Загрузил Екатерина Мацкевич

Новые противотуберкулезные ЛС

Реклама
Новые Противотуберкулезные ЛС:
Бедаквилин и деламанид
Подготовила: Мацкевич Екатерина, 5 гр
Устойчивость к медикаментозному лечению
По мере развития методов лечения туберкулёза у Mycobacterium tuberculosis развивалась резистентность
к различным препаратам. На сегодняшний день различают:
Монорезистентность: устойчивость только к одному противотуберкулезному препарату первой линии.
Полирезистентность: устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первой линии,
отличному как от изониазида, так и от рифампицина.
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ): устойчивость по меньшей мере к изониазиду
и рифампицину одновременно.
Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ): устойчивость к любым фторхинолонам и по меньшей мере
к одному из трех инъекционных препаратов второй линии (капреомицину, канамицину и амикацину) в
дополнение к множественной лекарственной устойчивости.
Наиболее эффективными препаратами для лечения туберкулеза считались
изониазид и рифампицин, однако успех лечения зависел от строгого
соблюдения шестимесячного курса приема лекарств, включающего
несколько ежедневных доз.
Однако у многих пациентов по различным причинам не выдерживался
курс, что приводило к снижению дозирования противотуберкулёзных
препаратов, что в свою очередь провоцирует развитие резистентности у
микобактерий.
Данный факт означает необходимость разработки новых
противотуберкулезных лекарственных средств
Бедаквилин
относится к группе
диарилхинолинов — новому классу
противотуберкулёзных соединений.
Механизм действия
Бедаквилин обладает бактерицидным действием. Оно
обусловлено специфическим ингибированием протонной
помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфатсинтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе
клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение
синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как
результат, к гибели микробной клетки.
Бедаквилин является первым представителем нового класса
препаратов под названием диарилхинолины.
Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных
и лекарственно-устойчивых (в т.ч. с множественной, широкой
лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с
минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне
≤0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90 0,06 мкг/мл)
В низких концентрациях бедаквилин может проявлять
бактериостатический эффект и потенцировать риск развития
резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный
эффект.
Фармакокинетика
Лекарственное средство принимается перорально. Замечено,
что оно лучше усваивается, когда принимается вместе с едой (в
результате чего концентрация ЛС в сыворотке крови повышается
примерно в два раза). Препарат метаболизируется в печени. ЛС
широко распределяется в организме, в особенности в тканях, а
связывание с белком плазмы составляет >99.9%. Бедаквилин
медленно метаболизируется и терминальный период его
полувыведения составляет примерно 5.5 месяцев.
Взаимодействие с другими ЛС
Бедаквилин не следует назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые
являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 , фермента печени,
ответственного за окислительный метаболизм препарата. Совместное применение с
рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, приводит к снижению AUC препарата на 52%
Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект.
Совместное применение с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, приводит к
увеличению AUC на 22% и, возможно, к увеличению частоты побочных эффектов.
Поскольку бедаквилин также может удлинять интервал QT, следует избегать использования
других препаратов, удлиняющих интервал QT. К другим лекарствам от туберкулеза, которые
могут удлинять интервал QT, относятся фторхинолоны и клофазимин.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боль в суставах
и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение о повышенном риске смерти и
аритмий , поскольку оно может продлить электрический интервал сердца (QT), блокируя калиевый
канал hERG . Каждый, кто принимает бедаквилин, должен пройти мониторинг с исходной и повторной
ЭКГ . Если у человека QTcF> 500 мс или значительная желудочковая аритмия, следует отменить
бедаквилин и другие препараты, удлиняющие интервал QT
Противопоказания
Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное
вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная
недостаточность.
Ограниченное применение: пациенты с кардиологическими патологиями и патологиями
печени.
Деламанид
Относится к классу препаратов нитроимидазола
Механизм действия:
Деламанид ингибирует синтез микобактериальной
клеточной стенки посредством нарушения биосинтеза
метокси-миколевой и кето-миколевой кислот. Препарат
очень эффективен против внутриклеточной МБТ в
макрофагах человека. Деламанид оказывает сильное
бактерицидное действие против МБТ.
Фармакокинетика
Лекарственное средство принимается перорально. Аналогично
Бедаквилину, всасывание улучшается, если ЛС принимается
вместе с едой. Препарат метаболизируется в печени. Период
полувыведения - составляет 38 часов. Метаболизируется
ферментами цитохрома (CYPA4)
Метаболиты регулируются альбумином плазмы.
Побочное действие
Наиболее частыми (>10.0% пациентов) нежелательными реакциями при применении
деламанида являются тошнота, рвота и головокружение . Другие важные нежелательные
реакции это тревога, парестезия и тремор. Удлинение интервала QTс наблюдалось среди
пациентов получающих деламанид, но клинические последствия данного явления на более
широкой популяции пациентов не известны.
Менее частой, но потенциально серьезной реакцией, связанной с деламанидом является
гипоальбуминемия (особенно ниже 2.8 г/л) и/или гипокалиемия, являющаяся основным
фактором в удлинении интервала QTс.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к препарату
ЭКГ показывающая QTcF > 500 мс (постоянно);
история синкопальных эпизодов, желудочковой аритмии или тяжелой ишемической болезни сердца,
сывороточный альбумин < 2.8 g/dL);
детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность.
Ограниченное применение: пациенты с кардиологическими патологиями и патологиями печени.
Особые указания при назначении
Бедквилина и Деламанида
Перед началом терапии препаратом и через 2, 4,8,12 и 24 недели лечения необходимо
проведение электрокардиографичекого исследования для динамического контроля за
интервалом QT.
Перед началом терапии препаратом необходимо провести оценку концентрации калия,
магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от
нормальных значений.
Следует проводить мониторинг функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) в начале лечения,
ежемесячно во время лечения и по необходимости после него.
Деламанид противопоказан пациентам с уровнем альбумина <2.8 г/л. Уровень альбумина
следует определять в начале и в течение лечения, а также корректировать его при
необходимости.
Проблемы, связанные с новыми ЛС
Деламанид – один из наиболее дорогостоящих препаратов, используемых для лечения
лекарственно-устойчивого туберкулеза. При покупке через Глобальную службу обеспечения
противотуберкулезными препаратам (механизм закупок противотуберкулезных препаратов и
диагностических средств, действующий в рамках Агентства ООН), его цена составляет $1700 за
шестимесячный курс лечения ($283 в месяц). Полный 20-месячный курс лечения для одного
пациента может стоить от $8 000 до $12 000.
Высокая цена тормозит расширение применения препарата: хотя деламанид был условно одобрен
Европейским агентством по лекарственным средствам в апреле 2014 года, по состоянию на конец
августа 2019 года только 2 902 человека когда-либо проходили лечение с его применением.
Аналогичная ситуация наблюдалась и бедаквилином в начале 2020 года. Благотворительная
организация «Врачи без границ» проводила протесты по поводу слишком высокой цены за курс
лечения. В начале июля 2020 года фармкорпорация согласилась опустить цену на препарат до $1,5 за
ежедневную дозу. Проблема осталась лишь в том, чтобы государства обеспечили его
распространение и надлежащее использование.
Спасибо за внимание!
Скачать