МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пензенский государственный университет» (ПГУ) Медицинский институт В. И. Никольский, М. В. Никольская, А. В. Климашевич, А. В. Герасимов СИНДРОМ ЖЕЛТУХИ Учебное пособие Пенза Издательство ПГУ 2015 УДК 616.36 – 008.51 Н64 Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии им. Н. И. Атясова Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева А. Н. Беляев; доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой хирургии, эндоскопии и онкологии Пензенского института усовершенствования врачей Министерства здравоохранения РФ А. С. Ивачев Н64 Никольский, В. И. Синдром желтухи : учеб. пособие / В. И. Никольский, М. В. Никольская, А. В. Климашевич, А. В. Герасимов. – Пенза : Изд-во ПГУ, 2015. – 200 с. ISBN 978-5-906796-80-6 Представлена современная классификация заболеваний, сопровождающихся синдромом желтухи. Освещены основные моменты клиники, диагностики и лечения патологии, сопровождающейся развитием желтухи. Пособие полностью соответствует рабочей программе дисциплин, изучаемых на курсе хирургических, инфекционных болезней и терапии. Издание предназначено для студентов старших курсов медицинских вузов. УДК 616.36 – 008.51 Рекомендовано к изданию методической комиссией Медицинского института Пензенского государственного университета ISBN 978-5-906796-80-6 © Пензенский государственный университет, 2015 © В. И. Никольский, М. В. Никольская, А. В. Климашевич, А. В. Герасимов, 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ Предисловие ............................................................................................. 5 Глава 1. Анатомия и физиология печени ........................................... 1.1. Анатомия печени и желчевыводящих путей ......................... 1.2. Физиология печени .................................................................. 1.3. Патологическая физиология синдрома желтухи .................. 6 6 17 21 Глава 2. Диагностика желтух................................................................ 2.1. Основные симптомы и синдромы при болезнях печени ....................................................................... 2.2. Лабораторные методы исследования ..................................... 2.3. Инструментальные методы исследования............................. 2.4. Дифференциальный диагноз ................................................... 27 28 31 37 48 Глава 3. Надпеченочные (гемолитические) желтухи....................... 54 3.1. Наследственные гемолитические анемии.............................. 55 3.2. Приобретенные гемолитические анемии ............................... 56 Глава 4. Печеночные (паренхиматозные) желтухи .......................... 64 4.1. История изучения вирусных гепатитов ................................. 64 4.2. Вирусный гепатит А ................................................................ 69 4.3. Вирусный гепатит Е ................................................................. 73 4.4. Вирусный гепатит В ................................................................. 77 4.4.1. Острый гепатит В ............................................................. 77 4.4.2. Хронический гепатит В ................................................... 90 4.5. Вирусный гепатит D ................................................................ 97 4.6. Вирусный гепатит С ................................................................. 103 4.6.1. Хронический гепатит С ................................................... 106 4.7. Аутоиммунный гепатит ........................................................... 111 4.8. Алкогольная болезнь печени .................................................. 113 4.9. Лекарственный гепатит ........................................................... 117 4.10. Пигментные гепатозы ............................................................ 121 Глава 5. Подпеченочные (механические) желтухи........................... 126 5.1. История проблемы ................................................................... 126 5.2. Лечебно-диагностический алгоритм для больных с механической желтухой ........................................ 132 3 5.3. Хирургическое лечение больных с механической желтухой .............................................................. 134 5.3.1. Наружное дренирование желчевыводящих путей ........ 135 5.3.2. Наружно-внутреннее дренирование билиарного тракта ............................................................................................ 146 5.3.3. Внутреннее дренирование билиарного тракта .............. 148 5.3.4. Радикальные хирургические вмешательства у больных с механической желтухой ....................................... 157 Список литературы ................................................................................ 177 Приложения ............................................................................................. 182 4 ПРЕДИСЛОВИЕ Желтухи на протяжении многих лет остаются актуальной клинической проблемой: увеличивается заболеваемость вирусными и алкогольными болезнями печени, желчнокаменной болезнью, опухолями билиарной системы, протекающими с резко выраженной гипербилирубинемией. Дифференциальная диагностика желтух подчас вызывает значительные трудности и требует мультидисциплинарного подхода. Вопрос о том, какая желтуха у пациента – механическая или паренхиматозная, часто ставит в тупик не только молодых врачей, но и умудренных жизненным и врачебным опытом специалистов. А от правильного решения этого вопроса зависит не только выбор оптимальной тактики лечения (оперировать или не оперировать больного?), но и жизнь пациента. Важность разбора синдрома желтухи представляет интерес еще и потому, что, кроме хирургической патологии, некоторые терапевтические и инфекционные заболевания протекают с желтухой (гемолитическая желтуха, циррозы печени, вирусные гепатиты, болезни крови). Поэтому проблема желтух нуждается в подробном рассмотрении с участием специалистов различного профиля – хирургов, терапевтов, инфекционистов. Итак, что же такое желтуха? Желтуха – это клинический и биохимический признак повышения концентрации билирубина в сыворотке крови. Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Многие годы желтухи подразделяли на гемолитическую, паренхиматозную и механическую. Углубление знаний об образовании и обмене билирубина в последнее время способствовало распространению патогенетической классификации, согласно которой выделяют надпеченочную, печеночную и подпеченочную желтухи. Бурное развитие в последние годы современных миниинвазивных технологий лечения хирургических больных заставляет во многих случаях пересмотреть лечебно-диагностические алгоритмы у пациентов с синдромом желтухи. Сведения о высокотехнологичных методах диагностики и лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей публикуются в различной специализированной научной литературе и зачастую недоступны в полном объеме студентам медицинских вузов, клиническим ординаторам и интернам. Именно эти обстоятельства заставили авторов, имеющих различные медицинские специальности, объединить свои усилия для написания учебного пособия «Синдром желтухи». 5 Глава 1 АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ 1.1. Анатомия печени и желчевыводящих путей Печень – один из наиболее крупных органов человеческого тела, играющий важную роль в пищеварении и обмене веществ. Трудно назвать другой орган с таким разнообразием функций, каким обладает печень. Относительные размеры и масса печени подвержены значительным колебаниям в зависимости от возраста. Масса печени взрослого человека − 1300–1800 г. Печень новорожденных и детей первого месяца жизни занимает 1/2 или 1/3 брюшной полости, составляя в среднем 1/18 массы тела, а у взрослых − лишь 1/36 массы тела. Развитие печени и желчных протоков. Печень закладывается в виде полого выпячивания энтодермы передней (двенадцатиперстной) кишки на 3-й неделе внутриутробного развития. Выпячивание разделяется на две части – печеночную и билиарную. Печеночная часть состоит из бипотентных клеток-предшественниц, которые затем дифференцируются в гепатоциты и дуктальные клетки, образующие ранние примитивные желчные протоки – дуктальные пластинки. При дифференцировке клеток в них изменяется тип цитокератина. В норме быстрорастущие клетки печеночной части выпячивания энтодермы перфорируют смежную мезодер-мальную ткань (поперечную перегородку) и встречаются с растущими в ее направлении капиллярными сплетениями, исходящими из желточной и пупочной вен. Из этих сплетений в дальнейшем образуются синусоиды. Билиарная часть выпячивания энтодермы, соединяясь с пролиферирующими клетками печеночной части и с передней кишкой, образует желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки. Желчь начинает выделяться приблизительно на 12-й неделе внутриутробного развития. Из мезодермальной поперечной перегородки образуются гемопоэтические клетки, клетки Купффера и клетки соединительной ткани. У плода печень выполняет в основном функцию гемопоэза, которая в 6 последние два месяца внутриутробной жизни затухает, и к моменту родов в печени остается только небольшое количество гемопоэтических клеток. Границы печени. Печень покрыта брюшиной со всех сторон, за исключением ворот и части задней поверхности. Паренхима органа прикрыта тонкой прочной фиброзной оболочкой (глиссонова капсула), которая входит в паренхиму органа и разветвляется в ней. Печень расположена непосредственно под диафрагмой в правом верхнем отделе брюшной полости, небольшая часть органа у взрослого человека заходит влево от средней линии. Орган имеет устойчивые ориентиры по отношению к скелету, которые используют при определении границ (рис. 1.1). Верхняя граница правой доли проходит на уровне V ребра до точки, расположенной на 2 см медиальнее правой среднеключичной линии (на 1 см ниже правого соска). Верхняя граница левой доли проходит по верхнему краю VI ребра до точки пересечения с левой среднеключичной линией (на 2 см ниже левого соска). В этом месте печень отделяется от верхушки Рис. 1.1. Скелетотопия печени сердца только диафрагмой. Нижний край печени проходит наискось, поднимаясь от хрящевого конца IX ребра справа к хрящу VIII ребра слева. По правой среднеключичной линии он расположен ниже края реберной дуги не более чем на 2 см. Нижний край печени пересекает срединную линию тела примерно посередине расстояния между основанием мечевидного отростка и пупком, а левая доля заходит лишь на 5 см за левый край грудины. Различают правосторонний и левосторонний варианты положения печени (рис. 1.2). При правостороннем положении печень лежит почти вертикально и имеет сильно развитую правую долю и уменьшенную левую. В некоторых случаях весь орган не переходит за среднюю линию, располагаясь в правой половине брюшной полости. При левостороннем положении печень располагается в горизонтальной плоскости, имеет хорошо развитую левую долю, иногда 7 заходящую даже за селезенку. Эти варианты положения необходимо учитывать при проведении сканирования и УЗИ органа. Диафрагма Эпигастрий Подвздошная кость Рис. 1.2. Варианты расположения печени в брюшной полости Печень