний ефект β-адреноблокаторів на початковому
етапі лікування гіпертонічної хвороби в основному пов`язаний зі зменшенням частоти серцевих скорочень і серцевого викиду. При гіпертонічній хворобі корисним виявляється також гальмування секреції
реніну нирками, в результаті чого зменшуються утворення потужного
185
судинозвужувального фактора – ангіотензину ІІ і залежна від нього
продукція альдостерону наднирковими залозами (останній затримує
виведення натрію та води нирками і спричиняє збільшення об`єму циркулюючої крові). Деякі препарати (анаприлін, метопролол) задовільно проникають до ЦНС і виявляють помірну психоседативну активність, гальмують включення в психогенні реакції судинорухового
центру. В цілому механізм антигіпертензивної дії β-адреноблокаторів
складний, і окремі його компоненти неоднаковою мірою виражені у
різних препаратів цієї групи.
Ліпофільні β-адреноблокатори добре проникають до ЦНС і всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Метаболізм їх проходить у
печінці. Ці препарати призначаються 3–4 рази на день (анаприлін, метопролол, окспренолол, бісопролол та інші). Найбільш тривала дія у
бісопрололу (24 години).
Гідрофільні β-адреноблокатори гірше всмоктуються у шлунковокишковому тракті, не проникають до ЦНС, виводяться із організму
повільніше. Їх призначають 1–2 рази на день (атенолол, надолол, тимолол та ін.). Найбільш тривалу дію має бісопролол (24 год).
Крім широкого використання в кардіологічній практиці, β-адреноблокатори застосовуються і в інших галузях медицини. В офтальмології останнім часом використовується здатність цих препаратів
знижувати секрецію внутрішньоочної рідини і внутрішньоочного тиску при глаукомі (тимолол, бетапсол та ін.). В акушерстві використовують анаприлін як засіб, що тонізує міометрій, для зменшення кровотечі при пологах і в післяопераційному періоді. Застосовують
β-адреноблокатори при компенсаторному лікуванні гіпертиреозу, мігрені, феохромоцитоми та інших захворювань.
α-,β-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Препарати лабеталол та карведилол одночасно блокують α1-, β 1та β 2-адренорецептори. При внутрішньовенному введенні лабеталолу
співвідношення блокади α-адренорецепторів і β-адренорецепторів
оцінюється як 1 до 7, а під час приймання всередину – як 1 до 3. Силою блокувальної дії на адренорецептори препарат суттєво поступається фентоламіну та анаприліну (у 2–7, а за деякими даними – у 5–
18 разів). Лабеталол, блокуючи α1-адренорецептори у судинах, знижує
артеріальний тиск, постнавантаження на серце; при цьому частота
186
скорочень міокарда і серцевий викид зменшуються незначною мірою.
Антигіпертензивна дія лабеталолу визначається в основному судинним компонентом і розвивається плавно. Лабеталол з успіхом застосовується для лікування гіпертонічної хвороби, купірування гіпертонічних кризів, при феохромоцитомі, а також при помірно вираженій
серцевій недостатності. Небажані реакції відзначаються нечасто, однак можлива ортостатична гіпотензія при переході із горизонтального
у вертикальне положення. Карведилол блокує в 10–100 разів більше
β-адренорецептори, ніж α-адренорецептори. Крім того, препарат має
антиоксидантну активність.
СИМПАТОЛІТИКИ
Симпатолітиками називають препарати пресинаптичної дії, які
порушують синтез, викид або депонування медіатору. Вони можуть
усувати ефекти подразнення симпатичних нервів, але не запобігають
дії екзогенних адреналіну і норадреналіну. Важливо ще раз підкреслити, що ці препарати викликають симпатичний блок на пресинаптичному рівні. Найважливішим у дії симпатолітиків є їх вплив на серцево-судинну систему, а саме антигіпертензивний ефект, заради якого
вони застосовуються у клініці для лікування гіпертонічної хвороби.
До цієї групи належать резерпін, октадин та орнід.
Резерпін – це основний алкалоїд із рослини раувольфії. Механізм
його дії складається із таких етапів. Препарат порушує депонування
медіатору в гранулах закінчення адренергічних нервів. У результаті
цього норадреналін руйнується під дією МАО всередині нервового
закінчення. Інший бік дії резерпіну – стимуляція викиду медіатору
пресинаптичною мембраною. У зв`язку з цим може проявитися початкова адреноміметична дія препарату, яка, однак, виражена незначною
мірою. Крім того, препарат гальмує синтез медіатору.
Таким чином, під впливом резерпіну спустошуються депо медіатору, й імпульси, що надходять по симпатичних нервах, не реалізуються. Функція адренергічних нервів пригнічується, коли вміст медіатору знижується на 2/3. Для цього потрібен певний час. Тому симпатолітичний ефект починає розвиватися лише через кілька годин. А
максимальна дія розвивається на 3–4-й день. Порушення механізму
депонування виявляється стійким, часткове відновлення запасів меді187
атору в симпатичних закінченнях відбувається приблизно через тиждень, а повне – лише через 2–3 тижні.
Резерпін легко проникає до ЦНС і проявляє там свою дію в адрено- та серотонінергічних синапсах. Препарат чинить заспокійливу
(седативну) і слабку антипсихотичну дію.
Застосовують резерпін для лікування гіпертонічної хвороби, переважно початкових її форм і випадків середньої тяжкості. Його охоче
застосовують у амбулаторній практиці. Рідше використовують препарат при тахіаритміях. Побічні ефекти препарату пов`язані з тим, що на
фоні блокади адренергічної іннервації домінують холінергічні ефекти.
Це проявляється брадикардією, підвищенням секреторної і рухової
активності шлунково-кишкового тракту (розвиваються проноси, гастрити), у деяких хворих спостерігаються болі в ділянці привушної залози, набрякання слизової оболонки носа, затримка рідини в організмі, сонливість, загальна слабість, можуть бути депресії, зниження лібідо у чоловіків, а у жінок приймання резерпіну підвищує вірогідність
розвитку раку молочної залози.
Октадин подібно до резерпіну знижує запаси медіатору в закінченнях адренергічних нервів. Це відбувається за рахунок посиленого
звільнення норадреналіну пресинаптичною мембраною, порушення
редепонування і зниження синтезу медіатору. Однак основним у механізмі дії октадину є блокування зворотного надходження медіатору
із синаптичної щілини у нервове закінчення. У цьому випадку медіатор зазнає інактивації під дією КОМТ. При першому введенні октадин
може спричиняти короткочасний симпатоміметичний ефект (підвищення АТ, тахікардію), який змінюється потім пригніченням симпатичної активності. Препарат не проникає через гематоенцефалічний
бар`єр, тому практично позбавлений центральної дії. Застосовують
октадин для лікування гіпертонічної хвороби середньої тяжкості, а
також тяжких її форм. У зв`язку з можливістю розвитку ортостатичного колапсу лікування октадином проводять переважно в умовах
стаціонару. Іноді октадин призначають при глаукомі.
Побічні ефекти октадину аналогічні до ефектів резерпіну. Крім
того, препарат може спричинити розвиток ортостатичного колапсу.
Симпатолітик орнід проявляє своєрідний механізм дії. Не викликаючи виснаження запасів катехоламінів у симпатичних нервових закінченнях, він блокує звільнення медіатору. Застосування орніду супроводжується розвитком багатьох побічних ефектів, крім того, його
188
гіпотензивна дія характеризується розвитком швидкого звикання. Як
симпатолітик він на цей час у клініці не застосовується. Інші властивості орніду дозволяють використовувати його як протиаритмічний
засіб при шлуночкових аритміях (як резервний препарат).
Протипоказані симпатолітики при тяжких органічних серцевосудинних захворюваннях, вираженій недостатності функції нирок,
виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки. Октадин не рекомендують вводити при феохромоцитомі.
189
Розділ 4
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЇ
ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
ЗАСОБИ ДЛЯ НАРКОЗУ
(ЗАГАЛЬНІ АНЕСТЕТИКИ)
Засоби для наркозу (загальні анестетики) – це лікарські засоби,
введення яких у організм супроводжується зворотною втратою свідомості, усіх видів чутливості, зниженням тонусу і рефлекторної активності на фоні збереження життєво важливих функцій організму.
Явище наркозу було відкрите у 1846 р., коли вперше В. Г. Мортон (США) продемонстрував наркотичну дію ефіру. Через
1 рік, у 1847 р., в Росії майже одночасно кільком ученим-лікарям вдалося провести операції під ефірним наркозом (Ф. І. Іноземцевим у
Москві, М. І. Пироговим у Петербурзі, Т. Л. Ванцетті у Харкові,
В. А. Караваєвим у Києві). Пізніше були отримані інші хімічні речовини, що мають наркотичну активність.
Усі ефекти засобів для наркозу пов`язані з пригніченням препаратами синаптичної передачі збудження в ЦНС на рівні різних її відділів:
у корі головного мозку, в ряді підкоркових утворень, таких, як проміжний мозок, середній мозок, спинний мозок та ін. З`явилося багато теорій, які пояснюють механізми дії засобів для наркозу. Однак єдиної,
універсальної теорії наркозу на сьогодні немає. Існують коагуляційна,
протеїнова, ліпоїдна, адсорбційна теорії, гіпотеза водневих мікрокристалів і порушення описаних процесів, теорія термодинаміки, руйнування мікротрубочок і т. д. Але жодна з них не може універсально пояснити механізм дії всіх засобів для наркозу на рівні нейронів.
Варто підкреслити, що за рахунок різної хімічної будови препаратів, механізми наркозного ефекту можуть значно відрізнятися. існують препарати, пусковим механізмом дії яких є взаємодія з відповідними рецепторами. Так, барбітурати, зв`язуючись із барбітурними
рецепторами, збуджують барбітурову частину ГАМК-бензодіазепінбарбітурового комплексу, підвищують чутливість ГАМК-рецепторів
до дії синаптичної ГАМК. Кетамін є антагоністом NMDA-рецепторів.
В той же час, механізм дії ефіру для наркозу, закису азоту, фторотану
не пов`язаний із специфічним впливом на певні види рецепторів, а є
результатом взаємодії з мембранами клітин ЦНС. Але, незважаючи на
190
це, кінцевим результатом дії усіх препаратів для наркозу є пригнічення синаптичної передачі збудження в ЦНС.
Кінцевим результатом дії всіх препаратів для наркозу є пригнічення синаптичної передачі збудження в ЦНС. Загальні анестетики
включаються у фосфоліпідний бішар і гідрофобні зони білків клітинних мембран, що супроводжується зміною структурно-функціонального стану останніх. У результаті порушується робота кальцієвих
і натрієвих каналів. Зменшення потоку іонів натрію у клітину супроводжується зниженням збудливості нейронів. Зменшення вхідного
потоку кальцію є причиною порушення виділення медіаторів із пресинаптичної мембрани. У ЦНС при цьому знижується активність адренергічної й одночасно підвищується активність ГАМК-ергічної та
опіатергічної передач нервових імпульсів.
Крім того, засоби для наркозу пригнічують дофаміно- і холінергічні, а також серотонінергічні процеси в мозку. Відмічаються також
процеси активації рецепторів деяких амінокислот (глутамат, аспартат)
поряд із пригніченням інших (гліцин, таурин). Одночасно протягом
наркозу під дією різних препаратів виділяють такі стадії:
І – стадія аналгезії;
ІІ – стадія збудження;
ІІІ – стадія хірургічного наркозу, в якій прийнято виділяти 4 рівня
глибини наркозу:
– 1-й рівень – поверхневий наркоз;
– 2-й рівень – легкий наркоз;
– 3-й рівень – глибокий наркоз;
– 4-й рівень – надглибокий наркоз.
IV – агональна стадія.
Це загальна схема наркозу, але для кожного препарату вона може
відрізнятися.
Засоби для наркозу належать до різних груп хімічних речовин за
своєю будовою.
Класифікація препаратів
І Засоби для інгаляційного наркозу
1 Леткі рідини:
– ефір для наркозу;
– фторотан;
– енфлуран;
– ізофлуран.
191
2 Газоподібні речовини:
– закис азоту.
ІІ Засоби для неінгаляційного наркозу
1 Похідні барбітурової кислоти:
– тіопентал-натрій;
– гексенал (гексобарбітал).
2 Небарбітурові препарати:
– кетаміну гідрохлорид (кеталар, каліпсол);
– предіон;
– пропанідид;
– натрію оксибутират.
Засоби для інгаляційного наркозу
Для інгаляційного наркозу використовують в анестезіології леткі рідини і газоподібні речовини. Для їх дозування використовують спеціальні
наркозні апарати. При вдиханні анестетики із легень потрапляють у кров.
Із крові засоби для наркозу потрапляють у різні тканини. Чим швидше
наростає концентрація анестетиків у крові і тканинах, тим швидше настає
наркоз. А це, у свою чергу, пов`язано з концентрацією анестетика у вдихуваному повітрі, з частотою і глибиною дихання, розчинністю препарату
у крові та іншими факторами.
Вважається, що засоби для наркозу повинні відповідати певним
вимогам. Вони не повинні подразнювати слизові оболонки. Наркоз
повинен розвиватися швидко, без стадії збудження, він повинен бути
добре керованим. Анестетик не повинен викликати токсичних і побічних ефектів, вихід із наркозу повинен бути швидким, без післядії.
Препарат повинен бути пожежобезпечним.
Ефір для наркозу. Висока активність діетилового ефіру при відносно незначній токсичності дозволяє досягти необхідної глибини наркозу і розслаблення скелетних м`язів при достатньому вмісті кисню у
суміші, яка вдихається пацієнтом. Ефірним наркозом легко керувати.
При застосуванні ефіру чітко виражені всі стадії наркозу.
Стадія аналгезії триває 1–3 хвилини. Вона характеризується поступовою втратою больової чутливості й частковим збереженням інших видів чутливості й свідомості. Однак у подальшому у хворого
розвивається амнезія на події, які відбуваються в цьому періоді.
192
Стадія збудження триває 10–20 хвилин. Вона розвивається внаслідок зменшення гальмівного впливу кори головного мозку на підкіркові структури («бунт» підкірки). Це результат того, що засоби для
наркозу в першу чергу (у невеликій концентрації) пригнічують процеси гальмування, а потім (у великих дозах) – процеси збудження. Проявляється стадія збудження у вигляді рухового неспокою, мовного
збудження, порушення ритму дихання, імпульсивними спробами
встати з операційного стола та ін. Свідомість повністю втрачена. Усі
рефлекси активовані. Дихання часте. Відмічаються тахікардія, коливання артеріального тиску. У зв`язку з подразливою дією ефіру можуть виникнути кашель, гіперсекреція бронхіальних і слинних залоз;
а при потраплянні ефіру в шлунок – блювання. При подразненні верхніх дихальних шляхів можливе зменшення частоти дихання до апное
та серцевого ритму до зупинення серця. Ці ефекти попереджають введенням атропіну.
Стадія хірургічного наркозу. На фоні ефіру пригнічення міжнейронної передачі імпульсів у ЦНС зростає. Свідомість відсутня, рефлекси пригнічені, больова чутливість відсутня. Вегетативні рефлекси
пригнічені не повністю. Артеріальний тиск стабілізується, дихання
стає ритмічним. Для ефірного наркозу характерна добра релаксація
м`язів.
При застосуванні ефіру активуються центральні ланки симпатоадреналової системи. Це супроводжується підвищеним викидом адреналіну із надниркових залоз. На функцію печінки і міокарда ефір не
впливає. Функція нирок знижується. У випадку глибокого наркозу
розвивається ацидоз.
Пробудження після наркозу ефіром відбувається поступово
(впродовж 30 хвилин), для повного відновлення головного мозку необхідно кілька годин. У післянаркозному періоді зберігається аналгезія. Можливе блювання.
При передозуванні ефіру настає агональна стадія.
Ефір істотно не пригнічує дихання, крім того, на 1–2 рівнях хірургічного наркозу дихання активується за рахунок подразнювальної
дії наркозу на легеневі рецептори. У випадку передозування розвиваються розлади дихання аж до зупинення (результат паралічу дихального центру).
193
На серцево-судинну систему ефір впливає незначно. Це зумовлено прямою пригнічувальною дією ефіру на серце і судинний тонус й
одночасною стимулювальною дією на симпатоадреналову систему.
Гепатотоксичність ефіру небезпечна для пацієнтів із захворюваннями печінки, у здорових людей можливі функціональні розлади, які
зникають на 5–7-й день після наркозу.
Функція нирок, як правило, нормалізується також самостійно.
Після наркозу спостерігаються підвищення рівня цукру, молочної
і піровиноградної кислот у крові, рН крові зміщується в бік ацидозу.
Недоліками ефіру є виражена стадія збудження і сильна подразнювальна дія на слизові оболонки дихальних шляхів, що призводить
до відчуття задухи, значної секреції бронхіальних залоз, що може бути причиною закупорення бронхів (для попередження вводять атропін). Подразнення слизових шлунка часто може провокувати блювання. Таким чином, ефір не є ідеальним анестетиком. Крім того, він небезпечний у пожежному відношенні.
Фторотан характеризується високою наркотичною активністю,
яка в 3–4 рази вища, ніж у ефіру. Наркоз настає через 3–5 хвилин.
Введення в наркоз відбувається спокійно, практично без стадії збудження. Фторотан не подразнює слизових оболонок, не посилює секреції бронхіальних залоз і не викликає ларингоспазму. Фторотановим
наркозом легко керувати. Після припинення вдихання наркотичної
речовини хворий пробуджується через 5–10 хвилин. Післядія, як правило, відсутня. Наркоз супроводжується задовільним м`язовим розслабленням. Фторотан потенціює дію курареподібних засобів. Цей
препарат певною мірою пригнічує центр дихання. Але цей ефект
швидко зникає після припинення інгаляції та активної вентиляції легенів.
Під дією фторотану послаблюється сила серцевих скорочень,
зменшуються ударний та хвилинний об`єми серця, знижується артеріальний тиск. Гіпотензія зумовлена пригніченням судинорухового
центру, симпатичних гангліїв, прямою міотропною дією фторотану на
судини, а також зниженням серцевої діяльності.
Фторотан підвищує чутливість серця до адреналіну, що може стати причиною аритмій і навіть фібриляції шлуночків. Тому застосування адреналіну, норадреналіну та ефедрину при фторотановому наркозі
протипоказане. За необхідності підвищення артеріального тиску перевагу віддають введенню мезатону.
194
Фторотан пригнічує секрецію слинних, бронхіальних та шлункових залоз. На функцію печінки за відсутності її патології практично не
впливає. Однак захворювання печінки є протипоказанням для фторотанового наркозу. Препарат дещо зменшує нирковий кровотік і виділення сечі. Ці зміни зникають самостійно після припинення наркозу.
Фторотан, на відміну від ефіру, безпечний у пожежному відношенні.
Закис азоту. Цей загальний анестетик забезпечує майже миттєвий розвиток аналгезії. Стадія збудження, як правило, відсутня. Закис
азоту не проявляє подразливої дії і негативного впливу на паренхіматозні органи. Післянаркозний період характеризується дуже швидким
пробудженням. Закис азоту проявляє слабку наркотичну активність і
не спричиняє достатнього розслаблення скелетних м`язів. Для достатнього наркотичного ефекту необхідний високий вміст препарату (близько 95 %) у повітрі, яке вдихає хворий. Використовувати такі концентрації неможливо, оскільки це супроводжується вираженою гіпоксією (вміст кисню становить лише 5 %). В анестезіології, як правило,
застосовують суміш 80 % закису азоту і 20 % кисню. Така комбінація
дає змогу досягти початкового рівня стадії хірургічного наркозу. Для
поглиблення наркозу і релаксації м`язів використовують закис азоту в
комбінації із сильними анестетиками (ефір для наркозу, фторотан, барбітурати та ін.) і міорелаксантами.
Використовують закис азоту не лише для інгаляційного наркозу
при хірургічних втручаннях, а й при інфаркті міокарда, травмах, пологах і післяопераційних болях. Раннє застосування закису азоту в пацієнтів із тяжкими травмами попереджає розвиток шоку. Необхідно
враховувати, що тривала інгаляція (більше доби) закису азоту може
стати причиною лейкопенії, мегалобластичної анемії, тромбоцитопенії, нейтропенії.
Закис азоту не горить, але підтримує горіння.
Засоби для неінгаляційного наркозу
Засоби для неінгаляційного наркозу, як правило, вводять парентерально, рідко – ентерально. Препарати мають ряд переваг порівняно
із засобами для інгаляційного наркозу, оскільки забезпечують високу
швидкість розвитку наркозу, як правило, без стадії збудження, не вимагають спеціальної апаратури. Під час наркозу, як правило, не вини195
кає блювання, препарати не забруднюють повітря, не є вибухонебезпечними і пожежонебезпечними.
Класифікують ці препарати за тривалістю дії:
1 Препарати короткої дії (тривалість наркозу до 15 хвилин):
– пропанідид;
– кетаміну гідрохлорид.
2 Препарати середньої тривалості дії (20–30 хвилин):
– тіопентал-натрій;
– гексенал (гексобарбітал).
3 Препарати тривалої дії (60 хвилин і більше):
– натрію оксибутират.
Пропанідид (сомбревін) використовують для внутрішньовенного введення. Препарат має надкоротку тривалість дії. Ефект настає
через 20–40 секунд після введення без стадії збудження і триває
4–8 хвилин. Короткочасність дії пояснюється швидким гідролізом сомбревіну під дією холінестерази плазми крові. Після наркозу пригнічення функцій ЦНС не спостерігається. Наркозу може передувати гіпервентиляція легенів з короткочасним апное. Потім дихання нормалізується. Можливі незначні тахікардія та підвищення артеріального
тиску. Препарат проявляє подразнювальну дію на місці введення, що є
причиною гіперемії та больових відчуттів по ходу вени. Можливе
тромбоутворення. Використовують пропанідид для ввідного наркозу і
під час проведення короткочасних операцій.
Кетамін (кеталар, каліпсол). Це найбільш широко використовуваний засіб в анестезіології. Вводять препарат внутрішньовенно і
внутрішньом`язово. Ефект при введенні у вену розвивається через
30–60 секунд і триває 5–10 хвилин, а у м`яз – через 2–6 хвилин і триває 15–30 хвилин. Кетаміновий наркоз називають «дисоціативним»,
оскільки він пригнічує одні структури в ЦНС, не впливаючи на інші.
Функції кори і стовбура мозку каліпсол безпосередньо не пригнічує,
їх зміни мають вторинний характер. Під час кетамінового наркозу
спостерігаються виражена аналгезія, легкий снодійний ефект із частковою втратою свідомості. М`язовий тонус дещо зростає, глотковий і
кашльовий рефлекси збережені. Артеріальний тиск підвищується, збільшується частота скорочень серця. Можуть спостерігатися гіперсалівація, незначне підвищення внутрішньочерепного тиску. Дихання суттєво не змінюється. Кетамін проявляє помірну бронхолітичну дію.
196
Після наркозу виникають яскраві, але часто неприємні сновидіння,
галюцинації, дезорієнтація, збудження.
Застосовують кетамін для наркозу при короткочасних втручаннях
(обробка опікових ран, перев`язки, аборти). У поєднанні з психоседативними засобами (сибазон, дроперидол) його можна використовувати для більш тривалого наркозу.
Тіопентал-натрій при внутрішньовенному введенні викликає
розвиток наркозу через 1 хвилину без стадії збудження. Тривалість
наркозу – 20–30 хвилин. Аналгезія слабко виражена. Тіопентал-натрій
більшою мірою, ніж ефір для наркозу, пригнічує центр дихання. Зменшується як частота, так і глибина дихальних рухів. Препарат також
знижує тонус судинорухового центру, пригнічує роботу серця, знижує
артеріальний тиск. Швидке введення тіопентал-натрію може стати
причиною колапсу. Препарату властива місцева подразнювальна дія.
Застосовують тіопентал-натрій для ввідного наркозу і під час проведення короткочасних оперативних втручань.
Гексенал (гексобарбітал) своїми властивостями близький до
тіопентал-натрію (обидва препарати є похідними барбітурової кислоти). Однак необхідно зазначити, що гексенал проявляє більш виражену депресивну дію роботи серця. Він частіше провокує судоми. Застосовують за тими самими призначеннями, що й попередній препарат.
Натрію оксибутират є метаболітом гальмівного медіатору
ЦНС – γ-аміномасляної кислоти. Препарат добре проникає до ЦНС.
Проявляє седативну, снодійну, наркотичну та антигіпоксичну дії.
Аналгетична дія натрію оксибутирату незначна. Препарат викликає
виражену релаксацію м`язів, підвищує стійкість тканин мозку і серця
до гіпоксії. Наркотична активність у нього незначна, тому для наркозу
натрію оксибутират вводять у великих дозах. Стадія збудження відсутня. При внутрішньовенному введенні стадія хірургічного наркозу
розвивається через 30–40 хвилин, а при прийманні всередину – через
40–60 хвилин. Тривалість наркозу – 1,5–3 години. Введення препарату
супроводжується незначним зменшенням частоти й одночасним збільшенням глибини дихання. Нерідко спостерігаються брадикардія і
незначне підвищення артеріального тиску. Можливе блювання. Застосовують оксибутират натрію лише у комбінації з активними аналгетиками та іншими загальними анестетиками для ввідного та базисного
наркозів, знеболювання пологів, при гіпоксичному набряку мозку; як
197
протишоковий засіб. Крім того, препарат використовується як заспокійливий та снодійний засіб.
СНОДІЙНІ ЗАСОБИ
Снодійні засоби – лікарські препарати, які сприяють засинанню і
забезпечують необхідну тривалість і глибину сну.
Згідно зі статистичними даними, порушенням сну страждають
мільйони людей.
Відсутність сну впродовж 5–7 днів може призвести до галюцинацій, психозу та інших, у тому числі й соматичних (інфаркт міокарда,
виразка шлунка та ін.) захворювань.
Сон не є однорідним процесом. У ньому виділяють дві фази: синхронізованого (ортодоксального, повільного, передньомозкового) сну
та фазу десинхронізованого (парадоксального, швидкого, задньомозкового) сну.
Фаза повільного сну складається з кількох стадій (рівнів глибини). Перша стадія – перехід від стану неспання до сонливості, друга –
дрімота, третя – поверхневий сон, четверта – глибокий сон. Фаза повільного сну триває близько 1,5 години, після чого відбувається різкий
перехід до фази швидкого сну. Під час повільного сну відбувається
синхронна робота нейронів кори з реєстрацією на ЕЕГ повільної високовольтної активності. У цей час процеси обміну уповільнюються,
знижуються температура тіла та артеріальний тиск, підвищуються тонус блукаючого нерва і скелетних м`язів, спостерігаються мимовільні
рухи тіла. На частку цієї фази припадає близько 75 % від тривалості
всього сну.
Фаза швидкого сну характеризується підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, зниженням м`язового тонусу.
Під час цієї фази спостерігаються сновидіння й активна переробка інформації; глибина сну збільшується, хоча на ЕЕГ реєструється
картина, типова для стану неспання. Для парадоксального сну характерні швидкі рухи очних яблук, збільшення частоти дихання, пульсу,
поодинокі м`язові скорочення. Ця фаза сну періодично повторюється і
становить приблизно 25 % загальної тривалості сну.
Недостатня тривалість фази синхронізованого сну супроводжується відчуттям хронічної втоми, пригніченості, тривоги; соматичним
дискомфортом і руховою неврівноваженістю. «Дефіцит» десинхроні198
зованого сну супроводжується значними змінами особистості, галюцинаціями, психозами.
Класифікація препаратів
1 Похідні барбітурової кислоти:
– фенобарбітал.
2 Похідні бензодіазепіну:
– нітразепам;
– нозепам (оксазепам);
– діазепам;
– феназепам;
– триазолам;
– мідазолам.
3 Похідні ГАМК:
– натрію оксибутират;
– фенібут.
4 Похідні аліфатичного ряду:
– хлоралгідрат;
– бромізовал.
5 Похідні циклопіролону:
– зопіклон (імован).
6 Похідні імідазопіридину:
– золпідем (івадал).
7 Похідні етаноламіну:
– донорміл (доксиламін).
Крім вищеназваних снодійних засобів, для лікування безсоння за
спеціальними показаннями можна використовувати препарати інших фармакологічних груп: нейролептики в малих дозах, антидепресанти із седативним ефектом, заспокійливі та антигістамінні засоби.
Необхідно зазначити, що з усього арсеналу снодійних засобів
лише два препарати можуть викликати сон, близький за структурою
до фізіологічного, – натрію оксибутират та хлоралгідрат.
Виділяють три форми порушення сну.
У людей (частіше у молодих) з явищами неврастенії або перевтоми порушується процес засинання. Для того щоб заснути, хворому
потрібно кілька годин. Після цього настає глибокий і досить тривалий
сон. При лікуванні такої форми безсоння перевагу віддають снодійним препаратам короткої або середньої тривалості дії.
199
У значної частини хворих порушується не лише процес засинання, а й сон у цілому. Мають місце часті пробудження, сон поверхневий, неспокійний. Співвідношення повільного і швидкого сну змінене
на користь останнього. У цьому випадку потрібно призначати снодійні засоби тривалої дії.
Для людей похилого віку з явищами склерозу судин головного
мозку типові порушення засинання і короткочасний сон, який триває
всього 2–5 годин («сон старих»). У цьому випадку рекомендується
приймати снодійні засоби короткої дії в момент пробудження вночі
або препарати тривалої дії увечері.
Зважаючи на велику кількість снодійних препаратів, не можна
говорити про єдиний механізм їх снодійної дії. Під впливом багатьох
снодійних засобів змінюється співвідношення синхронізованої і десинхронізованої фаз сну на користь синхронізованої. При цьому деякі
снодійні (барбітурати) проявляють пригнічувальний вплив на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку. Інші препарати (транквілізатори бензодіазепінового ряду) сприяють розвитку сну за рахунок
дії на лімбічну систему.
Останнім часом увага спеціалістів прикута до препаратів, які здатні стимулювати утворення в тканинах мозку речовин зі снодійною
активністю (пептиди δ-сну).
Похідні барбітурової кислоти
На основі барбітурової кислоти, відкритої у 1864 році, було синтезовано більше ніж 2 500 сполук, з яких близько 50 використовували
як лікарські засоби. Останнім часом із цієї групи застосовують лише
фенобарбітал.
Барбітурати мають значну кількість «точок прикладання» в ЦНС.
Вони посилюють гальмівний вплив γ-аміномасляної кислоти (ГАМК)
в ЦНС за рахунок взаємодії зі специфічними барбітуратними рецепторами, які модулюють активність ГАМКА-рецепторів. Крім того, барбітурати блокують дію активуючих амінокислотних медіаторів (глутамату, аспартату). Їх снодійний ефект обумовлений пригнічувальною дією на висхідну активуючу систему стовбура мозку. В результаті потік тонізуючих імпульсів до кори зменшується, її функціональна активність знижується і настає сон.
200
Барбітурати скорочують період засинання, зменшують частоту
пробуджень, збільшують загальну тривалість сну і частку повільного
сну. Препарати цієї групи скорочують фазу швидкого сну. Снодійний
ефект настає через 30–40 хвилин після приймання препаратів і триває
в середньому 6–8 годин.
У зв`язку з такою дією барбітурати потрібно застосовувати при
порушеннях сну в цілому, коли явно переважає фаза швидкого сну.
Циклобарбітал у зв`язку з тривалістю дії 4–6 годин можна призначати
також і при порушеннях процесу засинання.
На тривалість дії снодійних впливають різні фактори. Це перш за
все мікросомальне окиснення у печінці. Барбітурати спричиняють індукцію мікросомальних ферментів, що є причиною зростання швидкості їх метаболізму при повторному застосуванні.
Тривалість дії снодійних залежить також від швидкості їх виведення через нирки, від здатності препаратів перерозподілятися в організмі. Ліпофільні сполуки можуть депонуватися у жировій тканині.
Для цих препаратів характерна матеріальна кумуляція. Найбільше виражена вона у фенобарбіталу.
Недоліками барбітуратів є:
– мала терапевтична широта: доза барбітуратів, яка перевищує
снодійну в 5–10 разів, спричиняє стан глибокого наркозу;
– порушення структури сну з тяжким синдромом «віддачі» після
відміни препарату, який характеризується збільшенням загальної тривалості фази швидкого сну після відміни снодійних (оскільки під час
цієї фази підвищуються вегетативні й гормональні функції організму,
зростає небезпека розвитку інсультів та інфарктів міокарда);
– швидкий розвиток лікарської залежності, яка супроводжується
тяжкими психічними і фізичними порушеннями (синдром абстиненції): неспокій, роздратування, страх, блювання, порушення зору, судоми, ортостатична гіпотензія (лікарська залежність може розвинутися після 1–3 місяців приймання снодійних);
– звикання: барбітурати є індукторами ферментів мікросомальної
системи печінки (звикання до барбітуратів проявляється через 2 тижні
від початку регулярного приймання);
– післядія – відчуття в`ялості, розбитості, порушення психомоторних реакцій, уваги (чим повільніше виводиться препарат, тим більш
виражена післядія).
201
У дозах порядку ½–⅓ снодійної барбітурати проявляють заспокійливий ефект. Високі дози барбітуратів діють протисудомно.
Передозування препаратів барбітурової кислоти супроводжується
загальним пригніченням ЦНС, зниженням вентиляції легенів, падінням артеріального тиску. В тяжких випадках розвивається коматозний
стан. Гіпотензія зумовлена не лише пригніченням центрів довгастого
мозку, а й впливом препаратів на серце, ганглії, а також прямою судинорозширювальною дією. Крім того, препарати порушують функцію
нирок.
При отруєннях барбітуратами проводять такі заходи.
1 Прискорення виведення отрути (промивання шлунка, форсований діурез, введення лужних розчинів, гемодіаліз).
2 Відновлення дихання і кровообігу.
3 Введення антидоту – бемегриду можливе лише при легкій формі отруєння, оскільки при тяжких отруєннях препарат може навіть
погіршити стан пацієнта.
4 У випадку колапсу вводять кровозамінники і норадреналін.
5 При нирковій недостатності показаний гемодіаліз.
Необхідно пам`ятати, що при отруєнні барбітуратами можливий
розвиток пневмонії.
Хронічні отруєння частіше розвиваються під час приймання барбітуратів з високою здатністю до кумуляції. Проявляється хронічне
отруєння сонливістю, апатією, слабістю, порушеннями рівноваги, нерозбірливою мовою, запамороченням. Можливі галюцинації, психомоторне збудження, судоми. Також порушуються функції нирок, печінки. Погіршується травлення.
У випадку розвитку лікарської залежності дозу барбітуратів поступово знижують аж до повної відміни (для попередження абстинентного синдрому). Одночасно проводять симптоматичне лікування залежності та психотерапію.
Похідні бензодіазепіну
Препарати цієї групи проявляють протитривожну, снодійну, протисудомну дії. Ці препарати є високоефективними у хворих з безсонням, що зумовлене невротичними порушеннями. Крім того, дана група снодійних порівняно з барбітуратами меншою мірою порушує
структуру сну.
202
Як снодійні засоби частіше застосовують бензодіазепіни середньої тривалості дії (нітразепам, лоразепам, нозепам, флунітразепам, триазолам) і бензодіазепіни тривалої дії (діазепам, хлозепід
(хлордіазепоксид), феназепам, флуразепам).
Снодійний ефект бензодіазепінів зумовлений впливом на структури лімбічної системи мозку. Препарати взаємодіють із специфічними бензодіазепіновими рецепторами, які є складовою частиною
ГАМКА-рецепторів і підвищують чутливість останніх до ГАМК. При
активації ГАМКА-рецептора відкривається хлорний канал, посилюється вхід у клітину іонів Cl-, що супроводжується підвищенням потенціалу мембрани (розвивається гіперполяризація). При цьому активність
нейронів у багатьох відділах мозку зменшується. Крім того, похідні
бензодіазепінів сприяють підвищенню рівня ГАМК у тканинах мозку.
Це відбувається головним чином за рахунок пригнічення активності
ферменту ГАМК-трансамінази. γ-Аміномасляна кислота є гальмівним
медіатором і поряд із серотоніном та пептидом «дельта-сну» відповідає за розвиток фази повільного сну.
Бензодіазепіни скорочують період засинання, зменшують частоту
нічних пробуджень, збільшують загальну тривалість сну. При їх застосуванні переважає неглибока стадія повільного сну. Фазу швидкого сну препарати змінюють несуттєво. Ефект розвивається через 20–
30 хвилин після приймання препарату, тривалість дії – 6–8 годин (у
мідазоламу – 2–4 години).
Препарати цієї групи рекомендують при порушеннях засинання, а
також сну в цілому, при короткочасному сні у людей похилого віку.
Після пробудження відзначається синдром післядії: в`ялість,
м`язова слабість, сонливість, порушення уваги, пригнічений настрій,
погіршення пам`яті. З цієї причини нітразепам (і тим більше сибазон,
феназепам та інші препарати тривалої дії) не можна призначати як
снодійні засоби водіям транспорту та людям професій, що потребують
пильної уваги.
При порушенні засинання і також у момент пробудження при короткочасному сні перевагу віддають мідазоламу. Також цей препарат
призначають у випадках, коли необхідно проводити довготривалу терапію безсоння.
Тривале приймання бензодіазепінів супроводжується розвитком
звикання, лікарської залежності та синдрому «віддачі». Алкоголь значно потенціює пригнічувальний вплив цих препаратів на ЦНС, тому
203
така комбінація може стати причиною розвитку дихальної недостатності.
Антагоністом снодійних засобів – похідних бензодіазепіну є флумазеніл.
Похідні ГАМК
Натрію оксибутират у снодійній дозі пролонгує глибокі стадії
фази повільного сну за відсутності помітного впливу на швидкий сон.
Феномен «віддачі» після відміни препарату згладжений і значно менше
виражений, ніж у похідних барбітурової кислоти. Післядія практично відсутня. Як снодійний засіб натрію оксибутират призначають у вигляді 5 %
сиропу по 2–3 столові ложки. Ефект розвивається через 30–40 хвилин.
Тривалість дії коливається від 2 до 6–8 годин.
Фенібут як снодійний засіб менш активний і застосовується в
основному як «денний» седативний засіб. Препарат не впливає на
структуру сну.
Похідні аліфатичного ряду
Із цієї групи як снодійний засіб іноді застосовують хлоралгідрат. Він проявляє місцеву подразнювальну дію, тому його призначають з обволікаючими засобами, частіше – у вигляді клізми. Сон настає
через 30–60 хвилин і триває до 6–8 годин. Після пробудження спостерігається післядія. Крім того, препарат проявляє гепато-, нефро- та
кардіотоксичну дії.
Ще значно рідше використовують бромізовал, снодійна дія якого незначна і ненадійна.
Останніми роками були синтезовані снодійні засоби, які за хімічною будовою не є бензодіазепінами, але проявляють спорідненість до
бензодіазепінових рецепторів. Ці препарати також активують
ГАМКА-рецептори, відкривають хлорні канали і спричиняють гіперполяризацію. До таких препаратів відносять золпідем і зопіклон.
Зопіклон є похідним циклопіролону. Препарат, крім снодійної
дії, проявляє седативну, протисудомну, анксіолітичну та амнестичну
активність, є центральним міорелаксантом. Зопіклон швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Препарат скорочує час засинання, зменшує кількість нічних пробуджень, збільшує загальну тривалість сну. Явища післядії відсутні. Зопіклон не кумулює в організмі.
Тривалість курсу лікування зопіклоном не повинна перевищувати
204
4 тижнів. Із побічних ефектів спостерігаються металічний або гіркий
смак, іноді – нудота, блювання, головний біль, запаморочення, алергічні реакції, галюцинації, кошмарні сновидіння, порушення координації. Феномен «віддачі» виражений незначно.
Золпідем є похідним імідазопіридину. Препарат проявляє снодійну, седативну, анксіолітичну, м`язово-розслаблюючу, протисудомну та амнестичну дії. Золпідем швидко і повно всмоктується із шлунково-кишкового тракту (біодоступність близько 70 %). ⅔ введеної
дози виводиться через нирки, а ⅓ – через кишечник. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції, гіпотензія, збудження, галюцинації, диспепсія, сонливість вдень, головні болі. При тривалому застосуванні
(більше 4 тижнів) розвиваються звикання і лікарська залежність. Антагоністом золпідему, а також зопіклону, є флумазеніл.
Донорміл (доксиламін) є похідним етаноламіну. Препарат блокує Н1-гістамінові рецептори і М-холінорецептори. Проявляє седативну, снодійну, протиалергічну і периферичну М-холіноблокувальну дії.
Застосовується донорміл при безсонні, алергічних захворюваннях,
простудних болях і при кашлі. Як снодійний препарат скорочує час
засинання, збільшує тривалість і якість сну, не порушує структуру
сну, практично не проявляє післядії. Із побічних ефектів можливі
в`ялість, сухість у роті, запори, порушення акомодації, утруднене сечовипускання. Не можна призначати препарат водіям транспорту та
людям, професія яких вимагає швидких психічних і рухових реакцій.
СПИРТ ЕТИЛОВИЙ
Спирт етиловий – це речовина з наркотичним типом дії. Він викликає загальне пригнічення ЦНС. При місцевому застосуванні спирт
етиловий спричиняє денатурацію і дегідратацію білків, у тому числі
білків мікробних клітин, що є основою його антисептичного ефекту.
Даний ефект використовується для знезараження шкіри під час підготовки операційного поля, обробки рук хірурга і стерилізації інструментів. При обробці шкіри максимальний протимікробний ефект забезпечує використання 70 % спирту. Більш високі концентрації спирту
чинять менш виражений протимікробний ефект, оскільки швидка денатурація білка на поверхні шкіри перешкоджає проникненню спирту
205
до глибоких шарів шкіри. Для стерилізації інструментів використовують 90–96 % спирт.
Спирт етиловий у концентрації 40 % виявляє місцеву подразнювальну дію, завдяки чому застосовується для розтирань і компресів.
Також етиловий спирт використовують у медицині як консервант тканин, органів та ін. Він застосовується як розчинник і екстрагуюча речовина під час виготовлення настойок і екстрактів.
