Новые Противотуберкулезные ЛС: Бедаквилин и деламанид Подготовила: Мацкевич Екатерина, 5 гр Устойчивость к медикаментозному лечению По мере развития методов лечения туберкулёза у Mycobacterium tuberculosis развивалась резистентность к различным препаратам. На сегодняшний день различают: Монорезистентность: устойчивость только к одному противотуберкулезному препарату первой линии. Полирезистентность: устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первой линии, отличному как от изониазида, так и от рифампицина. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ): устойчивость по меньшей мере к изониазиду и рифампицину одновременно. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ): устойчивость к любым фторхинолонам и по меньшей мере к одному из трех инъекционных препаратов второй линии (капреомицину, канамицину и амикацину) в дополнение к множественной лекарственной устойчивости. Наиболее эффективными препаратами для лечения туберкулеза считались изониазид и рифампицин, однако успех лечения зависел от строгого соблюдения шестимесячного курса приема лекарств, включающего несколько ежедневных доз. Однако у многих пациентов по различным причинам не выдерживался курс, что приводило к снижению дозирования противотуберкулёзных препаратов, что в свою очередь провоцирует развитие резистентности у микобактерий. Данный факт означает необходимость разработки новых противотуберкулезных лекарственных средств Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулёзных соединений. Механизм действия Бедаквилин обладает бактерицидным действием. Оно обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфатсинтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки. Бедаквилин является первым представителем нового класса препаратов под названием диарилхинолины. Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в т.ч. с множественной, широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90 0,06 мкг/мл) В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный эффект. Фармакокинетика Лекарственное средство принимается перорально. Замечено, что оно лучше усваивается, когда принимается вместе с едой (в результате чего концентрация ЛС в сыворотке крови повышается примерно в два раза). Препарат метаболизируется в печени. ЛС широко распределяется в организме, в особенности в тканях, а связывание с белком плазмы составляет >99.9%. Бедаквилин медленно метаболизируется и терминальный период его полувыведения составляет примерно 5.5 месяцев. Взаимодействие с другими ЛС Бедаквилин не следует назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 , фермента печени, ответственного за окислительный метаболизм препарата. Совместное применение с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, приводит к снижению AUC препарата на 52% Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект. Совместное применение с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению AUC на 22% и, возможно, к увеличению частоты побочных эффектов. Поскольку бедаквилин также может удлинять интервал QT, следует избегать использования других препаратов, удлиняющих интервал QT. К другим лекарствам от туберкулеза, которые могут удлинять интервал QT, относятся фторхинолоны и клофазимин. Побочное действие Наиболее частыми побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боль в суставах и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение о повышенном риске смерти и аритмий , поскольку оно может продлить электрический интервал сердца (QT), блокируя калиевый канал hERG . Каждый, кто принимает бедаквилин, должен пройти мониторинг с исходной и повторной ЭКГ . Если у человека QTcF> 500 мс или значительная желудочковая аритмия, следует отменить бедаквилин и другие препараты, удлиняющие интервал QT Противопоказания Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность. Ограниченное применение: пациенты с кардиологическими патологиями и патологиями печени. Деламанид Относится к классу препаратов нитроимидазола Механизм действия: Деламанид ингибирует синтез микобактериальной клеточной стенки посредством нарушения биосинтеза метокси-миколевой и кето-миколевой кислот. Препарат очень эффективен против внутриклеточной МБТ в макрофагах человека. Деламанид оказывает сильное бактерицидное действие против МБТ. Фармакокинетика Лекарственное средство принимается перорально. Аналогично Бедаквилину, всасывание улучшается, если ЛС принимается вместе с едой. Препарат метаболизируется в печени. Период полувыведения - составляет 38 часов. Метаболизируется ферментами цитохрома (CYPA4) Метаболиты регулируются альбумином плазмы. Побочное действие Наиболее частыми (>10.0% пациентов) нежелательными реакциями при применении деламанида являются тошнота, рвота и головокружение . Другие важные нежелательные реакции это тревога, парестезия и тремор. Удлинение интервала QTс наблюдалось среди пациентов получающих деламанид, но клинические последствия данного явления на более широкой популяции пациентов не известны. Менее частой, но потенциально серьезной реакцией, связанной с деламанидом является гипоальбуминемия (особенно ниже 2.8 г/л) и/или гипокалиемия, являющаяся основным фактором в удлинении интервала QTс. Противопоказания Известная гиперчувствительность к препарату ЭКГ показывающая QTcF > 500 мс (постоянно); история синкопальных эпизодов, желудочковой аритмии или тяжелой ишемической болезни сердца, сывороточный альбумин < 2.8 g/dL); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность. Ограниченное применение: пациенты с кардиологическими патологиями и патологиями печени. Особые указания при назначении Бедквилина и Деламанида Перед началом терапии препаратом и через 2, 4,8,12 и 24 недели лечения необходимо проведение электрокардиографичекого исследования для динамического контроля за интервалом QT. Перед началом терапии препаратом необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Следует проводить мониторинг функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) в начале лечения, ежемесячно во время лечения и по необходимости после него. Деламанид противопоказан пациентам с уровнем альбумина <2.8 г/л. Уровень альбумина следует определять в начале и в течение лечения, а также корректировать его при необходимости. Проблемы, связанные с новыми ЛС Деламанид – один из наиболее дорогостоящих препаратов, используемых для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. При покупке через Глобальную службу обеспечения противотуберкулезными препаратам (механизм закупок противотуберкулезных препаратов и диагностических средств, действующий в рамках Агентства ООН), его цена составляет $1700 за шестимесячный курс лечения ($283 в месяц). Полный 20-месячный курс лечения для одного пациента может стоить от $8 000 до $12 000. Высокая цена тормозит расширение применения препарата: хотя деламанид был условно одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в апреле 2014 года, по состоянию на конец августа 2019 года только 2 902 человека когда-либо проходили лечение с его применением. Аналогичная ситуация наблюдалась и бедаквилином в начале 2020 года. Благотворительная организация «Врачи без границ» проводила протесты по поводу слишком высокой цены за курс лечения. В начале июля 2020 года фармкорпорация согласилась опустить цену на препарат до $1,5 за ежедневную дозу. Проблема осталась лишь в том, чтобы государства обеспечили его распространение и надлежащее использование. Спасибо за внимание!