удерживается в своем положении за счет связок брюшины и внутрибрюшного давления, которое создается напряжением мышц брюшной стенки. Сегментарное строение печени. По внешнему строению печень разделяют на неодинаковые по величине правую и левую доли. На верхней выпуклой поверхности границей между долями служит место прикрепления серповидной связки, на нижней поверхности границей являются левая и правая продольные борозды (рис. 1.3–1.5). Рис. 1.3. Печень (вид спереди) 8 Рис. 1.4. Печень (вид сзади) Рис. 1.5. Печень (вид снизу) Правая доля почти в шесть раз крупнее левой; в ней выделяют два небольших сегмента: хвостатую долю на задней поверхности и квадратную долю на нижней поверхности. Правая и левая доли разделяются спереди складкой брюшины, так называемой серповидной связкой, сзади – бороздой, в которой проходит венозная связка, и снизу – бороздой, в которой находится круглая связка. В переднем отделе углубления на нижней поверхности правой доли печени расположен желчный пузырь. В глубокой поперечной борозде на нижней поверхности правой доли находятся ворота печени. Через ворота в печень входят печеночная артерия и портальная вена с сопровождающими их нервами, выходят общий печеночный желчный проток, лимфатические сосуды (рис. 1.6). 9 Круглая связка печение (облитерировавшая пупочная вена) Ооблитерировавший венозный проток (Tig.venosum) Рис. 1.6. Топография сосудов и желчных протоков ворот печени (по Agur A. M. R., 2006) В основу анатомо-функционального деления положено учение о сегментарном строении печени. Долей, сектором, сегментом принято называть участки печени различной величины, имеющие обособленное крово- и лимфообращение, иннервацию и отток желчи. В печени разветвляются воротная вена, печеночная артерия, желчные протоки и печеночные вены. Ход ветвей воротной вены, печеночной артерии и желчного протока внутри органа относительно совпадает. Эти сосуды и желчные протоки принято называть глиссоновой, или портальной, системой, в отличие от печеночных вен, которые называются кавальной системой. Сегментарное деление печени прово- 10 дят по портальной и кавальной системам. Деление печени по портальной системе чаще используется в хирургической практике, так как имеет больше анатомических обоснований (рис. 1.7). Рис. 1.7. Сегменты печени (по Coinand) Сегмент – это часть печени, соответствующая крупной ветви воротной вены, сопровождающим ее ветвям печеночной артерии и желчным протоком. Зоны воротного и артериального кровоснабжения правых и левых отделов печени, а также пути оттока желчи правой и левой сторон не перекрываются. Левый медиальный сектор соответствует сегменту IV, в правом переднем секторе находятся сегменты V и VIII, в правом заднем – VI и VII, в левом латеральном – II и III. Между крупными сосудами этих сегментов нет анастомозов, но на уровне синусоидов они сообщаются. Сегмент I соответствует хвостатой доле и изолирован от других сегментов, так как он не снабжается кровью непосредственно из основных вет- 11 вей воротной вены, а кровь из него не оттекает ни в одну из трех печеночных вен. Приведенная выше функциональная анатомическая классификация позволяет правильно интерпретировать данные рентгенологического исследования и имеет большое значение при резекции печени. Анатомия кровеносного русла печени весьма вариабельна, что подтверждается данными спиральной компьютерной томографии (СКТ) и магнитно-резонансного реконструирования (рис. 1.8). Рис. 1.8. Кровеносные сосуды печени (по Scandalakis J. E., 2003) Кровеносные сосуды. Кровь поступает в печень из воротной вены (2/3 объема) и печеночной артерии (1/3 объема). Однако значение печеночной артерии для жизнедеятельности печени велико, так как артериальная кровь богата кислородом. Артериальное кровоснабжение печени осуществляется из общей печеночной артерии (a. hepatica communis). Ее длина 3–4 см, диаметр 0,5–0,8 см. Печеночная артерия непосредственно над привратником, не доходя 1–2 см до общего протока, делится на a. gastroduodenalis и a. hepatica propria. Собственная печеночная 12 артерия (a. hepatica propria) проходит вверх в печеночно-двенадцатиперстной связке, при этом она располагается влево и несколько глубже общего желчного протока и впереди от воротной вены. Собственная печеночная артерия в своем начальном отделе отдает ветвь – правую желудочную артерию, и, прежде чем вступить в ворота печени или непосредственно в воротах, делится на правую и левую ветви. В некоторых случаях от печеночной артерии отходит ветвь к квадратной доле печени. Обычно левая печеночная артерия кровоснабжает левую, квадратную и хвостатую доли печени. Правая печеночная артерия снабжает в основном правую долю печени и дает артерию к желчному пузырю. Венозная система печени представлена приводящими и отводящими кровь венами. Основной приводящей веной является воротная. Отток крови из печени происходит по печеночным венам, впадающим в нижнюю полую вену. Воротная вена (v. portae) чаще всего начинается на уровне II поясничного позвонка сзади головки поджелудочной железы. В ряде случаев она располагается частично или полностью в толще паренхимы железы, имеет длину от 6 до 8 см, диаметр до 1,2 см, в ней нет клапанов. На уровне ворот печени воротная вена разделяется на правую ветвь, которая снабжает правую долю печени, и левую ветвь, снабжающую левую, хвостатую и квадратную доли. Воротная вена связана многочисленными анастомозами с полыми венами (портокавальные анастомозы). Это – анастомозы с венами пищевода и венами желудка, прямой кишки, околопупочными венами и венами передней брюшной стенки. Анастомозы играют важную