При вживанні всередину спирт етиловий чинить подразнювальну
дію на слизові оболонки рота і шлунка, що посилює їх секреторну активність. Секреція шлунка і перетравлювальна здатність шлункового
соку залежить від концентрації прийнятого алкоголю. Так, низькі
концентрації спирту (до 10 %) посилюють секрецію шлункових залоз.
Через це для підвищення апетиту і збільшення секреції залоз шлунка
можна застосовувати слабкі розчини алкоголю (сухі вина, пиво, кумис). Розчини з концентрацією, вищою за 20 %, пригнічують продукцію пепсину і значно знижують перетравлювальну здатність шлункового соку. Це є причиною частого розвитку хронічного гастриту у людей, які постійно зловживають алкоголем.
Всмоктування спирту етилового відбувається як у шлунку, так і в
кишечнику. Причому розчини з концентрацією 10–20 % всмоктуються
швидко, а от абсорбція концентрованих розчинів повільна і триває до
2–6 годин. Іноді концентровані розчини спирту етилового спричиняють пілороспазм. Спирт етиловий легко проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар`єри. Діти, які народжуються від матерів,
що зловживають алкоголем, часто відстають у психічному розвитку.
Близько 90 % прийнятої дози алкоголю окиснюється в печінці за
участі ферменту алкогольдегідрогенази. У результаті утворюється ацетальдегід, подальше перетворення якого відбувається дуже повільно.
Саме накопичення ацетальдегіду зумовлює розвиток вираженої інтоксикації (похмілля): головний біль, порушення роботи серця та ін. При
захворюваннях печінки метаболізм спирту етилового уповільнюється.
Тривале застосування спирту етилового призводить до розвитку
виражених психічних порушень (біла гарячка).
Спирт етиловий має високу енергетичну цінність: при згоранні
1 г спирту виділяється 7 ккал. Ця властивість іноді використовується
для лікування хворих з лихоманкою, при якій відбувається розпад білків організму. Спирт може призначатися виснаженим хворим як енергетичний засіб (після операцій на шлунково-кишковому тракті, три206
валому блюванні та ін.). У таких випадках невелику кількість спирту
етилового (50–70 г) додають до розчинів для внутрішньовенних крапельних введень.
Спирт етиловий значно впливає на теплорегуляцію. Під його
впливом значно зростає теплопродукція й одночасно підвищується
тепловіддача. У зв`язку з розширенням шкірних судин створюється
відчуття тепла, однак алкоголь не можна рекомендувати для зігрівання під час перебування на холоді, оскільки висока тепловіддача створює небезпеку переохолодження.
Сечогінна дія спирту зумовлена зниженням продукції антидіуретичного гормону задньою часткою гіпофіза.
Спирт етиловий чинить в основному пригнічувальну дію на
центральну нервову систему. В дії спирту можна виділити чотири стадії: аналгезія, збудження, наркоз, агональна стадія. Найчастіше алкогольне сп`яніння проявляється збудженням, яке не є результатом посилення збуджувальних процесів у ЦНС і розвивається внаслідок пригнічення гальмівних процесів. Це супроводжується порушенням диференціювання, втратою критичного ставлення до своїх вчинків і оточуючих. Великі дози спирту етилового чинять пряму пригнічувальну
дію на кору.
Вузька наркотична широта, а також виражена стадія збудження
не дозволяють використовувати спирт як наркозний засіб. Однак завдяки вираженим аналгетичним властивостям спирт іноді застосовується як протишоковий засіб при тяжких травмах.
Приймання алкогольних напоїв може стати причиною гострого
отруєння. Ступінь отруєння спиртом етиловим залежить від його концентрації у крові: концентрація 1–2 г/л викликає сп`яніння, 3–4 г/л –
інтоксикацію, 5–8 г/л – смерть. У токсичних дозах спирт етиловий
пригнічує життєво важливі центри довгастого мозку. Розвивається
втрата свідомості, шкіра бліда, температура тіла знижена. Спостерігаються також м`язове розслаблення, пригнічення дихання і серцевої
діяльності. Смерть може настати в результаті паралічу дихального
центру. При лікуванні алкогольної коми перш за все необхідно налагодити адекватне дихання. Проводять очищення ротової порожнини,
очищають верхні дихальні шляхи. Для зменшення секреції слинних і
бронхіальних залоз вводять атропін. Призначають інгаляції кисню. За
необхідності проводять штучну вентиляцію легенів. Доцільно вводити
аналептики (кордіамін, кофеїн та ін.). При гемодинамічних порушен207
нях проводять симптоматичну терапію. Пацієнту роблять промивання
шлунка. Для корекції кислотно-лужної рівноваги внутрішньовенно
вводять гідрокарбонат натрію. При нудоті і блюванні вводять протиблювотні засоби (церукал та ін.). Пацієнт повинен знаходитися у теплому приміщенні у зв`язку з порушенням терморегуляції. У тяжких
випадках проводять гемодіаліз.
Хронічне отруєння алкоголем (алкоголізм) характеризується різнобічною симптоматикою. Ознакою алкоголізму є хвороблива потреба похмелитися. Значних змін зазнає вища нервова діяльність. Хворі
роздратовані, мають нестійкий настрій, порушення сну та травлення.
Контроль над своїми вчинками втрачається, зникають відчуття
обов`язку та сорому. Знижуються увага, розумова і фізична працездатність. У подальшому у хворого можуть розвиватися алкогольні психози, порушення з боку периферичної нервової системи (неврити, поліневрити та ін). Алкоголізм супроводжується тяжкими враженням
внутрішніх органів (хронічний гастрит, ожиріння серця, цироз печінки, дистрофія нирок).
Лікування хворих на алкоголізм проводять у спеціальних закладах. Поряд із медикаментозною терапією застосовують психотерапію
і гіпноз. Одним із препаратів для лікування алкоголізму є тетурам.
Призначають його у поєднанні з невеликими порціями алкоголю. Тетурам пригнічує альдегіддегідрогеназу і сприяє накопиченню ацетальдегіду в організмі, що супроводжується токсичними ефектами (болі
в ділянці серця, відчуття страху, головний біль, гіпотензія, значне потовиділення, нудота, блювання, відчуття задухи). Лікування тетурамом сприяє виробленню у пацієнтів умовного негативного рефлексу
на спирт етиловий. Лікування проводять обережно, в умовах стаціонару під контролем лікаря. Пацієнта попереджають про те, що навіть
незначне перевищення дози спирту на фоні тетураму може призвести
до смерті. Препарат не рекомендують пацієнтам старше 50 років, при
захворюваннях серцево-судинної системи, печінки, нирок і порушенні
обміну речовин. Препарат тетураму пролонгованої дії має назву еспераль (радотер). Таблетки еспералю імплантують під шкіру.
208
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Наркотичні аналгетики – це лікарські засоби природного, синтетичного і напівсинтетичного походження, які пригнічують ЦНС і проявляють виражену болезаспокійливу активність. Препарати цієї групи
викликають розвиток психічної і фізичної залежності. Всі ефекти цих
препаратів зумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами. Препарати цієї групи класифікують на основі взаємодії з цими рецепторами.
Класифікація препаратів
І Агоністи опіатних рецепторів
1 Препарати рослинного походження:
– морфін;
– кодеїн;
– омнопон.
2 Препарати тваринного походження:
похідні енкефалінів і ендорфінів.
3 Синтетичні і напівсинтетичні засоби:
– етилморфіну гідрохлорид;
– меперидин;
– промедол (тримеперидин);
– фентаніл;
– трамадол;
– піритрамід.
ІІ Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіатних рецепторів:
– пентазоцин;
– налорфін;
– бупренорфін;
– буторфанол.
Опій – це молочний сік незрілих головок снодійного маку, який
застиг на повітрі. До його складу належить близько 20 алкалоїдів, із
них близько 10–20 % морфіну. Приблизно стільки ж становлять інші
алкалоїди (кодеїн, папаверин, наркотин та ін.). Морфін уперше був
виділений у кристалічному вигляді в 1806 році фармацевтом Сертюрнером. Промисловий синтез цього алкалоїду виявився нерентабельним і тому й зараз його отримують із опію. Крім того, фармацевтична
промисловість випускає очищений від баластних речовин препарат
опію – омнопон, який містить близько 50 % морфіну.
209
Усі алкалоїди опію за хімічною будовою поділяють на дві групи:
похідні фенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і похідні ізохіноліну (папаверин, наркотин, носкапін). Похідні фенантрену характеризуються
вираженою нейротропністю, знеболювальним і протикашльовим ефектами, розвитком наркоманії. Для похідних ізохіноліну характерна
спазмолітична дія на гладенькі м`язи.
Біль сприймається спеціальними ноцицептивними (больовими)
рецепторами – ноцицепторами, які утворені закінченнями аферентних
нервових волокон, що розміщені в шкірі, м`язах, суглобових капсулах,
внутрішніх органах і т. п. Спричинені больовими подразненнями імпульси надходять по мієлінізованих волокнах групи А (поверхневий
біль) і по безмієлінових волокнах групи С (глибокий біль) до задніх
рогів спинного мозку, де передаються на «вставні» нейрони. Звідси у
складі спинномозково-таламічного шляху протилежного боку імпульси досягають таламуса, де формується відчуття болю. Подальший
шлях проведення больових імпульсів – довгастий мозок, середній мозок, ретикулярна формація, гіпоталамус, таламус, лімбічна система,
кора головного мозку. Кінцеве формування больової реакції відбувається у вищих центрах кори головного мозку. Активація лімбічної системи надає негативного емоційного забарвлення болю. Формування
больової реакції в організмі людини контролює так звана антиноцицептивна система. Ця система дозволяє «відстрочити» переживання,
пов`язані з болем, і дозволяє виграти деякий час для врятування організму (продовжити боротьбу, втечу та ін.). Доведено, що активація
центральної речовини середнього мозку, ядер шва, гігантоклітинного
ядра ретикулярної формації і соматосенсорної зони кори великого мозку призводить до зниження больової чутливості. Ці структури здійснюють гальмівний вплив на рівні вставних нейронів спинного мозку
за участі серотонінергічних і пептидергічних (енкефалінергічних та
ін.) нейронів.
Існує велика кількість ендогенних речовин, що проявляють знеболювальну дію. До них відносять ендорфіни, енкефаліни, динорфіни,
ендоморфіни. Ці сполуки взаємодіють зі специфічними так званими
«опіатними» рецепторами, збуджуючи їх. Локалізовані ці рецептори в
ділянках мозку, які беруть участь у проведенні і сприйнятті болю
(спинний мозок, стовбур мозку, таламус, гіпоталамус, лімбічна система, гіпокамп, кора головного мозку). Опіатні рецептори локалізуються
переважно на пресинаптичних мембранах. Установлена така їхня ло210
калізація на постсинаптичних мембранах поза синапсами. Виділяють
4 основні типи опіатних рецепторів: µ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) і σ(сигма). Активаторами цих рецепторів відповідно є: мет-енкефалін,
лей-енкефалін, динорфіни і невстановлені сполуки. Посилений викид
ендогенних антиноцицептивних пептидів спостерігається тільки при
виникненні сильних больових відчуттів.
Функціональне значення опіатних рецепторів:
– µ1-рецептори гальмують проведення болю на супраспінальному
рівні, підвищують тонус гладеньких м`язів, викликають міоз, седацію,
ейфорію і психічну залежність;
– µ2-рецептори пригнічують дихання, спричиняють розвиток фізичної залежності;
– δ-рецептори регулюють проведення больових імпульсів, емоційну поведінку, активність судинорухового центру;
– κ-рецептори гальмують проведення болю на рівні спинного мозку, спричиняють седацію, слабкий міоз, а також беруть участь у розвитку лікарської залежності;
– σ-рецептори спричиняють розвиток дисфорії, галюцинацій,
стимулюють дихання, серцево-судинну систему і гладенькі м`язи
шлунково-кишкового тракту.
Таким чином, в організмі існує складна антиноцицептивна система. Однак при надмірно виражених больових відчуттях доводиться
застосовувати знеболювальні засоби.
Механізм дії наркотичних аналгетиків пов`язаний із пригніченням ноцицептивної інформації та посиленням ролі антиноцицептивної
системи. При цьому підвищується функціональна активність коркових
утворень, що обумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види чутливості,
що також сприяє пригніченню больового відчуття.
Наркотичні аналгетики взаємодіють з опіатними рецепторами.
Встановлено, що агоністи опіатних рецепторів активують усі типи рецепторів. Агоністи-антагоністи, як правило, активують κ- і
σ-рецептори і блокують µ- і δ-рецептори. Антагоністи блокують усі
типи опіатних рецепторів.
µ-Рецептори функціонально зв`язані з аденілатциклазою. Під
впливом наркотичних аналгетиків активність цього ферменту зменшується. В результаті гальмуються вхід кальцію до клітин і взаємодія
211
його з синаптичною мембраною. Одночасно активується функція калієвих каналів, що спричиняє розвиток гіперполяризації мембрани.
Крім того, зменшується викид «медіаторів болю» в синаптичну щілину. Як «медіатори болю» виступають ендогенні пептиди (речовина Р,
холецистокінін, соматостатин). Результатом цього є порушення передачі больових імпульсів і розвиток аналгетичної дії наркотичних аналгетиків.
Основним місцем, де реалізується аналгетична дія наркотичних
аналгетиків, є сіра речовина середнього мозку та проміжного мозку.
Крім того, препарати пригнічують передачу больового сигналу на рівні желатинозної субстанції задніх рогів спинного мозку і частково – в
підкіркових структурах (таламусі, гіпоталамусі, гіпокампі, мозковому
мигдалику) і корі головного мозку. Таким чином, аналгетичний ефект
зумовлений пригніченням міжнейронної передачі больових імпульсів
у ЦНС і порушенням емоційного сприйняття і оцінки болю.
Для наркотичних аналгетиків типові такі фармакологічні ефекти,
на прикладі морфіну.
Знеболювальна дія. Розвиток ейфорії, притуплення емоцій,
страху, тривоги, напруження, психічного дискомфорту. Підвищення
настрою, радісне сприйняття навколишнього середовища й особистих
перспектив у відриві від дійсності. У хворих, які вперше отримують
наркотичні аналгетики, ейфорія спостерігається досить рідко. Бажання відновити ці відчуття є причиною розвитку психічної і фізичної
залежності людини від препарату. Механізм цього ефекту зумовлений
взаємодією морфіну з µ-рецепторами і меншою мірою з κ- і δ-рецепторами.
Седативна і слабка снодійна дії. Поверхневий сон супроводжується яскравими, приємними, іноді фантастичними сновидіннями. Морфіновий сон поверхневий, людина швидко просинається при
будь-якому подразненні.
Морфінова абстиненція відсутня у ненаркоманів і, як правило,
дуже тяжко проходить у наркоманів. Вона проявляється загостренням
больової чутливості, тривожністю, страхом, негативними емоціями,
вегетативними розладами (порушення серцевого ритму, тахікардія,
нудота та ін.). Ейфорія слабо виражена під час приймання таких препаратів, як трамадол і піритрамід. Група агоністів-антагоністів (пентазоцин, буторфанол та ін.) має інший характер психотропної дії. Ці
препарати практично не викликають ейфорії, але мають седативний
212
ефект і сприяють розвитку сну. Залежність до цих препаратів розвивається повільно порівняно з групою агоністів. Фаза абстиненції згладжена.
Пригнічення центру дихання. У людей під час неспання
зменшення легеневої вентиляції незначне. Небезпека збільшується
при засинанні хворого. Повне відновлення активності дихального
центру і хвилинного об`єму вентиляції відбувається через 4–6 годин.
При введенні великих доз препарату частота та глибина дихальних
рухів зменшуються, розвивається патологічне дихання Чейн-Стокса.
Смертельні дози морфіну викликають параліч дихального центру і
смерть хворого.
Пригнічення кашльового центру. Цей ефект досить сильно
виражений у морфіну. В результаті затруднюється відходження мокротиння із дихальних шляхів.
Вплив на блювотний центр. У 85–90 % хворих морфін пригнічує блювотний центр, але в 10–15 % пацієнтів, навпаки, є причиною
нудоти та блювання.
Морфін незначною мірою пригнічує судинно-руховий
центр. У результаті виникає незначне і швидкоплинне зниження артеріального тиску.
Препарат пригнічує центр терморегуляції у гіпоталамусі.
Морфін підвищує тонус блукаючого нерва. У результаті розвиваються брадикардія, підвищення тонусу гладенької мускулатури
внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, матки, бронхів, жовчо- та сечовивідних шляхів). Крім того, морфін проявляє також пряму спазмогенну дію на гладенькі м`язи кишечнику, меншою
мірою – жовчо- та сечовивідних шляхів. Евакуація вмісту шлунка затримується на 8–12 годин (замість 2–4 годин). Тонус тонкого кишечнику зростає, перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечнику
і сфінктери скорочуються. Це спричиняє затримку харчових мас у
кишечнику та посилене всмоктування води. Останній ефект певною
мірою зумовлений посиленням секреції вазопресину. Результатом
цього також є зменшення діурезу. Розвивається запор. Морфін викликає підвищення тонусу бронхів та може провокувати напад бронхіальної астми за рахунок посилення виділення гістаміну та підвищення
тонусу парасимпатичної нервової системи.
Морфін підвищує тонус сечовивідних шляхів і сфінктера сечового міхура.
213
Збуджуючи центр окорухового нерва, морфін викликає міоз, що
має діагностичне значення при отруєннях.
Морфін покращує коронарний кровотік і розширює судини головного мозку. В організмі збільшується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не
рекомендується.
При застосуванні морфіну зменшується виділення кортикотропіну і гонадотропних гормонів із передньої частки гіпофіза.
Під впливом морфіну збільшується вміст глюкози в крові (гіперглікемія).
У терапевтичних дозах спинномозкові рефлекси не пригнічуються. Їх пригнічення спостерігається у високих дозах.
При внутрішньовенному введенні морфіну ефект розвивається відразу, тривалість дії – до 2 годин. При введенні під шкіру ефект розвивається через 15–20 хвилин і продовжується 4–5 годин. У крові
морфін зв`язується з білками плазми. Біотрансформація відбувається в
печінці. Метаболіти виводяться через нирки. Незначна кількість морфіну виділяється шлунково-кишковим трактом, потовими та молочними залозами. Важливо зазначити, що морфін може виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні ним необхідно промивати
шлунок незалежно від шляху введення препарату в організм і часу, що
минув з моменту введення.
Морфін застосовується у медичній практиці за такими показаннями.
1 Інтенсивний біль, пов`язаний з тяжкими травмами, хірургічними втручаннями, неоперабельними злоякісними пухлинами.
2 Для премедикації перед введенням у наркоз, особливо в кардіальній хірургії.
3 Як протикашльовий засіб при станах, коли кашель загрожує
життю хворого (при пораненнях грудної клітки і т. п.).
4 Інфаркт міокарда. Частіше за інші використовують морфін або
фентаніл.
5 Напади ниркової коліки, жовчнокам`яної хвороби, гострий панкреатит. При нирковій коліці препаратом вибору є промедол, при печінковій коліці – пентазоцин. Комбінація наркотичних аналгетиків зі
214
спазмолітиками є обов`язковою при купіруванні даних патологічних
станів.
Усі препарати з групи наркотичних аналгетиків протипоказані дітям до двох років, хворим на черепно-мозкову травму (підвищують
внутрішньочерепний тиск).
Систематичне введення морфіну є причиною розвитку толерантності, яка зумовлює необхідність підвищення наступних доз. Основою
толерантності є порушення трансляції сигналу від рецептора до ефектора. Має значення також зниження рівня нейропептидів, що
пов`язано із взаємодією опіатних рецепторів з морфіном.
Морфінізм – хронічне отруєння морфіном, зумовлене розвитком
психічної, фізичної залежності та толерантності. Одна із причин лікарської залежності і розвитку абстиненції (синдрому позбавлення
наркотику) пов`язана зі зменшенням вмісту енкефалінів та ендорфінів
у головному мозку на фоні застосування морфіну. Відміна наркотику
призводить до дефіциту енкефалінів, кількість яких не компенсується
екзогенним введенням. Симптоми абстиненції зникають після відновлення процесу утворення природного нейромедіатору.
Гостре отруєння морфіном можливе при підвищенні дози наркотику.
Розвивається морфіновий сон, який переходить у кому. Характерними
ознаками гострого отруєння морфіном є втрата свідомості, підвищення
сухожильних рефлексів, пригнічення дихання, міоз, поступове зниження
артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, анурія.
Допомога полягає в промиванні шлунка 0,05 % розчином перманганату калію, який окиснює алкалоїд. Хворому вводять активоване
вугілля, інші адсорбенти та засоби, що збуджують дихальний центр.
Позитивну дію чинять рефлекторні подразнювальні засоби, які перешкоджають розвитку сопорозного стану: гірчичники, розтирання, обливання холодною водою. Для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи повторно вводять атропіну сульфат. Найбільший позитивний ефект дає введення антагоністів морфіну – налоксону, налтрексону та синергоантагоніста налорфіну.
Промедол (тримеперидин) – синтетичний аналог морфіну.
Він відрізняється від морфіну такими основними ознаками:
– аналгетична активність менша в 2–4 рази;
– тривалість дії – 3–4 години;
– меншою мірою пригнічує дихальний центр;
215
– толерантність та лікарська залежність розвиваються повільніше;
– спазмогенна дія на шлунково-кишковий тракт слабкіша;
– проявляє спазмолітичну дію на гладенькі м`язи бронхів та сечовивідні шляхи;
– деякою мірою посилює скоротливу здатність міометрію;
– малотоксичний для дітей і відносно безпечний для вагітних жінок, оскільки промедол погано проникає через плацентарний бар`єр,
тому може використовуватися для знеболення пологів.
Фентаніл – аналгетик із короткою тривалістю дії. Ефект при
його введенні внутрішньовенно розвивається через 2–3 хвилини і триває 30–40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у
морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може
стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом (таламонал), для премедикації, при інфаркті міокарда. Необхідно пам`ятати, що тривалість дії фентанілу і його аналогів (суфентанілу і альфентанілу) більша у людей
похилого віку та у пацієнтів з патологією печінки.
Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3–6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. У результаті
підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При
введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в
педіатричній практиці.
Трамадол у 5–10 разів поступається морфіну за аналгетичною
активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і
продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади. Препарат має змішаний механізм дії (опіоїдний та
неопіоїдний). Неопіоїдний компонент пов`язаний зі зменшенням нейронального захоплення серотоніну і норадреналіну в ділянці спінальних гальмівних шляхів. Препарат призначають всередину, ректально і
внутрішньовенно 4 рази на день при середніх і сильних хронічних і
гострих болях.
216
Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20–
60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається
повільно. Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий
тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, 96 % його
зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму із сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.
Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.
Антагоністи опіатних рецепторів
При передозуванні опіоїдних анальгетиків, алкогольній комі застосовують налоксон, налтрексон, налорфін. Налорфін за хімічною будовою схожий на морфін, є агоністом-антагоністом опіоїдних
рецепторів, тому має помірний анальгезуючий ефект. Усуває пригнічувальний вплив опіоїдних анальгетиків на дихальний центр, підвищує артеріальний тиск, усуває аритмію. Налоксон – «чистий» опіатний антагоніст конкуретного типу, позбавлений морфіноподібної активності. Застосовується при гострих інтоксикаціях опіоїдними анальгетиками. Не використовується при лікуванні залежності від опіатів у
зв`язку з короткочасним ефектом. Налтрексон – «чистий» опіатний
антагоніст, активніший за налоксон. Препарат діє протягом 24–48 годин, приймається всередину, може бути використаний для зниження
пристрасті до опіатів.
217
НЕНАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
(НЕОПІОЇДНІ АНАЛГЕТИКИ)
Ненаркотичні аналгетики – група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижувальний ефекти. На відміну від наркотичних засобів вони не викликають розвитку
ейфорії і лікарської залежності.
Класифікація препаратів
1 Похідні саліцилової кислоти:
– натрію саліцилат;
– ацетилсаліцилова кислота.
2 Похідні піразолону:
– бутадіон;
– анальгін (метамізол натрію);
– реймокс.
3 Похідні аніліну:
– парацетамол.
4 Похідні індолоцтової кислоти:
– індометацин;
– суліндак.
5 Похідні фенілоцтової кислоти:
– диклофенак натрій (вольтарен, ортофен);
– фенклофенак.
6 Похідні фенілпропіонової кислоти:
– ібупрофен;
– напроксен;
– набуметон.
7 Похідні антранілової кислоти:
– мефенамова кислота;
– флуфенамова кислота;
– меклофенамова кислота.
8 Похідні оксикамів:
– піроксикам;
– ізоксикам;
– мелоксикам.
9 Похідні сульфонанілідів:
– німесулід.
10 Похідні ізонікотинової кислоти:
– амізон.
218
Основою аналгетичної дії препаратів цієї фармакологічної
групи є їх здатність пригнічувати фермент циклооксигеназу, в результаті чого знижується синтез простагландинів, які підвищують чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразників. Крім
того, у механізмі знеболювальної дії ненаркотичних аналгетиків наявний і центральний компонент. Також не останнє значення відіграє антиексудативна дія препаратів (зменшення набряку, інфільтрації тканин), результатом якої є зменшення тиску на рецепторні закінчення,
що сприяє ослабленню больових відчуттів.
Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків
пов`язаний зі збільшенням тепловіддачі в організмі за рахунок інтенсивного розширення судин шкіри і збільшення потовиділення. Цей
ефект в основному центрального походження і зумовлений перебудовою роботи центру теплорегуляції. Гальмуючи активність циклооксигенази та зменшуючи утворення ПГЕ1 в гіпоталамусі, ненаркотичні
аналгетики усувають вплив ендогенних пірогенів на центр теплорегуляції. Результатом цього є зниження температури тіла за рахунок збільшення тепловіддачі. Жарознижувальний ефект чітко виражений в
умовах застосування препаратів на фоні гіпертермії.
Протизапальна дія ненаркотичних аналгетиків також
пов`язана із пригніченням циклооксигенази та зниженням рівня простагландинів, простациклінів і тромбоксанів. Більшість нестероїдних
протизапальних засобів пригнічує циклооксигеназу як першого, так і
другого типів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). ЦОГ-1 (конституційна) – структурний
ензим, постійно наявний у клітинах різних органів і такий, що регулює продукцію простагландинів, які беруть участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтез тромбоксану А2
тромбоцитами, простациклінів ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, простагландинів
нирок та ін.). ЦОГ-2 (індукована) в нормі наявна у тканинах у дуже
незначних кількостях, але при запаленні концентрація її різко зростає.
З участю цього ферменту пов`язують синтез простагландинів, які потенціюють активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну,
брадикініну). Ці біологічно активні речовини подразнюють больові
рецептори в осередках запалення, беруть участь у регуляції активності
центру теплорегуляції, стимулюють клітинну проліферацію та мутагенез, сприяють процесам деструкції. Висока активність ЦОГ-2 вияв219
лена в епітеліальних ракових клітинах та в атеросклеротичних бляшках.
Останнім часом створені препарати, які вибірково пригнічують
ЦОГ-2 (функціонує в осередках запалення). До таких препаратів відносять мелоксикам, набуметон, німесулід, целекоксиб. Їх називають
нестероїдними протизапальними засобами ІІ покоління.
Пригнічення активності циклооксигенази супроводжується посиленою утилізацією арахідонової кислоти по ліпоксигеназному шляху
окиснення і підвищеним утворенням лейкотрієнів, які сприяють звуженню судин і обмежують ексудацію.
Важливу роль у механізмі дії нестероїдних протизапальних засобів відіграє їх здатність гальмувати вільнорадикальні реакції, пригнічувати активність кисневих радикалів, які, пошкоджуючи клітинні
мембрани в осередку запалення, сприяють поширенню та прогресуванню патологічного процесу. Крім того, препарати зменшують утворення АТФ та інших макроергічних сполук. З`ясовано, що нестероїдні
протизапальні засоби проявляють цитостатичну дію. Це супроводжується гальмуванням проліферації в осередках запалення й уповільненням склеротичного процесу.
Для ненаркотичних аналгетиків характерні такі фармакологічні
ефекти.
1 Протизапальний ефект. Препарати даної фармакологічної групи
обмежують ексудацію і проліферацію. На фазу альтерації вони впливають мало. Протизапальний ефект розвивається через кілька днів з
початку приймання препарату. Максимальний протизапальний ефект
притаманний похідним піразолону (крім анальгіну та амідопірину).
Дещо поступаються їм саліцилати, які у великих дозах також проявляють досить виражену протизапальну дію. За ними йдуть препарати
фенілоцтової кислоти, яким дещо поступаються похідні фенілпропіонової кислоти.
2 Аналгезуючий ефект розвивається через кілька годин після
приймання препарату, іноді й раніше. Препарати зменшують переважно біль, що викликаний запальним процесом. За силою знеболювальної дії неопіоїдні аналгетики можуть бути розміщені таким чином:
диклофенак > індометацин > анальгін > ібупрофен > парацетамол >
ацетилсаліцилова кислота. Знеболювальна активність ненаркотичних
аналгетиків у 15–100 разів слабкіша, ніж у опіоїдних препаратів.
220
3 Жарознижувальний ефект ненаркотичних аналгетиків проявляється через кілька годин після приймання препаратів. Під їх дією підвищена температура тіла знижується до норми. Найбільш активними
жарознижувальними препаратами є похідні індолоцтової кислоти і
піразолону. Необхідно зазначити, що субфібрильна температура є захисною реакцією організму, на фоні якої підвищується активність
імунної системи організму. Така температура не потребує призначення ліків.
4 Десенсибілізувальний ефект розвивається через кілька місяців
постійного приймання препаратів. У практичній медицині він не
знайшов використання.
5 Антиагрегантний ефект пов`язаний зі зменшенням утворення
тромбоксану А2. Препарати призначають для профілактики тромбоутворення. Найбільш виражена антиагрегантна активність у ацетилсаліцилової кислоти.
6 Ненаркотичні аналгетики зменшують скоротливу активність
гладенької мускулатури вагітної і невагітної матки.
7 Антиканцерогенний ефект препаратів виражений стосовно епітеліальних злоякісних новоутворень.
8 Ненаркотичні аналгетики гальмують розвиток атеросклерозу.
Необхідно зазначити, що останні три ефекти притаманні лише
препаратам, які селективно пригнічують ЦОГ-2 (мелоксикам та ін.).
Основний шлях введення препаратів цієї фармакологічної групи –
через рот. Призначати препарати потрібно після їди. Деякі препарати
вводять парентерально: ацелізин (препарат саліцилової кислоти) –
внутрішньом`язово та внутрішньовенно; мелоксикам – внутрішньовенно; диклофенак натрій – внутрішньом`язово.
Усі препарати при призначенні всередину добре всмоктуються.
Максимальна концентрація їх у крові створюється через 0,5–2 години.
Ступінь зв`язування з білками плазми становить 80–99 %. Препарати
добре проникають у різні тканини та органи. Час їх дії в середньому 6–
8 годин. Призначають ці лікарські засоби, як правило, 3–4 рази на день.
Препарати пролонгованої дії (оксиками, суліндак) призначають 1 раз на
добу. Всі препарати біотрансформуються в печінці на 90–97 %.
Існує небезпека швидкого накопичення в організмі токсичних метаболітів ненаркотичних аналгетиків. Наприклад, на фоні вірусної
інфекції ацетилсаліцилова кислота, перетворюючись у токсичні метаболіти, може викликати (частіше у дітей) розвиток синдрому Рейє
221
(токсична енцефалопатія, гостра жирова дистрофія печінки, мозку,
нирок). Метаболіти парацетамолу мають гепато- і нефротоксичну дії,
що проявляються через 1–2 дні.
Виводяться із організму нестероїдні протизапальні засоби на
90 % нирками.
Ненаркотичні аналгетики застосовуються за такими показаннями.
1 Больовий синдром при «малому травматизмі» – забиття кісток
та суглобів, травми м`яких тканин, розтягнення і розриви зв`язок, вивихи та ін.
2 Післяопераційні болі середньої інтенсивності. Частіше призначають препарати для парентерального введення.
3 Головний біль.
4 Зубний біль.
5 Міозити, невралгії, радикуліти.
6 Больовий синдром при спазмі сечовивідних, жовчовивідних
шляхів (коліки), панкреатиті.
7 Ревматичні захворювання.
8 Пропасниця при інфекційних захворюваннях, переливанні крові
і т. п.
Під час терапії ненаркотичними аналгетиками можуть мати місце
наступні побічні ефекти.
1 Нудота, блювання, болі в епігастральній ділянці, розвиток виразки шлунка (ульцерогенна дія) та ерозія кишечнику. Ці ускладнення
пов`язані з гальмуванням у слизовій оболонці шлунка та кишечнику
синтезу простагландинів, які проявляють захисні функції: знижують
секрецію соляної кислоти, посилюють секрецію слизу і бікарбонатів,
покращують мікроциркуляцію, сприяють процесам регенерації.
2 «Аспіринова» астма, або синдром Відаля (поліпоз слизової оболонки носа, риніт, задуха, кропивниця), є результатом утворення лейкотрієнів і тромбоксану А2.
3 Набряки, зумовлені затримкою рідини й електролітів (за рахунок блокування циклооксигенази у ниркових канальцях), розвиваються на 4–5-й день після початку приймання препаратів. Особливо часто
цей побічний ефект виникає при призначенні бутадіону та індометацину.
4 Порушення кровотворення проявляється зниженням у крові
лейкоцитів (лейкопенія, агранулоцитоз), тромбоцитів, рідше – ерит222
роцитів. Частіше ці порушення виникають при застосуванні анальгіну
та інших піразолонів.
5 Метгемоглобінемія розвивається під час приймання парацетамолу у дітей до 1 року або людей із генетичною схильністю.
6 Геморагічний синдром розвивається частіше під час приймання
ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вона проявляє антиагрегантні і
антикоагуляційні (порушує в печінці активацію ІІ, VII, IX і Х факторів
зсідання крові) властивості.
7 Ретинопатії і кератопатії під час приймання індометацину є результатом відкладання препарату в сітківці і рогівці ока.
Похідні саліцилової кислоти
Дана група містить такі препарати, як ацетилсаліцилова кислота,
метилсаліцилат, натрію саліцилат.
Саліцилова кислота проявляє виражену місцеву подразнювальну дію і застосовується у дерматології. У високих концентраціях
(10–20 %) вона спричиняє відторгнення епідермісу і використовується
як протимозольний засіб. У малих концентраціях (1–2 %) саліцилова
кислота сприяє регенерації епідермісу (кератопластична дія). При місцевому застосуванні саліцилова кислота пригнічує секрецію потових
залоз, що зумовлює її застосування в складі присипок при підвищеній
пітливості. Також саліцилова кислота проявляє протимікробну дію, її
використовують як антисептик.
Метилсаліцилат застосовують у складі мазей як подразнювальний засіб при артритах, міозитах, ексудативному плевриті.
У медичній практиці застосовують резорбтивні ефекти натрію саліцилату, який призначають як протиревматичний засіб. Препарат має
відносно слабо виражені аналгезивні і жарознижувальні властивості.
Широко в медичній практиці застосовують ацетилсаліцилову
кислоту (аспірин), у якої аналгезивний і жарознижувальний ефекти більш виражені, ніж у саліцилату натрію. Аспірин після приймання
всередину починає всмоктуватися у шлунку. Швидкість всмоктування
залежить від рН середовища. Зміна рН шлункового середовища в лужний бік знижує швидкість усмоктування. Максимальна концентрація
препарату в крові відмічається через 2 години після приймання. Препарат легко проникає через тканинні бар`єри. Від 50 до 80 % препарату зв`язується з білками крові. Біотрансформація ацетилсаліцилової
223
кислоти проходить у печінці шляхом кон`югації з глюкуроновою кислотою і гліцином. Метаболіти виводяться із сечею.
Протизапальний та протиревматичний ефекти ацетилсаліцилової
кислоти зумовлені не тільки порушенням синтезу простагландинів у
осередку запалення. Значні дози ацетилсаліцилової кислоти також
стимулюють секрецію кортикотропіну і глюкокортикоїдів, які проявляють протизапальну дію. Пригнічується активність ензиму гіалуронідази, яка розщеплює гіалуронову кислоту. Це супроводжується
зниженням проникності судинної стінки, уповільненням міграції лейкоцитів і зниженням набряку. Аспірин також гальмує процеси проліферації в осередку запалення. Це зумовлено пригніченням енергетичного обміну, оскільки аспірин порушує спряження між тканинним диханням і фосфорилюванням.
Ацетилсаліцилова кислота стимулює дихальний центр, підвищує
секрецію і виведення сечової кислоти з сечею. Цей ефект використовується при лікуванні подагри. Препарат пригнічує алергічні реакції в
організмі шляхом пригнічення виділення гістаміну і зменшення утворення антитіл, у тому числі й аутоантитіл. Протизапальний ефект є
дуже важливим при лікуванні запальних процесів алергічного походження, у тому числі ревматизму та інших колагенозів, нефритів.
Ацетилсаліцилова кислота широко застосовується для профілактики агрегації тромбоцитів і тромбоутворення при лікуванні ішемічної хвороби серця, для попередження ішемічних інсультів. Основою
антиагрегантного ефекту препарату є блокування циклооксигенази і
порушення утворення тромбоксану А2, а також зниження рівня протромбіну в результаті порушення обміну вітаміну К. Ацетилсаліцилова кислота гальмує синтез жирів, а також посилює катаболізм жирів і
вуглеводів. У хворих на цукровий діабет аспірин знижує рівень глюкози в крові.
Застосовують аспірин при помірно виражених болях і запальних
процесах (міалгії, артралгії, головний та зубний біль, дисменорея),
при подагрі, гіпертермії, ішемічній хворобі серця.
Найбільш вираженим побічним ефектом аспірину є ульцерогенна
дія (здатність спричиняти розвиток гастритів і виразок шлунка). Зумовлений даний несприятливий ефект пригніченням ЦОГ-1, у результаті
чого зменшується синтез простагландинів слизовою оболонкою шлунка. Як відомо, простагландини виявляють гастропротекторну дію,
224
оскільки пригнічують секрецію соляної кислоти і стимулюють секрецію слизу та покращують мікроциркуляцію.
Крім того, можливі алергічні реакції у вигляді висипань і нападів
бронхіальної астми, іноді – навіть анафілактичного шоку, що
пов`язано з накопиченням лейкотрієнів.
Аспірин уповільнює скоротливу активність міометрію. Ефект зумовлений блокадою синтезу простагландинів ПГF2α, що відповідає за
скорочення матки. Приймання аспірину вагітними може спричинити
судинні порушення в легенях плода. Не виключений мутагенний
ефект препарату.
Тривала терапія аспірином може спричинити хронічну інтоксикацію препаратом – саліцилізм, який супроводжується головним болем і зниженням слуху.
У випадку гострого отруєння аспірином спостерігаються шум у
вухах, нудота, блювання, болі у шлунку, зниження слуху і зору, загальна слабість, неспокій, незв`язна мова. Іноді можливі галюцинації і
судоми. Порушується дихання внаслідок прямої збуджувальної дії на
центр дихання, а також підвищується утворення в тканинах вугільної
кислоти. Дихання стає глибоким і частим (типу Кусмауля), що спричиняє видалення вуглекислого газу і розвиток дихального алкалозу. У
дітей молодшого віку алкалоз може бути відсутнім або короткочасним. Респіраторний алкалоз змінюється метаболічним ацидозом, який
зумовлений пригніченням циклу трикарбонових кислот, накопиченням органічних кислот і кетонових тіл. Токсичні дози аспірину прискорюють глікогеноліз і гальмують глікогенез. У результаті розвиваються гіперглікемія і глюкозурія. У тканинах розвиваються гіпокаліємія і гіпернатріємія, температура тіла підвищується.
У випадках отруєння препарат відміняють. Роблять промивання
шлунка, вводять активоване вугілля, роблять клізми з гідрокарбонатом
натрію, форсують діурез. Фуросемід, як правило, не сприяє виведенню
саліцилатів, оскільки його діуретичний ефект пов`язаний з підвищенням
утворення простагландинів у нирках, а даний процес заблокований саліцилатами. Для прискорення біотрансформації саліцилатів печінкою внутрішньовенно вводять 20 % розчин глюкози. Для усунення судом призначають діазепам. У випадку гіпоксії проводять оксигенотерапію. У тяжких
випадках показаний гемодіаліз.
225
Похідні піразолону
Похідні піразолону (анальгін (метамізол натрію), бутадіон, реймокс) мають подібний до саліцилатів механізм дії. Препарати проявляють протизапальний, жарознижувальний і аналгезивний
ефекти. Найбільш інтенсивне блокування циклооксигенази спостерігається у нервовій тканині, тому у знеболювальному ефекті значна
роль належить центральному механізму. Препарати проявляють протиподагричну дію і пригнічують гемокоагуляцію.
Тривала терапія похідними піразолону вимагає контролю за картиною крові, оскільки можливий агранулоцитоз, який може призвести
до смерті пацієнта. Фармацевтичне виробництво похідних піразолону
зараз суттєво скорочене.
Бутадіон є активним протизапальним засобом. При призначенні
всередину препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту.
Біотрансформація бутадіону відбувається у печінці, метаболіти виводяться нирками. Препарат може кумулювати в організмі, оскільки період напіввиведення дорівнює 1 добі. Призначають його при артритах, бурситах,
синовітах, тендовагінітах, подагрі, тромбофлебітах, радикулітах. Бутадіон
є високотоксичним препаратом. Найбільш частим ускладнення є порушення цілісності і функції слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Препарат пригнічує діурез, сприяє розвитку набряків. Затримка рідини
може провокувати епілепсію. Приймання препарату впродовж кількох
місяців призводить до розвитку апластичної анемії та агранулоцитозу.
Іноді спостерігаються алергічні реакції, неврити, міокардіодистрофія.
Анальгін застосовують не лише всередину, але і парентерально.
Протизапальний ефект анальгіну нижчий, ніж у бутадіону. Препарат
проявляє виражену жарознижувальну та аналгезивну дії. Використовують анальгін при болях, зумовлених запаленням, при гіпертермії.
Похідні аніліну
До похідних аніліну відносять парацетамол, які позбавлені
протизапальної дії. Дані препарати часто комбінують із кодеїном,
амідопірином, саліцилатами для лікування головного болю, мігрені,
міалгій, невралгії, лихоманки. Похідні аніліну порушують синтез простагландинів лише у центральній нервовій системі, не впливають на
цей процес у периферичних тканинах. Метаболізм препаратів подібний до метаболізму аспірину.