роль в развитии коллатерального кровообращения при нарушениях оттока в системе воротной вены. Печеночные вены (v. hepaticae) являются отводящей сосудистой системой печени. Обычно имеются три вены: правая, средняя и левая, но их число может достигать 25. Печеночные вены впадают в нижнюю полую вену ниже того места, где она проходит через отверстие в сухожильной части диафрагмы в грудную полость. Воротная гемодинамика характеризуется постепенным перепадом от высокого давления в брыжеечных артериях до самого низкого уровня в печеночных венах. Существенно, что кровь проходит две капиллярные системы: капилляры органов брюшной полости и синусоидальное русло печени. Обе капиллярные сети соединены между собой воротной веной. Кровь брыжеечных артерий 13 под давлением 120 мм рт. ст. поступает в сеть капилляров кишечника, желудка, поджелудочной железы. Давление в капиллярах этой сети составляет 15–10 мм рт. ст. Из этой сети кровь поступает в венулы и вены, образующие воротную вену, где в норме давление не превышает 5–10 мм рт. ст. Из воротной вены кровь направляется в междольковые капилляры, оттуда попадает в систему печеночных вен и переходит в нижнюю полую вену. Давление в печеночных венах колеблется от 5 мм рт. ст. до нуля. Таким образом, перепад давления в портальном русле составляет 120 мм рт. ст. Через портальное русло у человека кровь протекает со скоростью 1,5 см/мин, что составляет почти 1/3 общего минутного объема крови человеческого организма. Функциональная морфология печени. Основной структурной единицей печени принято считать печеночную дольку. Долька на гистологических препаратах, дающих двухмерное изображение ткани, имеет вид шестиугольника, центром которого является печеночная венула (центральная вена) – начальное звено венозной системы, собирающей кровь, оттекающую от печени. По углам шестиугольника расположены портальные тракты. В портальных трактах проходят разветвления воротной вены, печеночной артерии, желчного протока, лимфатических сосудов и нервов (рис. 1.9). В Ж А Рис. 1.9. Микроскопия портального тракта 14 Портальные тракты не принадлежат ни к одной конкретной дольке, так как они расположены по углам шестигранника, и каждый портальный тракт относится к трем долькам, между которыми он проходит. Дольки отделены друг от друга прослойками соединительной ткани, которые у человека развиты слабо, и поэтому не имеют четких границ. Паренхима долек образована радиально расположенными вокруг центральной вены печеночными балками, представляющими пластинчатые образования толщиной в одну клетку. Проникая через терминальную пластинку гепатоцитов, отделяющую паренхиму долек от портального поля, портальная вена и печеночная артерия отдают свою кровь синусоидам. Синусоиды впадают в центральную вену дольки. В месте впадения венулы в синусоид и синусоидов в центральную вену расположены наружный и внутренний гладкомышечные сфинктеры, которые регулируют приток крови в дольку. Желчевыводящая система. Желчь, вырабатываемая гепатоцитами, проходит через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает в себя желчные канальцы, желчные проточки и желчные протоки. Начальным звеном являются межклеточные желчные канальцы, образованные билиарными полюсами двух и более смежных гепатоцитов. Желчные канальцы не имеют собственной стенки, ею служат цитоплазматические мембраны гепатоцитов. Межклеточные желчные канальцы, сливаясь друг с другом, образуют более крупные перилобулярные желчные проточки (холангиолы, терминальные дуктулы, канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Холангиолы впадают в междольковые желчные протоки (дукты, холанги). Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными септальными протоками. На нижней поверхности печени в области поперечной борозды левый и правый желчные протоки соединяются, образуя общий печеночный проток. Последний, сливаясь с пузырным протоком, впадает в общий желчный проток длиной 8–12 см. Общий желчный проток открывается в просвет двенадцатиперстной кишки в области большого дуоденального сосочка. Дистальный конец общего желчного протока расширен, в его стенке имеется слой гладкой мускулатуры – сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы Одди (рис. 1.10). 15 Рис. 1.10. Желчевыводящие протоки и протоки поджелудочной железы (по Agur A. M. R., 2006) Наиболее вероятные места окклюзии желчевыводящей системы представлены на рис. 1.11. 16 , , Рис. 1.11. Наиболее вероятные места окклюзии желчевыводящих протоков (по Agur A. M. R., 2006) 1.2. Физиология печени Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов. Основные функции печени: – детоксикационная; – билирубиновый (пигментный) обмен; – белково-синтетическая; – углеводный обмен; – липидный обмен; – витаминно-обменная; – участие в гемостазе; – иммунная; – желчеобразующая; – кроведепонирующая. 17 Белковый обмен. Печень играет важную роль в обмене аминокислот организма, принимает участие в синтезе белков (в том числе протеинов плазмы), процессах переаминирования и дезаминирования аминокислот, образовании глутатиона, синтеза коллагена. Печень – единственное место синтеза альбуминов, фибриногена, протромбина, проконвертина, проакцелирина. Основная масса альфаглобулинов, значительная часть бета-глобулинов, гепарина, ферментов также образуется в печени. Синтез гамма-глобулинов осуществляется преимущественно плазматическими клетками и звездчатыми ретнкулоэндотелиоцитами. Кроме синтеза протеинов, в печени осуществляются все этапы их расщепления до образования мочевины, катаболизм нуклеопротеидов с их расщеплением до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Печень принимает участие в синтезе важнейших компонентов свертывающей системы крови. Углеводный обмен. Печени принадлежит центральная роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Среди них особенно важны превращения галактозы в глюкозу, фруктозы в глюкозу, синтез и распад гликогена, глюконеогенез, образование глюкуроновой кислоты. В основе нарушений обмена углеводов при болезнях печени лежат повреждения митохондрий, что ведет к угнетению окислительного фосфорилирования. Жировой обмен. Печень осуществляет ведущую роль в обмене липидов – нейтральных жиров, жирных и желчных кислот, фосфолипидов, холестерина. Обмен липидов тесно связан с холеретической и желчевыделительной функциями печени. Желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике, активизации ферментов, в других процессах. Частым проявлением нарушения обмена липидов в печени является ее ожирение. Одна из основных причин накопления жира – нарушение синтеза липопротеинов, для нормального образования которых необходимы белки, фосфолипиды, АТФ. К липотропным факторам, обеспечивающим синтез липопротеинов, относятся вещества, являющиеся источником метильных групп либо участвующие в их синтезе, а также холин. Обмен билирубина. Гемоглобин состоит из двух основных частей: гема и глобина. При гемолизе эритроцитов глобин распадается на аминокислоты, а из гема в клетках ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) в костном мозге, в селезенке и в купферовских клетках образуется билирубин (рис. 1.12). 18 Эритроцит РЭС св Почка Печень Тонкая кишка Толстый кишечник Рис. 1.12. Обмен билирубина Основная часть (около 80 %) билирубина создается за счет распадающихся эритроцитов. За сутки распадается приблизительно 1 % циркулирующих эритроцитов. В костном мозге из гемоглобина, а также из некоторых протеинов, содержащих гем (гемоглобин, цитохромы и др.), образуется шунтовой билирубин (5–20 %). В общей сложности за сутки образуется от 100 до 300 мг свободного билирубина. Свободный билирубин циркулирует с кровью, он нерастворим в воде и транспортируется альбумином в печень. Свободный билирубин называют еще «непрямым», так как он дает положительную реакцию Ван ден Берга только при добавлении диазореактива Эрлиха. На синусоидальном полюсе гепатоцита он отделяется от носителя и движется через мембрану гепатоцита с помощью специального транспортного фермента лигандина. В печеночной клетке свободный билирубин в результате активного процесса с участием АТФ связывается с глюкуроновой кислотой, образуя моно- и диглюкурониды, которые транспортируются к билиарному полюсу. Связанный (прямой) билирубин с желчью выделяется в желчные протоки. В кишечнике из него образуется уробилиноген, часть которого возвращается в печень и расщепляется, а основное количество, претерпевая дальнейшие превращения, выделяется с калом в виде стеркобилина и с мочой в виде уробилиногена. Детоксикационная и клиренсная функции. Обезвреживающая функция печени осуществляется: 1) путем включения токсических веществ в синтез безвредных для организма соединений (например, аммиак – в мочевину или нуклеиновые кислоты); 19 2) окислительными процессами (дегидрирование этанола под действием алкогольдегидрогеназы); 3) восстановительными процессами (нитросоединения превращаются в аминосоединения); 4) путем гидролиза (лекарственные вещества); 5) путем конъюгации с различными обезвреживающими веществами, глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, таурином; цистеином, уксусной кислотой; 6) путем метилирования (производные пурина). Печень участвует в обезвреживании ряда эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступивших извне. Окислительные процессы нейтрализуют ароматические углеводороды, некоторые стероидные гормоны. Восстановительные реакции обезвреживают многочисленные нитросоединения. Важнейшей реакцией детоксикации является конъюгация, ведущая к инактивации или повышению растворимости и ускоренному выведению образующихся токсических продуктов. Обезвреживание, как правило, происходит за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотой. Химический клиренс крови может осуществляться путем избирательного поглощения вещества из крови и выделения его из организма желчью без химических превращений. Стероидные гормоны образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Инактивация серотонина и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием высокоактивной моноаминоксидазы (МАО) и гистаминазы. Печень метаболизирует почти все витамины, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение. Все метаболические процессы в органе осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах соответствующим ферментам. Их синтез является одной из важнейших функций печени. В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь разрушения ферментов состоит в их прижизненной термической инактивации. Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь, выполняя в ней определенные специфические функции. К ним относятся холинэстераза, псевдохолинэстераза, церулоплазмин, прокоагулянты и частично коагулянты. Индикаторные ферменты выполняют определенные внутриклеточные функции. В зависимости от расположения в клетке выделяют цитоплазматические (ЛДГ, АлАТ), митохондриальные (глутаматдегидрогеназа) энзимы и ферменты, встречающиеся в обоих клеточных компартментах 20 (AcAT, малатдегидрогеназа). Экскреторные ферменты образуются в печени и частично в других органах. Как правило, экскреторные ферменты в физиологических условиях выделяются с желчью. К ним относятся лейцинаминопептидаза, бета-глюкуронидаза, 5-нуклеотидаза, щелочная фосфатаза. По локализации ферменты делятся на универсально распространенные и специфические. Распространенные повсеместно можно определить в печени и в других органах (аминотрансферазы, фруктозо-1,6-дифосфатальдолаза). Максимальная активность печеночноспецифических (органоспецифических) ферментов выявляется в печени (урокиназа, аргиназа, холинэстераза, орнитинкарбонилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа). Выделяют также клеточноспецифические ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, аденозинтрифосфатаза), органеллоспецифические ферменты, являющиеся маркерами отдельных органелл гепатоцита (АлАТ, AcAT, альдолаза, ЛДГ, лейцинаминопептидаза, цитохромоксидаза, глюкозо-6-фосфатаза). 1.3. Патологическая физиология синдрома желтухи Желтуха – синдром, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по желтушному окрашиванию кожи, слизистых оболочек и склер. Желтушное окрашивание кожи и склер появляется, когда уровень билирубина, по крайней мере в два раза, превышает верхнюю границу нормы. Выделяют различные оттенки желтушного окрашивания: шафраново-желтый − характерный для печеночной желтухи; лимонно-желтый − при гемолитических процессах; темно-оливковый − при длительной внутри- и внепеченочной билиарной обструкции. Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. В отечественной литературе приняты термины: надпеченочная, печеночная и подпеченочная желтухи. Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Практически это всегда гемолиз, внутрисосудистый или внутриклеточный, с повышением непрямого (несвязанного) билирубина в крови и увеличением стеркобилиногена в моче и кале (рис. 1.13). Параллельно обычно развиваются ретикулоцитоз и анемия. При хроническом гемолизе образуются пигментные конкременты в желчевыводящих путях. 21 Рис. 1.13. Обмен билирубина при надпеченочной желтухе (по Подымовой С. Д., 1998) Другими, редкими причинами повышенного образования билирубина и желтухи могут быть инфаркты различных органов (чаще легких) и обширные гематомы. Печеночная желтуха может быть обусловлена изолированным или комбинированным нарушением захвата, связывания и выведения билирубина (рис. 1.14). Нарушение захвата билирубина имеет в своей основе затрудненное отщепление его от альбумина плазмы и соединение с цитоплазматическими протеинами. Эти нарушения установлены при лечении некоторыми медикаментами, в частности антигельминтными препаратами, выражаются в повышении уровня непрямого билирубина, исчезают после прекращения лечения. 22 Рис. 1.14. Обмен билирубина при печеночной желтухе (по Подымовой С. Д., 1998) Нарушения связывания билирубина обусловлены недостаточностью глюкуронилтрансферазы. Они могут быть врожденными (желтуха новорожденных, синдром Жильбера) или приобретенными (гепатит, цирроз) и сопровождаются повышением уровня непрямого билирубина в крови. Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение уровня прямого (связанного) билирубина в крови и его появление в моче. Эти нарушения многообразны, они включают и изменения проницаемости печеночных клеток, и разрывы желчных канальцев вследствие некроза печеночных клеток, и закупорку внутрипеченочных желчных канальцев густой желчью в результате деструкции и воспаления. Все эти нарушения могут вести к регургитации желчи обратно в синусоиды. Параллельно в большей или меньшей степени задерживаются и другие компоненты желчи; можно обнаружить высокий уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот. Для обозначения этих нарушений широко используется термин «холестаз». В случае, когда внепеченочные желчевыводящие пути не поражены, речь идет о внутрипеченочном холестазе. 23 Выведение билирубина нарушается при синдроме Дабина− Джонсона, синдроме Ротора, рецидивирующей желтухе беременных, а также при разнообразных гепатитах и циррозах. В некоторых случаях развитие желтухи при острых инфекционных заболеваниях может иметь смешанный механизм развития (гемолитический и паренхиматозный), а инфекционные агенты, ее вызывающие, могут быть весьма разнообразны – от бактерий и вирусов до простейших и грибов. Подпеченочная желтуха является по существу холестатической, но препятствие оттоку желчи находится во внепеченочных желчевыводящих путях. Причинами подпеченочных (механических) желтух могут быть: камни желчного пузыря и желчевыводящих протоков; стриктуры, доброкачественные и злокачественные поражения протоков; заболевания поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (опухоли, аномалии развития, дивертикулы). Характерно повышение уровня прямого билирубина, щелочной фосфатазы и желчных кислот (рис. 1.15). Рис. 1.15. Обмен билирубина при подпеченочной желтухе (по Подымовой С. Д., 1998) 24 Говоря о механизме развития желтухи, необходимо остановиться на образовании и транспорте билирубина. Печень человека выделяет желчные пигменты в виде билирубина, который, как известно, образуется из гемоглобина при физиологическом и патологическом гемолизе. При распаде красных кровяных телец образуется глобин и содержащий железо гемин. От гемина отщепляется железо, а остаток, после присоединения воды, превращается в билирубин. Образование билирубина происходит как в печени, так и вне нее. Вне печени этим заведует ретикуло-эндотелиальная ткань. В нормальных условиях выделение билирубина происходит печеночным эпителием в просвет желчных капилляров. В патологических условиях (при желтухе) билирубин выделяется почками. Билирубин, поступающий с желчью в кишечник, переходит там в мезобилирубин, затем в уробилиноген и, наконец, в уробилин. Переход билирубина