226
Найбільш широко застосовується у медичній практиці парацетамол. Препарат показаний при головному болі, міалгіях, невралгіях, при лихоманці. Парацетамол у терапевтичних дозах рідко є причиною побічних ефектів. Однак препарат має вузьку широту терапевтичної дії. Гостре отруєння парацетамолом супроводжується ураженнями печінки і нирок. Лікування отруєнь передбачає введення ацетилцистеїну в перші 12 годин після отруєння, що дозволяє зменшити утворення токсичних метаболітів у печінці.
У педіатричній практиці парацетамол широко призначають дітям
до 12 років, оскільки у цьому віці недостатньо розвинута система цитохромів Р-450, і біотрансформація препарату відбувається за рахунок
утворення комплексів із сульфатами. При цьому токсичні метаболіти
не утворюються.
Похідні індолоцтової кислоти
Похідними індолоцтової кислоти є індометацин і суліндак.
Найбільш поширеним у використанні препаратом є індометацин. Препарат має виражений протизапальний та жарознижувальний ефекти. Аналгезивний ефект виражений дещо менше. Індометацин призначають всередину або ректально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в
крові спостерігається через 2 години після вживання. Препарат добре зв`язується з білками крові, у тканини надходить повільно. Індометацин добре проникає через плаценту. Біотрансформація індометацину відбувається у печінці; 5–10 % препарату у незміненому вигляді виводиться через нирки. Період напіввиведення індометацину
триває близько двох діб. Індометацин показаний при ревматоїдному
артриті, ексудативному запаленні, ревматизмі, колагенозах, остеоартритах, подагрі, запальних захворюваннях нирок, гломерулонефритах. Терапевтичний ефект розвивається залежно від тяжкості захворювання. При ревматизмі болі зникають через кілька днів, а при ревматоїдному артриті ефект розвивається через кілька тижнів. Передчасна відміна препарату призводить до відновлення хворобливих
симптомів. Із побічних ефектів характерні болі у шлунку, блювання,
проноси, загострення виразок і гастритів. Препарат уповільнює зсідання крові, порушує агрегацію тромбоцитів, пригнічує кровотворення. Спостерігаються затримка води в організмі і розвиток набря227
ків, бронхоспазми. З боку ЦНС – депресії, головний біль, запаморочення. Порушується зір. Можливі також алергічні реакції, токсична
дія на печінку і підшлункову залозу. Не рекомендується приймання
індометацину дітям до 7 років.
Похідні фенілоцтової кислоти
Із похідних фенілоцтової кислоти (диклофенак натрій, фенклофенак) більш широкого медичного застосування набув диклофенак натрій
(ортофен, вольтарен). Він є одним із найбільш активних протизапальних засобів (його ефект перевищує ефект індометацину). Також препарат має виражені жарознижувальний і аналгезивний ефекти. Препарат
показаний при запаленнях будь-якої локалізації та етіології: ревматизмі,
ревматоїдному артриті, дифузних ураженнях сполучної тканини та ін.
Диклофенак натрій є малотоксичним препаратом зі значною широтою
терапевтичної дії. Терапія диклофенаком натрію іноді супроводжується
диспепсією та алергічними реакціями.
Похідні фенілпропіонової кислоти
Дана група містить такі засоби, як ібупрофен, напроксен, набуметон.
Ібупрофен має виражені протизапальний, жарознижувальний і
аналгезивний ефекти. За протизапальною активністю препарат дещо
поступається індометацину. Ібупрофен ефективний під час приймання
всередину. Показаний ібупрофен при ревматизмі, ревматичному і ревматоїдному артритах, деформівному остеоартрозі, спондиліті. Кращий ефект спостерігається при застосуванні препарату у початковій
стадії захворювання. Ібупрофен добре переноситься хворими. Із побічних ефектів можуть мати місце диспепсії, слабка гепатотоксичність і
нейротоксичність.
Напроксен частіше за все використовують як жарознижувальний засіб (вища ефективність, ніж у аспірину). Також препарат застосовують як протизапальний засіб (протизапальна активність нижча,
ніж у диклофенак натрію). Препарат малотоксичний.
228
Похідні антранілової кислоти
До даної групи препаратів входять мефенамова, флуфенамова і меклофенамова кислоти. У цих препаратів більш виражений
жарознижувальний ефект, який аналогічний до ефекту аспірину. Натрієва сіль мефенамової кислоти проявляє виражений і тривалий анестезувальний ефект при зубному болі. Препарати є індукторами інтерферону, проявляють протиалергічну дію. Показані препарати для лікування ревматизму, неспецифічного поліартриту, при болях у суглобах, м`язах, головному болі, у стоматологічній практиці – при стоматитах і парадонтозах.
Побічні ефекти похідних антранілової кислоти подібні до побічних ефектів інших нестероїдних протизапальних засобів. Але дана
група препаратів практично не спричиняє розвитку виразок шлунково-кишкового тракту. Тривале застосування препаратів супроводжується альбумінурією, лейкоцитурією та еритроцитурією.
Похідні оксикамів
Дана група об`єднує такі засоби, як піроксикам, мелоксикам,
ізоксикам.
Піроксикам призначають всередину, максимальна концентрація
препарату в крові спостерігається через 3–5 годин. У кровотоці препарат наявний майже повністю у зв`язаному вигляді. Ефект довготривалий. Метаболіти і незначні кількості незміненого препарату виводяться нирками. Період напіввиведення – 75 годин. Препарат застосовують при ревматизмі, остеоартриті, анкілозивному спондиліті. Призначають піроксикам 1 раз на добу. Лікування триває іноді до 2 років.
Із побічних ефектів можуть розвиватися диспепсії та геморагії.
Мелоксикам є препаратом, який пригнічує ЦОГ-2 більшою мірою, ніж ЦОГ-1. Призначають його при артритах, артрозах та інших
захворюваннях. Вводять всередину і ректально. Із побічних ефектів
типові нудота, блювання, болі в животі, шкірні висипання, головні
болі і запаморочення. Зрідка розвиваються ерозивні ураження шлунково-кишкового тракту і порушення функцій печінки.
Целекоксиб характеризується ще більшою вибірковістю дії:
спорідненість препарату із ЦОГ-2 у сотні разів перевищує спорідненість із ЦОГ-1. Целекоксиб має протизапальний, аналгезивний і жарознижувальний ефекти, але позбавлений антиагрегантної дії. Виявлена
229
здатність целекоксибу попереджувати розвиток ракових пухлин і поліпозів товстої та прямої кишок. Препарат призначають всередину.
Целекоксиб добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, метаболізується у печінці. Виводиться препарат переважно із жовчю у кишечник і меншою мірою – нирками. Застосовується при ревматоїдному артриті, остеоартритах, в комплексній терапії сімейного аденоматозного поліпозу товстої кишки. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції. Ураження шлунково-кишкового тракту спостерігаються
рідко. Можливі також нефротоксична дія, анемія, пригнічення функції
печінки.
Похідні сульфонанілідів
Німесулід блокує переважно ЦОГ-2. Препарат одночасно проявляє антиоксидантну дію. Негативний вплив на шлунково-кишковий
тракт у німесуліду виражений мало.
Похідні ізонікотинової кислоти
Амізон проявляє протизапальний, жарознижувальний, аналгезивний та імуномодулювальний ефекти. Протизапальний та жарознижувальний ефекти амізону аналогічні таким аспірину. Аналгезивний
ефект препарату значною мірою пов`язаний з пригніченням больових
імпульсів на рівні ретикулярної формації мозку. Імуномодулювальна
дія характеризується посиленням гуморального (збільшення титру
антитіл і ендогенного інтерферону в плазмі крові у 3–4 рази) та клітинного (підвищення активності макрофагів і Т-лімфоцитів) імунітету. Амізон є активним пероральним індуктором ендогенного інтерферону.
Препарат не виявляє ульцерогенної дії, позбавлений токсичних
ефектів на кров та паренхіматозні органи.
Амізон застосовують з лікувальною та профілактичною метою
при таких захворюваннях:
– грипі та інших респіраторних вірусних інфекціях, у тому числі
у дітей, які довго і часто хворіють;
– вірусних, вірусно-бактеріальних і бактеріальних пневмоніях,
ангінах, інфекційному мононуклеозі;
– кору, краснусі, вітряній віспі, скарлатині, паротитній інфекції;
230
– шкірно-суглобовій формі еризипелоїду, фелінозі (хворобі, викликаній подряпиною кішкою);
– для негайної неспецифічної хіміопрофілактики в осередках паротитної інфекції, скарлатини, гепатитів А та Е.
Амізон також використовують у комплексній терапії таких захворювань, як:
– менінгіт і менінгоенцефаліт вірусної або бактеріальної етіології,
черевний тиф, хронічна форма бруцельозу;
– герпетична інфекція, у тому числі герпетичний кератит, передній і задній увеїти, аденовірусні кон`юнктивіти, кератокон`юнктивіти;
– больовий синдром при остеохондрозі, грижах міжхребцевих
дисків, артритах, невралгіях;
– як допоміжний засіб при гострих і хронічних запальних процесах у хірургічній і акушерсько-гінекологічній практиці.
Найбільш доцільним є поєднане приймання амізону з великими
дозами аскорбінової кислоти та інших вітамінів-антиоксидантів.
Дорослі приймають амізон по 1 таблетці (0,25 г) всередину після
їди (не розжовуючи) впродовж 3–5 днів, у подальшому – по 1 таблетці
1 раз на 2–3 дні впродовж 2–3 тижнів.
Амізон, як правило, добре переноситься хворими. Із побічних
ефектів іноді можуть спостерігатися гіркий смак у роті та незначний
набряк слизових оболонок.
Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до йоду.
Амізон не призначають дітям до 6 років та вагітним впродовж першого триместру вагітності.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Протисудомні засоби – це препарати, які пригнічують функцію
рухових центрів і застосовуються для лікування судомних станів різного походження.
Протисудомні препарати поділяють на такі групи:
– засоби симптоматичної терапії судом;
– протиепілептичні засоби;
– протипаркінсонічні засоби.
231
ЗАСОБИ СИМПТОМАТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ
СУДОМ
Причини появи судом можуть бути різними: інтоксикація лікарськими препаратами (стрихнін, коразол, бемегрид, новокаїн та ін.) або
отрутами (інсектицидами, фосфорорганічними сполуками), інфекційні
захворювання (менінгіт, грип та ін.) тощо. Судоми можуть мати клонічний і тонічний характер.
Для лікування нападів судом частіше за все застосовують препарати із груп засобів для наркозу, снодійних засобів, транквілізаторів, а
також міорелаксанти, магнію сульфат.
Частіше за все для усунення судом різного генезу застосовують
транквілізатор діазепам (сибазон, седуксен, реланіум), який
вводять внутрішньом`язово по 2 мл 0,5 % розчину. Препарат активує
ГАМК-ергічні синапси у ЦНС. Він пригнічує судомні розряди в гіпокампі, зменшує активацію пірамідних клітин кори мозку та нейронів
мозочка. У великих дозах сибазон проявляє міорелаксуючий ефект за
рахунок гальмування мотонейронів спинного мозку.
Із групи барбітуратів для усунення судом частіше за все застосовують тіопентал натрію, гексенал – внутрішньовенно. Іноді ці
препарати вводять ректально або внутрішньом`язово. Основний механізм дії барбітуратів полягає у пригніченні моторних зон кори, гіпокампу, аферентних шляхів і полісинаптичних рефлексів спинного мозку. Суттєвим обмеженням до застосування цих препаратів є їх пригнічувальний вплив на дихальний центр, а також меншою мірою виражене пригнічення судинорухового центру.
Іноді як протисудомний засіб застосовують у вигляді клізм
хлоралгідрат (у поєднанні з обволікаючими засобами). Дія препарату при цьому розвивається через 40–60 хвилин, тому частіше його
застосовують для попередження рецидивів судом.
Магнію сульфат вводять для усунення судом внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Іони магнію витісняють іони кальцію у
синапсах. Це супроводжується порушенням спряження між процесом
збудження пресинаптичної мембрани і виходом медіатору у синаптичну щілину, в тому числі в моторних центрах кори головного мозку.
Порушується синаптична передача у полінейронних ланцюгах, у тому
числі й у судомних осередках. Внутрішньовенно магнію сульфат потрібно вводити повільно через небезпеку пригнічення дихання.
232
Якщо введення вищеназваних препаратів не супроводжується
припиненням судом, то звертаються до інгаляційного наркозу закисом азоту. Крайнім заходом, пов`язаним із необхідністю інтубації
трахеї і переведенням хворого на штучну вентиляцію легенів, є застосування засобів для наркозу в комбінації з міорелаксантами (тубокурарин, суксометонію йодид, диплацину дихлорид та ін.).
Дані препарати використовуються тоді, коли усунути тяжкі судомні
напади іншими засобами не вдається.
ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ
Епілепсія є досить поширеним хронічним захворюванням, яким
страждає близько 1 % населення планети. Існує кілька форм проявів
цього захворювання, основними з яких є «великі» генералізовані, «малі» генералізовані та осередкові напади.
«Великі» генералізовані напади проходять у вигляді тонікоклонічних судом із втратою свідомості, прикушенням язика. Хворий
падає, при цьому може одержати травми. У подальшому цей епізод
«випадає» із пам`яті. Судоми продовжуються кілька хвилин. Під час
їх виникнення дихання припиняється. Після судом настає розслаблення м`язів, можливе западання язика. Через невеликий проміжок часу
судоми можуть повторитися. Після нападу, як правило, настає сон.
«Малі» напади характеризуються короткочасною (3–15 секунд)
втратою свідомості, людина відключається, її погляд нерухомий, настає атонія або посіпування окремих м`язів без судом, можливі падіння і травми. З часом у таких хворих розвиваються психічні відхилення, які швидко прогресують.
Осередкові напади виникають на фоні збереженої свідомості і не
супроводжуються судомами або міоклонусом. У хворого раптово
з`являються вегетативні, зорові, слухові або рухові порушення. Іноді
напади відбуваються з порушенням психічних функцій, розладів
пам`яті і мислення, аномаліями поведінки, які зовні мають вигляд
осмислених і упорядкованих дій (поїздки на транспорті і т. п.) і в подальшому повністю випадають із пам`яті хворого.
Розвиток епілепсії пов`язують із пошкодженням речовини мозку
(нейронів і клітин нейроглії). Причиною можуть бути черепно-мозкові
травми, інфекційно-запальні процеси, локалізовані і загальні розлади
мозкового кровообігу, токсичні ураження мозку. Чимале значення має
233
і спадкова схильність. В осередку ураження частина нейронів гине,
але між ними і на периферії залишаються життєздатні, але змінені
нейрони. Вони й утворюють епілептичний осередок. У нейронах осередку порушуються властивості мембран, що призводить до порушення роботи натрієвої помпи. Це уповільнює відкачування іонів натрію і кальцію із клітин. У закінченнях аксонів клітин епілептичного
осередку підвищується викид медіаторів, при цьому різко послаблюється фізіологічний гальмівний контроль за інтенсивністю і тривалістю потоку імпульсів у ланцюгах нейронів усередині епілептичного
осередку.
Класифікація препаратів
За хімічною будовою:
1 Похідні барбітурової кислоти: фенобарбітал, гексамідин
(примідон), бензонал (бензобарбітал).
2 Гідантоїни: дифенін (фенітоїн).
3 Сукциніміди: етосуксимід.
4 Бензодіазепіни: клоназепам, діазепам, нітразепам.
5 Похідні вальпроєвої кислоти: вальпроат натрію (кислота
вальпроєва).
6 Похідні іміностильбену: карбамазепін.
7 Похідні ГАМК: вігабатрин.
8 Антагоністи збуджувальних амінокислот: ламотриджин.
У клінічній практиці прийнято класифікувати протиепілептичні
препарати залежно від їх застосування:
1 Препарати для лікування «великих» судомних нападів:
– фенобарбітал;
– дифенін (фенітоїн);
– гексамідин (примідон);
– карбамазепін;
– вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– ламотриджин;
– топірамат.
2 Препарати для лікування «малих» судомних нападів:
– етосуксимід;
–вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– клоназепам;
– ламотриджин;
– триметин.
234
3 Препарати для лікування осередкових (парціальних) нападів:
– карбамазепін;
– дифенін (фенітоїн);
– фенобарбітал;
– вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– гексамідин (примідон);
– клоназепам;
– хлоракон;
– ламотриджин;
– вігабатрин;
– топірамат;
– габапентин;
– тіагабін.
Механізми дії протиепілептичних засобів різні, але вони містять
такі компоненти.
1 Відновлення властивостей нейрональних мембран в епілептичному осередку в результаті збереження потенціалу спокою, блокування натрієвих каналів, пригнічення автоматизму нейронів в осередку.
Важливим моментом також є пригнічення активності НАДНдегідрогеназ у мітохондріях і зниження енергетичного обміну нейронів. Так діють дифенін, карбамазепін (карбамазепін за силою дії в
3 рази поступається дифеніну), натрію вальпроат, топірамат.
2 Зниження збудливості нейронів епілептичного осередку за рахунок блокади кальцієвих каналів Т-типу: етосуксемід, триметин,
вальпроат натрію.
3 Підсилення ослабленого гальмівного контролю за потоками
збуджувальних імпульсів у епілептичному осередку за допомогою
ГАМК-ергічного гальмівного контролю. Виділяють чотири різновидності препаратів, що впливають на ГАМК-ергічну систему.
– препарати, що підвищують спорідненість ГАМК до ГАМКАрецепторів (бензодіазепіни, фенобарбітал, топірамат);
– препарати, які сприяють утворенню ГАМК і порушують її інактивацію (натрію вальпроат);
– препарати, що порушують інактивацію ГАМК (вігабатрин);
– препарати, що сприяють накопиченню ГАМК за рахунок гальмування нейронального і гліального захоплення ГАМК (тіагабін).
4 Вплив на синтез та вивільнення збуджувальних амінокислот і
чутливість до них рецепторів постсинаптичних мембран. Такі власти235
вості проявляє ламотриджин, який перешкоджає виходу збуджувальних амінокислот (перш за все глутамату) із пресинаптичних закінчень, а також топірамат, який блокує глутаматергічні рецептори.
Існує кілька основних принципів, яких потрібно дотримуватися
під час лікування епілепсії.
1 Лікування потрібно починати якомога раніше, не пізніше 1 року
після появи перших проявів захворювання.
2 Ведення хворих починають з монотерапії. Це дозволяє краще
врахувати індивідуальні особливості фармакокінетики, раніше діагностувати побічні реакції та ускладнення.
3 Лікування починають із призначення ⅓ рекомендованої для лікування середньої дози, потім її підвищують на одну третину через
кожні 5–7 днів, доводячи поступово до повної. Якщо хворий погано
переносить препарат, то добову дозу розділяють на 4–6 прийомів.
Якщо ж побічні реакції продовжують збільшуватися, то препарат заміняють на інший. Заміну проводять впродовж 3–7 днів, знижуючи
поступово дозу першого препарату і збільшуючи – другого. Будь-яке
порушення схеми призначення препарату може спровокувати напад
хвороби. Недопустимо раптово припиняти приймання препарату,
оскільки це може стати причиною розвитку у хворого епілептичного
статусу і його загибелі.
4 Безперервне лікування епілепсії продовжують ще 3–4 роки після зникнення всіх клінічних проявів хвороби. Потім впродовж 1–2 років дозу препаратів поступово зменшують до повної відміни. Діти загалом краще реагують на раціональну терапію, однак повне вилікування хвороби у більшості випадків залишається проблематичним.
Фенобарбітал належить до основних лікарських препаратів, які
використовуються для лікування великих судомних нападів епілепсії.
Він має також снодійний і седативний ефект. Є похідним барбітурової
кислоти. Механізм його дії полягає в тому, що, діючи на барбітуратні
рецептори бензодіазепін-ГАМКА-барбітуратного комплексу, фенобарбітал підвищує афінітет ГАМК до ГАМКА-рецепторів, посилюючи
дію ГАМК на структури мозку, в першу чергу на епілептогенний осередок, на поширення нервових імпульсів із нього. Для лікування епілепсії препарат застосовують в субгіпнотичних дозах. Препарат може
кумулювати в організмі. Тривале приймання може призвести до розвитку звикання та лікарської залежності.
236
Дифенін також застосовується для лікування великих судомних
нападів. Препарат блокує надходження натрію в клітину, таким чином
знижує регенерацію збудження в епілептогенному осередку і поширення патологічних розрядів. Призначають препарат всередину. Дифенін добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, метаболізується в печінці. Дифенін викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. Виводиться препарат через нирки. В організмі може кумулювати. Із побічних ефектів можуть мати місце запаморочення, підвищення температури, утруднення дихання, нудота, блювання, тремор, ністагм, атаксія, алергічні реакції, гіперплазія ясен, гірсутизм.
Гексамідин менш активний препарат, ніж фенобарбітал і дифенін,
але і менш токсичний. У перші дні лікування може викликати легку сонливість, запаморочення, головний біль, нудоту, атаксію. При тривалому застосуванні у хворих може виникати дефіцит фолієвої кислоти.
Карбамазепін використовується при всіх формах епілепсії. Препарат є похідним дибензазепіну, призначається всередину. Механізм
його дії пов`язаний з блокадою натрієвих каналів в епілептогенному
осередку. Карбамазепін значно знижує активність Na+,K+-АТФази і
рівень цАМФ. Препарат також має сприятливий вплив на психіку. У
хворих, що приймають карбамазепін, покращується настрій,
з`являється зацікавленість до оточуючого світу, хворі стають більш
активними у спілкуванні, зменшуються депресія, іпохондрія. Хворі
легше приєднуються до праці. Із побічних ефектів іноді з`являються
диспепсичні розлади, головний біль, сонливість, алергії, зниження
лейкоцитів, тромбоцитів у периферичному руслі. Іноді спостерігаються агранулоцитоз і гепатити.
Клоназепам належить до похідних бензодіазепіну. Препарат призначають всередину. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового
тракту, легко проникає через плацентарний бар`єр і у материнське
молоко. Препарат має транквілізуючу та протисудомну дії. Механізм
дії пов`язаний з активацією ГАМК-рецепторів у епілептогенному осередку, а також препарат перешкоджає поширенню розрядів на оточуючі структури мозку. Препарат може використовуватися для усунення
нападів епілепсії у дорослих та дітей, для лікування малих судомних
нападів, міоклонус-епілепсії.
При прийманні клоназепаму можливі порушення координації рухів, агресивність, депресивні явища, підвищена втомлюваність, нудота, психічна і фізична залежність.
237
Етосуксимід є препаратом вибору для лікування малих нападів
епілепсії. Він повністю всмоктується при прийманні всередину і легко
проникає через гістогематичні та гематоенцефалічний бар`єри. У ЦНС
препарат блокує ГАМК-трансферазу, що супроводжується накопиченням ГАМК і зниженням судомної активності нейронів. Крім того,
препарат блокує кальцієві канали Т-типу. При його прийманні виникають розлади функцій шлунка і кишечнику, головний біль, запаморочення, агранулоцитоз, порушення функції нирок.
Натрію вальпроат може використовуватися при малих нападах
судом, психомоторних еквівалентах і великих судомних нападах. Механізм його дії складний. Препарат блокує ГАМК-трансаміназу, яка
забезпечує інактивацію ГАМК, і одночасно активує фермент глутаматдекарбоксилазу, яка бере участь у синтезі гальмівного медіатора.
Крім того, препарат блокує натрієві і кальцієві канали Т-типу. Препарат підвищує настрій хворих, знижує депресивні реакції, зменшує
страхи. Із побічних ефектів можливі нудота, сонливість, випадіння
волосся, яке потім відростає, але вже кучеряве.
Ламотриджин призначають при різних формах епілепсії. Механізм
його дії пов`язаний зі зниженням виділення глутамату із пресинаптичних
закінчень і блокадою натрієвих каналів. Він повністю всмоктується у
шлунково-кишковому тракті, діє тривало. Необхідно слідкувати за функціями нирок і печінки. Із побічних ефектів можливі запаморочення, сонливість, атаксія, нудота, алергічні реакції та ін.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ
М`ЯЗОВОЇ СПАСТИЧНОСТІ
Важлива роль у розвитку м`язової спастичності належить підвищенню рефлекторної збудливості сегментарного апарату. У формуванні цього стану є важливим стан вставних нейронів спинного мозку
і стовбура. Цілком зрозуміло, що препарати, які знижують збудливість
системи вставних нейронів і пригнічують спінальні рефлекси, виявляють лікувальний ефект при спастичності. До таких препаратів відносять центральні міорелаксанти: мідокалм, тизанідин (сирдалуд), похідні ГАМК (баклофен), похідні бензодіазепіну
(клоназепам, сибазон, феназепам).
238
Мідокалм здебільшого діє на вставні нейрони стовбура (нисхідну полегшувальну систему). Тизанідин, баклофен і бензодіазепіни переважно пригнічують рефлекси на рівні спинного мозку. Препарати
усувають явища спастичності, а у великих дозах спричиняють зниження тонусу скелетних м`язів. На відміну від периферичних міорелаксантів центральні міорелаксанти не спричиняють тотального розслаблення поперечносмугастої мускулатури, слабо пригнічують вимушені рухи і не виключають дихання. Мідокалм, тізанідин та баклофен
проявляють помірні седативні та снодійні властивості.
Показання до застосування:
– спастичність скелетних м`язів різного походження;
– інтоксикація стрихніном;
– правець;
– оперативні втручання на кінцівках (вправляння вивихів, репозиція кісткових уламків, операції на органах черевної порожнини під
місцевою анестезією);
– хворобливо підвищений тонус скелетних м`язів, який супроводжує захворювання опорно-рухового апарату, невралгії, деякі гінекологічні хвороби.
ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ
Протипаркінсонічні засоби – це лікарські засоби, які використовують для лікування хвороби Паркінсона, явищ паркінсонізму та інших захворювань, спричинених порушенням обміну медіаторів екстрапірамідної системи головного мозку.
Встановлено, що при паркінсонізмі в екстрапірамідній системі
(перш за все у нейронах чорної субстанції) різко знижений вміст дофаміну і послаблений його гальмівний вплив на холінергічні нейрони,
які беруть участь у регуляції функції рухових нейронів спинного мозку. Розгальмування холінергічних та глутаматергічних активуючих
впливів супроводжується появою ригідності (різко підвищений тонус
м`язів), тремору (тремтіння кінцівок та ін.), гіпокінезії (скованість рухів). Змінюються хода та поза людини. Поступово розвиваються психічні порушення, страждає розумова діяльність.
239
Терапія паркінсонізму спрямована на відновлення динамічної рівноваги між медіаторними системами: активізація дофамінергічних
нейронів та (або) зниження надмірної активності холінергічних та
глутаматергічних нейронів екстрапірамідної системи.
Класифікація препаратів
1 Засоби, що покращують дофамінергічну передачу імпульсів.
1.1 Засоби, що відновлюють рівень дофаміну: леводопа; комбіновані препарати: наком, мадопар, толкапон, сінемет.
1.2 Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори: бромокриптин,ропінирол.
1.3 Інгібітори моноамінооксидази В: селегелін.
2 Засоби, що пригнічують глутаматергічні впливи: мідантан.
3 Засоби, які пригнічують холінергічні впливи: циклодол, біпериден, трипериден.
У зв`язку з тим, що при паркінсонізмі знижений рівень дофаміну
в базальних гангліях мозку, під час його лікування доцільно використовувати препарати, які підвищують рівень цього аміну в центральній
нервовій системі. Дофамін не використовують як лікарський засіб через те, що він дуже погано проникає через гематоенцефалічний
бар`єр. Тому замість дофаміну використовують його попередник –
леводопу (діоксифенілаланін), який добре всмоктується в шлунковокишковому тракті та легко проникає у ЦНС. Там після декарбоксилювання діоксифенілаланін перетворюється на дофамін, який і поповнює
запаси медіатору. Це й забезпечує лікувальний ефект леводопи. Препарат призначають всередину. Біодоступність при цьому становить
близько 20–30 %. Максимальна концентрація леводопи в крові спостерігається через 2–3 години після приймання. Початок терапевтичного ефекту спостерігається через 1 тиждень, а максимальний ефект
розвивається через 1 місяць від початку лікування. В організмі леводопа біотрансформується шляхами декарбоксилювання, переамінування, метилювання і кон`югації. Швидкість інактивації леводопи залежить від вмісту вітаміну В6 у крові, оскільки даний вітамін є кофактором ферменту, що руйнує леводопу.
У зв`язку з частковим перетворенням леводопи у дофамін у периферичних тканинах під дією ДОФА-декарбоксилази розвивається
ряд побічних ефектів (нудота, блювання, порушення серцевого ритму,
ортостатична гіпотензія). Ці ускладнення можна суттєво зменшити,
240
комбінуючи леводопу з інгібіторами периферичної ДОФА-декарбоксилази, які не проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Наприклад, комбіновані таблетки, до складу яких входять леводопа і
карбідопа (інгібітор ДОФА-декарбоксилази), мають назву «Наком»
або «Синемет». Комбінація леводопи з бенсеразидом має назву «Мадопар». Комбіновані препарати не показані за наявності захворювань
ендокринної системи, печінки, нирок, серця, при психозах. Молодим
людям до 25 років дані препарати протипоказані (ріст кісток повинен
бути завершений).
Бромокриптин є агоністом дофамінових рецепторів. Як правило, його приймають у комбінації з леводопою. Інший препарат групи
ропінерол стимулює D2- і D3-дорфамінові рецептори в неостріатумі.
Препарат має вищу активність, ніж бромокриптин.
Для посилення дофамінергічних впливів у екстрапірамідній системі використовують препарати, які уповільнюють процеси інактивації дофаміну за рахунок блокування ферменту моноамінооксидази В
(МАО-В). До селективних незворотних блокаторів МАО-В належить
селегелін (депреніл).
До препаратів, які пригнічують глутаматергічні впливи, належить
мідантан. Механізм дії препарату полягає в блокаді глутаматних
рецепторів (NMDA-рецептори), що супроводжується зниженням надмірного стимулювального впливу глутамату. Частково у механізмі дії
мідантану має значення його холіноблокувальна здатність. Мідантан
всмоктується із шлунково-кишкового тракту повільніше, ніж леводопа
(максимальна концентрація в крові спостерігається через 4 години). Із
організму препарат повільно виводиться у незміненому вигляді через
нирки (період напіввиведення – одна доба). Мідантан має також противірусну активність.
Центральні холіноблокатори (циклодол, біпериден та ін.) проявляють протипаркінсонічну дію завдяки блокуванню М-холінорецепторів базальних ядер мозку.
Протипаркінсонічні препарати зменшують м`язову ригідність,
тремор, слинотечу, виділення секрету потових і сальних залоз.
Препарати призначають при хворобі Паркінсона, симптоматичному паркінсонізмі, екстрапірамідних розладах, спричинених прийманням нейролептиків.
241
Під час лікування препаратами, які покращують дофамінергічні
впливи, можливі диспепсичні розлади, хореатетоїдні гіперкінези, головний біль, ортостатична гіпотензія, порушення серцевого ритму.
При прийманні мідантану мають місце диспепсичні розлади, слабкість, головний біль, безсоння.
Холіноблокатори можуть викликати ускладнення, пов`язані з
блокуванням М-холінорецепторів у периферичних органах та тканинах (сухість у роті, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, зниження тонусу м`язів кишечнику та ін.).
Усі препарати для лікування паркінсонізму є патогенетичним.
ПСИХОТРОПНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Психотропними називають лікарські засоби, що вибірково впливають на емоції, пізнавальну сферу і поведінку людини. За даними
ВООЗ, одна третина дорослого населення розвинених країн приймає
психотропні препарати. Призначені ці засоби для використання в разі
порушень психіки і так званих пограничних станах. «Датою народження» психотропних засобів вважають 1952 рік, коли група французьких психіатрів з успіхом застосувала для усунення психомоторного збудження аміназин (хлорпромазин). Цей лікарський засіб і
до сьогоднішнього дня залишається одним з основних препаратів для
лікування шизофренії та інших психічних розладів.
Нині до психофармакологічних засобів належать кілька груп препаратів:
– нейролептики;
– транквілізатори;
– седативні засоби;
– антидепресанти;
– солі літію;
– психостимулювальні засоби;
– ноотропні засоби;
– засоби загальнотонізуючої дії (адаптогени);
– психодислептики (галюциногени).
Основою механізмів дії психотропних засобів є їх здатність втручатися в нейромедіаторні процеси в ЦНС; взаємодіяти з рецепторами;
242
змінювати процеси синтезу, вивільнення, депонування та інактивації
медіаторів.
Медіаторами у ЦНС є амінокислоти (глутамінова, аспарагінова,
γ-аміномасляна кислоти, гліцин), моноаміни (дофамін, норадреналін,
серотонін), ацетилхолін, пептиди (опіоїдні пептиди, субстанція Р та
ін.), гістамін, оксид азоту.
Амінокислоти та ацетилхолін є нейромедіаторами, які здійснюють «швидку сигналізацію». Основним збуджувальним медіатором у
ЦНС є глутамінова кислота, а основними гальмівними – γ-аміномасляна кислота і гліцин.
Ацетилхолін в основному виконує функцію збуджувального медіатору. Відповідні його ефекти реалізуються через стимуляцію
М-холінорецепторів, велика кількість яких розміщена в базальних гангліях. Вони беруть участь у проведенні висхідних кортикальних сигналів і в процесах формування пам`яті.
Крім системи «швидкої сигналізації», в головному мозку функціонує система «повільної сигналізації», основними нейромедіаторами
якої є моноаміни. Функція центральної моноамінергічної системи до
кінця не з`ясована, але порушення моноамінергічної медіації мають
значення в патогенезі ряду захворювань, таких, як паркінсонізм, депресії, мігрень, шизофренія.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
(АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ)
Нейролептики – численна група психотропних препаратів, які
пригнічують ЦНС і здатні усувати психомоторне збудження різного
генезу, ослаблювати розлади сприйняття і мислення, зменшувати продуктивну симптоматику психозів (марення, галюцинації, манії).
Нині ці препарати є основними в лікуванні психічних захворювань і розладів психіки.
Класифікація препаратів
Нейролетпики класифікують за хімічною будовою на такі групи.
1 Похідні фенотіазину: аміназин (хлорпромазин), фторфеназин, трифтазин, тизерцин (левомепромазин), френолон,
мажептил (тіопроперазин).
2 Похідні бутирофенону: галоперидол, дроперидол, триседил.
243
3 Похідні дифтордифенілбутану: пімозид, флуспірилен, пенфлуридол.
4 Похідні тіоксантену: хлорпротиксен, тіотиксен.
5 Алкалоїди раувольфії: резерпін.
6 Похідні індолу: моліндол.
7 Похідні дибензодіазепіну: клозапін.
8 Похідні бензаміду: сульпірид.
Найбільш широко застосовуються в психіатричній практиці похідні фенотіазину, бутирофенону та дифтордифенілбутану. Препарати
інших груп мають другорядне значення.
У механізмі дії нейролептиків різної хімічної будови важливе місце
відводять
їх
здатності
блокувати
D2-дофамінергічні,
α-адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістамінергічні та серотонінергічні
рецептори в ЦНС. Головним фактором, який визначає їх психотропний ефект, є здатність препаратів блокувати дофамінергічні та
α-адренергічні рецептори мозку. Дія препаратів локалізується переважно в трьох структурах мозку: ретикулярній формації (висхідна активуюча частина, від активності якої залежать увага, збудження, тривога), лімбічній системі (відповідальна за емоції), гіпоталамусі (здійснює регуляцію вегетативної нервової системи та гіпофізарноендокринний контроль). Висхідні аксони нейронів цих структур досягають кори головного мозку. Таким чином, підкіркові структури мозку модифікують роботу кори.
Є докази того, що характерні для шизофренії психічні розлади
перш за все пов`язані з гіперфункцією дофамінергічних систем.
Застосування нейролептиків супроводжується зниженням надмірної активності катехоламінової медіації, нормалізує патологічні зміни в балансі модулювальних систем мозку.
На синаптичному рівні в механізмі дії нейролептиків можна виділити такі моменти:
– конкурентна блокада рецепторів постсинаптичної мембрани;
– пригнічення процесу звільнення нейромедіаторів у синаптичну
щілину та їх зворотного захоплення пресинаптичними закінченнями
(це супроводжується посиленим ферментативним руйнуванням медіатору як у нервовому закінченні, так і в позаклітинному просторі);
– блокування гальмівних пресинаптичних рецепторів, які регулюють інтенсивність синаптичної передачі за механізмом позитивного зворотного зв`язку.
244
Фармакологічні ефекти нейролептиків перелічені та описані
нижче.
1 Антипсихотичний ефект зумовлений дофамінолітичним і меншою мірою серотонінолітичним впливом препаратів. Проявляється
він усуненням стійких патологічних змін особистості, асоціальних рис
поведінки, марення, галюцинацій і маній; посиленням мотивації та
ініціативи; підвищенням інтересу до навколишнього середовища.
Крім того, з блоком дофамінових рецепторів пов`язані екстрапірамідні розлади типу паркінсонізму.
2 Нейролептичний (психоседативний) ефект зумовлений центральним α-адрено-, М-холіно-, гістамінолітичним впливом препаратів,
який реалізується переважно у висхідній частині ретикулярної формації. Проявляється він в`ялістю, апатією, психічною загальмованістю,
зниженням мотивації та ініціативи, втратою інтересу до навколишнього середовища, вираженою руховою загальмованістю, усуненням
психічного збудження, колаптоїдними реакціями.
Питома вага нейролептичного та антипсихотичного ефектів при
дії різних препаратів різна. Тому з практичної точки зору всі нейролептики поділяють на дві групи:
а) нейролептики з вираженим седативним ефектом, який домінує
над антипсихотичним (аміназин, тизерцин, дроперидол та ін.), застосовують для усунення психозів із загальним збудженням, неспокоєм,
агресією;
б) нейролептики з вираженим антипсихотичним ефектом (мажептил, триседил, флуспірилен, галоперидол та ін.) використовують для
лікування хворих зі стійкою психотичною симптоматикою (галюцинаціями, маренням, маніями).
3 Протиблювотний ефект нейролептиків зумовлений блокадою
дофамінових рецепторів тригерної зони, яка знаходиться на дні 4-го
шлуночка мозку. Препарати ефективні в усіх випадках нудоти та блювання, розвиток яких реалізується через тригер-зону (блювання
«центрального» походження): при інтоксикаціях, опроміненні, токсикозі вагітних і т. п.
4 Зниження м`язового тонусу і рухової активності (міорелаксуюча дія). Нейролептики забезпечують розслаблення скелетних м`язів за
рахунок блокади α-адренорецепторів низхідного відділу ретикулярної
формації.
245
5 Потенціювання наркозу та аналгезії. Ця властивість зумовлена
блокадою α-адрено-, М-холіно- і гістамінових рецепторів ретикулярної формації стовбура мозку та зниженням потоку активуючих впливів на кору. Найбільший потенціювальний ефект характерний для
дроперидолу, який широко застосовують для профілактики травматичного, опікового, кардіогенного шоків та для нейролептаналгезії.
6 Гіпотермічна дія (зниження температури тіла). Найчастіше з цією метою застосовують аміназин. Температура тіла знижується за рахунок збільшення тепловіддачі та зниження теплопродукції. Збільшення тепловіддачі зумовлене, з одного боку, розширенням судин, що
виникає у відповідь на блок периферичних α-адренорецепторів, а з
іншого – пригніченням центру теплорегуляції в гіпоталамусі. Зниження теплопродукції зумовлене пригніченням окиснювальних процесів у
тканинах. Цей ефект нейролептиків принципово відрізняється від жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків, яка виражена тільки
при підвищеній температурі тіла. Аміназин є одним із компонентів
літичних сумішей, які використовують у хірургії для штучного охолодження.
7 Зниження артеріального тиску при застосуванні нейролептиків
є наслідком їх периферичної α-адреноблокувальної дії і пригнічення
активності судинорухового центру і спазмолітичною дією препарату.
8 Пригнічення негативних емоцій (неспокій, страх, загальне збудження).
9 Протиалергічна дія зумовлена блокадою Н1-гістамінових рецепторів. Найбільше виражений цей ефект у дипразину (піпольфену).
10 М-холіноблокувальний ефект проявляється зниженням секреції слинних, бронхіальних і травних залоз.
Метаболізм, розподілення і виведення нейролептиків можна розглянути на прикладі аміназину. Препарат вводять всередину або парентерально. Тривалість його терапевтичної дії становить 6 годин. Із
шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 30 % препарату.
Метаболізм аміназину відбувається у печінці. Виводиться препарат
через нирки і кишечник впродовж багатьох днів.
Галоперидол проявляє більш швидкий ефект. Максимальна його
концентрація накопичується в крові через 2–6 годин після приймання
всередину і зберігається на високому рівні до трьох діб.
Клозапін має ще більш швидкий, але короткочасний ефект. Максимальна концентрація клозапіну в крові спостерігається через
246
2 години, а основна частина прийнятої дози виводиться із організму
впродовж 1 доби.
Нейролептики застосовують у медичній практиці за такими показаннями.
1 Шизофренія, маніакально-депресивні психози в маніакальній
фазі, порушення психіки при органічних ураженнях мозку, епілепсії
та ін.
2 Загострення ендогенних психозів з галюцинаціями, маренням,
маніями, агресивністю.
3 Гострі психічні розлади із психомоторним збудженням, реактивні стани при травмах, інфекціях і т. п.
4 Делирій і абстинентний синдром.
5 Вегетоневрози при ішемічній хворобі серця, виразковій хворобі
шлунка, в клімактеричному періоді, при гіпертонічному кризі з явищами енцефалопатії.
6 Нудота і блювання різної природи, стійка гикавка.
7 Травматичний та опіковий шоки (препарати вводять внутрішньовенно крапельно для покращання кровопостачання внутрішніх органів).
8 Нейролептаналгезія (різновид загальної анестезії під час операцій, при тяжких опіках, травмах і т. п.).
Застосування нейролептиків може супроводжуватися розвитком
багатьох побічних ефектів.