в уробилиновые тела совершается почти исключительно в толстой кишке путем отщепления кислорода при помощи бактерий. Часть уробилиногена в виде стеркобилина выделяется с испражнениями. Выделяется обычно 10–12 % уробилина, 30−40 % всасывается кишечной стенкой, остальное – разрушается. Уробилин (уробилиноген), всосавшийся кишечной стенкой, поступает вновь с кровью воротной вены в печень, где претерпевает различные изменения: большая часть уробилина перерабатывается в другие продукты, меньшая − вновь обращается в билирубин. Небольшое количество портального уробилина переходит в неизмененном виде в желчь. Наконец, незначительная часть уробилина переходит с кровью через печень, не задерживаясь, в общее кровяное русло и выделяется затем почками с мочой. Итак, билирубин проделывает следующий, круговой путь: печень – желчные пути – кишечник – воротная вена – печень – желчные пути. Клинический интерес в основном представляет билирубин сыворотки крови, дающий прямую или непрямую реакцию. Прямой билирубин в норме содержится только в желчи, появляется в моче. Непрямой билирубин в норме содержится в сыворотке крови в количестве меньше 17 мкмоль/л, в моче не появляется. Нормальные цифры общего билирубина, определенного по методу Ван ден Берга, составляют 3,4–17,1 мкмоль/л (0,2–1 мг%), а по методу Ендрашека − 6,8–20,5 мкмоль/л (0,4–1,2 мг%). Попробуем теперь более подробно разобраться в генезе развития такого синдрома, как желтуха. При возникновении нарушения 25 циркуляции билирубина он переходит почти во все жидкости и ткани организма. В жидкостях билирубин связывается с тем же белком, что и в плазме крови, вызывая желтую окраску экссудатов и транссудатов, желудочного сока и сока поджелудочной железы, слюны, пота, слез. В тканях билирубин соединяется с эластином, и поэтому слизистые роговые оболочки, связочный аппарат, стенки крупных сосудов окрашиваются в яркий желтый цвет. Интенсивность желтой окраски кожного покрова зависит не только от уровня билирубина в плазме, но и от вида желтухи. Пигмент проникает в ткани легче всего при механической желтухе, а после ликвидации препятствия оттоку желчи быстро исчезает из крови и тканей. При паренхиматозной желтухе исчезновение желтой окраски кожного покрова происходит медленнее и «опаздывает» по отношению к уменьшающемуся количеству билирубина. Давно подмечено, что желтухи различного генеза имеют свою специфическую окраску: подпеченочная механическая желтуха – зелено-желтая; паренхиматозная – лимонно-желтая; желтуха, вызванная онкологическим поражением, – желто-черная; гемолитическая – желто-красная. Но, естественно, цвет желтухи прежде всего, зависит от количества билирубина в крови. Сам билирубин имеет апельсиново-желтую окраску, а зеленоватый оттенок зависит от окисления билирубина и превращения его в биливердин. 26 Глава 2 ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ Диагностика различных форм желтухи основывается на тщательно собранном анамнезе, анализе всех данных клинического исследования и результатах объективного обследования пациента. Анамнез имеет существенное значение для установления правильного диагноза. В анамнезе важно выяснить: наличие желтухи у родителей, что дает основание подозревать возможность врожденных заболеваний; контакт с больными желтухой, химическими веществами, а также животными; прием таких лекарств, как сульфаниламидные препараты, аминазин, метилтестостерон, и др. Длительное парентеральное питание, переливания крови, перенесенные хирургические вмешательства также могут подсказать причину желтухи. Имеет значение наличие в анамнезе операций на желчных путях, ознобов с лихорадкой (холангит), кожного зуда (признак механической природы желтухи). Географические факторы могут навести на мысль о паразитарной или вирусной природе заболевания. Врожденные морфологические и обменные нарушения, также как и воспалительные заболевания печени, чаще встречаются у детей и молодых людей. Кардиальные циррозы печени и злокачественные опухоли в большинстве случаев поражают людей пожилого возраста. Вирусным гепатитом А страдают чаще всего люди до 40 лет, а механическая желтуха различной этиологии чаще встречается в возрасте старше 40 лет. Что касается пола и связи его с характером заболевания, то здесь также наблюдаются некоторые закономерности. Так, портальный цирроз, первичный рак печени, рак поджелудочной железы чаще наблюдают у мужчин, в то время как камни общего желчного протока, билиарный цирроз и рак желчного пузыря чаще обнаруживают у женщин. Важно выяснить время появления желтухи. При остром гепатите, гемолитической желтухе, холелитиазе желтушная окраска кожи и слизистых появляется на ранних стадиях заболевания. Медленно развивающиеся симптомы: периоды слабости, анорексии и лихорадки могут быть ранним проявлением дожелтушного периода вирусного гепатита. Трудно дифференцировать быстро прогрессирующую интенсивную желтуху, определить ее принадлежность к паренхиматозной или механической. Наличие перемежающейся желтухи наводит на мысль о мелких конкрементах либо о вентильном камне холедоха. 