1 У перші 10–12 годин після прийняття нейролептиків можуть
відзначатися тахікардія, зниження артеріального тиску (до ортостатичного колапсу), мимовільні скорочення м`язів обличчя і верхніх кінцівок.
2 Через 2–3 тижні регулярного приймання препаратів можуть
з`явитися скороминучі больові відчуття, парестезії, диспепсія, тимчасове підвищення або зниження температури тіла, порушення акомодації, слинотеча, сухість у роті.
3 Екстрапірамідні розлади (паркінсонізм, дискінезії різної локалізації і вираженості, м`язові дистонії). У жінок ці ускладнення трапляються в 2–3 рази частіше, ніж у чоловіків. Патогенез екстрапірамідних
розладів зумовлений блокадою гальмівних дофамінергічних впливів
клітин чорної субстанції на нейрони блідої кулі і хвостатого ядра. В
результаті цього посилюється потік полегшуючих впливів на мото247
нейрони спинного мозку. З`являються ригідність м`язів, тремор та інші екстрапірамідні розлади. Дана патологія буває у 25–38 % хворих,
що приймають нейролептики. Вона менш виражена при прийманні
препаратів, які вибірково блокують дофамінові рецептори в межах
лімбічної системи, кори мозку, а також проявляють супутні М-холіноблокувальні властивості. Так, навіть при довготривалому прийманні клозапіну екстрапірамідні розлади відсутні.
4 Гепатотоксичність більш характерна для нейролептиків групи
фенотіазину. У хворих у результаті холестазу та осередкових уражень
паренхіми печінки розвивається жовтяниця.
5 Алергічні реакції у вигляді шкірних симптомів (свербіж, висипання, екзема на руках і обличчі), набряк Квінке.
6 Порушення з боку крові: лейкопенія, агранулоцитоз, підвищення
показника ШОЕ. Іноді спостерігаються еритропенія, диспротеїнемія.
7 Офтальмологічні порушення у вигляді помутніння рогівки і кришталика зумовлені порушенням пігментного обміну в результаті активації
нейролептиками секреції меланостимулювального гормону.
8 Ендокринні порушення у вигляді підвищення секреції меланостимулювального гормону і пролактину та одночасного зниження
продукції соматотропного, адренокортикотропного, тиреотропного,
гонадотропних гормонів, окситоцину і вазопресину. Це є причиною
галактореї та аменореї у жінок, гінекомастії та імпотенції у чоловіків
та інших гормональних розладів.
9 У 30 % випадків при раптовому перериванні лікування фенотіазиновими препаратами розвивається синдром відміни, який проявляється нудотою, блюванням, погіршенням психічного стану.
10 Іноді розвивається злоякісний нейролептичний синдром, який
зумовлений ідіосинкразією до препаратів. У пацієнтів спостерігаються ригідність м`язів, різко підвищена температура тіла, порушення
свідомості й серцево-судинної системи. 10–20 % пацієнтів зі злоякісним нейролептичним синдромом помирає. Для лікування нейролептичного синдрому застосовують діазепам, бромокриптин і дантролен.
При тривалому застосуванні можливе звикання.
Лікарської залежності до нейролептиків не розвивається.
248
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Антидепресанти – це засоби різної хімічної будови, які здатні виводити людину зі стану депресії і субдепресії, повертати інтерес до
життя, активність та оптимізм.
Нині у світі відзначається прогресуюче зростання частоти депресій (3–5 % населення земної кулі страждає на цю недугу).
Класифікація препаратів
І. Засоби, що зменшують зворотне нейрональне захоплення моноамінів (трициклічні антидепресанти).
1 Засоби невибіркової дії, що блокують нейрональне захоплення
серотоніну та норадреналіну: імізин, амітриптилін, азафен,
фторацизин.
2 Засоби вибіркової дії:
2.1 Препарати, що блокують нейрональне захоплення серотоніну:
флуоксетин, флувоксамін, серталін.
2.2 Препарати, що блокують нейрональне захоплення норадреналіну: мапротилін.
ІІ Засоби, що блокують моноамінооксидазу (МАО).
1 Препарати невибіркової і незворотної дії (блокатори МАО-А і
МАО-В): ніаламід, трансамін.
2 Препарати вибіркової і зворотної дії (інгібітори МАО-А): моклобемід, піразидол, інказан.
Усі антидепресанти діють на рівні лімбічної системи. Трициклічні антидепресанти пригнічують зворотне нейрональне захоплення моноамінів. Препарати цієї групи гальмують зворотне нейрональне захоплення норадреналіну, дофаміну і серотоніну. Крім того, ці лікарські засоби сенсибілізують постсинаптичні рецептори до відповідних
медіаторів і блокують на пресинаптичних мембранах α2-адренорецептори, які обмежують викид медіатору за принципом зворотного
негативного зв`язку. В результаті концентрація медіатору в синаптичній щілині збільшується. Це й забезпечує антиастенічну та антидепресивну дії препаратів.
Механізм дії блокаторів МАО пов`язаний із пригніченням активності моноамінооксидази, яка локалізована в мітохондріях адренергічних і серотонінергічних нервових закінчень, а також у внутрішніх
органах (печінка, тонкий кишечник та ін.). В результаті блокади МАО
уповільнюється інактивація моноамінів: серотоніну, норадреналіну та
249
дофаміну, що супроводжується посиленим виходом цих медіаторів у
синаптичну щілину при надходженні імпульсів. Особливість препаратів невибіркової дії (блокують як МАО-А, так і МАО-В) полягає у тому, що вони незворотно пригнічують активність МАО, тому як ефективність, так і токсичність цих препаратів вища, ніж у інших антидепресантів.
Фармакологічні ефекти антидепресантів перелічені нижче.
1 Препарати цієї фармакологічної групи підвищують настрій; усувають нудьгу, пригніченість, відчуття безнадійності, суїцидальні думки.
2 Ряд трициклічних препаратів, крім того, мають седативний та
транквілізуючий ефекти, які зумовлені М-холіноблокуючими властивостями. Проявляються вони зменшенням неспокою, тривоги, страху.
Ці ефекти практично відсутні у флуоксетину, для якого характерний
деякий психостимулювальний ефект.
3 Для деяких препаратів характерний додатковий психозбуджувальний ефект (інгібітори МАО). Він зумовлений активацією норадренергічної передачі в ЦНС. У хворих відновлюються мотивація та
ініціатива, зменшуються розумова та фізична втома.
4 Для деяких препаратів (імізин та ін.) характерні периферичні
М-холіноблокувальний, спазмолітичний і антигістамінний ефекти.
Антидепресанти застосовують при депресіях та субдепресіях, при
неврастенії з елементами депресії, астенії, енурезі, неврозах,
нав`язливих станах, розладах сну на ґрунті депресії та ін.
Як правило, препарати призначають 1–2 рази на день. Терапевтичний ефект спостерігається через 7–14 днів. Ефект препаратів, які пригнічують нейрональне захоплення серотоніну (флуоксетин, серталін та
ін.), розвивається повільно (через 1–4 тижні). Курс лікування визначають індивідуально – від 1 до 6 місяців. Одночасне призначення інгібіторів МАО і трициклічних антидепресантів недопустиме, оскільки може
спровокувати тяжкі ускладнення, аж до смерті пацієнта.
При застосуванні трициклічних антидепресантів можливе зниження артеріального тиску, серцеві аритмії, порушення провідності. Під час
лікування інгібіторами МАО можуть спостерігатися підвищення артеріального тиску, тахікардія, психічне збудження. У деяких пацієнтів розвиваються жовтяниця, алергічні реакції, порушується кровотворення.
Трициклічні антидепресанти завдяки М-холіно-блокувальним властивостям можуть стати причиною сухості у роті, затримки сечовиведення,
запорів, загострення глаукоми. Інгібітори МАО-А і МАО-В можуть
250
спровокувати так званий «сирний синдром». Суть його полягає в тому,
що ці препарати можуть посилювати ефекти біогенних судинозвужувальних моноамінів – тираміну і фенілетиламіну, які містяться в таких
харчових продуктах, як сир, вершки, боби, кава, пиво, вино та ін. У звичайних умовах ці моноаміни інактивуються під впливом МАО печінки і
тонкого кишечнику. При одночасному застосуванні препаратів – інгібіторів МАО-А і МАО-В і вживанні в їжу вищеназваних продуктів проявляється судинозвужувальна дія тираміну і фенілетиламіну – розвивається різке підвищення артеріального тиску. У препаратів, які вибірково
блокують МАО-А, дія більш коротка і ймовірність гіпертонічного кризу
при прийманні продуктів, що містять тирамін, низька. Крім того, інгібітори МАО проявляють психостимулювальний ефект (викликають ейфорію, безсоння та ін.).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МАНІЙ
Для лікування маній використовують препарати літію: літію
карбонат, літію оксибутират. Ці препарати мають вузьке застосування в психіатрії: вони здатні попереджувати й усувати маніакальні прояви психозів з їх симптоматикою (ейфорія, легковажність,
надмірний оптимізм, маніакальні ідеї, мовне та рухове збудження
та ін.).
Точний механізм дії солей літію не з`ясований. Іони літію здатні
заміщати іони натрію у клітинах. Літій через швидкі натрієві канали
входить усередину клітини, де частково заміщає іони натрію. Однак
літій повільно виводиться із клітин, що впливає на процеси деполяризації мембран клітин. Крім того, літій зменшує на синаптичному рівні
вивільнення норадреналіну і дофаміну. Також літій впливає на вторинні посередники (інозитол і діацилгліцерол) в системі передачі збудження з α-адренорецепторів і М-холінорецепторів. Є дані про те, що
літій блокує аденілатциклазу і таким чином знижує утворення цАМФ
усередині клітин. У результаті всіх вищеназваних механізмів нормалізуються процеси деполяризації і реполяризації мембран, синтез і вивільнення медіаторів, спряження передачі збудження з рецепторів на
клітини органів і т. д. Під впливом тривалого застосування літію від251
буваються втрата організмом натрію, магнію, води і затримка іонів
кальцію.
При ентеральному введенні солі літію добре всмоктуються із кишечнику, потрапляють у кров і повільно проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Виводяться препарати літію нирками.
Найбільш поширеним препаратом є літію карбонат. Дія препарату розвивається через 2–6 тижнів. Тривалість лікування не менше
2 років. Проте ремісії тривають 10–12 років і довше. Успіх лікування
залежить від дотримання точності в режимі приймання препарату.
Добові дози індивідуальні і коливаються від 0,6 до 1,6 г. Завдання лікаря полягає в підтриманні стабільної концентрації препарату в крові
та мозку. Концентрація літію в плазмі крові повинна бути в межах
0,6–1 мекв/л.
Показаннями до застосування солей літію є профілактика і лікування маніакальних станів.
Застосування препаратів літію може супроводжуватися такими
побічними ефектами, як диспепсія, тремтіння кінцівок, підвищена
втомлюваність, сонливість, головний біль, дисфункція щитовидної
залози, діарея, поліурія, спрага, порушення балансу електролітів і розлади функції нирок. Необхідно пам`ятати, що невелика кількість літію виділяється молочними залозами.
При отруєнні солями літію (можливе при передозуванні препаратів літію, при зниженому рівні натрію в організмі: безсольова дієта,
застосування сечогінних препаратів та ін.) спостерігаються блювання,
діарея, атаксія, судоми та інші ознаки. У тяжких випадках розвивається кома і можлива смерть пацієнта. Лікування гострих отруєнь солями
літію спрямоване на швидке виведення літію із організму. Для цього
призначають осмотичні діуретики (маніт), натрію гідрокарбонат. У
тяжких випадках показаний гемодіаліз.
ТРАНКВІЛІЗАТОРИ (АНКСІОЛІТИКИ)
Транквілізатори – це психотропні засоби, які пригнічують ЦНС і
проявляють при цьому анксіолітичну активність (зменшують внутрішнє напруження, неспокій, тривогу, страх). Препарати цієї групи ефективні при невротичних і неврозоподібних станах. Уперше транквілі252
затори були синтезовані в 1954 році в США. Першим препаратом був
мепробамат. Пізніше були синтезовані інші препарати.
Класифікація препаратів
1 Агоністи бензодіазепінових рецепторів:
1.1 Тривалої дії (час напіввиведення – 24–48 годин): діазепам
(сибазон, седуксен, валіум), феназепам, хлордіазепоксид
(еленіум, хлозепід).
1.2 Середньої тривалості дії (час напіввиведення – 6–24 години):
нозепам (оксазепам, тазепам), лоразепам, алпразолам.
1.3 Короткої тривалості дії (час напіввиведення – менше 6 годин):
мідазолам (дормікум).
2 Агоністи серотонінових рецепторів: буспірон.
3 Засоби різного типу дії: амізил, триоксазин, оксилідин.
4 «Денні» транквілізатори:
4.1 Похідні бензодіазепіну: гідазепам, мезапам (рудотель,
медазепам), дикалій клоразепат (транксен).
4.2 Різної хімічної будови: піроксан (α-адреноблокатор), пірацетам (ноотропний засіб), фенібут.
Транквілізатори – похідні бензодіазепіну
Похідні бензодіазепіну мають низьку токсинчість, тому широко
застосовуються в медициці. Препарати цієї фармакологічної групи є
агоністами бензодіазепінових рецепторів, які функціонально зв`язані з
ГАМКА-рецепторами. При взаємодії цих засобів з бензодіазепіновими
рецепторами спостерігається алостерична активація ГАМКАрецепторів. Таким чином, бензодіазепіни чинять ГАМК-міметичну
дію, в результаті чого збільшується частота відкривання іонофорів Cl-,
що супроводжується збільшенням потоку іонів Cl- усередину клітини.
Розвивається гіперполяризація мембрани і знижується нейрональна
активність.
Найбільш багатими на бензодіазепінові рецептори в ЦНС є лімбічна система (насамперед мозковий мигдалик і його зв`язки з гіпокампом) та кора головного мозку. В меншій кількості ці рецептори містяться в гіпоталамусі, таламусі, мозочку, спинному мозку. Отримані
дані про те, що з бензодіазепіновими рецепторами зв`язані енкефаліни
та ендорфіни.
253
Для транквілізаторів цієї групи характерні нижче перелічені
фармакологічні ефекти.
1 Анксіолітичний (протитривожний) ефект зумовлений впливом
препаратів на лімбічну систему. Цей ефект проявляється зменшенням
емоційної лабільності, зниженням психічної напруженості, тривоги,
страху. Життєві ситуації, які до цього розцінювалися як стресові, хворий сприймає більш спокійно, тверезо. Критичне ставлення до подій
та вчинків зберігається повністю.
2 Седативний ефект зумовлений дією бензодіазепінів на відповідні рецептори в ретикулярній формації стовбура мозку. Крім того,
препарати підвищують активність внутрішньокіркових гальмівних
нейронів. Психоседативний ефект є причиною зниження швидкості й
точності реакцій на зовнішні подразники, розвитку сонливості, зниження працездатності. Амбулаторне призначення бензодіазепінів диспетчерам, водіям, монтажникам, будівельникам та людям інших професій, робота яких потребує підвищеної уважності, недопустиме.
3 Снодійний ефект розвивається в результаті того, що зменшується емоційне напруження. Препарати сприяють засинанню та збільшують загальну тривалість сну за рахунок неглибоких стадій (переважно
другої). Фазу десинхронізованого сну транквілізатори скорочують,
але менше, ніж похідні барбітурової кислоти.
4 Міорелаксуючий ефект похідних бензодіазепіну зумовлений
впливом препаратів на вставні ГАМКергічні нейрони на рівні спинного мозку, з участю яких здійснюється гальмівна регуляція функцій
мотонейронів.
5 Протисудомний ефект зумовлений здатністю бензодіазепінів
пригнічувати судомні розряди в гіпокампі, який у першу чергу включається в патогенез більшості судомних реакцій.
6 Амнестичний ефект бензодіазепінів зумовлений зниженням активності кори головного мозку.
7 Потенціювання дії препаратів, які пригнічують центральну нервову систему, в тому числі наркотичних аналгетиків.
У медичній практиці транквілізатори – похідні бензодіазепіну застосовують за такими показаннями:
1 У психіатричній і неврологічній практиці бензодіазепіни застосовують при так званих пограничних станах: неврозах, психопатіях,
невротичних реакціях та ін.
254
2 Транквілізатори поряд з основною терапією призначають для
лікування ряду терапевтичних захворювань, в основу яких покладений невротичний фактор: стенокардія, перенесений інфаркт міокарда,
кардіалгії, загострення гіпертонічної хвороби, виразкова хвороба,
бронхіальна астма та ін.
3 Епілептичний статус, епілепсія, м`язовий гіпертонус на ґрунті
травм ЦНС, інсультів.
4 Для премедикації у пацієнтів з високою психоемоційною лабільністю, для атаралгезії (транквілоаналгезії) у дітей, людей похилого
віку та у хворих з високим анестезіологічним ризиком; при лікуванні
травм та опіків, для профілактики шоку.
5 Стресові ситуації у здорових людей для попередження невротичних зривів. Певну перевагу для людей, професія яких потребує зібраності та уваги, мають «денні» транквілізатори.
6 Атаралгезія (використовують комбінацію транквілізатора з наркотичним аналгетиком, наприклад – сибазон з фентанілом або промедолом).
7 Порушення сну.
8 Абстинентний синдром у перші часи після пологів у новонароджених дітей жінок-наркоманів (вводять сибазон внутрішньовенно).
Будучи ліпофільними сполуками, бензодіазепіни легко всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, добре проникають через гематоенцефалічний та інші тканинні бар`єри. В організмі похідні бензодіазепіну зазнають біотрансформації. Препарати короткої дії (оксазепам,
грандаксин та ін.) біотрансформуються шляхом глюкуронізації, а препарати тривалої дії піддаються деметилюванню з утворенням активних метаболітів. Незмінені препарати та їх метаболіти виводяться переважно нирками, частково – кишечником.
Приймання транквілізаторів може супроводжуватися сонливістю, зниженням працездатності, м`язовою слабкістю, уповільненням
психомоторних реакцій та інтелектуальних функцій, порушенням
менструального циклу, зниженням лібідо. Пацієнтам, професія яких
потребує уважності та швидкої реакції, амбулаторно бензодіазепіни
призначати не можна. Похідні бензодіазепіну іноді токсично впливають на плід у вагітних жінок. Тривале приймання препаратів
спричиняє розвиток лікарської залежності (фізичної та психічної).
При раптовій відміні препаратів розвиваються безсоння, тривога,
депресії, збудження, судоми. Характерні підвищення чутливості до
255
світла і звуку, зміни зорового сприйняття. Для профілактики абстиненції транквілізатори слід призначати по можливості короткими
курсами (7–10 днів), уникати раптових перерв при прийманні і поступово знижувати дозу по закінченні терапії. До препаратів розвивається звикання, тому при тривалому застосуванні їх терапевтична
ефективність знижується.
Необхідно враховувати, що алкоголь потенціює дію транквілізаторів, і така комбінація може стати причиною коматозного стану, зниження артеріального тиску, пригнічення дихання та інших симптомів отруєння. Лікування гострих отруєнь транквілізаторами проводиться за допомогою засобів симптоматичної терапії. Доведений антагонізм між
бензодіазепінами та еуфіліном, який вводять при їх передозуванні. При
отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний.
Агоністи серотонінових рецепторів
До агоністів серотонінових рецепторів належить буспірон. Препарат стимулює 5-НТ1А серотонінові рецептори, що супроводжується
аутоінгібуючим ефектом, який приводить до зменшення синтезу і вивільнення серотоніну. Буспірон проявляє виражений анксіолітичний
ефект, який розвивається впродовж 1–2 тижнів. Препарат не проявляє
седативної, міорелаксуючої і протисудомної дії. Призначають буспірон всередину. Препарат добре всмоктується із кишечнику, біотрансформується в печінці, метаболіти виводяться нирками. Буспірон добре
переноситься пацієнтами. Іноді можливі такі побічні ефекти, як головний біль, диспепсія, роздратованість.
Транквілізатори різної хімічної будови
До даної групи препаратів відносять амізил. Препарат блокує
центральні М-холінорецептори на рівні ретикулярної формації головного мозку. Амізил проявляє також седативний, протисудомний, протикашльовий, анестезувальний і антигістамінний ефекти. Внаслідок
блокування периферичних М-холінорецепторів можливі сухість у роті, мідріаз. Також амізил зменшує спазм гладеньких м`язів.
Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, виводиться із сечею. Тривалість дії – кілька годин.
256
Тріоксазин має слабку транквілізуючу дію. Вона поєднується із
стимулювальним ефектом. Підвищується настрій без сонливості та
загальмовування. Препарат добре переноситься хворими.
Анксіолітичні властивості також виражені у β-адреноблокаторів,
які проникають через гематоенцефалічний бар`єр.
Денні транквілізатори
Денні транквілізатори можуть проявляти, крім анксіолітичного,
також заспокійливий, міорелаксуючий, протисудомний ефекти. Однак
міорелаксуючий і седативний ефекти значно менш виражені. А у деяких препаратів заспокійлива дія поєднується з активуючим ефектом.
У зв`язку з цим денні транквілізатори менше пригнічують працездатність впродовж дня, за що й отримали назву «денні». Даним препаратам надають перевагу при призначенні дітям, пацієнтам похилого віку
та ослабленим хворим.
СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ
Седативні засоби – це заспокійливі препарати, які знижують збудливість ЦНС та її реактивність до різних стимулів. Силою пригнічувальної дії на нервову систему ці засоби значно поступаються нейролептикам і транквілізаторам. Седативні засоби не впливають на емоційну сферу, не усувають відчуття страху і неефективні при психічних
розладах.
Класифікація препаратів
1 Солі бромистоводневої кислоти: натрію та калію броміди.
2 Седативні засоби рослинного походження: настої та настойки валеріани, собачої кропиви, пасифлори, півонії та
ін., а також виготовлені на їх основі комбіновані препарати (валокордин, корвалол, корвалдин, заспокійливі збори, мікстура
Павлова, мікстура Бехтерєва, мікстура Кватера, «Новопасит», «Персен» та ін.).
3 Барбітурати в субгіпнотичних дозах (1/3–1/10 снодійної дози):
(фенобарбітал).
Механізм дії більшості седативних засобів залишається невідомим. Однак встановлено, що седативні засоби позбавлені спрямованої
257
дії на «рецепторне поле» клітин і на обмін нейромедіаторів. В основу
седативної дії препаратів покладено вплив переважно на кору головного мозку за рахунок посилення процесів гальмування (не змінюючи
процесів збудження). Таким чином, седативні препарати відновлюють
баланс нервових процесів.
Для седативних препаратів характерні такі фармакологічні ефекти:
1 Заспокійливий ефект без суттєвих змін нормального функціонування ЦНС. Препарати зменшують підвищену дратівливість.
2 Седативні засоби посилюють дію снодійних засобів та аналгетиків.
3 Препарати цієї групи полегшують настання природного сну і
поглиблюють його, хоча власне снотворної дії не мають.
4 Броміди проявляють протиепілептичні властивості, хоча суттєво поступаються іншим протиепілептичним засобам.
Показаннями до застосування седативних засобів є:
1 Підвищена збудливість, нервозність, неврози.
2 Дискомфорт у ділянці серця, дистонії органів з гладенькою мускулатурою.
3 Погіршене засинання.
4 Початкові форми гіпертонічної хвороби.
5 Епілепсія (солі брому).
Броміди добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Розподіляючись в організмі, вони сприяють виведенню хлоридів із сечею. Навпаки, підвищене надходження хлоридів в організм значно
прискорює виведення бромідів. Таким чином, кількість брому в організмі можна легко регулювати не лише за допомогою дози препарату,
а й зміною кількості вживаних хлоридів. Виводяться броміди із організму в основному через нирки. Тривалість їх виведення з організму –
1–2 місяці. Препаратам брому властива здатність до кумуляції. Тому,
незважаючи на велику широту терапевтичної дії, тривале приймання
бромідів може стати причиною хронічного отруєння – бромізму. Основними симптомами його є загальна загальмованість, зниження
пам`яті. Одночасно спостерігаються запальні явища з боку слизових
оболонок ротової порожнини, бронхів, кишечнику, які супроводжуються кашлем, ринітом, кон`юнктивітом, проносами. Типовою ознакою є висипання на шкірі. При появі симптомів бромізму препарати
брому треба негайно відмінити. Лікування полягає в призначенні ве258
ликих кількостей кухонної солі (до 20–25 грамів) та води, сечогінних
препаратів.
Препарати із коренів та кореневищ валеріани, крім седативної дії,
проявляють також спазмолітичний ефект. Ці засоби малотоксичні,
тому їх можна приймати тривалий час.
ПСИХОСТИМУЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Психостимулятори – це лікарські препарати, під впливом яких
вибірково підвищуються психічна діяльність і фізична працездатність,
покращується настрій і зменшуються відчуття втоми, голоду та спраги, зникають сонливість і негативні емоційні переживання.
Класифікація препаратів
1 Похідні фенілалкіламіну: фенамін (амфетамін).
2 Похідні сидноніміну: сиднокарб.
3 Похідні пурину (ксантину): кофеїн.
4 Похідні піперидину: меридил, перидрол.
Фенілалкіламіни
Першим представником фенілалкіламінів є фенамін (амфетамін), який був синтезований у 1910 році. Було встановлено, що у
людини цей препарат підвищує рухову і психічну активність, знижує
втому, покращує настрій, викликає відчуття припливу сил і відстрочує
потребу у сні. Однак підвищення фізичної і розумової діяльності відбувається за рахунок використання резервних можливостей організму.
Через це систематичне приймання подібних препаратів особливо небезпечне. Після приймання подібних препаратів для компенсації виснажених енергетичних резервів організму необхідний повноцінний
відпочинок.
Фенілалкіламіни активують адренергічну передачу нервових імпульсів на всіх рівнях (від ЦНС до виконавчих органів) і регулюють
клітинний обмін.
Прояви взаємодії цих препаратів з адренергічними медіаторами в
синапсах багатогранні:
– фенілалкіламіни є непрямими адреноміметиками. В адренергічних закінченнях вони витісняють катехоламіни із пулу, що легко мо259
білізується, в результаті цього концентрація медіатору в синаптичній
щілині збільшується, а отже, посилюється їх дія на постсинаптичні
рецептори;
– фенілалкіламіни гальмують зворотне захоплення медіаторів із
синаптичної щілини, що також посилює дію останніх на постсинаптичні рецептори;
– препарати даної групи є зворотними інгібіторами МАО.
Таким чином, під впливом фенілалкіламінів відбувається значна
активація адренергічної передачі нервових імпульсів за участі норадреналіну, адреналіну і дофаміну. Ступінь активації пропорційний дозі
препаратів.
Нижче розглянуті фармакологічні ефекти фенілалкіламінів.
1 Психостимулювальний ефект. Після приймання фенілалкіламінів на фоні розумової втоми її ознаки зменшуються, зникає сонливість, підвищується настрій, з`являються легка ейфорія, бажання працювати. Прискорюються ритм та об`єм тимчасової пам`яті, але переведення інформації в постійну пам`ять не зростає. Покращується виконання стереотипної роботи. Під впливом фенілалкіламінів на 10–12
годин відстрочується потреба у сні. Однак після їх приймання необхідний тривалий повноцінний відпочинок. Препарати послаблюють
ефект снодійних і психоседативних засобів.
2 Фенілалкіламіни спричиняють типовий «допінговий» ефект –
підвищується фізична витривалість, зростає темп виконання роботи.
3 Препарати стимулюють серцево-судинну систему. В результаті
з`являється тахікардія, зростають ударний та хвилинний об`єми серця,
звужуються судини, підвищується артеріальний тиск, зменшується
мозковий кровотік.
4 Метаболічні ефекти фенілалкіламінів проявляються підвищенням рівня цукру, лактату, пірувату, вільних жирних кислот у крові. Ці
зміни зумовлені активацією глікогенолізу в печінці, м`язах серця і ліполізу в жировій тканині. Одночасно гальмується глюконеогенез.
5 Анорексигенний ефект (зниження апетиту) зумовлений стійким
збудженням центру насичення, який, у свою чергу, гальмує центр голоду.
6 Аналептичний ефект (стимулює дихальний центр).
7 Можливість розвитку лікарської залежності (психічної та фізичної) при повторних прийманнях психостимуляторів пов`язана з їх
центральною дією. Потенційна небезпека розвитку лікарської залеж260
ності є причиною, яка змушує ставитися до всієї групи психостимуляторів як до можливих наркотиків. Препарат може кумулювати в організмі.
Застосування фенаміну можливе при невротичних станах, при
нарколепсії, для підвищення працездатності при втомі, при отруєннях
препаратами, які пригнічують ЦНС (наркотичного типу дії). Однак у
зв`язку із здатністю препарату викликати лікарську залежність фенамін у клінічній практиці не застосовується.
Похідні сидноніміну
Сиднокарб подібний до фенаміну, але менш токсичний. Дія
препарату розвивається поступово і триває довго. Переноситься сиднокарб добре, у нього відсутній виражений периферичний симпатоміметичний ефект. Препарат не спричиняє вираженої ейфорії і рухового
збудження. Призначати цей лікарський засіб слід у першій половині
дня, щоб уникнути безсоння. При передозуванні сиднокарбу можливі
збудження, неспокій, безсоння, підвищення артеріального тиску.
Похідні пурину
Типовим представником цієї групи є кофеїн – алкалоїд, який міститься в листі чаю, насінні кави, плодах коли та інших рослинах.
Кофеїн проявляє психостимулювальну дію, основою якої є блокада фосфодіестерази – ферменту, який гідролізує цАМФ. У результаті в клітинах ЦНС та інших тканин (серце, жирова тканина, гладенькі
м`язи внутрішніх органів, скелетна мускулатура) накопичується
цАМФ ( вторинний посередник в передачі сигналу від медіатору),
який стимулює метаболічні процеси. Важливе місце в механізмі дії
кофеїну належить конкуренції з аденозином за аденозинові А1 і А2-рецептори (аденозин пригнічує ЦНС).
Під впливом кофеїну активізується психічна діяльність, підвищуються розумова та фізична працездатність, рухова активність. Дія
кофеїну залежить від типу нервової системи (для стимуляції слабкого
типу потрібні менші дози препарату, для сильного – більші). Від дози
кофеїну залежить якісний прояв ефекту: в малих дозах препарат стимулює, а у великих – пригнічує ЦНС.
Для кофеїну характерні такі фармакологічні ефекти:
261
1 Психостимулювальний ефект зумовлений здатністю препарату
активізувати психічну діяльність, фізичну та розумову працездатність,
тимчасово знімати втому та сонливість.
2 Аналептичний ефект (стимуляція дихання і кровообігу). Кофеїн
чинить прямий стимулювальний вплив на дихальний і судиноруховий
центри. Зростають частота та глибина дихання. В результаті підвищення тонусу судинорухового центру периферичні судини звужуються, і підвищується артеріальний тиск.
3 Вплив кофеїну на серцеву систему складається як із центральних, так і периферичних компонентів. Так, препарат підвищує тонус
ядер блукаючого нерва (центральний компонент), результатом чого є
брадикардія. Пряма дія кофеїну на серце (периферичний компонент)
супроводжується збільшенням сили та частоти скорочень міокарда
(результат пригнічення фосфодіестерази). Сумарний ефект залежить
від того, який компонент домінує.
4 Вплив кофеїну на тонус судин також складається із центрального і периферичного компонентів. Активація судинорухового центру
(центральний компонент) під впливом кофеїну супроводжується спазмом периферичних судин і підвищенням артеріального тиску. Пряма
дія кофеїну на судини (периферичний компонент) проявляється зниженням їх тонусу, особливо судин скелетних м`язів, серця та нирок.
Сумарний ефект визначається домінуючим компонентом. В умовах
патології, коли різко знижується артеріальний тиск, домінує центральний компонент впливу кофеїну на судини – після введення препарату тиск підвищується. У здорових людей, незважаючи на переважання
прямого компонента в дії кофеїну на судини, артеріальний тиск не
знижується завдяки підвищеній роботі серця. Судини мозку під впливом кофеїну спочатку розширюються, а потім тонус їх дещо зростає.
5 Сечогінний ефект є результатом покращання ниркового кровотоку і зниження реабсорбції натрію і води в ниркових канальцях.
6 Підвищення секреції залоз шлунка, кислотності шлункового соку та вмісту в ньому пепсину є результатом активації центрів парасимпатичної нервової системи.
7 Посилення спинномозкових рефлексів за рахунок полегшення
міжнейронної передачі.
Кофеїн добре всмоктується у кишечнику. В організмі основна частина (близько 90 %) препарату зазнає печінкової біотрансформації
262
шляхом окиснення і диметилювання. Кофеїн та його метаболіти виводяться через нирки.
У медичній практиці кофеїн застосовують за такими показаннями:
1 Для тимчасового усунення потреби у відпочинку, підвищення
розумової та фізичної працездатності у здорових людей.
2 Лікування гіпотоній різного походження.
3 Отруєння алкоголем, наркотиками, снодійними препаратами.
4 Мігрень. Кофеїн призначають частіше у комбінації з ненаркотичними аналгетиками (таблетки «Цитрамон» та ін.) або алкалоїдами
маткових ріжків (таблетки «Кофетамін»).
5 Психічна пригніченість.
6 Підвищення секреції залоз шлунка (з діагностичною метою).
Протипоказаний кофеїн при артеріальній гіпертензії, атеросклерозі, глаукомі та безсонні. Тривале застосування кофеїну супроводжується незначним звиканням і розвитком психічної залежності (теїзм).
Похідні піперидину також стимулюють ЦНС. За психостимулювальною дією піридрол перевищує меридил і не поступається фенаміну. Обидва препарати не мають небажаних ефектів з боку серцевосудинної системи.
НООТРОПНІ ЗАСОБИ
Ноотропні засоби – це лікарські препарати, які стимулюють вищу
інтегративну діяльність мозку, покращують мислення, пам`ять, здатність до навчання. На відміну від інших психотропних засобів вони не
проявляють психостимулювального або психоседативного ефектів, не
підвищують фізичну працездатність, не впливають на емоційну сферу.
Свій позитивний вплив ноотропи проявляють лише при тривалому
застосуванні (2–5 місяців).
Класифікація препаратів
1 Похідні піролідону: пірацетам, етифацетам.
2 Похідні ГАМК: аміналон (гамалон), натрію оксибутират, фенібут, пантогам, пікамілон.
3 Нейропептиди та їх аналоги: синактен-депо, тироліберин,
мелатонін.
263
4 Цереброваскулярні засоби: серміон (ніцерголін), вінпоцетин (кавінтон), вінкапан (девінкан), стугерон (цинаризин),
пентоксифілін (трентал), ксантинолу нікотинат (компламін).
5 Похідні піридоксину: піридитол (енцефабол).
6 Антиоксиданти: кислота нікотинова, токоферол, мексидол, іонол, берлітіон.
7. Препарати інших груп: калію оротат, актовегін, церебролізин, солкосерил, рослинні засоби (настойка женьшеня,
ехінацеї, лимоннику), танакан, мемоплант, амінокислоти
(гліцин, глютамінова кислота).
У механізмі дії ноотропних засобів найважливіше місце належить
зміні біоенергетичних процесів у нервових клітинах. Під впливом ноотропів у мозковій тканині посилюється синтез АТФ, білків і РНК;
покращується утилізація глюкози; підвищується активність аденілатциклази, фосфоліпази А2, фосфокіназ А1 і А2; зростає обмін фосфатидилхоліну і фосфатидилетаноламіну; зменшується кортикальний викид проліну. Під впливом ноотропів відбуваються також стійкі перебудови ліпідно-білкових компонентів мембран нейронів. На медіаторному рівні посилюються ГАМКергічні та глютаматергічні процеси,
активуються адренергічні та дофамінергічні механізми, зростає вміст
ацетилхоліну та серотоніну.
Препарати покращують пам`ять і розумову діяльність, полегшують навчання, підвищують стійкість мозку до гіпоксії та дії токсичних
речовин, покращують мовні функції, зменшують запаморочення, головний біль, сонливість, апатію. На вищу нервову діяльність здорових
людей ці препарати не впливають.
Ноотропні засоби знайшли широке застосування при патологічних станах, що зумовлені та супроводжуються порушенням судинного
тонусу та процесів обміну в ЦНС: інсульті (період реабілітації), розумовій відсталості у дітей, травмах черепа, епілепсії, старечому слабоумстві, атеросклерозі, гіпертонічній хворобі, алкоголізмі, наркоманії,
неврозах, ішемії мозку.
Найбільш широко використовуваним препаратом цієї групи є пірацетам (ноотропіл). За хімічною будовою препарат є похідним
ГАМК. Вищеназвана характеристика препаратів цієї групи цілком
264
стосується і пірацетаму. Протипоказаний цей лікарський засіб при
вагітності, гострій недостатності нирок.
Аміналон також є похідним ГАМК. Препарат покращує кровопостачання мозку, проявляє протисудомну та гіпоглікемічну (при підвищеному рівні глюкози в крові) дії; знижує артеріальний тиск (при
артеріальній гіпертензії), частоту скорочень серця. Протипоказанням
до застосування аміналону є індивідуальна підвищена чутливість до
препарату.
Вінпоцетин (кавінтон) – похідний алкалоїду барвінка малого. Він розширює церебральні судини, покращує кровопостачання і
оксигенацію мозку, засвоєння глюкози, знижує агрегацію тромбоцитів, підвищує рівень цАМФ. Протипоказання до застосування: вагітність, період лактації, тяжка ішемічна хвороба серця, аритмії.
Ніцерголін (серміон) – препарат із групи α-адреноблокаторів.
Знижує тонус судин, покращує мозковий кровообіг, активує процеси
обміну, підвищує постачання кисню і глюкози до тканин мозку, знижує артеріальний тиск у хворих на гіпертонію.
Цинаризин (стугерон) належить до групи блокаторів кальцієвих каналів, є похідним піперазину. Препарат зменшує спазм судин
головного мозку, знижує агрегацію тромбоцитів, проявляє антигістамінну активність. Системний артеріальний тиск при цьому не змінюється. Даний препарат разом із пірацетамом входить до складу комбінованого препарату «Фезам».
Пентоксифілін є спазмолітичним засобом. Препарат блокує
фосфодіестеразу. Спричиняє накопичення цАМФ, конкурує з аденозином за аденозинові рецептори. Пентоксифілін підвищує вміст кисню у тканинах мозку, покращує мікроциркуляцію, порушує агрегацію
тромбоцитів, підвищує еластичність мембран еритроцитів, покращує
плинність крові. Використовують препарат при порушеннях кровопостачання мозку, а також при порушеннях мікроциркуляції ока, серця,
нирок (нефроангіопатіях), функціональних порушеннях слуху.
Натрію оксибутират – натрієва сіль γ-аміномасляної кислоти
(ГАМК). Препарат проявляє деяку ноотропну активність, характеризується вираженим антигіпоксичним ефектом, підвищує стійкість мозку, серця, а також сітківки ока до гіпоксії. Препарат проявляє седативний і центральний міорелаксуючий ефекти, у великих дозах викликає
сон і наркоз. Аналгетичного ефекту не проявляє, однак посилює дію
265
аналгезивних і наркотичних засобів. Характеризується протишоковою
активністю.
Фенібут – це фенільна похідна ГАМК. Препарат одночасно
проявляє ноотропну і анксіолітичну активності.
У групі ноотропів є також похідні ряду вітамінів: пантогам, піридитол, пікамілон. Пантогам – похідна ГАМК і пантотенової кислоти. Піридитол містить 2 молекули піридоксину, з`єднаних дисульфідним містком. Обидва препарати активують метаболічні процеси
головного мозку і проявляють антигіпоксичний ефект. Пікамілон
містить у структурі молекули ГАМК і нікотинову кислоту. Проявляє
ноотропний ефект. Покращує мозковий кровообіг.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬ
ПРИ ПОРУШЕННІ МОЗКОВОГО
КРОВОТОКУ
Порушення мозкового кровотоку – одна з основних причин смертності та інвалідизації населення. Причини цієї патології – функціональні й органічні порушення прохідності церебральних судин (спазм,
емболії, тромбоз, атеросклероз, геморагії). Даний патологічний стан
потребує невідкладного фармакологічного втручання.
Засоби, що поліпшують кровопостачання мозку при ішемії, поділяють на такі групи.
Класифікація
І Засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів і згортання
крові.
1 Антиагреганти: кислота ацетилсаліцилова, тиклопідин.
2 Антикоагулянти: гепарин, низькомолекулярні гепарини,
синкумар, фенілін, варфарин.
ІІ Засоби, що підвищують мозковий кровотік і резистентність
мозку до гіпоксії.
1 Блокатори кальцієвих каналів L-типу: німодипін, цинаризин
(стугерон), флунаризин.
2 Похідні алкалоїдів барвінка малого: вінпоцетин.
3 Похідні алкалоїдів маткових ріжків: ніцерголін.
4 Похідні нікотинової кислоти: ксантинолу нікотинат.
266
5 Ноотропні засоби: аміналон, пірацетам (ноотропіл), пікамілон.
6 Похідні метилксантину: пентоксифілін.
7 Міотропні спазмолітики: папаверину гідрохлорид, но-шпа
(дротаверин), дибазол (бендазол).
8 Білкові гідролізати: церебролізин, актовегін, солкосерил.
Засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів і згортання крові, описані у відповідному розділі.
ЗАСОБИ, ЩО ПІДВИЩУЮТЬ МОЗКОВИЙ
КРОВОТІК І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ МОЗКУ
ДО ГІПОКСІЇ
Блокатори кальцієвих каналів L-типу
Препарати даної групи (німодипін, цинаризин, флунаризин)
блокують кальцієві канали L-типу мембран, порушуючи надходження
кальцію у клітини гладеньких м`язів судин і тромбоцити. Знижуються
тонус артеріол мозку, їх спазм, пригнічується агрегація тромбоцитів.
Зростає мозковий кровотік. Якщо була порушена розумова діяльність
мозку (наприклад, у людей похилого віку), то вона поліпшується.
Препарати цієї групи переносяться добре, іноді можуть бути диспепсичні розлади, головний біль, сонливість, сухість у роті.
Препарати алкалоїдів барвінку рожевого
Вінпоцетин (кавінтон) – напівсинтетична похідна алкалоїду
девінкану. Препарат пригнічує фосфодіестеразу, сприяючи таким чином накопиченню цАМФ. Це супроводжується зниженням тонусу судин, зменшенням агрегації тромбоцитів і підвищенням еластичності
еритроцитів. Нормалізуються кровотік і обмін речовин у тканинах
мозку. Кавінтон призначають всередину і вводять внутрішньовенно
крапельно. Показаний препарат при неврологічних і психічних порушеннях на фоні порушень мозкового кровообігу, у постінсультному
періоді, при гіпертонічній енцефалопатії, погіршенні пам`яті, запамороченнях, ішемії тканин ока та ін. Як побічні ефекти можуть спостерігатися гіпотонія, тахікардія, аритмії.
267
Похідні алкалоїдів маткових ріжків
Ніцерголін (серміон) – похідна алкалоїдів маткових ріжків і
нікотинової кислоти. Препарат виявляє α-адреноблокувальну і міотропну спазмолітичну дії. Ніцерголін розширює мозкові і периферичні
судини, поліпшує біосинтез білків, зменшує агрегацію тромбоцитів.
Застосовують серміон при порушеннях мозкового кровообігу, мігрені,
розладах периферичної гемодинаміки, ішемії зорового нерва. Терапія
ніцерголіном може супроводжуватися диспепсичними розладами, гіпотензією, почервонінням шкіри, свербінням.
Похідні нікотинової кислоти
Ксантинолу нікотинат (компламін) – похідна нікотинової
кислоти і теофіліну. Препарат розширює периферичні судини, поліпшує мозковий кровообіг, зменшує гіпоксію центральної нервової системи, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Подібно до теофіліну посилює скорочення міокарда. Призначають препарат всередину, внутрішньом`язово і внутрішньовенно. Показаний ксантинолу нікотинат при
облітеруючому ендоартеріїті, хворобі Рейно, діабетичній ангіопатії,
порушеннях мозкового кровообігу, мігрені. Як побічний ефект найбільш часто є гіпотензія.
Ноотропні засоби
Аміналон і пірацетам є похідними γ-аміномасляної кислоти
(ГАМК), пікамілон – похідна ГАМК і нікотинової кислоти. Дані препарати малотоксичні. Ноотропи збільшують мозковий кровотік (особливо пікамілон), поліпшують функціональну активність нервових клітин, виявляють антигіпоксичний ефект. Пікамілону властивий також
транквілізуючий ефект, який не супроводжується седативною дією.
Усі препарати знімають спазм судин мозку, підвищують фізичну і розумову працездатність у постішемічному періоді, після перевтоми або
психоемоційного стресу.
Похідні метилксантину
Пентоксифілін (трентал, агапурин) за хімічною структурою подібний до теоброміну. Трентал блокує фосфодіестеразу і сприяє накопиченню цАМФ. Препарат розширює судини, пригнічує агре268
гацію тромбоцитів, зменшує в`язкість крові, підвищує еластичність
еритроцитів, поліпшує мікроциркуляцію. Показаний трентал при порушеннях мозкового кровообігу на фоні спазмів і склерозу, при діабетичній ангіопатії, порушеннях кровопостачання очей. Як побічні ефекти можуть бути почервоніння обличчя, запаморочення, диспепсії.
Міотропні спазмолітики
Папаверин, но-шпа, дибазол знімають спазми гладеньких
м`язів у організмі, у тому числі і спазми судин головного мозку. Препарати добре переносяться хворими.
Білкові гідролізати
Церебролізин, актовегін, солкосерил добре проникають
через гематоенцефалічний бар`єр і відновлюють порушені обмінні
процеси в ішемізованих ділянках мозку. Препарати мають мембраностабілізувальні, антиоксидантні властивості, захищають клітини головного мозку від пошкоджень.
ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ
Поширеною формою порушення циркуляції крові головного мозку є мігрень. Вона зумовлена дисфункцією вазомоторної регуляції.
Частіше на мігрень страждають жінки (75 % випадків). Виявляється
мігрень нападами однобічного головного болю, який супроводжується нудотою, блюванням, зоровими і слуховими порушеннями, парестезіями, скутістю м`язів та ін. Напади повторюються протягом багатьох років, тривалість їх від 4 до 72 годин.
Важливу роль у розвитку мігрені відіграє серотонін. Стимулюючи
5-НТ2А-рецептори, медіатор спричиняє спазм артерій і вен. Активація
5-НТ1-рецепторів серотоніном супроводжується розширенням периферичних судин і спазмом церебральних судин. Серотонін розширює артеріоли і спазмує венули, що супроводжується підвищенням тиску у капілярах.
Крім того, медіатор підвищує проникність стінки капілярів для білків.
Сьогодні вважають, що основну роль у патогенезі мігрені відіграють серотонінові рецептори 5-НТ1Д і 5-НТ1В.
Препарати для лікування мігрені класифікують таким чином.
269
Класифікація
І Препарати для усунення гострих нападів мігрені.
1 Алкалоїди маткових ріжків: ерготамін, дигідроерготамін.
2 Похідні індолу: суматриптан.
3 Ненаркотичні аналгетики: парацетамол, напроксен, аспірин, індометацин, ібупрофен.
ІІ Препарати для профілактики нападів мігрені.
1 β-Адреноблокатори: анаприлін (пропранолол), атенолол,
метопролол.
2 Трициклічні сполуки: нізотифен.
3 Похідні лізергінової кислоти: метисерид.
4 Нестероїдні протизапальні засоби: напроксен.
5 Трициклічні антидепресанти: амітриптилін;
6 Протиепілептичні засоби: карбамазепін, клоназепам.
Для усунення мігрені здавна використовували алкалоїди маткових ріжків. Ерготамін і дигідроерготамін блокують не лише
α-адренорецептори, а й серотонінові та дофамінові рецептори. У результаті такої дії зменшується амплітуда коливань мозкових судин.
Суматриптан (імігран) вибірково діє на 5-НТ1Д-рецептори.
Тонус церебральних судин при цьому зростає, головний біль зменшується. Вводять препарат всередину, підшкірно, інтраназально. Тривалість дії – близько 12 годин. Як побічні ефекти можуть спостерігатися
спазм коронарних судин, нудота, блювання, запаморочення, відчуття
жару та ін.
Фармакодинамічні та фармакокінетичні особливості інших препаратів для лікування мігрені описані у відповідних розділах.
Метисерид є антагоністом серотонінових 5-НТ2-рецепторів.
Препарат ефективний у більшості хворих, однак застосування його
обмежене, оскільки при прийманні впродовж більше 5–6 тижнів метисерид може спричинити ниркову недостатність і ретроперитонеальний фіброз. Крім того, можливі блювання, нудота і діарея.
270
АДАПТОГЕНИ ТА ЗАГАЛЬНОТОНІЗУЮЧІ
ЗАСОБИ
Адаптогенами називають препарати переважно рослинного походження (нативні або у вигляді чистих діючих речовин), які проявляють
загальнотонізуючу дію на функції ЦНС, ендокринну регуляцію, процеси обміну і підвищують опір організму до несприятливих впливів.
Класифікація препаратів
1 Галенові препарати рослинного походження: настойки та
рідкі екстракти лимоннику, женьшеня, заманихи високої,
родіоли рожевої, елеутерококу, левзеї, ехінацеї; сапарал
(сума амонійних солей тритерпенових глікозидів із коренів аралії високої).
2 Препарати тваринного походження: пантокрин (рідкий спиртовий екстракт із рогів марала і плямистого оленя); препарати із
аквабіонтів (поширені в морях, океанах, термінальних водах).
Препарати активують синтез РНК і білків шляхом впливу на генетичний апарат клітини, в результаті чого зростає активність багатьох ферментів енергетичного обміну, покращуються відновні процеси. Це сприяє підвищенню біохімічної і функціональної адаптації організму до різноманітних несприятливих впливів.
Адаптогени послаблюють біохімічні і функціональні зміни при
стресових реакціях, у тому числі катаболізм білків, вуглеводів і жирів.
Під їх впливом зростають вхід глюкози в клітини, мобілізація та окиснення жирів. Адаптогени попереджають виснаження гіпофізадреналової системи під час стресу.
Набута під впливом адаптогенів резистентність має активний характер, що значною мірою визначається «економізацією» обміну речовин.
Для адаптогенів характерні такі фармакологічні ефекти.
1 «М`яка» стимулювальна дія, що проявляється підвищенням фізичної та розумової працездатності, послабленням стомлюваності,
зниженням симптомів астенії та порушень апетиту.
2 Підвищення резистентності організму до впливу пошкоджувальних факторів: високої температури, охолодження, інтоксикації промисловими відходами, впливу іонізуючого опромінення та ін.
3 Підвищення специфічного та неспецифічного імунітету.
4 Підвищення кровопостачання, дихання, зору та слуху.
271
5 Кардіопротекторна дія.
6 Гепатопротекторна дія.
Адаптогени застосовують під час фізичного перенапруження, розумової та фізичної втоми; для лікування астенічного синдрому, станів після інфекційних та соматичних захворювань; під час впливу
іонізуючого опромінення.
Приймання адаптогенів може супроводжуватися надмірним збудженням нервової та серцево-судинної систем, артеріальною гіпертензією, гіперглікемією.
Протипоказані адаптогени при артеріальній гіпертензії, підвищеній збудливості, кровотечах, менструаціях, геморагічному діатезі.
АКТОПРОТЕКТОРИ
Актопротекторами називають препарати, які підвищують резистентність організму до гіпоксії та високої температури зовнішнього
середовища і його працездатність.
Класифікація препаратів
1 Бемітил.
2 Вітамінні засоби: токоферол, аскорбінова кислота, нікотинова кислота та ін.
3 Біогенні стимулятори: алое та ін.
Бемітил – препарат, який проявляє психостимулювальний та
антигіпоксичний ефекти, підвищує стійкість організму до фізичного
навантаження. Механізм дії пов`язують із стимуляцією синтезу макроергів, зниженням процесів виснаження медіаторів та потреби в кисні. Препарат стимулює імунну систему. Застосовується при астенії,
неврозах, посттравматичних станах, в умовах підвищеного фізичного і
психічного навантаження. Із побічних ефектів характерні нудота,
блювання, неприємні відчуття у шлунку, головний біль, гіперемія обличчя.
272
Розділ 5
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ФУНКЦІЇ ВИКОНАВЧИХ ОРГАНІВ
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОРГАНИ
ДИХАННЯ
Численні лікарські препарати, які використовують при гострих та
хронічних захворюваннях органів дихання, поділяють на такі групи:
1 Засоби, що застосовують при синдромі бронхіальної обструкції.
2 Відхаркувальні засоби.
3 Протикашльові засоби.
4 Стимулятори дихання.
5 Засоби, що застосовують при гострій дихальній недостатності.
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ
ПРИ СИНДРОМІ БРОНХІАЛЬНОЇ ОБСТРУКЦІЇ
Бронхообструктивним синдромом називають стани, які супроводжуються періодичними нападами експіраторної задухи (утруднений
видих) внаслідок спазму гладенької мускулатури бронхів, набряку її
слизової оболонки, підвищення секреції бронхіальних залоз і зміни
кількості секрету.
У ⅔ випадків причиною бронхообструктивного синдрому є бронхіальна астма, при якій розвивається гіперреактивність бронхів у відповідь на дію різних хімічних сполук, які викликають спазм бронхів.
Виділяють дві форми бронхіальної астми:
– атопічну (алергічну) форму;
– неатопічну, або інфекційну, форму.
Засоби, які застосовують при синдромі бронхіальної обструкції,
ділять на 3 групи:
1 Бронхолітики.
2 Препарати, які усувають набряк слизової оболонки бронхів:
– глюкокортикоїди;
– стабілізатори мембран тучних клітин;
– засоби, що впливають на систему лейкотрієнів:
а) блокатори синтезу лейкотрієнів;
б) блокатори лейкотрієнових рецепторів.
3 Відхаркувальні та муколітичні засоби.
273
БРОНХОЛІТИКИ (БРОНХОДИЛАТАТОРИ)
Тонус гладеньких м`язів бронхів підтримується за рахунок парасимпатичної нервової системи. Її збудження супроводжується спазмом гладеньких м`язів бронхів. Симпатична іннервація бронхів відсутня, однак у гладеньких м`язах є α- та β2-адренорецептори, до яких не
підходять нервові волокна. Ці рецептори стимулюються катехоламінами, що циркулюють у крові, або адреноміметичними засобами, які
введені в організм. Активація β 2-адренорецепторів супроводжується
розслабленням гладеньких м`язів бронхів, а активація α-адренорецепторів – їх спазмом.
Крім вегетативної іннервації, тонус бронхів контролюється також
співвідношенням концентрацій цАМФ/цГМФ у клітинах гладеньких
м`язів. Підвищення концентрації цАМФ і зниження цГМФ супроводжується бронходилятацією.
Класифікація препаратів
І Препарати, які стимулюють β-адренорецептори бронхів:
1 Препарати прямої дії: адреналіну гідрохлорид (епінефрін), ізадрин (ізопреналін), салбутамол, фенотерол, тербуталін, орципреналі ну сульфат.
2 Препарати непрямої дії: ефедрину гідрохлорид і препарати,
які його містять, – теофедрин, антастман, солутан та ін.
ІІ М-холіноблокатори (антихолінергічні засоби): атропіну
сульфат, платифілін , метацин (метоцинію йодид), іпратропію бромід (атровент), тровен тол, окситропію бромід,
тіотропію бромід, совентол та ін.
ІІІ Спазмолітики міотропної дії: еуфілін, теофілін, амінофілін.
IV Блокатори α-адренорецепторів: фентоламі н, піроксан,
празозин.
V Блокатори Са2+-каналів: фенігідин (ніфедипін) та ін.
Препарати, які стимулюють β -адренорецептори
бронхів
Адреналін (епінефрин) є α1,2- та β1,2-адреноміметиком, однак
чутливість у β-адренорецепторів до нього вища, ніж у α-адренорецепторів. Тому в певних дозах препарат при введенні в організм
не впливає на α-адренорецептори і не спричиняє спазму судин та підвищення артеріального тиску.
274
Стимулюючи β1-адренорецептори, адреналін посилює роботу серця і збільшує частоту його скорочень, що супроводжується підвищенням потреби міокарда в кисні. Одночасно збільшується секреція
реніну юкстаголомерулярним апаратом нирок, і активується система
ренін-ангіотензин-альдостерон, що є причиною підвищення тонусу
судин (вплив ангіотензину ІІ) та збільшення об`єму циркулюючої крові (вплив альдостерону).
Збуджуючи β2-адренорецептори м`язових та тучних клітин бронхів, адреналін активує аденілатциклазу і тим самим сприяє утворенню
цАМФ, який стимулює зв`язування вільного кальцію. Це супроводжується розслабленням гладеньких м`язів бронхів та зниженням вивільнення із тучних клітин серотоніну, гістаміну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, яка включає лейкотрієни ЛТС4, ЛТД4 та ЛТЕ4 та
інших біологічно активних речовин, які стимулюють скорочення бронхіальних м`язів.
Адреналін вводять парентерально, оскільки під час приймання
всередину засіб руйнується у шлунково-кишковому тракті під впливом катехолортометилтрансферази (КОМТ). Оптимальним способом
введення потрібно вважати внутрішньом`язовий, оскільки в судинах
скелетних м`язів є β2-адренорецептори, стимуляція яких супроводжується розширенням судин і збільшенням швидкості всмоктування адреналіну з місця введення. При введенні під шкіру збуджуються переважно α-адренорецептори судин, що супроводжується вазоконстрикцією та уповільненням всмоктування препарату. Внутрішньоартеріально та внутрішньовенно препарат не вводять через небезпеку розвитку гангрени та аритмій.
Бронходилятаційна дія при введенні у м`яз розвивається через
3–7 хвилин і триває близько 30–45 хвилин. Біотрансформація адреналіну відбувається в усіх тканинах організму шляхом метилювання і
дезамінування. Метаболіти адреналіну проявляють β-адренолітичну
активність, що є причиною розвитку швидкого звикання до препарату. Із побічних ефектів можливі підвищення артеріального тиску, тахікардія, збільшення хвилинного об`єму крові, гіперглікемія, тремор
та ін.
Препарат показаний при бронхоспазмах, які неможливо купірувати введенням інших β-адреноміметиків або ефедрину.
Ефедрину гідрохлорид – непрямий α- та β-адреноміметик
(симпатоміметик). Препарат сприяє вивільненню норадреналіну із
275
пресинаптичних закінчень постгангліонарних симпатичних нервових
волокон, гальмує зворотне захоплення медіатору і сенсибілізує адренорецептори до дії катехоламінів.
При частому використанні ефедрину розвивається тахіфілаксія,
причиною якої є виснаження запасів норадреналіну в пресинаптичних
закінченнях.
Активність ефедрину менша, ніж у адреналіну, але дія препарату
більш довготривала. Препарат призначають у вигляді ін`єкцій, інгаляцій та для приймання всередину після їди. Ефедрин не руйнується
у шлунково-кишковому тракті, добре всмоктується. При ентеральному введенні ефект розвивається через 40–60 хвилин, тривалість дії
– близько 6 годин. При введенні препарату внутрішньом`язово ефект
розвивається через 10–15 хвилин і триває близько 4 годин. Із побічних ефектів, окрім тих, що типові для адреналіну, спостерігаються
збудження центральної нервової системи, безсоння, у дітей до 5 років – парадоксальна сонливість. Можливий розвиток психічної та
фізичної залежності. Ефедрин показаний для купірування та профілактики бронхоспазмів.
Ізадрин (ізопреналін ) опосередковано стимулює β1- та β2-адренорецептори. Препарат призначають у вигляді інгаляцій, сублінгвально та парентерально. Для усунення бронхоспазмів цей лікарський
засіб використовують у вигляді інгаляцій. Максимальний ефект при
такому використанні розвивається через 1–3 хвилини, триває не більше 1–1,5 години. При прийманні всередину ізадрин швидко руйнується. Сублінгвальний та внутрішньовенний способи введення препарату
частіше використовують під час лікування блокад та інших порушень
серцевого ритму.
Навіть при інгаляційному введенні в зв`язку із впливом ізадрину
на β1-адренорецептори серця можуть спостерігатися підвищення частоти та сили серцевих скорочень. Артеріальний тиск при такому способі введення ізадрину практично не змінюється.
Салбутамол (вентолі н), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл) та їх пролонговані форми савентол, салметерол, формотерол та інші є селективними β 2-адреноміметиками.
Вони вибірково збуджують лише β2-адренорецептори, тому під час їх
використання відсутні виражені ефекти стимуляції β1-адренорецепторів серця (тахікардія, порушення ритму, гіпертензія), тремор
276
та інші побічні ефекти, характерні для неселективних β-адреноміметиків.
Усі препарати вводять парентерально (під шкіру, внутрішньом`язово, внутрішньовенно), інгаляційно (у вигляді аерозолів або
порошкоподібних форм), а також призначають для приймання всередину. Біодоступність препаратів під час приймання всередину та у вигляді інгаляцій становить близько 50 %. При інгаляціях хворий робить
1–2 вдихи препарату. При першому вдиху адреноміметик досягає проксимальних відділів бронхіального дерева і через кровотік яремних вен
надходить у правий шлуночок серця і далі – в мале коло кровообігу.
Під час другого вдиху препарат проникає більш глибоко, досягає дистальних відділів бронхів і надходить у лівий шлуночок, а потім – до
великого кола кровообігу. Більша частина препарату, призначеного у
вигляді інгаляцій, «осідає» у верхніх відділах дихальних шляхів, звідки
поступово потрапляє у шлунок, що є причиною розвитку небажаних
системних побічних ефектів, як і при ентеральному способі введення.
При парентеральному введенні β-адреноміметики досягають усіх
рівнів дихальних шляхів, де й проявляють бронхолітичний ефект. У
крові препарати на 10–25 % зв`язуються з білками плазми.
Ефект розвивається через 3–5 хвилин при інгаляційному введенні
і через 20–30 хвилин при парентеральному введенні. Під час приймання всередину бронхолітична дія розвивається через 1 годину.
Салбутамол у вигляді аерозолю призначають по 1–2 вдихи не
більше 6 разів на добу. Цей самий препарат у порошкоподібній формі може вводитися інгаляційно за допомогою спінхайлера не більше
4 разів на добу. Порошкоподібна форма має ряд переваг порівняно з
аерозольною. Це пов`язано з тим, що 15 % хворих не можуть скоординувати акти вдиху препарату і його введення, тоді як використання спінхайлера цього не потребує. Недостатня ефективність терапії
салбутамолом, короткий період напіввиведення, значна поширеність
нічних нападів у хворих на бронхіальну астму стали поштовхом для
створення нової пролонгованої форми салбутамолу у вигляді таблеток, які забезпечують створення постійної концентрації препарату в
плазмі крові впродовж доби при двократному прийманні. Така таблетована форма отримала назву салбутамол SR.
Для фенотеролу (беротек) характерна дещо вища бронхолітична активність, ніж у салбутамолу, і більший період напіввиведення
із організму. Призначають препарат у вигляді інгаляцій по 1–2 вдихи
2–3 рази на день.
277
Тербуталін (бриканіл) як бронхолітик призначають у вигляді
інгаляцій 3–4 рази на день по 1–2 вдихи.
Створені пролонговані форми β2-адреноміметиків: формотерол, салметерол та інші. Бронхолітичний ефект цих препаратів
триває близько 12 годин. Призначають їх двічі на день, що дозволяє
використовувати препарати для попередження нападів бронхіальної
астми в ранкові години.
Біотрансформація β-адреноміметиків відбувається в різних органах під впливом КОМТ і моноамінооксидази (МАО). Деякі препарати
вступають в реакції кон`югації із сірчаною та глюкуроновою кислотами. Екскреція препаратів і їх метаболітів відбувається через нирки.
При інгаляційному способі введення важливе значення має виведення
препаратів за допомогою легенів під час дихання.
Необхідно пам`ятати, що селективні β2-адреноміметики у високих
концентраціях можуть збуджувати β1-адренорецептори. Це супроводжується тахікардією, порушеннями кровопостачання міокарда, порушеннями мікроциркуляції у тканинах і органах, серцевою недостатністю, гіперглікемією, тремором, синдромом «рикошету» (поява або посилення бронхіальної обструкції). Тривале застосування β-адреноміметиків супроводжується зниженням чутливості β2-адренорецепторів і послабленням лікувальної дії. Відновлення чутливості потребує проведення спеціальних заходів: на певний час відміняють β-адреноміметики,
призначають М-холіноблокатори, глюкокортикоїди та інші засоби.
При гострому бронхоспазмі під час бронхіальної астми β 2-адреноміметики вводять парентерально. При помірно вираженому бронхоспазмі для профілактики нападів, а також для посилення бронхолітичної дії еуфіліну, кромоглікату натрію або глюкокортикоїдів β2-адреноміметики призначають інгаляційно або всередину. Препарати пролонгованої дії (салмотерол, формотерол) застосовують для попередження нічних нападів задухи й астми фізичного навантаження.
У наш час запропонований препарат серетид мультидиск, який
містить сальметерол і флютиказону пропіонат (глюкокортикоїд місцевої дії). Препраат у вигляді порошку вводиться інгаляційно.
278
М-холіноблокатори
Такі М-холіноблокувальні засоби, як препарати беладони, атропін, метацин (метоцинію йодид) та платифілін, були першими ефективними засобами для лікування бронхіальної астми. Препарати можна використовувати у вигляді аерозолів, призначати всередину та парентерально. Переважно коротка тривалість їх дії (близько
1,5–2 годин), переважне розширення верхніх відділів бронхіального
дерева, загущення мокротиння та численні побічні ефекти з боку внутрішніх органів стали приводом для відмови від використання Мхоліноблокаторів під час лікування бронхіальної астми. Однак атропін
зберіг своє значення у випадках бронхоспазму, в патогенезі якого провідну роль відіграють інтоксикація антихолінестеразними засобами і
М-холіноміметиками, вдихання парів подразнювальних речовин і т. д.
Створені М-холіноблокатори для інгаляційного застосування – атровент (іпратропію бромід) і тровентол. За хімічною будовою
це четвертинні сполуки, які малорозчинні у ліпідах і практично не
всмоктуються через слизову оболонку бронхіального дерева у кров.
Ці властивості зумовлюють вибірковий вплив препаратів на Мхолінорецептори бронхів і відсутність резорбтивної дії. Одночасно
препарати знижують виділення із тучних клітин речовин, що викликають спазм гладеньких м`язів бронхів (модуляторів алергії). Атровент застосовують інгаляційно у формі дозованого аерозолю та у вигляді порошку в капсулах для інгаляцій. Лікарська форма тровентолу
представлена дозованим аерозолем. При інгаляційному використанні
ефект розвивається через 20–40 хвилин і триває до 8 годин. Під час
інгаляції частина препарату потрапляє у шлунково-кишковий тракт
при ковтанні, але біозасвоєння при цьому становить близько 6 %.
Біотрансформація препаратів відбувається в печінці. Метаболіти екскретуються із сечею і частково – із калом. У ЦНС не проникає.
Призначають атровент і тровентол для профілактики та лікування
бронхоспазмів при хронічному обструктивному бронхіті, гострій і
хронічній пневмоніях, бронхіальній астмі легкого і середнього ступенів тяжкості як додаткові засоби при терапії β-адреноміметиками. Ці
препарати можуть бути використані для підготовки дихальних шляхів
перед введенням у вигляді аерозолів антибіотиків, муколітиків, глюкокортикоїдів, кромолін-натрію. Ефективність препаратів вища у пацієнтів похилого віку (незалежно від форми бронхіальної астми). У
деяких випадках спостерігається досить висока ефективність атровенту і тровентолу у хворих з так званою «психогенною» астмою.
279
Дані препарати добре переносяться хворими. Із побічних ефектів
можуть спостерігатися сухість у ротовій порожнині, незначне порушення зору, підвищення в`язкості мокротиння.
Створений новий препарат тіотропій, який блокує М1-холінорецептори в синаптичних гангліях і одночасно М3-рецептори в гладеньких
м`язах бронхів, активація яких призводить до бронхоспазму, і залозах
слизових оболонок, що відповідають за секрецію слизу в бронхах. Ефект
препарату розвивається через 1,5–2 години і триває упродовж доби.
У наш час фармацевтична промисловість виробляє комбіновані
препарати: «Беродуал», до складу якого входять атровент і фенотерол; «Дитек» – містить кромоглікат динатрію і фенотерол. Ефективність подібних комбінованих форм вища, ніж при використанні кожного їх компонента як самостійного лікарського засобу.
Спазмолітики міотропної дії
Із міотропних спазмолітичних засобів для лікування бронхіальної
астми найчастіше призначають еуфілін, теофілін, амінофілін
(відомі під загальною назвою як метилксантини). Незважаючи на те,
що практична медицина використовує ці препарати вже більше
70 років, механізм їх дії дотепер ще не зовсім з`ясований. Упродовж
значного проміжку часу панувала точка зору про те, що дані препарати пригнічують активність фосфодіестерази – ферменту, який каталізує перетворення цАМФ у фізіологічно неактивний 5-аденозин-монофосфат. Зараз доведено, що міотропні спазмолітики поряд із такою
дією проявляють й інші властивості: блокують аденозинові рецептори,
тим самим впливаючи на пуринергічну гальмівну систему; посилюють
синтез і вивільнення ендогенних катехоламінів наднирковими залозами; покращують скоротливу активність «виснаженого» діафрагмального м`яза; стимулюють дихальний центр. Метилксантини також стабілізують мембрани тучних клітин і зменшують вивільнення медіаторів алергічних реакцій, які сприяють розвитку бронхоспазму.
На молекулярному рівні блокування активності фосфодіестерази і
накопичення цАМФ супроводжуються пригніченням процесу надходження іонізованого кальцію у клітини. Одночасне блокування аденозинових рецепторів супроводжується зміною активності різних підтипів пуринових рецепторів. Аденозин є агоністом пуринових рецепторів А1 і А2. При переважному збудженні рецепторів А1 і низькій активності рецепторів А2 розвивається бронхоспазм. У хворих на бронхіальну астму кількість рецепторів А2 зменшена. Застосування метилкса280
нтинів супроводжується зростанням кількості рецепторів А2 і зменшенням кількості А1-рецепторів, що й обумовлює бронходилятуючу
дію препаратів.
Таким чином, основою терапевтичного ефекту метилксантинів є
розслаблення мускулатури бронхів і гальмування вивільнення медіаторів алергії. Останнє, однак, має другорядне значення при призначенні препаратів у звичайних терапевтичних дозах.
Виявлено, що препарати гальмують виділення цитокінів – стимуляторів запалення (інтерлейкінів 1β, 4, 5) і підвищують продукування
інтерлейкіну 10, який проявляє протизапальний ефект.
Крім того, не виключений вплив препаратів на мукоциліарний
транспорт і набряк слизової оболонки.
Окрім перелічених ефектів, метилксантини стимулюють дихання
і серцеву діяльність, знижують тиск у системі легеневої артерії, проявляють слабку сечогінну дію за рахунок посилення ниркового кровотоку, стимулюють центральну нервову систему і подразнюють слизову оболонку шлунка.
Препарати вводять внутрішньовенно повільно (краще крапельно), внутрішньом`язово, всередину (перед їдою) і ректально. Біозасвоєння препаратів із шлунково-кишкового тракту становить приблизно 90 %. Зв`язування з білками плазми крові – близько 50 %. Препарати добре проникають через гематоенцефалічний бар`єр, плаценту,
виділяються з молоком матері. Терапевтичні концентрації в крові
підтримуються впродовж 4–5 годин. Призначають препарати 4–6 разів на день.
Біотрансформація ксантинів на 90 % відбувається в печінці шляхами окиснення і деметилювання. У новонароджених, недоношених
дітей та у пацієнтів похилого віку біотрансформації зазнає лише 10–
20 % введеної дози метилксантину. У дітей віком від 1 до 10 років
метаболізм ксантинів посилюється. Також він може прискорюватися
під впливом деяких лікарських засобів (глюкокортикоїдів, барбітуратів, рифампіцину), при палінні, під час вживання з їжею великої
кількості білків. Виводяться інактивовані ксантини разом із жовчю
печінкою. Близько 10 % дози препарату екскретується в незміненому
вигляді через нирки. Кліренс ксантинів вищий у чоловіків, ніж у жінок, тому в останніх імовірність передозування і розвитку інтоксикації вища.
Препарати вводять парентерально для купірування астматичного
статусу. При цьому вміст ампули розводять фізіологічним розчином
281
хлориду натрію і нагрівають до температури тіла. Не можна вводити
еуфілін, розводячи його розчином глюкози, оскільки при цьому уповільнюється біотрансформація ксантину в печінці, що сприяє накопиченню препарату. Застосовують метилксантини також для профілактики нападів бронхіальної астми.
Існують пролонговані форми теофіліну, які поділяють на два покоління:
– І покоління – теопек, теодур, дурофілін, ретафілін,
теотард, вентакс (призначають двічі на добу – ⅓ дози – вранці та
⅔ – ввечері);
– ІІ покоління – тео-24, уніфіл, філокон тин, еуфілонг
(призначають 1 раз на добу, ввечері).
У терапевтичних дозах метилксантини можуть стати причиною
нудоти, прискореного серцебиття, тремору, головного болю, порушення сну. У частини хворих існує небезпека загострення виразкової
хвороби (за рахунок посилення шлункової секреції).
При застосуванні метилксантинів у великих дозах можуть спостерігатися ознаки отруєння. Для зменшення симптомів інтоксикації
вводять внутрішньовенно повільно рибоксин, розведений фізіологічним розчином хлориду натрію; протисудомні засоби, діуретики. У тяжких випадках проводять гемосорбцію або гемодіаліз і призначають
симптоматичну терапію.
Блокатори α-адренорецепторів
Празозин, фентоламін, реутитин, піроксан блокують
α1-адренорецептори передальвеолярних жомів, що сприяє бронхіальній прохідності. Бронхолітична активність цих препаратів значно нижча, ніж у адреноміметиків. Однак α1-адреноблокатори можуть бути
використані у випадку розвитку тахіфілаксії до адреноміметиків або у
хворих із супутньою артеріальною гіпертензією чи хронічною серцевою недостатністю.
Блокатори кальцієвих каналів (БКК)
Група блокаторів кальцієвих каналів (ніфедипін та ін.) знаходить
все більше застосування у лікуванні бронхіальної астми. Препарати
зменшують надходження іонів кальцію до гладеньких м`язових клітин
бронхів. Значення кальцію в патогенезі бронхоспазмів відоме. Іони кальцію необхідні для стимулювання секреції медіаторів тучними кліти282
нами, клітинної адгезії та епітеліальної проникності, для нормального
функціонування ферментних систем (наприклад, аденілат- та гуанілатциклази та ін.), проведення нервових імпульсів та процесів скорочення – розслаблення м`язів. Однак місце блокаторів кальцієвих каналів у
терапії бронхоспазмів до кінця не з`ясоване. Є відомості про ефективне
застосування препаратів цієї групи (а саме ніфедипіну) для попередження нападів у хворих на ронхіальну астму фізичного навантаження.
ЗАСОБИ, ЩО УСУВАЮТЬ НАБРЯК
СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ БРОНХІВ
Глюкокортикоїди
Особливе місце в терапії бронхіальної астми займають глюкокортикоїди (беклометазон, флунісолід, будесонід, триамцинолон, флютиказон та ін.), які впливають на різні ланки патогенезу
захворювання. Вони є незамінними в усіх випадках тяжкого перебігу
астми. Механізм дії глюкокортикоїдів при синдромі бронхіальної обструкції до кінця не з`ясований. Доведено, що глюкокортикоїди гальмують процеси ексудації і тим самим обмежують набухання слизових
оболонок бронхів. Цей ефект зумовлений зменшенням синтезу медіаторів запалення, у тому числі простагландинів; потенціюванням ефекту катехоламінів за рахунок збільшення кількості й активності цАМФ;
пригніченням М-холінергічної стимуляції за рахунок зменшення кількості й активності цГМФ; протиалергічною дією (глюкокортикоїди в
першу чергу пригнічують гіперреактивність алергічних реакцій сповільненого типу і лише в процесі тривалого використання – гіперреактивність негайного типу); прямою дією на гладенькі м`язові волокна
бронхів. Глюкокортикоїди призначають інгаляційно, всередину, внутрішньом`язово та внутрішньовенно. Введення глюкокортикоїдів усіма
шляхами, крім першого, може супроводжуватися багатьма побічними
ефектами. Використання спеціальних інгаляційних форм (дозованих
аерозолів) дозволяє уникнути більшості небажаних реакцій. Аерозолі
проявляють протинабряковий ефект, попереджають розвиток бронхоспазмів і дещо покращують евакуацію густого, в`язкого мокротиння.
При вдиханні аерозолів лише 10–20 % їх надходить безпосередньо до легенів, основна кількість потрапляє до шлунка під час ковтання. Але значної резорбтивної дії при цьому препарати не виявляють.
Біотрансформація препаратів відбувається у печінці. Метаболіти ви283
водяться із організму з жовчю (близько 70 %) та із сечею (близько
20 %).
При використанні інгаляційних глюкокортикоїдів відновлюється
реакція хворого на бронходилятатори, зменшується частота використання останніх.
Використання інгаляційних форм глюкокортикоїдів не супроводжується швидким розвитком ефекту. У зв`язку з цим їх застосовують
лише при хронічній бронхіальній астмі. Препарати не ефективні і їх не
призначають при астматичних станах, які вимагають невідкладного
втручання. Для ліквідації нападів задухи при гормонально залежній
бронхіальній астмі та при астматичному статусі глюкокортикоїди необхідно вводити парентерально або призначати всередину (у більш
легких випадках). Дози підбирають суворо індивідуально, кратність
призначення – 2–4 рази на день. Як при використанні системних глюкокортикоїдів, так і при застосуванні їх інгаляційних форм користуються ступінчастим підходом, суть якого полягає в призначенні на
початку лікування великої дози, яку зменшують після досягнення
ефекту. Призначають інгаляційні препарати, як правило, в першій половині дня, враховуючи циркадний ритм їх виділення із надниркових
залоз.
При використанні препаратів можуть спостерігатись осиплість голосу, кашель. Іноді розвивається парадоксальний бронхоспазм, який
легко попередити попереднім введенням бронходилятаторів. Можуть
загострюватися гастрит, виразкова хвороба. Іноді з`являються рожеві
вугрі. Потрібно пам`ятати про можливість розвитку кандидозу порожнини рота. З метою його попередження необхідно добре полоскати рот
та глотку, а при появі початкових ознак кандидозу застосовувати ністатин, леворин. При цьому терапію глюкокортикоїдами продовжують.
Стабілізатори мембран тучних клітин
До цієї групи відносять такі препарати, як кромоглікатнатрій, недокроміл-натрій, кетотифен. Ці препарати застосовують лише для профілактики нападів бронхоспазму або для систематичного лікування бронхіальної астми (в основному алергічної природи). Препарати не придатні для купірування нападів бронхоспазму.
Стабілізатори мембран тучних клітин пригнічують фосфодіестеразу, запобігають проникненню іонів кальцію у тучні клітини (блокують відкривання кальцієвих каналів). Цим самим вони обмежують ви284
вільнення гістаміну і лейкотрієнів. Крім того, препарати підвищують
активність β-адренорецепторів, усуваючи їх тахіфілаксію до катехоламінів.
Останніми роками доведено, що дана група препаратів блокує
хлорні канали мембран тучних клітин. Відомо, що транспорт іонів
хлору в цитоплазму тучних клітин є причиною гіперполяризації мембрани, яка є необхідною умовою для надходження іонів кальцію. Вихід іонів хлору із нейронів стимулює деполяризацію нервових закінчень, яка підвищує активність блукаючого нерва. В результаті цього
розвивається бронхоспазм. Таким чином, блокування хлорних каналів
є основою протизапального і протиалергічного ефектів стабілізаторів
мембран тучних клітин. Препарати переважно впливають на патохімічну стадію реакцій гіперчутливості негайного типу. Крім того, вони
проявляють ефективність при алергічних реакціях сповільненого типу. Ці препарати ліквідують набряк слизової оболонки бронхів, попереджають (але не усувають) спазм гладеньких м`язів.
Кромоглікат-натрій і недокроміл-натрій застосовують у
вигляді рідин або порошків для інгаляцій. Лише 10 % введеної дози
препарату досягає дистальних відділів дихальних шляхів. Більша частина препарату при інгаляційному використанні осідає на слизовій
оболонці ротової порожнини, глотки, потрапляє в шлунок під час ковтання (препарат не всмоктується і виводиться із організму разом із
фекаліями). При надходженні до системного кровотоку зв`язування з
білками плазми коливається в межах від 65 до 90 %. Із організму препарати виводяться в незміненому вигляді з сечею та жовчю. Максимальний ефект після інгаляції спостерігається через 2 години і триває
близько 4–6 годин. Препарати призначають 2–4 рази на добу.
Стабілізатори мембран тучних клітин використовують під час лікування атопічної бронхіальної астми. Виразний ефект розвивається
через 2–8 тижнів від початку лікування. Великою перевагою цих препаратів є можливість на фоні їх приймання зменшити дозу або навіть
повністю відмінити глюкокортикоїди. Стабілізатори мембран тучних
клітин часто комбінують з бронходилятаторами і відхаркувальними
засобами.
Протизапальна активність недокроміл-натрію в 10 разів вища, ніж
у кромоглікат-натрію. Недокроміл-натрій ефективний при бронхіальній астмі алергічного та неалергічного походження. Максимальна терапевтична активність препарату проявляється через 5–7 днів після
початку застосування. Призначають його двічі на день.
285
Розроблені спеціальні форми кромоглікат-натрію і недокромілнатрію для лікування алергічних ринітів (ломусол, ринакром, тилорин) і кон`юнктивітів (оптикрил, тилавіст). А також ефективна форма кромоглікат-натрію для лікування харчової алергії – налкром.
Механізм дії кетотифену аналогічний до попередніх препаратів. Крім того, кетотифен здатний блокувати Н1-гістамінові рецептори. Препарат призначають всередину після їди. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту (близько 90 % прийнятої дози). Ступінь зв`язування з білками плазми – близько 75 %. Терапевтична концентрація в крові накопичується через 2 години після приймання і
зберігається впродовж 12 годин. Препарат призначається 1–2 рази на
день. Біотрансформація кетотифену проходить у печінці, метаболіти
виводяться з сечею та жовчю.
Іноді під час приймання кетотифену можуть спостерігатися сухість у роті, зниження секреції бронхіальних залоз, осиплість голосу.
Кетотифен може стати причиною сонливості, підвищеного апетиту.
При інгаляції порошків препарату іноді може розвиватися бронхоспазм, для профілактики якого попередньо призначають бронходилятатори.
Засоби, що впливають на систему лейкотрієнів.
Блокатори біосинтезу лейкотрієнів
У генезі атопічної бронхіальної астми важливу роль відіграють
лейкотрієни. Лейкотрієни утворюються із арахідонової кислоти за
участі ферментів, одним з яких є 5-ліпоксигеназа. Вона міститься в
тучних клітинах, еозинофілах, моноцитах, нейтрофілах.
Існують препарати, які вибірково блокують цей фермент. Одним
із них є зилеутон. Препарат пригнічує 5-ліпоксигеназу і порушує синтез лейкотрієнів, при цьому активність циклооксигенази не
змінюється. У результаті
розвивається протизапальний і
брнохолітичний ефекти. При призначенні всередину препарат добре
всмоктується. Максимальна концентрація в крові накопичується через
2–2,5 години. Зилеутон на 93 % зв`язується з білками плазми. Препарат застосовують при бронхіальній астмі. Крім того, його протизапальний ефект може бути використаний при виразковому коліті і
ревматоїдному артриті. Препарат має такі побічні ефекти, як лихоманка, стомлюваність, головний біль, запаморочення, болі у м`язах,
диспепсичні розлади.
286
Блокатори лейкотрієнових рецепторів
Блокатори лейкотрієнових рецепторів – новий клас протиастматичних препаратів. Аколат (зафірлукаст) блокує лейкотрієнові рецептори С4, Е4 і D4 і таким чином попереджає розвиток ефектів
відповідних лейкотрієнів. Аколат усуває бронхоспазм, зменшує проникність судин і пригнічує виділення бронхіального секрету. Таким
чином, він впливає на різні етапи розвитку синдрому бронхіальної обструкції.
Препарат призначають усередину за 1,5–2 години до їди двічі на
день. Ступінь зв`язування аколату з білками плазми досягає 99 %.
Стійкий клінічний ефект спостерігається через тиждень від початку
приймання. Виводиться препарат із організму головним чином через
печінку (90 %). Аколат легко проникає через плаценту, екскретується
з молоком матері. Не можна призначати аколат разом із теофіліном.
Препарат застосовують для профілактики і базисної терапії атопічної та «аспіринової» бронхіальної астми, астми фізичного навантаження та індукованої холодним повітрям.
Аколат можна комбінувати із глюкокортикоїдами, β-адреноміметиками і стабілізаторами мембран тучних клітин.
Препарат потрібно приймати регулярно, навіть у ті періоди, коли
симптоми бронхіальної астми відсутні. Особливо необхідно дотримуватися регулярності приймання аколату в періоди загострення захворювання. Навіть при постійному прийманні препарату впродовж року
він не втрачає своєї ефективності. Відміна аколату не супроводжується погіршенням стану.
Близькими до аколату є препарати пранлукаст і монтелукаст (сингуляр). Останній призначають 1 раз на добу.
Останнім часом у клінічній практиці лікування бронхіальної астми почали використовувати препарат зіулетон. Він блокує фермент
5-ліпоксигеназу, яка каталізує перетворення арахідонової кислоти у
лейкотрієни А4, В4, С4, D4 і Е4. Препарат призначають 4 рази на добу.
287
ВІДХАРКУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
До групи відхаркувальних засобів входить велика кількість препаратів, які зменшують в`язкість мокротиння і полегшують його відділяння. Відхаркувальні засоби необхідно використовувати як засіб
симптоматичної терапії тяжкого кашлю із незначною кількістю
в`язкого мокротиння при гострих респіраторних захворюваннях у дорослих і дітей, при плевриті, коклюші та інших захворюваннях. Ці
препарати призначають для зниження в`язкості мокротиння і полегшення його відділяння, підвищення активності епітелію слизової бронхів. Відхаркувальні засоби знижують вміст у бронхах інфекційних
агентів за рахунок покращання дренажу та поліпшують газообмін,
зменшують запальні явища і подразнення чутливих закінчень у слизовій оболонці.
Класифікація відхарк увальних засобів
1 Відхаркувальні засоби прямої дії: настій кореня алтеї, мукалтин, настій листя подорожника, йодиди або броміди
натрію і калію, натрію гідрокарбонат, «грудні» лікарські
збори.
2 Препарати рефлекторної дії: настій трави термопсису,
відвар кореня китяток, настій блювотного кореня та інші.
3 Муколітичні засоби: ацетилцистеїн, месна, бромгексин,
амброксол, трипсин кристалічний та інші.
Відхаркувальні засоби прямої дії
Ця група в основному представлена препаратами рослинного походження. Прийнято вважати, що препарати цієї групи, всмоктуючись
у кров, частково виділяються бронхіальними залозами і чинять на слизову оболонку бронхів обволікаючу, пом`якшувальну і протизапальну
дії, дещо збільшують продукцію рідкої складової секрету. До складу
мукалтину (більш активного препарату) входить суміш полісахаридів трави алтеї. Призначають препарат у таблетках для приймання
всередину.
Оскільки розріджувальний ефект у рослинних препаратів виражений недостатньо або відсутній, до складу їх мікстур часто вводять
йодиди, броміди, терпінгідрат, натрію бензоат, натрію гідрокарбонат
та ін. Іони йоду та брому секретуються бронхіальними залозами і збільшують виділення води, прискорюючи розрідження мокротиння.
288
Відхаркувальний ефект натрію гідрокарбонату під час приймання всередину у малих дозах (0,25 г) сумнівний, оскільки препарат нейтралізується соляною кислотою шлунка. Більш мотивованим є призначення
натрію гідрокарбонату (3–5 г) з гарячим молоком та медом і 2–3 краплями розчину йоду. Суттєво збільшує секрецію залоз велика кількість
випитої рідини.
Більш результативним є поєднання перорального приймання відхаркувальних препаратів з інгаляційною терапією. Основним компонентом звичайного розчину для інгаляцій є натрію гідрокарбонат,
який проявляє нейтралізуючий та розпушувальний ефект стосовно
кислих мукополісахаридів мокротиння і зменшує його в`язкість. До
складу розчину можна додавати броміди або йодиди і натрію хлорид.
При парових інгаляціях ефективні рослинні ефірні олії (анісова, евкаліптова, тим`янова та ін.) як у складі содового розчину, так і самостійно. Вони проявляють пом`якшувальну та протизапальну дії.
Відхаркувальні засоби рефлекторної дії
До цієї групи відносять препарати рослинного походження, які
містять сапоніни. Останні у великих дозах збуджують центр блювання. Для відхаркувального ефекту рослинні засоби (настій трави
термопсису, китя ток, оману, синюхи, блювотного кореня
та ін.) приймають всередину. При цьому вони подразнюють слизову
оболонку шлунка і рефлекторно сприяють слабкій, але тривалій активації центру блювання. Дози цих препаратів нижчі від порогових, тому блювання і вираженої нудоти вони не спричиняють. Але легка нудота рефлекторно активує парасимпатичну нервову систему, що супроводжується посиленням секреції слинних, шлункових і бронхіальних залоз, розрідженням мокротиння і полегшенням його відходження. Активність війчастого апарату миготливого епітелію збільшується.
Вивільнення лізосомальних ферментів із келихоподібних клітин епітелію сприяє протеолізу білкових компонентів мокротиння. Застосування відхаркувальних засобів даної групи покращує відділення
в`язкого слизького мокротиння. Препарати цієї групи ефективні при
гострих респіраторних захворюваннях з бідним слизьким секретом.
289
Муколітичні засоби
До групи муколітичних засобів відносять ацетилцистеїн
(АЦЦ, мукосольвін), месну, бромгексин, амброксол (лазолван) та інші.
Молекула ацетилцистеїну містить у своїй структурі вільну
сульфгідрильну групу. Завдяки цьому препарат здатний відновлювати
дисульфідні зв`язки глікопротеїдів. Розривання дисульфідного зв`язку
супроводжується деполімеризацією білкових компонентів мокротиння
до фрагментів, які легко відділяються і розчиняються. Одночасно збільшується кількість рідкого компонента бронхіального секрету.
На відміну від протеолітичних ферментів (трипсин, хемотрипсин
та ін.) ацетилцистеїн не впливає агресивно на епітелій і не збільшує
розміри дефектів у слизовій оболонці. У наш час препарат є одним із
основних муколітиків під час лікування хронічних бронхітів, пневмоній, бронхоектатичної хвороби і т. д. Призначають ацетилцистеїн у
вигляді аерозольних інгаляцій по 4–8 мл 10 % розчину до 3–6 разів на
добу. Процедура триває 15–20 хвилин з активним відкашлюванням в її
процесі. Після ліквідації гострих явищ переходять на підтримуючу
терапію (1–2 інгаляції на тиждень). За спеціальними показаннями ацетилцистеїн можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом`язово.
Препарат протипоказаний хворим на бронхіальну астму.
Месна – аналогічний до ацетилцистеїну засіб для інгаляційного
застосування.
Препарати бромгексин і амброксол збільшують активність лізосом келихоподібних клітин епітелію; сприяють секреції ферментів,
які гідролізують білкові, мукополісахаридні компоненти мокротиння,
розріджуючи його. Крім того, ці препарати посилюють утворення в
легеневій тканині сурфактанту. Це речовина білково-ліпідномукополісахаридної природи, яка синтезується в альвеолах і забезпечує еластичність легеневої тканини, сприяє виділенню мокротиння із
дихальних шляхів. Одночасно бромгексин і амброксол підвищують
синтез імуноглобуліну G, A, лізоциму. Для обох препаратів характерна слабка протикашльова активність.
Застосовують бромгексин у вигляді аерозолів для інгаляцій, у розчині і таблетках для приймання всередину 3–4 рази на день. Ефект
розвивається через 1 добу. Максимальна дія препарату спостерігається
290
на 5–10-й день від початку лікування. Препарат добре переноситься,
його приймання не супроводжується астматичними реакціями.
Амброксол призначають всередину 2–3 рази на день. Препарат
малотоксичний, іноді може стати причиною нудоти та блювання.
ПРОТИКАШЛЬОВІ ЗАСОБИ
Протикашльові засоби – це препарати, здатні пригнічувати кашльовий рефлекс у результаті пригнічення кашльового центру або зниження чутливості нервових закінчень у дихальних шляхах.
Надмірний, виснажливий кашель сприяє подразненню слизових
оболонок, їх гіперемії, погіршує загальний стан хворого. Напади кашлю у таких випадках непродуктивні, вони не супроводжуються відділенням мокротиння.
Надмірне пригнічення кашльового центру протикашльовими засобами також недопустиме, оскільки при цьому порушується виділення мокротиння. Тому дози протикашльових засобів при бронхітах,
пневмоніях, бронхоектатичній хворобі повинні усувати надмірне подразнення кашльового центру і не погіршувати дренаж дихальних шляхів.
Класифікація протик ашльових засобів
1 Засоби центральної дії, які пригнічують кашльовий центр.
1.1 Наркотичні аналгетики: кодеїн;
1.2 Ненаркотичні протикашльові засоби: глауцин, тусупрекс,
окселадин.
2 Засоби периферичної дії, які блокують чутливі нервові закінчення кашльових рефлексогенних зон: лібексин, бутамірат.
Кодеїн є алкалоїдом опію. Препарат проявляє помірну аналгетичну активність і виражену протикашльову дію. Тривалість ефекту –
3–4 години. У терапевтичних дозах кодеїн не пригнічує дихальний
центр, при тривалому застосуванні може стати причиною запору, затримки сечовипускання. Препарат протипоказаний дітям до 2 років.
Головною перешкодою для широкого застосування кодеїну є небезпека розвитку лікарської залежності.
Важливим досягненням у розробленні протикашльових засобів є
введення у практику препаратів, які вибірково пригнічують кашльовий центр і не спричиняють розвитку лікарської залежності (глау291
цин). Їх називають ненаркотичними протикашльовими засобами. Сила дії та терапевтична ефективність цих препаратів приблизно така, як
у кодеїну. Істотною відмінністю є спазмолітична дія на гладенькі
м`язи порожнистих органів. Звикання та лікарська залежність до препарату не розвиваються. Глауцин проявляє помірно виражений протикашльовий ефект і зменшує набряк слизової оболонки бронхів. Препарат добре переноситься дорослими та дітьми (старше 2 років), іноді
можуть спостерігатися побічні ефекти (сонливість, запаморочення,
слабість).
Лібексин є протикашльовим препаратом периферичної дії. Основою його протикашльового ефекту є місцевоанестезувальні властивості. Крім того, препарат чинить подібно до кокаїну міотропну спазмолітичну дію на бронхи, яка перевищує ефект папаверину; помірну
Н-холіноміметичну дію на аферентні хеморецептори бронхів і легенів.
Припускають, що лібексин проявляє слабко виражений вибірковий
вплив на кашльовий центр. Препарат добре переноситься дорослими і
дітьми. Призначають його всередину 3–4 рази на день. Лікарська залежність до лібексину не розвивається.
Бутамірат (синекод ) за хімічною будовою подібний до окселадину (тусупрексу). Крім центральної протикашльової, препарат має бронхорозширювальну, відхаркувальну і протизапальну дії.
Призначають синекод всередину у вигляді таблеток, крапель або сиропу при гострому і хронічному кашлі. Бутамірат входить також до
складу комбінованого препарату «Стоптусин ».
АНАЛЕПТИКИ
Аналептики – це засоби, які прямо або рефлекторно стимулюють
функції дихального і судинорухового центрів. Термін «аналептики»,
тобто «оживляючі», здавна використовувався для визначення препаратів, які вводять хворому у критичних станах для відновлення дихання і кровообігу.
Класифікація аналептиків базується на механізмі дії препаратів.
1 Аналептики центральної дії: кофеїн, бемегрид, етимізол,
коразол.
2 Аналептики рефлекторної дії: цититон, лобелін.
3 Препарати змішаної дії: кордіамін, камфора, сульфокамфокаїн, карбоген.
292
Аналептики рефлекторної дії цититон і лобелін стимулюють
дихальний центр рефлекторно у результаті активації Nn-холінергічних
рецепторів каротидного клубочка. Дані препарати є N-холіноміметиками, і їх характеристика подана у відповідному розділі. Необхідно
зазначити, що в наш час ці препарати практично не застосовуються.
Препарати другої та третьої груп залежно від переважної дії на
певні відділи центральної нервової системи поділяють на три групи:
– аналептики з переважною дією на кору головного мозку: кофеїн;
– аналептики з переважною дією на довгастий мозок: кордіамін,
етимізол, камфора, сульфокам фокаїн, бем егрид, карбоген;
– аналептики з переважною дією на спинний мозок: стрихнін.
Стимуляція дихального центру аналептиками проявляється збільшенням хвилинного об`єму і частоти дихання. Даний ефект особливо виражений в умовах пригнічення дихального центру. Необхідно
зазначити, що при використанні аналептиків відновлення дихання є не
стійким і короткочасним. Але аналептики дають виграш часу, який
надзвичайно необхідний для усунення причини розладу життєво важливих функцій. Найбільш цінні аналептики з м`яким, помірно вираженим, але відносно тривалим ефектом. Такими препаратами є етимізол,
кордіамін, кофеїн, камфора, сульфокамфокаїн. З появою етимізолу
використання такого потужного аналептика, як бемегрид, майже припинилося.
При повторному пригніченні дихання (тобто після введення аналептиків) повторне введення стимуляторів дихання є небезпечним,
оскільки це може спричинити як виснаження центру дихання, так і
розвиток судом. Судоми, які пов`язані зі збудженням переважно головного мозку, мають клонічний характер. Вони можуть розвинутися
внаслідок введення коразолу, бемегриду, кордіаміну, камфори. Судоми, зумовлені збудженням спинного мозку, мають тетанічний характер і можуть бути наслідком введення стрихніну. Високі дози препаратів, що переважно діють на головний мозок, можуть спричинити
клоніко-тонічні судоми.
Стимулювальний вплив аналептиків на судиноруховий центр і
симпатичну іннервацію серця є причиною деякого підвищення тонусу
артеріальних і венозних судин та підвищення артеріального тиску.
Кровопостачання в цілому покращується. Проявляється це головним
293
чином на фоні зниженого артеріального тиску. Прямого впливу на серце аналептики позбавлені (за винятком камфори і кофеїну).
Кофеїн описаний у розділі «Психостимулювальні засоби».
Кордіамін – це 25 % розчин діетиламіду нікотинової кислоти,
який за механізмом і характером дії не має нічого спільного з вітаміном РР. Препарат добре всмоктується під час приймання всередину,
метаболізується у печінці, при цьому утворюються невеликі кількості
нікотинаміду, які не впливають на фармакологічні властивості препарату. Виводиться нікотинамід з організму нирками у вигляді неактивних метаболітів. Кордіамін збуджує дихальний і судиноруховий
центри як шляхом безпосереднього стимулювального впливу на
центри, так і за рахунок рефлекторної дії (з хеморецепторів сонної артерії). Кордіамін підвищує периферичний опір судин і артеріальний
тиск, стимулює частоту і глибину дихання. Кордіамін пригнічує
ГАМКА рецептори на рівні довгастого мозку. Препарат не має значного впливу на частоту серцевих скорочень і кисневий запит міокарда,
позбавлений аритмогенних властивостей. Потрібно пам`ятати, що кордіамін проявляє судомну активність і підвищує потребу мозку в кисні. Дія кордіаміну у випадку судинного колапсу центрального генезу є
більш надійною порівняно з дією кофеїну. Застосування кордіаміну
виправдане також при помірних гіпотоніях у пацієнтів похилого віку
та в інфекційних хворих. Препарат застосовують при асфіксіях під час
хірургічних операцій і в післяопераційному періоді. Такі ефекти кордіаміну, як загальне підвищення тонусу центральної нервової системи
та зменшення астенічних явищ, можуть бути корисними у астенічних
хворих.
Етимізол проявляє стійку стимулювальну дію на дихальний
центр. Стимулювальний вплив на судиноруховий центр дуже слабкий.
Крім аналептичних властивостей, препарат стимулює гіпофізадреналову систему, завдяки чому здатний пом`якшувати синдром
відміни глюкокортикоїдів. Також етимізол має помірно виражену протиалергічну дію, яка може бути використана під час лікування бронхіальної астми. Етимізол пригнічує кору головного мозку, завдяки чому
іноді застосовується в психіатрії як заспокійливий засіб при тривожних станах. Одночасно препарат проявляє деяку ноотропну активність: активує синтез білків у нейронах мозку, підвищує енергетичний
обмін і закріплює інформацію в довгостроковій пам`яті.
294
Камфора – це кетон терпенового ряду, який отримують із камфорного лавра або камфорного базиліка, а синтетичний препарат – із
хвої. Камфора була запозичена традиційною медициною із китайської
народної медицини. Камфора добре всмоктується, розподіляється в
організмі і виводиться із сечею. Вона рефлекторно активує дихання і
підвищує судинний тонус (при підшкірному введенні проявляє подразнювальну дію). У великих дозах камфора безпосередньо стимулює
центри довгастого мозку. Препарат характеризується значною широтою терапевтичної дії. У токсичних дозах камфора може спричинити
судоми. Препарат підвищує скоротливу активність міокарда, покращує коронарний кровотік і мікроциркуляцію, підвищує стійкість міокарда до аритмогенних факторів і токсичних доз серцевих глікозидів.
Препарат стимулює синтез інтерферону, проявляє відхаркувальну дію.
При місцевому застосуванні камфора проявляє подразнювальний та
антисептичний ефекти. Використовують камфору при гострій та хронічній серцевій недостатності, колапсі, пригніченні дихання при пневмонії, інфекційних захворюваннях, а також при інтоксикації наркотичними аналгетиками та снодійними засобами.
Сульфокамфокаїн – це комплексний препарат сульфокамфорної кислоти і новокаїну. Препарат водорозчинний, завдяки чому його
можна вводити внутрішньовенно і підшкірно. Препарат має такі самі
показання до застосування, як і камфора. При застосуванні камфори і
сульфокамфокаїну можливі алергічні реакції.
Бемегрид вводять в основному внутрішньовенно. Препарат характеризується низьким ступенем зв`язування з білками крові, виводиться із сечею у незміненому вигляді. Бемегрид стимулює центральну нервову систему, активує життєво важливі центри довгастого мозку, в першу чергу дихальний. Ці ефекти препарату зумовлені пригніченням ГАМКА рецепторів. Використовують бемегрид при гострих
отруєннях снодійними і барбітуратами, при передозуванні наркотичних аналгетиків, засобів для наркозу та спирту етилового. При передозуванні можливі м`язові посмикування, судоми. Бемегрид протипоказаний при психомоторному збудженні та епілепсії.
Карбоген – це суміш вуглекислого газу і кисню у співвідношенні 5:95 об`ємних %. При вдиханні карбогену об`єм дихання у людини
зростає в 5–8 разів. Збудження дихання відбувається завдяки зниженню в центрі дихання рівня рН і накопиченню іонів водню, що стимулює клітини дихального центру (подразнює хеморецептори, розміщені
295
в довгастому мозку поряд із центром дихання). Має значення також
рефлекторна стимуляція дихального центру з синокаротидної зони.
Дія карбогену розвивається протягом 5–6 хвилин. При цьому покращуються загальний і мозковий кровотоки.
Стрихнін – нітрат алкалоїду із насіння блювотного горіха, рос. –
«чилибуха». Препарат добре всмоктується у кишечнику, трансформується в печінці і виводиться із сечею. Стрихнін може кумулювати в
організмі людини. Препарат вибірково активує нейрони спинного мозку, полегшує передачу збудження в міжнейронних синапсах, підвищує рефлекторну активність усіх відділів центральної нервової системи, пригнічує постсинаптичне гальмування, медіатором якого є гліцин. Стрихнін стимулює судиноруховий і дихальний центри, дещо
активує кору головного мозку, стимулює функції зорового аналізатора. Препарат активує смак, нюх, підвищує артеріальний тиск та кровопостачання серця. Стрихнін підвищує тонус як гладеньких, так і
скелетних м`язів. Показаний препарат при артеріальній гіпотензії,
швидкій стомлюваності, паралічах і парезах, атонії шлунковокишкового тракту, функціональних порушеннях зору.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬ
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ НАБРЯКУ ЛЕГЕНЬ
Набряк легень є однією із причин гострої дихальної недостатності
і розвивається при різних захворюваннях серцево-судинної системи,
ураженні легенів хімічними засобами, при нирковій та печінковій недостатності.
Вибір препаратів для лікування залежить від ступеня набряку легенів і величини артеріального тиску.
Для зменшення набряку на фоні гіпертензії застосовують засоби,
які знижують артеріальний тиск. З цією метою показані гангліоблокатори (гігроній, пентамін, бензогексоній), судинорозширювальні
засоби міотропної дії (натрію нітропрусид, нітрогліцерин), а
також α-адреноблокатори (фентоламін або невеликі дози похідного
фенотіазину – аміназину). Зазначені препарати знижують артеріальний тиск і зменшують венозне повернення до серця. Це сприяє розвантаженню серця і покращанню його роботи. Як результат – тиск у малому колі кровообігу знижується і вихід транссудату в альвеоли зменшується.
296
Зменшенню набряку легень також сприяє застосування потужних
діуретиків (фуросемід, етакринова кислота), які зменшують
об`єм циркулюючої крові, одночасно знижуючи артеріальний тиск.
У деяких випадках при набряку легень застосовують наркотичні
аналгетики (морфін, фентаніл, таламонал). Препарати розширюють периферичні артерії і вени та зменшують перед- та післянавантаження на серце. Застосування наркотичних аналгетиків супроводжується перерозподілом крові та зменшенням тиску у малому колі
кровообігу, зменшенням задишки та кашлю.
У випадку набряку легень на фоні артеріальної гіпотензії необхідно нормалізувати артеріальний тиск, застосовуючи мезатон,
ефедрин. У цьому випадку також з обережністю застосовують дегідратуючі та сечогінні засоби.
При набряку легень у просвіті альвеол накопичується піна, яка
заповнює альвеоли, бронхи і порушує газообмін. Для пригнічення піноутворення використовують так звані піногасники (спирт етиловий, антифомсилан). Піногасники зменшують поверхневий натяг
пухирців піни, у результаті чого піна перетворюється у рідину, яка
займає значно менший об`єм у альвеолах. Пари спирту етилового з
киснем вдихають через назальний катетер або через маску. Антифомсилан у вигляді спиртового розчину з киснем застосовують інгаляційно як аерозоль. На відміну від спирту етилового антифомсилан не подразнює слизові оболонки дихальних шляхів, і його дія розвивається
швидше.
Виражений протизапальний і протинабряковий ефекти притаманні глюкокортикоїдам (преднізолон, дексаметазон та ін.).
В усіх випадках набряку легень показана оксигенотерапія.
Іноді при набряку легень на фоні серцевої недостатності використовують серцеві глікозиди швидкої дії (строфан тин, корглікон).
У випадку розвитку набряку легень у новонароджених (дистрессиндром), який зумовлений недостатністю сурфактантів, розвивається
інтерстиціальний набряк легенів з множинними ателектазами, що
спричиняє тяжку дихальну недостатність. У таких випадках застосовують штучну вентиляцію легенів і препарати сурфактантів – кольфосцерил пальмітат. Кольфосцерил пальмітат вводять інтратрахеально не більше двох разів. Препарат зменшує поверхневий натяг
легеневої рідини і відіграє важливу роль у підтриманні еластичності
тканин альвеол. Іноді використовують високоочищений сурфактант із
легенів великої рогатої худоби – альвеофакт.
297
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВОСУДИННУ СИСТЕМУ
Існує велика кількість препаратів, які впливають на серцевосудинну систему. Виходячи з клінічного застосування, усі препарати
класифікують на такі групи:
1 Кардіотонічні засоби.
2 Антигіпертензивні засоби.
3 Гіпертензивні засоби.
4 Протиаритмічні препарати.
5 Препарати для лікування ішемічної хвороби серця.
6 Гіполіпідемічні (протисклеротичні) препарати.
7 Засоби, що покращують мозковий кровотік.
8 Венотропні засоби.
КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ
Кардіотонічними засобами називають лікарські препарати, які підвищують скоротливу активність міокарда і нормалізують функції
серця. Ці препарати поділяють на дві групи: серцеві глікозиди та препарати «неглікозидної» природи.
СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ
Серцеві глікозиди – це безазотисті сполуки рослинного походження, яким властива кардіотонічна дія. Глікозиди містяться в деяких видах наперстянки (шерстистої, пурпурової, іржавої та ін.), у
конвалії травневій, горицвіті весняному, строфанті, олеандрі, морській
цибулі та інших рослинах. Усього відомо більше 15 видів рослин, які
містять серцеві глікозиди і можуть застосовуватися у клінічній практиці. Однак у наш час основними, найбільш вивченими препаратами є:
– дигітоксин – основний глікозид із листя наперстянки пурпурової;
– дигоксин, целанід (ізоланід) – глікозиди із листя наперстян-ки шерстистої;
– строфан тин К – глікозид із насіння африканської рослини
строфанта Комбе;
298
– корглікон – новогаленовий препарат із листя травневої конвалії (містить групу глікозидів, основним із яких є конвалятоксин);
– настій трави горицвіту весняного.
Вміст серцевих глікозидів у рослинах коливається в широких межах залежно від умов росту, способу висушування та інших факторів.
Враховуючи це, препарати серцевих глікозидів проходять біологічну
стандартизацію. Основним об`єктом досліджень є жаби, іноді використовують котів. В основі стандартизації глікозидів лежить їх здатність
зупиняти роботу серця під час систоли (у холоднокровних тварин –
жаб) або під час діастоли (у теплокровних тварин – котів). Активність
досліджуваного препарату порівнюють із стандартом і виражають відповідно у «жаб`ячих» (ЖОД) або «котячих» (КОД) одиницях дії. Наприклад, 1 г дигітоксину містить 8 000–10 000 ЖОД (або 1 911–
2 271 КОД), 1 г строфантину – 43 000–58 000 ЖОД (або 5 800–
7 100 КОД).
Серцеві глікозиди впливають на серцево-судинну, сечовивідну та
нервову системи.
Ефекти серцевих глікозидів поділяють на кардіальні та позакардіальні. Кардіальні ефекти серцевих глікозидів такі.
1 Позитивна інотропна дія (систолічна) – посилення й укорочення систоли, збільшення ударного та хвилинного об`ємів, зменшення кількості залишкової крові у порожнині серця.
2 Позитивна тонотропна дія – підвищення тонусу міокарда,
зменшення меж дилятованого серця. Цей ефект сприяє більш повному
зганянню крові із шлуночків.
3 Негативна хронотропна дія (діастолічна) – зменшення частоти
серцевих скорочень, подовження діастоли. Це створює умови для
більш ефективного кровопостачання серця.
4 Негативна дромотропна дія – сповільнення швидкості проведення імпульсів по провідній системі міокарда, в основному в атріовентрикулярному вузлі.
5 Позитивна батмотропна дія – підвищення збудливості міокарда, що сприяє розвитку шлуночкових аритмій.
Перші три ефекти є основою терапевтичної дії препаратів. Два
останні ефекти є несприятливими для терапії і проявляються в основному в діапазоні токсичних доз.
Згідно з так званою унітарною теорією серцеві глікозиди взаємодіють із Na+, K+-АТФазою мембрани, пригнічуючи її. З участю цього
299
ферменту відбувається виведення натрію із клітини у фазу реполяризації. В результаті взаємодії препарату з Na+, K+-АТФазою відбувається часткове блокування активності ферменту. При цьому збільшується
концентрація внутрішньоклітинного Na+, а вміст К+ зменшується. На
цьому фоні зменшується виведення іонів кальцію у зв`язку із активацією Na+, Са2+-обмінного механізму в фазу розслаблення. Кальцій
усуває тропоміозинову депресію актоміозину, активуючи АТФазу міозину. Внаслідок цього збільшується сила скорочень міокарда і розвивається позитивний інотропний ефект.
Підвищенню вмісту іонів кальцію в кардіоміоцитах додатково
сприяє утворення комплексів серцевих глікозидів із фосфоліпідами,
білками і вуглеводами зовнішньої мембрани кардіоміоцитів і ендоплазматичної сітки, що підвищує їх проникність для Са2+.
При застосуванні серцевих глікозидів більш продуктивно використовується енергія АТФ. Збільшення кількості іонів Са2+ у фазі діастоли сприяє підтриманню тонусу серцевого м`яза, тобто проявляється
позитивний тонотропний ефект.
Позитивний терапевтичний ефект серцевих глікозидів зумовлений пригніченням Na+, К+-АТФази приблизно на 35 %, при зменшенні
гальмівного впливу препаратів ефект зникає, а при пригніченні активності ферменту більш ніж на 60 % розвиваються токсичні ефекти.
Проявляється позитивний вплив серцевих глікозидів у вигляді
збільшення швидкості розвитку напруження міокарда, величини та
швидкості скорочень м`яза, збільшення ударного об`єму. Всі фази систоли стають коротшими. Зменшується кількість залишкової крові у
порожнинах шлуночків. На електрокардіограмі спостерігаються підвищення зубця R, звуження комплексу QRS, зниження сегмента S–T
нижче ізоелектричної лінії, згладжування або інверсія зубця Т.
Подовження діастоли і зменшення частоти скорочень серця (негативна хронотропна дія) розвиваються в результаті активації вагусних
впливів на серце (вплив на синусовий вузол). Посилення скорочень
міокарда супроводжується збільшенням ударного об`єму, подразненням барорецепторів дуги аорти, каротидного клубочка, пресорних рецепторів міокарда, які реагують на сильне скорочення шлуночків.
Збудження з рецепторів передається по аферентних нервових волокнах у ЦНС на центри n. vagus, і це спричиняє зниження збудливості й автоматизму синусового вузла, зменшення частоти скорочень серця. В результаті опосередковано зменшується потреба міокарда в кисні, покращуються його обмінні процеси під час діастоли, що сприяє
300
більш повному відновленню енергетичних ресурсів. У свою чергу,
покращання енергетичного обміну супроводжується нормалізацією
роботи іонних каналів, які забезпечують видалення іонів кальцію із
цитоплазми у позаклітинний простір, саркоплазматичний ретикулум
та мітохондрії. На ЕКГ реєструється подовження інтервалу РР.
Під час лікування серцевими глікозидами уповільнюється провідність через атріовентрикулярний вузол (негативний дромотропний
ефект), що в основному зумовлено підвищенням тонусу блукаючого
нерва. Негативний дромотропний ефект більш типовий для препаратів
наперстянки. При тривалому застосуванні серцевих глікозидів основною причиною уповільненого проведення стають зміни електролітного балансу у клітинах провідної системи серця. Ця дія серцевих глікозидів проявляється в діапазоні максимальних допустимих доз, які близькі до токсичних. На ЕКГ має місце збільшення інтервалу Р–Q.
Позитивний батмотропний ефект серцевих глікозидів – це здатність препаратів у токсичних дозах підвищувати збудливість клітин
провідної системи у передсердях та шлуночках, що є причиною виникнення гетеротопічних осередків збудження. Цей ефект є результатом
значних електролітних змін у клітинах, які розвиваються у діапазоні
токсичних доз (збільшення концентрації кальцію та зниження рівня калію в кардіоміоцитах). На ЕКГ при цьому реєструють екстрасистоли.
Крім кардіальних, серцеві глікозиди спричиняють ряд екстракардіальних ефектів. При серцевій недостатності серце не виконує своєї
«насосної» функції, і це є причиною зменшення хвилинного об`єму
циркулюючої крові та венозного застою. Застосування глікозидів супроводжується збільшенням об`єму циркулюючої крові і зниженням
венозного тиску. Об`єм крові у венах і портальній системі також зменшується. Артеріальний тиск нормалізується. У хворих з низьким артеріальним тиском він може дещо підвищуватися в результаті збільшення ударного та хвилинного об`ємів циркулюючої крові. Загальний
та мозковий кровотоки покращуються. Зменшуються киснева недостатність, концентрація вуглекислоти, збудливість дихального і судинорухового центрів, задишка. В результаті посилення кровотоку та
клубочкової фільтрації в нирках збільшується діурез. Крім того, серцевим глікозидам властива пряма дія на ниркові канальці: препарати
блокують К+, Na+-залежну АТФазу і зменшують реабсорбцію натрію
та еквівалентної кількості води. При застосуванні серцевих глікозидів
зникають або зменшуються набряки. На центральну нервову систему
серцеві глікозиди діють заспокійливо. Препарати конвалії та горицві301
ту часто вводять до складу мікстур поряд із седативними засобами.
Дигоксину властива протисудомна дія. Серцеві глікозиди стимулюють
гладенькі м`язи: підвищують перистальтику кишечнику і тонус жовчного міхура, бронхів, матки і діафрагми.
Показання до застосування серцевих глікозидів такі.
1 Лікування хронічної систолічної форми серцевої недостатності.
2 Суправентрикулярна тахікардія (перевага віддається призначенню препаратів наперстянки).
3 Профілактика розвитку серцевої недостатності.
4 Гостра серцева недостатність. Останніми роками при цій патології серцеві глікозиди не застосовують. Це зумовлено появою в практичній медицині препаратів інших фармакологічних груп, безпечність
застосування яких значно вища, ніж у серцевих глікозидів (амрінон,
дофамін, добутамін та ін.).
5 В офтальмології для покращення зору при надмірному навантаженні на зоровий апарат.
Хімічна структура всіх серцевих глікозидів принципово однакова.
Молекула складається із двох частин: цукристої частини (глікону) та
нецукристої (аглікону). Глікон зумовлює фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів: розчинність, здатність проникати через біологічні мембрани, зв`язування з білками плазми крові, кумуляцію, стійкість у лужному чи кислому середовищах та ін. Структурні особливості аглікону визначають кардіотропну активність препаратів, їх біологічну активність. В структурі аглікону розрізняють стероїдну (циклопентанпергідрофенантренову) та лактонну частини. Залежно від кількості кетонових і спиртових груп у структурі глікону препарат може
бути полярним (містить 4–5 груп) – строфантин, корглікон; відносно
полярним (2–3 групи) – дигоксин, целанід, глікозиди горицвіту; неполярним (1 група) – дигітоксин. Чим більш полярна молекула, тим
краще вона розчинна у воді й гірше – у ліпідах. Це істотно впливає на
фармакокінетику препаратів. Полярні сполуки погано всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті, не зазнають метаболічних змін і виводяться із сечею. Неполярні серцеві глікозиди добре всмоктуються у
кишечнику, зв`язуються з білками плазми, зазнають метаболічних
змін у печінці і виводяться переважно через кишечник. У неполярних
препаратів виражена здатність до кумуляції. Відносно полярні сполуки займають проміжне положення. Серцеві глікозиди проникають
практично в усі тканини організму.
302
Відповідно до фармакокінетичних властивостей виділяють три
групи серцевих глікозидів:
– препарати зі швидким та відносно короткочасним ефектом і незначною здатністю до кумуляції – строфантин, корглікон;
– глікозиди із середньою швидкістю розвитку ефекту, його середньою тривалістю і помірною здатністю кумулювати – дигоксин, целанід;
– глікозиди з повільним розвитком ефекту і значною його тривалістю та вираженою здатністю до кумуляції – дигітоксин.
Глікозиди першої групи (строфантин та корглікон) переважно використовують при гострій серцевій недостатності. Вводять їх внутрішньовенно. Перед введенням ампульований розчин препарату розводять у 10–20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію або 5 % розчину
глюкози. Препарат вводять повільно (3–5 хвилин), щоб забезпечити
розведення препарату в циркулюючій крові.
При швидкому внутрішньовенному введенні існує небезпека розвитку спазму судин і збільшення перед- та постнавантаження на серце, спазму коронарних судин.
Глікозиди третьої групи (дигітоксин) призначають для приймання
всередину та ректально при хронічній серцевій недостатності. Всередину рекомендують приймати препарат з інтервалом 2–3 години через
1–1,5 години після їди.
Глікозиди другої групи (дигоксин, целанід) займають проміжне
положення: їх уводять як внутрішньовенно, так і всередину при гострій і хронічній серцевій недостатності.
Ефект строфантину проявляється через 5–10 хвилин, максимально виражений через 30–90 хвилин. 85–90 % препарату зазнає елімінації впродовж першої доби. Повне виведення препарату – через 1–3
доби.
Дигітоксин під час приймання всередину починає діяти через
2 години, максимум ефекту спостерігається через 12 годин. Протягом
доби виводиться 7–10 % введеної дози. Повністю препарат виводиться
із організму через 2–3 тижні. Препарат зазнає матеріальної кумуляції,
що зумовлено повільною інактивацією його в орагнізмі і повільним
виведенням.
Ефекти дигоксину і целаніду при внутрішньовенному введенні
розвиваються через 30 хвилин – 2 години. Максимум дії проявляється
через 1–5 годин, повністю препарати виводяться через 2–7 днів.
303
Настій трави горицвіту – це препарат із дикоростучої багаторічної
трав`янистої рослини горицвіту весняного. Глікозиди горицвіту подібні за властивостями до глікозидів наперстянки, однак поступаються
останнім за систолічним, діастолічним і вегетотропним ефектами. Глікозиди горицвіту проявляють також слабку діуретичну дію. Порівняно з препаратами наперстянки препарати горицвіту менш стійкі в організмі людини і тому тривалість їх ефектів менша. При застосуванні
глікозидів горицвіту у терапевтичних дозах практично виключена небезпека кумуляції. Під час приймання всередину глікозиди горицвіту
всмоктуються в кількості, необхідній для терапевтичного ефекту. Застосовують настій трави горицвіту при порівняно легких формах хронічної недостатності кровообігу. Разом з іншими засобами він застосовується при вегетосудинній дистонії та неврозах. Трава горицвіту
входить до складу мікстури Бехтерєва, комплексних препаратів «Кардіовален», «Адоніс-бром».
Дозування серцевих глікозидів проводять згідно з певними правилами. Перш за все необхідно враховувати величину добової екскреції препарату. Величину добової екскреції глікозидів характеризує коефіцієнт елімінації, який для дигітоксину дорівнює 7–10 %, для дигоксину – 20–30 %, строфантину – 40–50 %. Цей коефіцієнт необхідно
враховувати при дозуванні серцевих глікозидів.
Лікування хронічної серцевої недостатності передбачає проведення 2 фаз: фази насичення, або початкової дигіталізації, і підтримуючої фази. Проведення фази насичення є відповідальним завданням,
оскільки чутливість хворих до глікозидів індивідуальна, а ефективні
дози препаратів близькі до токсичних. Насичення можна проводити з
різною швидкістю. Найчастіше застосовують середній (за 3 дні) або
повільний (за 8 днів) темп насичення. Швидкий темп дигіталізації
(впродовж одного дня призначають не менше 6 прийомів препарату)
створює найбільшу загрозу інтоксикації. Швидку дигіталізацію проводять лише в умовах стаціонару під контролем ЕКГ.
Схема проведення дигіталізації за 3 дні:
– у перший день призначають ½ частину дози насичення, розрахованої для даного хворого, яку розподіляють на 3–4 прийоми;
– другого дня призначають ¼ частину дози насичення (у 2 прийоми) плюс ту кількість препарату, яка зазнала елімінації першого дня
(тобто коефіцієнт елімінації від дози, прийнятої першого дня);
– третього дня призначають ¼ частину дози насичення (у 2 прийоми) і ту частину дози, яка зазнала елімінації впродовж двох діб.
304
На другому етапі хворого переводять на підтримувальну дозу. Її
розраховують, зважаючи на коефіцієнт елімінації (Кел) цього препарату. Розрахунок проводять за формулою
підтримувальна доза = доза насичення ⋅ Кел.
Добову підтримуючу дозу не поділяють на кілька прийомів.
Терапія серцевими глікозидами часто супроводжується розвитком
тих чи інших ускладнень. Найчастіше (у 90–95 хворих із глікозидною
інтоксикацією) спостерігаються порушення серцевого ритму. Вони
можуть бути наслідком високої індивідуальної чутливості хворого,
передозування препарату або нестачі калію. Найбільш типовими є
шлуночкові аритмії: екстрасистоли, пароксизмальна шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків. Причиною цих аритмій є зниження
концентрації іонів калію та надлишок іонів кальцію у кардіоміоцитах.
Такі електролітні зміни супроводжуються формуванням ектопічних
осередків збудження. Іншим проявом передозування серцевих глікозидів може бути порушення провідності (часткова або повна блокада).
До менш небезпечних ускладнень відносять диспептичні розлади
(нудота, блювання, болі в епігастрії), порушення кольорового зору
(хворий бачить предмети в жовто-зеленому або блакитно-сірому кольорах), підвищена стомлюваність, м`язова слабість, психічні розлади
(збудження, галюцинації), головний біль, алергічні висипання.
При появі симптомів передозування глікозид відміняють. Замість
нього призначають інший кардіотонічний засіб. Наприклад, дофамін
або добутамін, інколи – глюкагон.
Необхідно призначити препарати, які зв`язують глікозиди і зменшують їх циркуляцію у крові. Це можуть бути препарати, які зменшують надходження серцевих глікозидів із шлунково-кишкового тракту в кров: танін, холестирамін, активоване вугілля, проносні засоби.
Їх призначають незалежно від шляху введення кардіотоніків, оскільки
серцеві глікозиди зазнають ентерогепатичної циркуляції. Із препаратів, які зв`язують серцеві глікозиди в крові, призначають диджибайн
(антитіла або їх Fab-фрагменти до дигіталісних глікозидів) і унітіол.
Останній містить у своїй структурі сульфгідрильні групи. За рахунок
цього зв`язується з глікозидами і реактивує АТФазу міокарда. Потрібно призначити препарати калію і магнію – калію хлорид, панангін,
аспаркам, поляризуючу суміш (калію хлорид, інсулін і глюкоза), магнію сульфат; а також трилон Б. Препарати калію і магнію гальмують
проведення збудження, тому їх не призначають хворим із брадикарді305
єю і атріовентрикулярною блокадою. Внутрішньовенне введення препаратів калію для своєчасного попередження калієвої інтоксикації
проводять під обов`язковим контролем ЕКГ. Для боротьби з порушенням ритму можуть бути застосовані такі протиаритмічні засоби, як
лідокаїн, дифенін, етмозин. В окремих випадках ослабити синусову
брадикардію і попередити атріовентрикулярну блокаду можна за допомогою атропіну сульфату.
КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ НЕГЛІКОЗИДНОЇ
ПРИРОДИ
Серцеві глікозиди є високоефективними препаратами для лікування серцевої недостатності. Але їх широке використання обмежене
через незначну широту терапевтичної дії, значну кількість побічних
ефектів і протипоказань. У наш час у клінічну практику впроваджені
синтетичні нестероїдні препарати з кардіотонічними властивостями.
За механізмом дії кардіотонічні засоби неглікозидної природи поділяють на такі групи.
1 Засоби, що стимулюють β 1-адренорецептори: дофамін, добутамін.
2 Інгібітори фосфодіестерази: амринон, мілринон, сульмазол.
3 Препарати з різними механізмами дії: левосимендан, веснаринон.
Найбільший інтерес як стимулятори серцевої діяльності мають
дофамін і добутамін.
Дофамін є попередником норадреналіну. У середніх терапевтичних дозах він стимулює дофамінові рецептори і β1-адренорецептори.
У результаті цього посилюються скорочення серця. Препарат розширює ниркові та мезентеріальні судини, що є результатом збудження
дофамінових рецепторів гладеньких м`язів судин. У великих дозах
дофамін може збуджувати α-адренорецептори. Застосовують дофамін
при тяжкій серцево-судинній недостатності, при шокових станах, тяжких формах артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу.
Більш вибірково діючим препаратом є β1-адреноміметик добутамін. Препарат стимулює роботу серця, не впливаючи на тонус су306
дин. Використовують добутамін при гострій декомпенсації функції
серця.
Вводять дофамін і добутамін внутрішньовенно краплинно.
Останнім часом у медичній практиці застосовують синтетичні
препарати, у яких інотропна дія поєднується зі сприятливим впливом
на коронарний кровообіг. До таких препаратів відносять амринон,
який блокує активність фосфодіестерази і сприяє накопиченню цАМФ
у міокарді. Це супроводжується виходом кальцію із ендоплазматичного ретикулуму кардіоміоцитів, активацією натрій-кальцієвого обміну,
інактивацією аденозинових (А1) рецепторів. Застосовують препарат
при серцевій недостатності, яка резистентна до терапії серцевими глікозидами. Призначають його для приймання всередину і внутрішньовенного введення. Ефект препарату триває близько 4–7 годин. Однак
амринон часто може стати причиною побічних ефектів: тромбоцитопенії, диспепсичних розладів, гіпотензії, аритмій, порушення функції
нирок, подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
Механізм дії мілринону такий самий, як у амринону, але активність препарату у 20 разів вища. Крім того, застосування препарату не
супроводжується такою кількістю побічних ефектів (не спричиняє розвитку тромбоцитопенії). Вводять мілринон внутрішньовенно. Тривалість ефекту коливається в межах 48–72 годин. Застосовують мілринон з метою короткочасної терапії гострої серцевої недостатності.
Сульмазол пригнічує активність фосфодіестерази і блокує
А1-аденозинові рецептори у міокарді, що супроводжується збільшенням сили серцевих скорочень. Крім того, препарат підвищує активність міофибрилярної АТФази.
Останнім часом у клінічну практику терапії судинної недостатності впроваджуються препарати левосимендан. Механізм його дії
пов`язаний із сенсибілізацією міофібрил серця до іонів кальцію. Це
обумовлено зв`язуванням препарату з тропоніном С. У результаті посилюється сила серцевих скорочень без збільшення потреби в кисні.
Крім того, препарат збільшує коронарний кровотік і знижує периферичний опір судин. Це сприятливо впливає на серце при гострій серцевій недостатності. Препарат уводиться внутрішньовенно краплинно.
Тривалість дії – 6–24 години.
307
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Антигіпертензивними називають лікарські засоби різної хімічної
будови, які здатні знижувати підвищений артеріальний тиск.
Гіпертонічна хвороба – найбільш поширене захворювання серцевосудинної системи. Нею страждає 25–30 % населення світу, причому
частота захворювання вища в Японії та у високорозвинених країнах
Європи й Америки. Близько 80 % усіх випадків підвищеного артеріального тиску припадає на частку есенціальної (первинної) гіпертензії, інші 20 % становлять симптоматичні гіпертензії (ниркові, ендокринні та
інші).
Існують різні точки зору про первинні механізми есенціальної гіпертонічної хвороби. Найчастіше етіотропними факторами є психоемоційні перевантаження і вікові зміни в діенцефалогіпоталамічних
структурах. Важливу роль відіграє також спадковий фактор, а також
шкідливі звички (надмірне вживання кухонної солі, алкоголю, кави),
надлишкова вага, низька фізична активність. На початкових стадіях
захворювання спостерігається надмірна активація симпатоадреналової
системи. Це супроводжується збільшенням серцевого викиду, підвищенням тонусу судин, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи. Зміни в нирках супроводжуються зменшенням виведення
натрію і води із організму. Як результат – збільшення об`єму циркулюючої крові і накопичення натрію у судинних стінках, що супроводжується набряком і потовщенням останніх. Одночасно у клітинах
гладеньких м`язів судин підвищується вміст іонізованого кальцію. Все
це є причиною підвищення чутливості м`язових клітин судин до дії
ендогенних пресорних речовин (катехоламінів, ангіотензину ІІ та ін.).
Поступово розвивається гіпертрофія м`язового шару. Ці процеси виражені переважно у дрібних артеріолах.
Класифікація антигіпертензивних засобів
За ефективністю та значенням у лікуванні гіпертонічної хвороби
велику кількість антигіпертензивних засобів можна розділити на основні та допоміжні засоби. До групи основних антигіпертензивних
засобів відносять:
1 β-Адреноблокатори.
2 Блокатори кальцієвих каналів.
3 Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і блокатори
рецепторів ангіотензину ІІ.
308
4 Сечогінні засоби.
До групи допоміжних антигіпертензивних засобів відносять:
1 Інгібітори вазопептидаз.
2 α-Адреноблокатори.
3 α,β-адреноблокатори.
4 Центральні α2-адреноміметики.
5 Гангліоблокатори.
6 Симпатолітики.
7 Міотропні спазмолітики.
8 Агоністи імідазолінових рецепторів.
ОСНОВНІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
β-Адреноблокатори
До β-адреноблокаторів відносять такі лікарські засоби, як пропранолол (анаприлін, обзидан, індерал), надолол (коргард ),
алпренолол, окспрен олол (тразикор), пі ндолол (віскен ),
соталол (соталекс), атенолол (тенормін), метопролол
(беталок), талінолол (корданум), небіволол (небілет),
ацебуталол (сектрал).
Завдяки подібності хімічної структури β-адреноблокаторів і катехоламінів препарати даної групи взаємодіють з β-адренорецепторами
постсинаптичних мембран і усувають вплив катехоламінів на серце та
судини. β-Блокатори поділяють на окремі групи на основі тих чи інших характерних властивостей.
1 Відповідно до спорідненості до типу β-адренорецепторів виділяють селективні β1- та неселективні β1,2-адреноблокатори. Але при
застосуванні β1-адреноблокаторів у великих дозах вибірковість дії
втрачається, і препарати блокують також β2-адренорецептори. Тому
важливе значення має правильне дозування β-адреноблокаторів.
2 Препарати з «внутрішньою симпатоміметичною активністю» та
препарати, що не мають такої активності. Препарати з внутрішньою
симпатоміметичною активністю мають у хімічній структурі молекули
аміно- або гідроксильні групи у боковому ланцюгу ароматичного кільця, що зумовлює здатність цих препаратів поряд із блокувальною
дією стимулювати активні центри β-адренорецепторів у фізіологічних
межах. Завдяки цьому частота серцевих скорочень міокарда у спокої
309
суттєво не знижується, а β-блокувальний вплив на активність синусового вузла проявляється під час фізичних та емоційних навантажень
(тобто в умовах підвищеної активності катехоламінів).
β1-Адренорецептори містяться у клітинах міокарда і провідної системи серця, клітинах юкстагломерулярного апарату нирок та у жировій тканині. β2-Адренорецептори в значних кількостях зосереджені у
клітинах гладеньких м`язів бронхів, деяких судинних ділянок (в основному скелетних м`язів), вагітної матки, печінки, скелетних м`язах,
підшлунковій залозі; а також на мембранах пресинаптичних закінчень
адрено- та холінергічних волокон. У центральній нервовій системі є
обидва типи β-адренорецепторів.
Ураховуючи здатність препаратів блокувати той чи інший тип
β-адренорецепторів та наявність у них симпатоміметичної активності,
β-адреноблокатори поділяють на такі групи.
1 Некардіоселективні препарати:
а) без «внутрішньої симпатоміметичної активності»: пропранолол (анаприлін), надолол (коргард);
б) із «внутрішньою симпатоміметичною активністю»: піндолол
(віскен ), окспренолол (тразикор), соталол (соталекс).
2 Кардіоселективні препарати:
а) без «внутрішньої симпатоміметичної активності»: метопролол (вазокардин ), атенолол (тенормін ), небіволол (небілет), бетаксолол (локрен), бісопролол;
б) із «внутрішньою симпатоміметичною активністю»: ацебуталол (сектрал), талін олол (корданум), цемепролол (цемепрол).
3 Препарати з мембраностабілізувальною активністю та без неї.
Мембраностабілізувальна активність β-блокаторів зумовлена зниженням проникності мембран для іонів Na+ та К+ (у провідній системі серця та робочому міокарді) та сприяє протиаритмічній дії препаратів.
Цей вид активності виражений у пропранололу, окспренололу,
ацебуталолу; меншою мірою – у надололу, алпренололу, піндололу і метопрололу.
4 Також β-блокатори відрізняються ступенем ліпофільності молекул та здатністю проникати через різні мембрани, у тому числі через
гематоенцефалічний бар`єр. Із препаратів, які проявляють виражені
гідрофільні властивості та не проникають до центральної нервової системи, заслуговує на увагу атенолол. Препарат позбавлений седативного ефекту, повільно всмоктується у кишечнику і характеризується
310
значною тривалістю дії. Атенолол призначають, як правило, 1 раз на
добу.
Останніми роками широко застосовується у клінічній практиці
новий препарат із групи β-адреноблокаторів – небіволол (небілет).
Крім властивостей, притаманних іншим β-блокаторам, небілет стимулює синтез оксиду азоту, що сприяє покращанню коронарного кровотоку і зниженню периферичного опору судин.
Антигіпертензивний ефект β-блокаторів зумовлений блокуванням
β1-адренорецепторів серця, в результаті чого зменшуються частота та
сила серцевих скорочень, хвилинний об`єм циркулюючої крові, адренергічні реакції на фізичні навантаження. Також зменшується потреба
міокарда у кисні. Хвилинний об`єм циркулюючої крові зменшується
на 10–25 % при однократному введенні препарату, а при подальшому
регулярному застосуванні ця величина становить близько 5–15 %.
Препарати з «внутрішньою симпатоміметичною активністю» проявляють менший вплив на хвилинний об`єм циркулюючої крові, але їх
гіпотензивна активність від цього не знижується.
Важливе значення для гіпотензивного ефекту має здатність препаратів блокувати β-адренорецептори клітин юкстагломерулярного
апарату нирок і таким чином зменшувати секрецію реніну. В результаті знижуються утворення ангіотензину ІІ і продукція альдостерону.
β-Адреноблокатори з ліпофільними властивостями проникають
через гематоенцефалічний бар`єр і заспокійливо впливають на
центральну нервову систему. Тривале застосування цих препаратів
супроводжується пригніченням центральних ланок регуляції тонусу
симпатичної нервової системи.
У гіпотензивній дії неселективних β-адреноблокаторів має значення блокування пресинаптичних β2-адренорецепторів, що супроводжується зменшенням секреції норадреналіну в синапсах та зниженням стимуляції адренорецепторів судин та серця.
Більшість β-адреноблокаторів вводять парентерально та призначають всередину. Більшість препаратів швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, вступає у зв`язок із білками плазми, зазнає
біотрансформації і виводиться через печінку (анаприлін, окспренолол
та ін.). Ці препарати призначають тричі на день. Препарати з гідрофільними властивостями (піндолол, атенолол, надолол та ін.) погано розчиняються у ліпідах, повільно всмоктуються із шлунково-кишкового
311
тракту, незначною мірою зв`язуються з білками плазми, виводяться із
організму у незміненому вигляді через нирки. Призначають ці препарати 1–2 рази на добу. Жиророзчинні препарати інтенсивно біотрансформуються в печінці і виводяться з жовчю. Водорозчинні препарати
виводяться нирками у незміненому вигляді.
β-Адреноблокатори показані при есенціальній і симптоматичній
артеріальній гіпертензії. Початковий гіпотензивний ефект розвивається через кілька годин з моменту приймання. Стабільно виражене зниження артеріального тиску спостерігається впродовж тривалого строку, у зв`язку з чим ефективність β-блокаторів доцільно оцінювати через 3–4 тижні від початку приймання. Доцільніше призначати β-адреноблокатори хворим із гіперкінетичним синдромом, який розвивається у відповідь на фізичне навантаження. Препарати даної групи у
більшості випадків використовують не як засоби монотерапії, а в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами. Широко застосовують
у клінічній практиці комбінацію β-блокаторів із діуретиками («Тенорик» та ін.), що значно підвищує ефективність лікування.
Крім того, β-адреноблокатори застосовують для лікування тахіаритмій (переважно надшлуночкової локалізації); стенокардії напруження, не чутливої до терапії нітратами; гіпертрофічних кардіоміопатій; тиреотоксикозів; для стимулювання пологової активності у породіль із гіпертензією та іншими видами екстрагенітальної патології;
при паркінсонізмі судинного походження з переважанням клініки
тремтячого гіперкінезу. Лікування β-адреноблокаторами починають з
мінімальних доз, кожні 2–4 тижні дозу збільшують до досягнення оптимальної терапевтичної дози. Така доза не викликає гіпотензію, брадикардію та затримку рідини в організмі.
Основними побічними ефектами, які обмежують застосування
β-адреноблокаторів невибіркової дії, є бронхоспазм і розлади периферичного кровообігу (похолодіння кінцівок, симптоми переміжної кульгавості).
Крім того, при терапії β-блокаторами можуть спостерігатися брадикардія, порушення атріовентрикулярної провідності. Як виявилося,
серцева недостатність під час застосування β-адреноблокаторів розвивається в меншій кількості випадків, ніж очікувалось, оскільки зниження артеріального тиску полегшує роботу серця до такого ступеня, що
робота серця не погіршується навіть за умови зменшеного серцевого
викиду. Відчуття втоми пов`язане зі зменшенням церебрального крово312
току і може спостерігатися при терапії будь-яким препаратом даної
групи. β-Адреноблокатори, які проникають у центральну нервову систему, можуть бути причиною безсоння, тривожних снів, галюцинацій.
При призначенні неселективних β-адреноблокаторів хворим із
цукровим діабетом іноді спостерігається гіпоглікемія, зумовлена пригнічувальним впливом препаратів на процеси гліколізу. Крім того, терапія β-адреноблокаторами супроводжується погіршенням ліпідного
обміну, збільшенням кількості ліпопротеїнів низької і дуже низької
густини, що сприяє розвитку атеросклерозу.
Не рекомендують призначати β-адреноблокатори вагітним, оскільки препарати підвищують тонус матки.
Ще одним ускладненням при систематичній терапії β-адреноблокаторами є «феномен віддачі», який розвивається при раптовому
припиненні приймання препарату. Він проявляється гіпертонічними
кризами і нападами стенокардії та тахіаритмії. Поступова відміна препарату і перехід на інші схеми лікування є найбільш простим і надійним способом попередження «феномену віддачі».
Блокатори кальцієвих каналів
Препарати, які відносять до групи блокаторів кальцієвих каналів
(БКК), поділяють на 3 покоління:
І покоління: верапаміл (ізоптин ), ніфедипі н (фенігідин),
дилтіазем.
ІІ покоління:
а) група верапамілу (похідні фенілалкіламінів): галопаміл, аніпаміл, фаліпаміл;
б) група ніфедипіну (похідні дигідроперидину): ісрадипін, амлодипін, фелодипін, нітрендипін, німодипін, нікардипін,
лацидапін та ін.;
в) група дилтіазему (похідні бензотіазепінів): клентіазем.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
Основні відмінності препаратів другого покоління від першого –
це більша тривалість дії, більш висока тканинна специфічність, менша
кількість небажаних ефектів. ІІІ покоління – це БКК, у яких додатково
виражені особливі властивості: α-адреноміметична активність у нафтопідилу; симпатолітична активність – у емопамілу.
БКК блокують потенціалзалежні кальцієві канали у мембранах
кардіоміоцитів та гладеньких м`язів судин. Це супроводжується зни313
женням загального периферичного опору судин і зменшенням скоротливості міокарда. Крім того, препарати зменшують агрегацію тромбоцитів, пригнічують автоматизм клітин синусового вузла та ектопічних
осередків у передсердях і уповільнюють проведення через атріовентрикулярний вузол.
Розрізняють шість типів потенціалзалежних кальцієвих каналів:
L, T, N, P, R та Q. БКК впливають на повільні канали L-типу. Приймання препаратів цієї групи супроводжується значним зниженням
концентрації цитоплазматичного кальцію і розслабленням клітин гладеньких м`язів артерій. Доведено, що вміст внутрішньоклітинного кальцію у хворих гіпертонічною хворобою підвищений, що є причиною
схильності до генералізованої вазоконстрикції. Ефект БКК стосовно
венозних судин виражений незначно.
Антигіпертензивний ефект пов`язаний із впливом препаратів на
серце. На відміну від клітин гладеньких м`язів судин деполяризація
мембран м`язових волокон передсердь і шлуночків пов`язана з рухом
іонів натрію через «швидкі» натрієві канали та іонів кальцію через
«повільні» кальцієві канали L-типу. В синоатріальному й атріовентрикулярному вузлах деполяризація більшою мірою залежить від швидкості входу іонів кальцію через «повільні» канали.
Зменшуючи скоротливу функцію міокарда, БКК сприяють регресу гіпертрофії лівого шлуночка. На відміну від інших груп антигіпертензивних препаратів призначення БКК не супроводжується явищами
ортостатичної гіпотензії. Препарати в терапевтичних дозах не впливають на нормальний рівень артеріального тиску, не проявляють негативної дії на вуглеводний і ліпідний обміни, що дозволяє призначати
їх хворим на цукровий діабет. БКК не зменшують кровотік в кінцівках, не впливають на фізичну витривалість. Препарати здатні посилювати виведення води та іонів натрію із організму.
БКК вводять парентерально, призначають для приймання всередину та сублінгвально. Препарати добре всмоктуються із шлунковокишкового тракту, зв`язуються з білками крові, проникають у різні
тканини та органи, в тому числі й центральну нервову систему. Тривалість дії препаратів І покоління – 4–6 годин, ІІ – до 12 годин.
Препарати майже повністю біотрансформуються печінкою, виводяться в основному через нирки.
Основні показання для призначення БКК – це гіпертонічна хвороба, гіпертонічні кризи (коринфар та його аналоги), гіпертонічна
хвороба в поєднанні з ішемічною хворобою серця або при схильності
314
до пароксизмальної суправентрикулярної тахіаритмії, нефрогенна гіпертонія, гіпертонія з порушенням мозкового кровообігу, мігрень,
хвороба Рейно, тромбози, гіпертрофічні кардіоміопатії, холодовий
бронхоспазм та ін.
При монотерапії артеріальної гіпертонії легкого і середнього ступенів тяжкості восокоефективні такі препарати, як ніфедипін, фелодипін, верапаміл та дилтіазем. Стабільний ефект розвивається через 1–
2 тижні після початку регулярного приймання препарату в індивідуально підібраній дозі. Підвищення частоти серцевих скорочень спостерігається на початку терапії і виражене у пацієнтів молодого віку.
При тяжкій формі гіпертонії БКК комбінують з β-адреноблокаторами
або інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту.
Останнім часом БКК з коротким періодом дії все більше поступаються місцем препаратам з тривалим ефектом (нітрендипін, фелодипін, амлодипін та ін.). Активність нітрендипіну втричі вища, ніж у
ніфедипіну. Окрім системної вазодилятації зі зменшенням периферичного опору судин, препарат розширює ниркові судини, збільшує виведення іонів натрію і води, підвищує вміст у крові натрійуретичного
гормону. Найбільш виражений ефект спостерігається у пацієнтів похилого віку з гіпертонією на фоні низького рівня реніну. Препарат
призначають 1 раз на добу. При тривалому прийманні нітрендипін
сприяє зворотному розвитку гіпертрофії міокарда. При гіпертонічних
кризах препарат можна приймати під язик.
Фелодипін характеризується вираженим впливом на судини. Препарат не має негативної інотропної дії на міокард і не впливає на провідність. Фелодипін ефективний при гіпертонії будь-якого ступеня
тяжкості, включаючи хворих похилого віку з нирковою гіпертензією.
Порівняно з ніфедипіном препарат має вищу ефективність при призначенні у комбінації із сечогінними засобами і β-адреноблокаторами.
БКК при тривалому застосуванні можуть стати причиною головного болю, запаморочення, припливів (почервоніння шкіри обличчя).
У перші дні лікування БКК можуть розвиватися набряки стоп, гомілок, ліктів унаслідок стазу судин і порушення місцевої мікроциркуляції. Спостерігається брадикардія (частіше при призначенні верапамілу), іноді – рефлекторна тахікардія (при призначенні ніфедипіну).
Приймання БКК може супроводжуватися запорами.
315
Блокатори ангіотензинперетворювального
ферменту
Блокатори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) поділяють на два покоління.
І покоління: каптоприл (капотен ), метіоприл та ін.
ІІ покоління: еналаприл, лізиноприл, раміприл, беназеприл, фозиноприл, трандолаприл та ін.
ІІІ покоління: зофінаприл.
Всі препарати І покоління містять у структурі молекули сульфгідрильну групу.
Препарати ІІ покоління містять у структурі молекули карбоксильну або фенольну групи. Для препаратів ІІ покоління характерні
більш висока активність, відсутність у хімічній структурі молекул
сульфгідрильних груп, здатних аутоімунізувати організм, більша тривалість дії, менша частота розвитку побічних ефектів.
Ренін синтезується у кірковому шарі нирок (у клітинах юкстагломерулярного апарату) під впливом симпатичної імпульсації, а також
при зменшенні ниркового кровотоку, зниженні артеріального тиску
або збільшенні концентрації натрію в дистальних канальцях. Ренін,
діючи на ангіотензиноген, відщеплює від нього ангіотензин І. Останній під впливом АПФ (кінази ІІ) перетворюється в ангіотензин ІІ.
Процес утворення ангіотензину ІІ відбувається у тканинах серця, головного мозку, легенів та інших органів. Висока концентрація АПФ
виявлена в ендотелії судин. Із ангіотензину ІІ у надниркових залозах
утворюється ангіотензин ІІІ. Ангіотензини ІІ і ІІІ стимулюють вивільнення альдостерону, який підвищує реабсорбцію натрію і еквівалентних кількостей води в нирках, а також стимулює секрецію калію. Ангіотензини ІІ і ІІІ сприяють підвищенню судинної «жорсткості» і стимулюють синтез колагену, сприяючи фіброзу міокарда.
У різних тканинах виявлено 4 типи рецепторів для ангіотензину
ІІ. Основні серцево-судинні ефекти зумовлені стимуляцією ангіотензинових рецепторів першого типу (АТ1). Для ангіотензину ІІ характерні надзвичайно виражена судинозвужувальна дія і кардіостимулювальний вплив. Крім того, ангіотензин ІІ виконує функції ростового фактора кардіоміоцитів і клітин гладеньких м`язів судин, збільшує секрецію вазопресину, адренокортикотропного гормону і пролактину.
Важливо зазначити, що АПФ, крім перетворення ангіотензину І у
ангіотензин ІІ, каталізує реакції інактивації брадикініну та енкефалінів,
316
які розширюють судини, знижують артеріальний тиск, збільшують виведення натрію і води із організму, знижують агрегацію тромбоцитів, затримують калій в організмі. Препарати знижують актвиність перекисного
окислення ліпідів і покращують метаболізм вуглеводів.
Блокатори АПФ зменшують утворення ангіотензину ІІ і тим самим попереджають розвиток його ефектів. Крім того, інгібітори АПФ
сприяють збереженню брадикініну та енкефалінів, посилюючи їх ефекти. В результаті зменшується тонус артеріальних і венозних судин;
знижується артеріальний тиск; відмічається коронарна вазодилятація;
зменшуються перед- та постнавантаження на серце; збільшується кровотік у серці, нирках та інших органах; зростає секреція та активність
передсердного натрійуретичного гормону; збільшується діурез. Застосування інгібіторів АПФ супроводжується зменшенням гіпертрофії
серцевого м`яза і судинної стінки. Зменшується вірогідність розвитку
шлуночкових аритмій.
Препарати групи блокаторів АПФ призначають всередину. Лише
лізиноприл і вазотек (еналаприл) можна вводити внутрішньовенно.
Препарати добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Приймання препаратів не залежить від їди (крім каптоприлу, який призначають за 2–3 години до їди). У крові препарати зв`язуються з білками
плазми. Виняток становлять каптоприл і лізиноприл, ступінь
зв`язування з білками яких становить 20–30 %. Препарати добре проникають в усі тканини. Терапевтичний ефект каптоприлу розвивається
через 1 годину, інших препаратів – через 2 години. Тривалість дії каптоприлу – 6 годин, інших препаратів – 24 години. Через це каптоприл
призначають 4 рази на добу, а всі інші – 1 раз. Елімінують блокатори
АПФ переважно через нирки. Винятками є раміприл, беназеприл, периндаприл, які на 60 % виводяться печінкою.
Трандоприл є одним із найбільш ефеквтивних і тривало діючих
препаратів цієї групи. По блокуючій дії на АПФ він у 6–10 разів перевищує еналаприл. Тривалість його ефекту досягає 48 годин.
Препарати ефективні при легкій, помірно тяжкій і рефрактерній до
інших гіпотензивних засобів гіпертонічній хворобі. При сублінгвальному прийманні каптоприл може купірувати гіпертензивний криз.
Препарати комбінують з гіпотензивними засобами центральної дії,
БКК, β-адреноблокаторами, діуретиками. Інгібітори АПФ рекомендується призначати починаючи з малих доз, щоб попередети виражену
гіпотензію (ефект першої дози).
317
Блокатори АПФ збільшують кровотік у міокарді, печінці, мозку, нирках, не впливаючи на об`єм циркулюючої крові. У цілому ефективність
препаратів пропорційна концентрації реніну у крові, хоча інгібітори
АПФ знижують артеріальний тиск і у хворих з нормальною активністю
реніну у плазмі (ефективність препаратів при цьому менша).
У наш час блокатори АПФ призначають також для лікування
хронічної серцевої недостатності. Завдяки зниженню тонусу артеріол і
вен препарати зменшують перед- і постнавантаження на серце, тиск у
правому і лівому шлуночках. Через 3 місяці від початку приймання
блокаторів АПФ суттєво зменшується гіпертрофія лівого шлуночка.
Застосовують інгібітори АПФ при постінфарктному кардіосклерозі. При діабетичній нефропатії препарати розширюють еферентну
артерію і зменшують внутрішньоклубочкову гіпертензію (основну
причину розвитку гломерулосклерозу).
При застосуванні інгібіторів АПФ можлива надмірна гіпотензія,
розвиток якої більш імовірний у хворих, що раніше приймали високі
дози діуретиків. Лікування препаратами часто супроводжується сухим
кашлем, який не купірується за допомогою протикашльових засобів.
Причиною кашлю є пригнічення інактивації брадикініну і підвищення
синтезу простагландину Е2 у бронхах. Результатом такої дії може стати і розвиток ангіоневротичного набряку. Інгібітори АПФ можуть бути причиною алергічних шкірних висипань, нейтропеній, порушення
смакових відчуттів (втрата смаку, металічний смак у роті), головного
болю, запаморочення, гіперкаліємії.
Незважаючи на значну кількість побічних ефектів, блокатори
АПФ не мають вікових обмежень при призначенні, не викликають розвитку феномену «віддачі». Однак їх призначення супроводжується
повільним розвитком звикання.
Частина хворих резистентна до гіпотензивної терапії інгібіторами
АПФ. Це зумовлено тим, що утворення ангіотензину ІІ регулюється не
тільки АПФ, але й іншими ензимами (хімазами, катепсином та ін.).
Тому більш повного «виключення» ренін-ангіотензинової системи
можна досягнути лише за допомогою блокаторів ангіотензинових рецепторів.
318
Блокатори ангіотензинових рецепторів
Дана група представлена такими препаратами, як лозартан
(козаар), ірбезартан , валзартан (діован ), золарзартан та
інші.
Родоначальником цієї групи препаратів є саралазин, який на
сьогодні втратив своє значення і не застосовується в клінічній практиці. У 1992 році в медичну практику був упроваджений лозартан (козаар). Пізніше були розроблені такі препарати, як ірбезартан, валзартан,
золарзартан, епрозартан.
Препарати блокують ангіотензинові рецептори (АТ1) в судинах,
надниркових залозах та інших органах, знижують рівень альдостерону
і норадреналіну в крові. У результаті зменшується загальний периферичний опір судин, знижуються системний артеріальний тиск і тиск у
малому колі кровообігу. При блокаді АТ1-рецепторів у крові підвищується концентрація реніну, ангіотензину І, ангіотензину ІІ. Підвищення останнього приводить до стимуляції АТ2-рецепторів, які активують
натрійурез і розширюють судини, стимулюючи вивільнення NO, а також пригнічують проліферацію ендотелію. Натрійуретичний та діуретичний ефекти також сприяють дилатації судин. Блокатори ангіотензинових рецепторів не впливають на метаболізм брадикініну. Гіпотензивна активність препаратів не нижча, ніж у інгібіторів АПФ, але препарати краще переносяться хворими.
Препарати призначають ентерально незалежно від приймання їжі.
Біодоступність становить близько 30 %. Блокатори ангіотензинових
рецепторів проникають у різні тканини та органи, зв`язуються з білками плазми. Антигіпертензивний ефект розвивається впродовж 6 годин, зберігається до 24 годин. Призначають препарати 1 раз на добу.
Максимальний ефект спостерігається через 3–6 тижнів постійного
приймання і зберігається тривалий час після відміни препарату. Виводяться блокатори ангіотензинових рецепторів та їх метаболіти через
печінку.
Препарати призначають при гіпертонічній хворобі, реноваскулярній
гіпертензії, для діагностики підвищеної активності ренін-ангіотензинової
системи, при хронічній серцево-судинній недостатності.
Приймання блокаторів ангіотензинових рецепторів може супроводжуватися головним болем, ортостатичною гіпотензією, тахікардією, гіперкаліємією, кашлем (рідше, ніж при застосуванні інгібіторів
АПФ). Перелічені побічні ефекти не мають постійного характеру.
319
Препаратам даної групи властива тератогенна дія, у зв`язку з чим вони
протипоказані під час вагітності.
Діуретики
До сечогінних засобів, які використовують для лікування гіпертонічної хвороби, відносять такі, як фуросемід, дихлотіазид, оксодолін, клопамід, індапамід, спіронолактон, триамтерен та ін.
Дія діуретиків на нефрон супроводжується зменшенням реабсорбції натрію і води та зниженням об`єму екстрацелюлярної рідини. Сечогінні засоби мають гіпотензивний ефект на різних етапах захворювання та істотно потенціюють дію препаратів інших груп. Діуретики
широко застосовують для монотерапії початкової стадії гіпертонічної
хвороби. Для лікування гіпертонічної хвороби застосовують в основному препарати тіазидного та нетіазидного походження із середньою
силою діуретичної дії (дихлотіазид, індапамід, оксодолін, клопамід) і
калійзбережні препарати із слабкою діуретичною дією (спіронолактон, триамтерен). Для посилення ефекту та зменшення побічної дії
діуретики часто комбінують між собою. Під час лікування загострень
гіпертонічної хвороби ІІ і ІІІ стадій та для екстреної терапії гіпертонічних кризів використовують потужні «петльові» діуретики (фуросемід
та ін.). Препарати із середньою та слабкою діуретичною активністю не
впливають на рівень артеріального тиску у здорових людей.
Початкове зниження артеріального тиску під час застосування діуретиків є наслідком збільшення екскреції натрію і води із організму
та зменшення об`єму циркулюючої крові. Через 6–8 тижнів після початку терапії сечогінними засобами діуретичний ефект препаратів поступово зменшується, і серцевий викид нормалізується. Це пояснюється тим, що зменшення об`єму плазми та зниження артеріального
тиску супроводжуються підвищенням активності реніну та альдостерону в крові, які попереджають подальшу втрату організмом рідини і
солей. За цих умов гіпотензивний ефект діуретиків пов`язують зі зменшенням периферичного опору судин. Ймовірно, зниження судинного
тонусу зумовлене поступовим «вимиванням» внутрішньоклітинного
натрію і зростанням концентрації іонів калію у судинних стінках. Незважаючи на підвищену активність ренін-ангіотензинової системи,
опір периферичних і ниркових судин зменшується. Діуретики знижують як систолічний, так і діастолічний тиск, зберігають (або навіть
320
збільшують) об`єм серцевого викиду. Терапія діуретиками не супроводжується ортостатичною гіпотензією.
Найбільш широкого використання в лікуванні гіпертонічної хвороби набув дихлотіазид (гіпотіазид), який, як правило, призначають
двічі на день, підбираючи для кожного хворого індивідуальну дозу.
Останнім часом була створена нова група препаратів діуретиків із вазодилатувальним ефектом, представником якої є індапамід та його
пролонгована форма – індапамід-ретард. При лікуванні гіпертонії перевагу віддають препаратам тривалої дії (індапамід-ретарду, оксодоліну і клопаміду), які призначають 1 раз на день або через 1–2 дні.
При надмірному сечогінному ефекті з`являються м`язова слабість
(результат втрати калію), спрага, сухість у ротовій порожнині, парестезії. Для профілактики гіпокаліємії призначають препарати калію
(калію хлорид, «Аспаркам», «Панангін») або комбінують тіазидні діуретики з калійзберігаючими препаратами. Крім того, діуретики (зокрема, тіазидові діуретики) зменшують рівень кальцію в плазмі крові,
викликають гіперглікемію, гіперурикемію, підвищення рівня холестерину в крові.
ДОПОМІЖНІ ГІПОТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Інгібітори вазопептидаз
Останнім часом у клінічній практиці з`явились гіпотензивні препарати нового класу – інгібітори вазопептидаз омапатрилат, міксатрилат, аладотрилат.
Вазопептидази представлені двома ферментами клітинних мембран: ангіотензинперетворювальним ферментом (АПФ) і нейтральною
ендопептидазою. Останній фермент каталізує інактивацію судинорозширювальних пептидів (натрійуретичного гормону, брадикініну та
адреномедуліну).
Омапатрилат пригнічує активність АПФ і нейтральної ендопептидази. Це супроводжується зниженням рівня ангіотензину ІІ і підвищенням активності вазодилятуючих пептидів. У результаті зменшуються периферичний опір судин і об`єм циркулюючої крові, знижуються артеріальний тиск і постнавантаження на міокард. Крім того,
препарат проявляє кардіопротекторну дію.
Омапатрилат призначають всередину. Препарат добре всмоктується із кишечнику, біодоступність його близько 30 %. У крові омапа321
трилат вступає у зв`язок з білками. Метаболізм препарату відбувається в печінці, основний шлях елімінації – нирки. Тривалість дії омапатрилату – близько 24 годин. Призначають його 1 раз на добу.
Омапатрилат призначають для лікування артеріальної гіпертензії,
хронічної серцевої недостатності.
Приймання препарату може супроводжуватися головним болем,
кашлем, диспептичними розладами, шкірними висипаннями.
α-Адреноблокатори
До α-адреноблокаторів відносять празозин, доксазозин, теразозин (α1-адреноблокатори); фентоламін, тропафен, піроксан (α1,2-адреноблокатори).
Неселективні α-адреноблокатори розширюють кровоносні судини
в результаті блокування α1- і α2-адренорецепторів. Але ці препарати
не застосовують для систематичного лікування артеріальної гіпертензії, оскільки вони не забезпечують тривалого гіпотензивного ефекту.
Короткочасність дії зумовлена блокуванням α2-адренорецепторів пресинаптичних мембран, які регулюють зворотний негативний зв`язок.
Блокування цих рецепторів супроводжується надмірним вивільненням
норадреналіну в синаптичні щілини. Це сприяє відновленню адренергічної передачі, що є причиною нестійкого блокування постсинаптичних α-адренорецепторів. Неселективні α-адреноблокатори використовують при підвищенні артеріального тиску на фоні високого рівня в
крові адреналіну (при феохромоцитомі) і для купірування гіпертензивних кризів.
Стійке і тривале блокування постсинаптичних α-адренорецепторів спостерігається при призначенні селективних α1-адреноблокаторів (празозин, доксазозин та ін.), оскільки препарати не порушують функціонування зворотного негативного зв`язку в адренергічних
синапсах. Блокування α1-адренорецепторів судин супроводжується
зниженням загального периферичного опору, венозного повернення
крові та навантаження на лівий шлуночок. Антигіпертензивний ефект
α1-адреноблокаторів не супроводжується тахікардією та підвищенням
хвилинного об`єму. Припускають, що, крім адренолітичної дії, празозин і доксазозин справляють помірний міотропний спазмолітичний
вплив на гладенькі м`язи судин. Для обох препаратів типова також
протисклеротична дія. Вони знижують рівень ліпопротеїнів низької і
322
дуже низької густини, дещо підвищують рівень ліпопротеїнів високої
густини. Цей ефект особливо корисний у випадках поєднання артеріальної гіпертензії і гіперліпідемії.
Під час приймання всередину препарати добре всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті. Екскретуються препарати в основному з
фекаліями, лише незначна частина введеної дози виводиться із організму із сечею. Празозин призначають двічі на день, доксазозин – 1 раз.
α1-Адреноблокатори призначають для лікування гіпертонічної
хвороби різного ступеня. Завдяки здатності зменшувати перед- та
постнавантаження препарати застосовують у хворих із явищами серцевої та ниркової недостатності, застою у легеневих судинах. Відсутність суттєвого впливу на вуглеводний обмін дозволяє призначати
α1-адреноблокатори хворим на цукровий діабет без коригування доз
інсуліну. Празозин показаний при гіпертонії вагітних, а також при доброякісній гіперплазії передміхурової залози.
Під час приймання перших доз препаратів можливі головний
біль, надмірна гіпотензія, сонливість. Іноді терапія α1-адреноблокаторами супроводжується сухістю в роті, закладеністю носа, проносами, шкірними висипаннями, поліартритом, частим сечовипусканням, нетриманням сечі у жінок.
α-,β-Адреноблокатори
До препаратів цієї групи відносять лабеталол (трандат) і
карведілол (дилатрен д).
Лабеталол блокує β1, β2 та α1-адренорецептори. При цьому βадреноблокувальна дія перевищує α-адреноблокувальну в 3 рази. Препарат вводять усередину або внутрішньовенно (при гіпертонічному
кризі). Лабеталол добре всмоктується із кишечнику, частково руйнується у печінці. Виводиться нирками у вигляді метаболітів. Лабеталол
розширює судини і знижує артеріальний тиск, суттєво не змінюючи
серцевого викиду. Тривалість дії препарату 8–10 годин. При регулярному тривалому прийманні препарату зменшується частота серцевих
скорочень і попереджається підвищення сили серцевих скорочень при
навантаженнях. Показаний лабеталол для лікування гіпертонічної
хвороби на різних стадіях. Із побічних ефектів можливі запаморочення, ортостатична гіпотензія.
323
Карведилол (дилатренд) також є блокатором β- та α-адренорецепторів. Препарат у 10–100 разів сильніше блокує β-адренорецептори і в 1,5–3 рази сильніше – α-адренорецептори порівняно з
лабеталолом. Одночасно карведилол проявляє антиоксидантні властивості. Препарат знижує загальний периферичний опір судин, рівень
реніну в крові, перед- та постнавантаження на серце. Препарат призначають усередину. Гіпотензивний ефект триває до 15 годин. Використовують карведилол для лікування гіпертонії, ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності. Можливі побічні ефекти включають головний біль, бронхоспазм, втомлюваність, шкірні висипання.
Центральні α 2 -адреноміметики
Клофелін (клонідину гідрохлорид) і метилдофа збуджують α2-адренорецептори на тілах і дендритах нейронів мозку (у тому
числі судинорухового центру), що супроводжується гальмівним ефектом. Антигіпертензивний ефект зумовлений пригніченням пресорного відділу судинорухового центру, загальним зменшенням тонусу
симпатичної іннервації. Це супроводжується зменшенням периферичного судинного опору і частоти серцевих скорочень, зниженням секреції катехоламінів наднирковими залозами і тимчасовим зниженням
продукції реніну.
Клофелін (катапресан, клонідин, гемітон) є одним із
найбільш потужних і швидкодіючих антигіпертензивних препаратів.
Препарат є агоністом α2-адренергічних і І1-імідазолінових рецепторів.
Стійкій гіпотензії може передувати короткочасне (до проникнення
препарату у ЦНС) підвищення артеріального тиску внаслідок збудження α2-адренорецепторів на постсинаптичних мембранах клітин
гладеньких м`язів судин. Ця фаза триває 5–10 хвилин. Гіпотензивний
ефект клофеліну триває 10–12 годин. Як правило, терапію клофеліном
починають з невеликих доз, які приймають 2–4 рази на добу. Поступово дозу препарату збільшують. Через 18–36 годин після раптової
відміни клофеліну розвивається синдром «віддачі» тривалістю від 1 до
5 днів. Він проявляється гіпертензією, аж до гіпертензивних кризів;
енцефалопатією, тахікардією, порушеннями серцевого ритму, болями
у животі. Синдром «віддачі» є результатом розгальмовування симпатичних центрів і купірується невеликими дозами клофеліну в комбінації з β-адреноблокаторами. Поступове зменшення дози клофе324
ліну наприкінці курсу лікування попереджає розвиток синдрому «віддачі». Період поступової відміни препарату триває не менше 7 днів.
Клофелін призначають всередину і парентерально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, виводиться із організму нирками. Призначають клофелін при гіпертонічній хворобі і гіпертензивних кризах. Стосовно ЦНС препарат проявляє седативний і
снодійний ефекти, знижує температуру тіла. Клофелін потенціює дію
етилового спирту, снодійних і психотропних засобів пригнічувальної
дії. Препарат підвищує апетит, зменшує секрецію слинних залоз (сухість у роті). Терапія клофеліном може супроводжуватися появою запорів, затримкою сечовипускання, порушеннями зору. Препарат затримує в організмі іони натрію і воду. Тривале приймання клофеліну
супроводжується розвитком звикання, тому в процесі лікування дозу
препарату доводиться збільшувати у 2–5 разів. У хворих, які приймають клофелін, при зміні положення тіла може розвинутись ортостатичний колапс. Клофелін зменшує нирковий кровотік, що зумовлено
гіперпродукцією реніну. Уповільнення кровотоку в судинах мозку,
сітківки, нижніх кінцівок сприяє тромбоутворенню.
Метилдофа (допегі т, метилдопа, альдомет) в організмі
перетворюється в α-метилнорадреналін, який стимулює постсинаптичні α2-адренорецептори центральної нервової системи, пригнічуючи
активність судинорухового центру. Гіпотензія пов`язана із розширенням судин і зниженням загального периферичного опору. На початку
ефекту зменшується також серцевий викид. Препарат розширює ниркові судини та збільшує діурез. Вплив метилдофи на ЦНС проявляється також седативним і снодійним ефектами. Призначають препарат
всередину та парентерально 1 раз на день.
Іноді при лікуванні метилдофою розвиваються в`ялість, підвищена втомлюваність, порушення уваги, сонливість. Часто спостерігаються сухість у роті, закладеність носа, запаморочення, диспепсія, шкірні
висипання. Іноді приймання метилдофи може супроводжуватися розвитком агранулоцитозу, гемолітичної анемії, тромбоцитопенії. Ортостатична гіпотензія менш характерна, ніж при прийманні клофеліну.
Всі побічні ефекти частіше мають місце у пацієнтів похилого віку. До
препарату швидко розвивається звикання. В малих дозах метилдофу
можна поєднувати з діуретиками та β-адреноблокаторами. Комбінація
метилдофи з наркотичними засобами посилює гіпотензивний ефект, а
комбінація з інгібіторами МАО провокує гіпертонічний криз.
325
Гангліоблокатори
До групи гангліоблокаторів відносять такі препарати, як пентамін, бензогексоній, пірилен та інші. Блокуючи Nn-холінорецептори у симпатичних гангліях, препарати перешкоджають надходженню судинозвужувальних імпульсів. Введення гангліоблокаторів
супроводжується значним розширенням дрібних артерій, капілярів,
венул і зниженням артеріального тиску. У зв`язку з пригніченням рефлекторних механізмів, які підтримують постійний рівень артеріального тиску при зміні положення тіла, можливий ортостатичний колапс. Серцевий викид і ударний об`єм зменшуються в основному за
рахунок зменшення венозного повернення крові до серця. Розширення
венозного русла супроводжується зниженням переднавантаження. Відбувається депонування крові у розширених судинах брижі, нижніх
кінцівок. Знижується тиск у малому колі кровообігу і у правому шлуночку. Зменшується об`єм циркулюючої крові. У результаті розширення резистивних судин зменшуються периферичний судинний опір і
навантаження на лівий шлуночок (постнавантаження).
Гангліоблокатори застосовують для керованої гіпотонії при проведенні хірургічних операцій, лікування набряку легенів і мозку. Препарати можуть бути використані для купірування гіпертензивних кризів. У наш час для лікування гіпертонічної хвороби гангліоблокатори
майже не застосовуються, оскільки їх уведення супроводжується значною кількістю побічних ефектів: зменшенням тонусу шлунковокишкового тракту і сечового міхура, розвитком запорів аж до паралітичної непрохідності кишечнику, порушенням акомодації, сухістю у
роті. Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні гангліоблокаторів є ортостатична гіпотензія. При регулярному прийманні до
препаратів швидко розвивається звикання.
Симпатолітики
До групи симпатолітиків відносять такі препарати, як октадин
та резерпін. Вони пригнічують передачу збудження на рівні пресинаптичних мембран адренергічних волокон. Дані препарати зменшують запаси норадреналіну, в результаті у відповідь на нервові імпульси кількість медіатору, що виділяється у синаптичну щілину, зменшується.
Резерпін – алкалоїд раувольфії. Препарат порушує депонування
норадреналіну у везикулах, що сприяє інактивації медіатору під дією
326
цитоплазматичної моноамінооксидази. Гіпотензивна дія резерпіну зумовлена переважно його периферичними ефектами (розширення судин, зниження загального периферичного опору, зменшення серцевого викиду в результаті брадикардії). Однак резерпін здатний також
виснажувати депо катехоламінів і у центральній нервовій системі.
Внаслідок цього препарат проявляє пригнічувальну дію на ЦНС, що
супроводжується зниженням реактивності судинорухового центру,
лімбічної системи, ретикулярної формації стовбура мозку. Така дія є
основою психоседативного ефекту, зумовлює сонливість і депресії.
Резерпін призначають для приймання всередину 1 раз на добу. Гіпотензивний ефект розвивається через 1–5 днів після початку приймання, оскільки саме цей час необхідний для виснаження фонду катехоламінів. Гіпотензивний ефект стабільний і зберігається впродовж 3–
4 тижнів після відміни препарату. Феномен «віддачі» відсутній. Загалом резерпін – слабкий гіпотензивний засіб і, як правило, є компонентом у комбінованих препаратах («Адельфан » та ін.). Препарат не викликає розвитку ортостатичного колапсу.
Побічні ефекти резерпіну зумовлені його механізмом дії. Так,
тривале приймання препарату у прийнятих гіпотензивних дозах (1 мг
на добу), особливо пацієнтами похилого віку, може супроводжуватися
депресією і явищами паркінсонізму, що є результатом виснаження
запасів дофаміну у ядрах стовбура мозку. Підвищення тонусу парасимпатичних центрів супроводжується збільшенням секреції залоз і моторики шлунково-кишкового тракту (загострення виразкової хвороби,
проноси), підвищенням тонусу бронхів (загострення бронхіальної астми), брадикардією, набуханням слизової оболонки носа і т. д. Препарат посилює гіпотензивний ефект діуретиків, гангліоблокаторів, периферичних вазодилятаторів. Обережно призначають резерпін разом з
антиаритмічними засобами та серцевими глікозидами.
Октадин порушує процес вивільнення норадреналіну і запобігає
його зворотному нейрональному захопленню адренергічними волокнами. Препарат погано розчинний у ліпідах, тому він не проникає через гематоенцефалічний бар`єр і позбавлений центральної дії. На початку лікування октадин знижує серцевий викид, а при тривалому
прийманні знижується периферичний опір і зменшується венозне повернення крові до серця. На фоні приймання октадину можливий розвиток ортостатичної гіпотензії. Призначають октадин 1 раз на добу.
Гіпотензивний ефект розвивається через 4–7 діб і може зберігатися
впродовж 1–2 тижнів після відміни октадину.
327
Крім ортостатичного колапсу, октадин може бути причиною брадикардії, порушення провідності через атріовентрикулярний вузол,
підвищення тонусу бронхів, проносів, набухання слизових оболонок.
МІОТРОПНІ СПАЗМОЛІТИКИ
Активатори калієвих каналів
Препарати активують (відкривають) у мембранах калієві канали і
сприяють виходу іонів калію із клітини. Це супроводжується гіперполяризацією мембрани і затримкою активації кальцієвих каналів. Чутливість гладеньких м`язів до судинозвужувальних агентів (катехоламіни, ангіотензин ІІ та ін.) різко зменшується. Препарати цієї групи
розширюють тільки артеріоли. Їх гіпотензивний ефект зумовлений
зменшенням загального периферичного опору судин.
Міноксидил – один із найбільш активних препаратів цієї групи.
Використовують міноксидил для лікування найбільш тяжких і злоякісних форм гіпертонічної хвороби, які резистентні до звичайних гіпотензивних засобів і їх комбінацій. Препарат значно знижує артеріальний тиск і зменшує постнавантаження. Призначають міноксидил для
приймання всередину. Препарат добре всмоктується із шлунковокишкового тракту, основний шлях елімінації – нирки. Гіпотензивний
ефект триває 24 години. Із побічних ефектів типові гірсутизм обличчя,
ушкодження перикарда, шкірні висипання, головні болі, тромбоцитопенія, лейкопенія. Міноксидил затримує в організмі іони натрію і воду.
Діазоксид проявляє більшу гіпотензивну активність, ніж міноксидил. Препарат в основному вводять внутрішньовенно для купірування гіпертензивних кризів. Ефект розвивається через 2–5 хвилин і триває
6–18 годин. При ентеральному введенні препарату зниження артеріального тиску відбувається поступово. Крім зменшення тонусу артеріол,
діазоксид пригнічує роботу серця. Препарат гальмує секрецію інсуліну і
підвищує рівень цукру у крові. Із побічних ефектів потрібно назвати
затримку в організмі іонів натрію і води, підвищення рівня сечової кислоти у крові. Препарат є потужним релаксантом матки.
328
Донатори оксиду азоту
Натрію нітропрусид – гіпотензивний засіб, що впливає на резистивні та ємнісні судини. Ефект препарату не супроводжується збільшенням серцевого викиду. Механізм дії натрію нітропрусиду подібний до механізму нітрогліцерину. В організмі із препарату вивільняється оксид азоту, який стимулює цитозольну гуанілатциклазу. У результаті підвищується рівень цГМФ, зменшується концентрація вільних іонів кальцію. Тонус гладеньких м`язів судин зменшується. Натрію нітропрусид вводять внутрішньовенно крапельно при гіпертензивних кризах, для керованої гіпотензії, при гострій лівошлуночковій
недостатності. Ефект препарату розвивається через 2–3 хвилини. Введення препарату може супроводжуватися тахікардією, головним болем, диспептичними розладами, м`язовими посмикуваннями.
Різні міотропні засоби
Апресин (гідралазин ) помірно розширює резистивні судини,
зменшує загальний периферичний опір судин, знижує артеріальний
тиск. Препарат призначають всередину. Апресин добре всмоктується
із шлунково-кишкового тракту, зв`язується з білками плазми. Швидкість метаболізму апресину у різних людей не однакова, що необхідно
враховувати при дозуванні препарату. В середньому ефект апресину
триває 6–8 годин. Побічні ефекти: тахікардія, болі у серці, аритмії,
інфаркт міокарда, головний біль, порушення водно-сольового обміну,
аутоімунні реакції (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак
та ін.), диспептичні розлади. Препарат протипоказаний при стенокардії, інфаркті міокарда, виразковій хворобі шлунка, системному червоному вовчаку.
Дибазол (бендазол) проявляє спазмолітичну дію стосовно всіх
органів, що містять гладенькі м`язи. Препарат розширює судини, знижує артеріальний тиск за рахунок зменшення загального периферичного опору і серцевого викиду. Гіпотензивна активність дибазолу помірно виражена і нетривала. Під час лікування гіпертонії дибазол, як
правило, комбінують з іншими гіпотензивними препаратами. При гіпертонічних кризах, особливо з явищами енцефалопатії, препарат
вводять внутрішньовенно. Переноситься дибазол добре. Побічні ефекти спостерігаються рідко.
329
Магнію сульфат вводять внутрішньом`язово або внутрішньовенно при гіпертонічних кризах. Крім прямої міотропної дії, магнію
сульфат порушує передачу збудження у вегетативних гангліях. У великих дозах препарат пригнічує судиноруховий центр. Стосовно центральної нервової системи магнію сульфат проявляє заспокійливий, а у
великих дозах – наркотичний ефекти. Препарат пригнічує судоми.
Широта терапевтичної дії невелика. При передозуванні магнію сульфату пригнічується дихання. Антагоністами іонів магнію є іони кальцію, тому при передозуванні магнію сульфату вводять кальцію хлорид.
Папаверину гідрохлорид – алкалоїд опію, який у наш час виробляють синтетичним шляхом. Препарат є міотропним спазмолітиком. Папаверин знижує тонус і зменшує скоротливу активність гладеньких м`язів і у зв`язку з цим проявляє судинорозширювальний і спазмолітичний ефекти. У великих дозах папаверин пригнічує збудливість серцевого м`яза й уповільнює внутрішньосерцеву провідність.
Механізм дії папаверину полягає у блокуванні ферменту фосфодіестерази, у результаті чого накопичується внутрішньоклітинний циклічний 3,5-аденозинмонофосфат, що спричиняє порушення скоротливості гладеньких м`язів і їх розслаблення при спастичних станах. Для
препарату характерна слабка седативна дія на ЦНС. Папаверин використовують при спазмах судин (у тому числі й судин головного мозку), при спастичних станах гладеньких м`язів бронхів і органів черевної порожнини. Побічних ефектів папаверин майже не спричиняє.
Но-шпа (дротаверин ) має властивості, подібні до папаверину,
але характеризується більш вираженим і більш тривалим спазмолітичним ефектом. Застосовують но-шпу як окремий препарат або в комбінації з нікотиновою кислотою (нікошпан).
Пентоксифілін – препарат, який покращує мікроциркуляцію і
реологічні властивості крові. Пентоксифілін розширює судини і покращує постачання кисню до тканин. Механізм дії зумовлений блокуванням аденозинових рецепторів і пригніченням фосфодіестерази, що
сприяє накопиченню цАМФ у гладеньких м`язах судин і тромбоцитах.
Крім того, зменшується агрегація тромбоцитів, підвищується еластичність еритроцитів, знижується в`язкість крові. Пентоксифілін приймають всередину і вводять внутрішньовенно або внутрішньоартеріально.
330
Агоністи імідазолінових рецепторів
Препарати цієї групи стимулюють імідазолінові рецептори типу І1
у судинно-руховому центрі довгастого мозку і таким чином знижують
активність симпатичного відділу нервової системи. Ця нова група
препаратів представлена моксонідином і рилменідином.
Моксонідин (фізіотенс) проявляє високу гіпотензивну активність. Його призначають 1 раз на добу. Кількість побічних ефектів
значно менша, ніж у клофеліну.
Рилменідин має більшу, ніж моксонідин, гіпотензивну активність.
Обидва препарати не викликають синдрому відміни.
ПРИНЦИПИ КОМБІНАЦІЇ
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ
Лікування гіпертонічної хвороби є складною проблемою, яка потребує наполегливості й уваги з боку як лікаря, так і пацієнта. У розвитку гіпертонічної хвороби виділяють початкову транзиторну стадію,
коли артеріальний тиск підвищується епізодично під впливом несприятливих стресових факторів. Але поступово періоди з нормальним тиском скорочуються, а періоди з незначно підвищеним тиском стають
довшими. На цьому етапі хворі рідко звертаються до лікаря, хоча саме
в цій стадії гіпертонічна хвороба може бути вилікувана. В цей період
рекомендується обмежити кількість кухонної солі, рідини, відмовитися від шкідливих звичок, запобігати стресам, упорядкувати режим
праці та відпочинку. Для лікування пацієнтів у початковій стадії гіпертонічної хвороби застосовують збори лікарських трав з гіпотензивними і седативними властивостями, невеликі дози транквілізаторів.
Можливе також призначення антигіпертензивного препарату. Хворі
повинні знаходитися під наглядом лікаря впродовж кількох років навіть за умови повної нормалізації артеріального тиску.
Але частіше пацієнти звертаються до лікаря лише в стадії, коли
патологія уже стабілізувалася. У випадку І («м`якої») стадії гіпертонії,
коли діастолічний тиск у межах 95–104 мм рт. ст., приймання лікарських препаратів обов`язкове і лікування проводиться тривалий час. При
ІІ (помірній) стадії гіпертонії, коли діастолічний тиск 105–
115 мм рт. ст., необхідна пожиттєва фармакотерапія. Мета лікування –
призупинити прогресування хвороби і попередити гіпертонічні кризи.
331
У ІІІ (тяжкій) стадії гіпертонічної хвороби, коли діастолічний тиск постійно знаходиться на межі 115 мм рт. ст. і вище, фармакотерапія стикається зі значними труднощами і проводиться з метою максимально
відстрочити розвиток тяжких ускладнень (інсультів, інфарктів, серцевої та ниркової недостатності).
Антигіпертензивні засоби використовують згідно з так званою
поступеневою схемою лікування гіпертонічної хвороби. Виділяють
4 етапи лікування гіпертонії. На першому ступені лікування (при І–
ІІ стадіях захворювання) використовують монотерапію. Необхідно
пам`ятати, що не існує універсального засобу для всіх хворих. Лікування починають з призначення мінімальних ефективних доз вибраного препарату, потім дози поступово збільшують, але не доводять до
рівня, коли з`являються побічні ефекти. При цьому тиск знижується
поступово, значні і тривалі в часі періоди зростання тиску не спостерігаються. Якщо через 2–4 тижні від початку монотерапії ефект відсутній або розвиваються побічні реакції, необхідно замінити препарат на
інший. Для монотерапії застосовують гіпотензивні засоби основної
групи.
При неефективності монотерапії переходять до другого ступеня
лікування – призначення двокомпонентної терапії. Хворому призначають препарати, які посилюють гіпотензивну дію один одного. Це
дозволяє застосовувати обидва препарати в мінімальних дозах. Препарати підбирають так, щоб вони згладжували небажані побічні ефекти один одного. Частіше поєднують препарати основної групи, а за
неможливості досягти необхідного ефекту або уникнути побічних
ефектів додають препарати із допоміжної групи.
Третій ступінь лікування гіпертонії – це вимушений крок, оскільки чим менше призначених препаратів, тим легше контролювати результат. На третьому етапі, окрім двох препаратів, призначають і третій засіб, який вибирають із основної або допоміжної групи.
При прогресуванні гіпертонії переходять на четвертий ступінь лікування, коли арсенал застосовуваних препаратів поповнюється такими сильнодіючими засобами, як октадин, міноксидил та ін., або ж
препаратом основної групи, який до цього часу не застосовувався. Задача цього ступеня полягає в тому, щоб не тільки контролювати артеріальний тиск, але і відновити порушення регіонального кровообігу,
роботи серця та нирок. У схему лікування вводять нові, або підвищують дози для уже застосовуваних препаратів. Особливо важливо по332
передити розвиток гіпертонічних кризів, які в міру прогресування
хвороби стають дедалі небезпечнішими.
Часто для лікування гіпертонії використовують комбіновані препарати: «Тенорик» (атенолол + гідрохлортіазид), «Капозид» (каптоприл + гідрохлортіазид), «Енап Н» (еналаприл + гідрохлортіазид),
«Логімакс» (фелодипін + метопролол), «Гізаар» (лозартан + гідрохлортіазид), «Адельфан» (резепін + апресин + гідрохлортіазид) та
інші. Такі комібновані препарати забезпечують тривалий і стабільний
антигіпертензивний ефект.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ КУПІРУВАННЯ
ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ
Гіпертензивний криз – це різке підвищення артеріального тиску,
яке супроводжується головним болем, мерехтінням «мушок», пеленою перед очима, роздратованістю, серцебиттям, болями в серці, нудотою, блюванням та ін. Криз може спричинити інсульт, гостру лівошлуночкову недостатність з можливим набряком легенів, інфаркт міокарда, швидке прогресування ниркової недостатності. Лікування
кризу – завдання невідкладної допомоги.
Згідно з класифікацією Українського товариства кардіологів
(1999 р.) гіпертензивні кризи поділяють на два типи:
– ускладнені кризи – стани з прогресуючим ураженням різних органів (інсульт, інфаркт міокарда, кровотечі, гостра ниркова недостатність та ін.), які становлять загрозу життю хворого і потребують негайного (впродовж 1 години) зниження артеріального тиску;
– неускладнені кризи – стани без гострого або прогресуючого
ураження різних органів, які потенційно загрожують життю хворого і
потребують зниження артеріального тиску впродовж кількох годин
(до 24 годин).
Хворому з гіпертензивним кризом надають сидячого або напівсидячого положення. Лікування гіпертензивних кризів починають з гіпотензивних засобів швидкої дії, які вводять внутрішньовенно. Для
більш тривалого гіпотензивного ефекту препарати також одночасно
вводять внутрішньом`язово. Проводять контроль артеріального тиску.
Для лікування гіпертонічного кризу вводять парентерально натрію
нітропрусид, нітрогліцерин, верапаміл, діазоксид, лабеталол, еналап333
рилат, пропранолол, німодипін, есмолол, клофелін, фентоламін, магнію сульфат, фуросемід, торасемід.
У перші години артеріальний тиск знижують на 20–25 %. Швидке
зниження артеріального тиску може викликати небезпечні ускладнення (кому, стенокардію, аритмії та ін.).
Лікування неускладнених кризів не потребує внутрішньовенного
введення препаратів. Застосовують всередину або під язик такі препарати, як клофелін, ніфедипін, каптоприл, празозин, пропранолол, лабеталол. Можливо також призначити препарати для внутрішньом`язових ін`єкцій: дибазол, піроксан, діазепам, фуросемід, торасемід, клофелін.
У хворих з високим тонусом симпатоадреналової системи, блюванням, неспокоєм та іншими симптомами енцефалопатії використовують аміназин у дозі 50–100 мг внутрішньом`язово або дроперидол у
дозі 5 мг внутрішньовенно або внутрішньом`язово.
Для перорального і сублінгвального введення при кризі призначають каптоприл, ніфедипін, клофелін.
ГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Препарати, які підвищують артеріальний тиск, застосовують при
шокових станах різного генезу, колапсі, артеріальній гіпотензії, алергічних реакціях, які супроводжуються зниженням тиску. Перед введенням препарату необхідно встановити причину зниження тиску. Патогенетична терапія в усіх випадках зводиться до введення препаратів,
які підвищують тиск.
Умовно їх можна класифікувати за механізмом дії.
1 Засоби, що стимулюють судиноруховий центр, – аналептики:
кофеїн (кофеїн бензоат натрію), кордіамін (нікетамід),
камфора, сульфокам фокаїн.
2 Засоби, які тонізують центральну нервову і серцево-судинну системи: настойки, рідкі екстракти елеутерококу, женьшеню, родіоли рожевої , заманихи, аралії, лимоннику та ін.,
пантокрин.
3 Засоби периферичної судинозвужувальної та кардіотонічної дії.
3.1 Препарати, які не вибірково стимулюють α- і β-адренорецептори судин і серця: норадреналіну гідротартрат, адреналіну гідрохлорид, ефедрину гідрохлорид.
334
3.2 Препарати, які стимулюють α-адренорецептори: мезатон
(фенілефрину гідрохлорид).
3.3 Препарати, які вибірково стимулюють β1-адренорецептори:
добутамін.
3.4 Гормональні препарати: вазопресин, пітуї трин.
3.5 Стимулятори дофамінових рецепторів: дофамін (допамін).
3.6 Препарати периферичної дії: ангіотензинамід (гіпертензин).
4 Засоби, які збільшують об`єм циркулюючої крові: поліглюкін,
реополіглюкін, гемодез, полідез та ін.
Дофамін (допамін) у малих дозах (1–5 мг/кг за 1 хвилину),
стимулюючи периферичні дофамінові рецептори, розширює ниркові і
мезентеріальні судини. Функція серця при цьому не змінюється. При
введенні середніх доз (5–20 мг/кг за 1 хвилину) дофамін стимулює
β1-адренорецептори серця, що супроводжується збільшенням серцевого викиду і частоти серцевих скорочень. Нирковий кровотік збільшується. Артеріальний тиск суттєво не змінюється. При введенні великих доз препарату (більше 20 мг/кг за хвилину) дофамін стимулює
також α-адренорецептори. Внаслідок цього периферичний судинний
опір і артеріальний тиск підвищуються. Опір ниркових судин зростає.
Частота і сила серцевих скорочень залишаються підвищеними, оскільки стимуляція β1-адренорецепторів зберігається. Дофамін може спричинити серцеву аритмію. До центральної нервової системи дофамін не
проникає. Показаний дофамін при шоці різного генезу. Вводять препарат шляхом внутрішньовенної інфузії.
Ангіотензинамід – це амід природного вазоконстриктора ангіотензину ІІ, який утворюється в організмі. Судинозвужувальна дія
ангіотензинаміду приблизно в 40 разів вища за аналогічну дію норадреналіну. Пресорний ефект препарату пов`язаний з його впливом на
ангіотензинові рецептори артеріол, при цьому тонус вен незначно підвищується. Найбільшу чутливість до ангіотензинаміду мають судини
внутрішніх органів, шкіри та нирок. Препарат практично позбавлений
прямої дії на серце та його коронарний кровотік. Ангіотензинамід
стимулює продукцію альдостерону, який, у свою чергу, затримує в
організмі іони натрію, що є причиною збільшення об`єму екстрацелюлярної рідини і підвищення артеріального тиску. Крім того, ангіотензинамід посилює виділення адреналіну, стимулює судиноруховий
центр, симпатичні ганглії, посилює периферичну дію норадреналіну.
335
Препарат вводять внутрішньовенно крапельно. Тахіфілаксії до ангіотензинаміду не розвивається. Показаний препарат при гострій артеріальній гіпотензії. Із побічних ефектів можливі головний біль, алергічні
реакції, звуження ниркових судин.
При гіпотензії з гіповолемією суттєвий терапевтичний ефект дає
вливання крові, плазми або плазмозамінників, ізотонічного розчину
хлориду натрію. Особливо висока ефективність цих препаратів при
крововтратах і дегідратації організму. Одночасно потрібно призначати
антиагреганти та антикоагулянти.
Для лікування шокових станів препаратами вибору є стимулятори
α-адренорецепторів (норадреналін, мезатон, фетанол), дофамін і ангіотензинамід. Застосування адреналіну з цією метою можливе, але недоцільне, оскільки стимуляція β-адренорецепторів супроводжується розширенням ряду судин і гіпертензивна дія менш виражена. Також непотрібно забувати, що виражена кардіостимулювальна дія адреналіну є небезпечною за наявності супутньої ішемічної
хвороби серця.
Препаратами вибору для лікування різних видів артеріальних гіпотензій є мідодрин і етилефрин (фетанол), які характеризуються більш довготривалими ефектами порівняно з іншими препаратами (мезатоном, кофеїном тощо).
Фармакологія препаратів груп 1, 2, 3.1, 3.2, 3.3, 3.6 та 4 подана у
відповідних розділах.
336
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІШЕМІЧНОЇ
ХВОРОБИ СЕРЦЯ
(АНТИАНГІНАЛЬНІ ЗАСОБИ)
Антиангінальні засоби усувають невідповідність між кисневим
запитом міокарда і можливістю його постачання. У результаті цього
препарати купірують напади стенокардії і полегшують перебіг ішемічної хвороби серця (ІХС).
Згідно з даними ВООЗ за останні 40 років частота ІХС у світі зросла більш ніж у 10 разів. Тенденція до зростання зберігається в основному за рахунок вікової категорії 35–40 років. Існує ряд клінічних
форм ІХС: стенокардія (angina pectoris), інфаркт міокарда, коронарний
(атеросклеротичний) кардіосклероз.
Класифікація антианг інальних засобі в
І Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні і покращують
його кровопостачання.
1 Органічні нітрати: нітрогліцерин (гліцерил тринітрат),
сустак, тринітролон г, нітронг, ериніт (пентаеритритил
тетрані трат), нітросорбід (ізосорбід динітрат), ізосорбід мононітрат.
2 Блокатори кальцієвих каналів: ніфедипін, дилтіазем, верапаміл, амлодипін, н ікардипін, нісолдипін.
3 Активатори калієвих каналів: пінацидил, нікорандил.
4 Різні засоби: аміодарон, молсидомін.
ІІ Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні.
1 β-Адреноблокатори: анаприлін (пропранолол), піндолол,
надолол, метопролол, атенолол, талінолол.
2 Брадикардичні препарати: алінідин, фаліпаміл, івабрадин.
ІІІ Коронаролітичні засоби.
1 Міотропні коронаролітики: дипіридамол, папаверину гідрохлорид.
2 Коронаролітики рефлекторної дії: валідол.
3 Енергозабезпечувальні засоби: предуктал (триметазидин), АТФ-лонг, антиоксиданти, антигіпоксанти.
Необхідно пам`ятати, що лікування ІХС комплексне і обов`язково
містить, крім антиангінальних, препарати інших груп: транквілізатори, антиагреганти й антикоагулянти, вітаміни, анаболічні засоби, антисклеротичні засоби та інші.
337
Основними антиангінальними засобами є препарати трьох фармакологічних груп: органічні нітрати, блокатори кальцієвих каналів,
β-адреноблокатори.
ЗАСОБИ, ЩО ЗМЕНШУЮТЬ ПОТРЕБУ
МІОКАРДА В КИСНІ І ПОКРАЩУЮТЬ
ЙОГО КРОВОПОСТАЧАННЯ
Органічні нітрати
Нітрогліцерин був запропонований для лікування ІХС у
1876 році і до сьогодні є основним препаратом, зважаючи на надійність дії і частоту застосування. Створена група препаратів на основі
нітрогліцерину отримала назву «нітрати». Препарати ефективні при
всіх видах стенокардії – стенокардії напруження, варіантній, вазоспастичній, нестабільній, прогресуючій, постінфарктній.
Добре відомо, що потреба міокарда в кисні визначається роботою,
яку виконує серце. У свою чергу, робота серця залежить від частоти та
сили серцевих скорочень, від величини перед- та постнавантаження на
серце. Переднавантаження – це величина тиску в шлуночках у кінці
діастоли (залежить від венозного повернення). Постнавантаження визначається величиною артеріального тиску в аорті (периферичний
опір).
Розширення судин на фоні нітратів здійснюється за участі NOгруп, які діють аналогічно ендотеліальному релаксуючому фактору.
Відомо, що у хворих з ІХС продукція цього фактора знижена внаслідок ураження ендотелію артеріальної стінки.
Нітрати взаємодіють із сульфгідрильними групами «нітратних»
рецепторів, що розміщені в ендотеліальних клітинах судин. При взаємодії SH-груп цистеїну з нітратами утворюється нітрозоцистеїн і вивільняється NO2, який потім перетворюється в NO. Останній дифундує у
клітини гладеньких м`язів судин і, стимулюючи гуанілатциклазу, підвищує рівень цГМФ, який з участю цГМФ-залежної протеїнкінази
втручається в процеси м`язового скорочення. Дефосфорилюються легкі ланцюги міозину, і гладенькі м`язи розслабляються. Крім того, нітрати стимулюють синтез простагландинів і пригнічують утворення
тромбоксану А2, що є причиною зменшення агрегації та адгезії тром338
боцитів і покращання мікроциркуляції. В малих дозах нітрати розширюють вени, а у великих дозах – також і артерії.
Крім периферичної, у нітратів виражена також центральна дія.
Препарати зменшують адренергічну імпульсацію до серця і судин, що
також сприяє судинорозширювальній дії.
Основним фактором протиішемічної дії є здатність нітратів зменшувати венозне повернення до серця в результаті розширення ємнісних судин і депонування крові в них. Менш вираженим, але також корисним, є зниження тонусу артеріол, у результаті чого зменшується
опір на виході крові із серця у фазу систоли. У результаті зменшуються перед- і постнавантаження на серце, що супроводжується зниженням роботи серця і зменшенням кисневого запиту.
Покращання коронарного кровотоку відіграє другорядне значення. Однак нітрати, на відміну від інших коронаролітиків, мають свої
особливості. Препарати розширюють великі вінцеві артерії, сприяючи
збільшенню перфузійного тиску на вході у склерозовані сегменти судин. Швидкість кровотоку в ішемізованій зоні зростає і стає більшою
або такою самою, як і у здорових ділянках. Для нітратів не типовий
феномен «обкрадання».
У механізмі коронаролітичної дії нітратів має значення ще й той
факт, що розподіл внутрішньокардіального кровотоку відбувається на
користь найбільш уразливих субендокардіальних ділянок.
Нітрати розширюють також судини мозку, внутрішніх органів,
сітківки. Будучи спазмолітиками міотропної дії, вони зменшують тонус гладеньких м`язів внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, бронхіол та ін.).
Лікарські форми, у вигляді яких використовують нітрати, визначають шлях введення, швидкість розвитку і тривалість антиангінального ефекту. У випадках призначення засобу з метою попередження
нападів стенокардії швидкість розвитку ефекту не має вирішального
значення. Але при купіруванні нападів це вирішальний фактор. Для
купірування стенокардії використовують ряд лікарських форм нітрогліцерину для сублінгвального використання: таблетки, спиртовий і
олійний розчини (дозують краплями), аерозолі для зрошення ротової
порожнини, капсули. Ці лікарські форми не можна ковтати, оскільки
засіб руйнується при першому проходженні через печінку. Розроблена
і застосовується лікарська форма нітрогліцерину для внутрішньовенного введення.
339
При сублінгвальному застосуванні препарат всмоктується із ротової порожнини у систему верхньої порожнистої вени і, минаючи
печінку, надходить у системний кровотік. Такий шлях введення забезпечує високу біодоступність засобу (більше 90 %). Необхідно зазначити, що засвоєння нітрогліцерину суттєво залежить від інтенсивності
секреції слини. При сухості у роті біозасвоєння значно зменшується.
Тому у хворих із порушенням салівації перевагу віддають використанню аерозолю.
При сублінгвальному прийманні максимальна концентрація нітрогліцерину в кровоносному руслі створюється через 2–3 хвилини, а
через 20 хвилин у крові визначають лише сліди препарату. Ефект препарату триває лише 15–20 хвилин і зумовлений впливом активного
метаболіту нітрогліцерину – динітрогліцерину. Біотрансформація нітрогліцерину у печінці відбувається шляхом кон`югації з глутатіоном.
Утворені ди- і мононітрати малоактивні. Екскреція цих метаболітів
відбувається у незміненому вигляді або у вигляді ефірів з глукуроновою кислотою через нирки і легені (близько 25 %).
Для попередження нападів стенокардії застосовують препарати
нітрогліцерину пролонгованої дії (спеціальні мікрокапсульовані форми, які містять гранули з різною швидкістю всмоктування), що дозволяє призначати їх від 1 до 3–4 разів на добу. Одним із таких препаратів є сустак (призначають у таблетках для приймання всередину).
Близьким до нього за тривалістю дії є тринітролонг, який у вигляді
полімерних плівок накладається на слизову ясен. Для нашкірного застосування призначають препарати нітрогліцерину у вигляді мазей,
аерозолів, пластирів-дисків. Ефект при використанні нашкірних форм
розвивається повільно і триває 8–24 години.
До групи нітратів тривалої дії відносять нітросорбід (ізосорбід динітрат), нітронг, ериніт (пентаеритритил тетранітрат), ізосорбід мононітрат. Їх ефективність дещо менша,
ніж пролонгованих форм нітрогліцерину.
Нітрати застосовують для купірування і попередження нападів
стенокардії. Також нітрати з успіхом застосовують під час лікування інфаркту міокарда в гострій фазі (вводять внутрішньовенно крапельно).
Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні нітратів є
ортостатична гіпотензія. Іноді розвивається рефлекторна тахікардія.
Як наслідок розширення судин оболонок мозку може підвищуватися
внутрішньочерепний тиск, що супроводжується головними болями.
340
Описані випадки геморагічного інсульту. Нітрати розширюють судини ока без підвищення внутрішньоочного тиску. Приймання препаратів супроводжується відчуттям жару, гіперемією обличчя. Через 1,5–
2 місяці регулярного приймання нітрогліцерину у 58 % випадків розвивається толерантність. Раптове припинення тривалої терапії нітратами часто супроводжується феноменом «віддачі» – посилюються болі за грудниною, частішають напади стенокардії. Може розвинутися
інфаркт міокарда або раптова смерть. Тому припинення тривалої терапії нітратами повинно проводитися шляхом поступового зниження
доз і частоти приймання. Тривале вживання нітратів може також викликати метгемоглобінемію.
Блокатори кальцієвих каналів
Класифікація препаратів:
І покоління: верапаміл (ізоптин ), ніфедипі н (фенігідин),
дилтіазем.
ІІ покоління: галопаміл, амлодипін, фелодипін, нітрендипін, нікардипін, німодипін.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
Препарати ІІ покоління порівняно з І характеризуються більшою
тривалістю дії і більш вибірковим впливом на кальцієві канали судин.
ІІІ покоління – це препарати з додатковими властивостями: нафтопідил проявляє α-адренолітичну, а емопідил – симпатолітичну активність. Препарати всіх поколінь проявляють антиангінальну, протиаритмічну й антигіпертензивну дії.
БКК порушують проникнення іонів кальцію через повільні кальцієві канали L-типу із екстрацелюлярного простору у м`язові клітини
серця і судин. Зменшення концентрації вільних іонів Са2+ у міокардіоцитах супроводжується зниженням затрати енергії АТФ для механічної роботи серця. Сила серцевих скорочень зменшується. Це супроводжується зниженням потреби міокарда у кисні. Зменшення роботи
серця також є наслідком розширення периферичних артерій і зниженням постнавантаження. Антиангінальному ефекту сприяє також розширення коронарних судин, яке зумовлене зниженням надходження
іонів кальцію у клітини гладеньких м`язів. У результаті зростає постачання міокарда киснем.
БКК покращують субендокардіальний кровотік і, ймовірно, збільшують колатеральний кровообіг.
341
БКК вводять парентерально, призначають всередину і сублінгвально. Препарати добре (більше 90 %) і швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, але при першому проходженні через печінку
зазнають пресистемної елімінації. Біодоступність БКК приблизно
35 % (для ніфедипіну, нітрендипіну і амлодипіну вона коливається від
65 до 90 %). Близько 90 % кількості препаратів, що надходить у системний кровотік, зв`язується з білками плазми. БКК добре проникають у різні органи та тканини, у тому числі й у ЦНС. Тривалість дії
препаратів І покоління 4–6 годин, ІІ покоління – 12 годин. БКК майже
на 100 % біотрансформуються печінкою з утворенням неактивних метаболітів. Винятком є верапаміл і дилтіазем, метаболіти яких проявляють деяку фармакологічну активність. Екскреція препаратів відбувається за допомогою нирок (80–90 %) і частково – печінки.
Препарати показані для лікування всіх видів стенокардії (варіантної і стенокардії напруження). Якщо стенокардія супроводжується
суправентрикулярними порушеннями ритму (тахікардією), то перевагу віддають препаратам групи верапамілу або дилтіазему. При брадикардії, порушенні атріовентрикулярної провідності й артеріальній гіпертензії показані ніфедипін та препарати його групи.
Крім того, БКК використовують під час лікування гіпертонічної
хвороби, надшлуночкових тахіаритмій, тріпотінні та миготливій аритмії передсердь, для усунення судинних порушень кровопостачання,
для попередження холодового бронхоспазму. БКК гальмують агрегацію тромбоцитів і виділення з них біологічно активних речовин, які
спазмують судини і підвищують коагуляцію крові.
Терапія БКК може супроводжуватися головними болями, запамороченням, артеріальною гіпотензією, припливами (частіше при
призначенні ніфедипіну). У перші дні лікування можуть набрякати
ступні та гомілки, розвиватися запори. При застосуванні верапамілу
відмічається брадикардія. Терапія ніфедипіном може супроводжуватися рефлекторною тахікардією.
Активатори калієвих каналів
Пінацидил і нікорандил відкривають калієві канали і сприяють
виходу іонів калію із клітин гладеньких м`язів, що супроводжується
гіперполяризацією мембрани. У результаті потенціалзалежні кальцієві канали не відкриваються, і зменшується концентрація кальцію всередині клітин. Тонус гладеньких м`язів судин зменшується.
342
Пінацидил розширює як периферичні, так і коронарні судини,
зменшує постнавантаження на серце. Введення препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Крім того, пінацидил знижує
вміст у крові холестерину і тригліцеридів. Із побічних ефектів можливі набряки, головний біль, прискорене серцебиття, тахікардія, гіпертрихоз та ін. Препарат показаний при вазоспастичній формі стенокардії
і при серцевій недостатності.
Нікорандил розширює судини не тільки за рахунок активації
калієвих каналів, але і шляхом утворення NO (нітратоподібна дія).
Введення препарату супроводжується розширенням коронарних, резистивних і ємнісних судин, завдяки чому зменшуються перед- і постнавантаження на міокард. Дія препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Показаний нікорандил при стабільній і вазоспастичній формах стенокардії, гострому інфаркті міокарда, порушеннях атріовентрикулярної провідності, хронічної серцевої недостатності, гіпертонічній хворобі. Із побічних ефектів можливі головний біль, прискорене серцебиття, диспептичні явища.
Різні засоби
Аміодарон проявляє протиішемічну і протиаритмічну дії. Основою механізму дії препарату є блокування калієвих, а також (частково) кальцієвих і натрієвих каналів. Крім того, аміодарону притаманна
β- та α-адреноблокувальна активність. Препарат є антагоністом глюкагону. Все це супроводжується зменшенням частоти серцевих скорочень, зниженням артеріального тиску, підвищенням коронарного кровотоку. Таким чином, зменшується потреба міокарда у кисні. Препарат також покращує коронарний кровотік.
Із шлунково-кишкового тракту всмоктується приблизно 50 %
прийнятої дози аміодарону. Метаболізм препарату відбувається у печінці, основний шлях виведення із організму – кишечник. Препарат
показаний для профілактики нападів стенокардії, профілактики і лікування суправентрикулярних і шлуночкових аритмій. Виражений терапевтичний ефект розвивається через кілька тижнів від початку приймання.
Тривалі курси лікування аміодароном можуть супроводжуватися
відкладанням мікрокристалів препарату у рогівці ока, пігментацією
шкіри, фотодерматозами, дисфункцією щитовидної залози, брадикардією, гіпотонією.
343
Молсидомін (корватон) подібно до нітратів сприяє утворенню оксиду азоту. Однак при тривалому застосуванні препарату толерантність не розв