27 2.1. Основные симптомы и синдромы при болезнях печени Основными синдромами при болезнях печени являются: – диспепсический синдром (снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, рвота); – астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, снижение работоспособности); – психоневрологические нарушения (обусловлены длительной интоксикацией и развитием токсической энцефалопатии). Чаще всего бывает астения с вегетативными расстройствами: потливостью, гиперемией кожи, приступами тахикардии. Типичны нарушения сна с периодами сонливости днем, парестезии в руках и ногах (чувство онемения, ползания мурашек), тремор пальцев, судороги икроножных мышц. При утяжелении состояния – адинамия, вялость, безразличие к окружающему; снижается память, развивается инертность мышления, склонность к детализации, обидчивость, подозрительность, пунктуальность, требование к себе особого внимания, ворчливость, склонность к истерии; – синдром гормонального дисбаланса (может наблюдаться гиперинсулинемия). Снижение концентрации тестостерона и повышение продукции эстрогенов ведет к появлению гинекомастии, тестикулярной атрофии, изменению оволосения туловища, нарушению либидо и потенции; накопление в крови эстрогенов ведет также к появлению сосудистых звездочек, яркой гиперемии ладоней (пальмарная эритема); накопление андрогенов надпочечникового происхождения приводит к аменорее и гирсутизму у женщин (рис. 2.1–2.3); Рис. 2.1. Гинекомастия 61 28 Рис. 2.2. Сосудистые звездочки на коже 69 Рис. 2.3. Пальмарная эритема 71 – чувство тяжести, ноющая боль в правом подреберье; – печеночная и желчная колика; – лихорадка (ее появление связывают с прохождением через печень кишечных бактериальных пирогенов, которые она неспособна обезвредить). Лихорадка не поддается лечению антибиотиками и проходит только при улучшении функции печени; 29 – печеночный запах (обусловлен выделением метилмеркаптана в связи с нарушением процессов деметилирования в печени); – увеличение печени и селезенки (увеличение обусловлено выраженным венозным застоем, диффузным фиброзом красной пульпы, значительным количеством артериовенозных шунтов). консистенция обоих органов достаточно плотная; – гиперспленизм (лейкопения, тромбоцитопения, анемия обусловлены: поражением ретикулоэндотелиальной системы, торможением костномозгового кроветворения, образованием антител к форменным элементам крови, повышенным разрушением эритроцитов в селезенке); – холестаз (причина – перидуктальный и перипортальный фиброз). Симптомы: зуд кожи, ксантомы и ксантелазмы (отложение холестерина в тканях), увеличение отложения меланина в коже (рис. 2.4); Рис. 2.4. Ксантелазмы и гиперпигментация кожи 62 – геморрагический синдром (вследствие нарушения синтеза факторов свертывания, а также уменьшения числа тромбоцитов появляется склонность к длительным кровотечениям, геморрагиям на коже); – портальная гипертензия (обусловлена развитием фиброза вокруг центральных вен и портальных трактов). В результате этого кровь от желудочно-кишечного тракта начинает оттекать через портокавальные анастомозы; расширяются вены пищевода, вены прямой кишки. На поверхности брюшной стенки появляются хорошо видимые подкожные вены – «голова медузы» (рис. 2.5, 2.6). 30 Рис. 2.5. Варикозное расширение вен пищевода Рис. 2.6. Варикозное расширение вен передней брюшной стенки – «голова медузы» 2.2. Лабораторные методы исследования Биохимические лабораторные тесты занимают чрезвычайно большое место в диагностике болезней печени. Они не являются строго специфичными и не обеспечивают точного диагноза, но по результатам можно сделать заключение о функциональном состоянии органа, подтвердить повреждение печени, а также судить о его тяжести. 31 В комплексе биохимических исследований важны следующие функциональные показатели: 1. Способность печени к транспорту органических анионов, которая оценивается по уровню билирубина или скорости выделения экзогенных красителей; 2. Метаболизирующая (обезвреживающая) способность печени на основании выведения лекарств, определения уровня аммиака и фенолов; 3. Синтез различных сывороточных белков. Пигментный обмен. Заключение о состоянии пигментного обмена можно дать после исследования билирубина сыворотки крови, а также билирубина и его метаболитов в моче. Чаще всего уровень билирубина определяют колориметрическим методом Ендрашика. Отдельно определяют уровень связанной фракции (прямой билирубин) и вычисляют (путем вычитания) уровень непрямого билирубина. Норма общего билирубина: 6,8–20,5 мкмоль/л (0,4–1,2 мг%), прямой билирубин – 0,86–4,3 мкмоль/л (менее 25 % от общего). Выраженность гипербилирубинемии не является характерной для какой-либо желтухи. Однако неосложненный гемолиз редко сопровождается повышением уровня билирубина сыворотки выше 85 мкмоль/л. Паренхиматозные повреждения или неполная внепеченочная обструкция конкрементами обусловливают более низкие показатели билирубина, чем раковая обструкция общего желчного протока. У больных вирусным гепатитом высокий уровень билирубина обычно наблюдается при тяжелом течении болезни. При синдроме Жильбера доля несвязанной фракции билирубина составляет 95 ± 2 % и существенно превышает содержание непрямого билирубина при всех других хронических заболеваниях печени. Обнаружение билирубина в моче указывает на заболевание печени, так как в норме моча свободна от пигмента. Большинство качественных реакций для определения билирубина в моче основано на применении различных красителей, превращающих билирубин в ярко-зеленый биливердин. Наибольшее распространение получили пробы Розина−Труссо и Харрисона−Ватсона−Хавинсона. Отсутствие билирубина в моче при желтухе предполагает наличие несвязанного билирубина в крови, ввиду того, что только связанный билирубин выделяется в мочу. Уробилиногенурия и уробилинурия имеют одинаковое практическое значение, так как это одно и то же вещество в двух формах. 32 После непродолжительного соприкосновения свежесобранной мочи с воздухом уробилиногеновые тела переходят в уробилиновые. Для обнаружения уробилина в моче используют качественную реакцию Шлезингера, количественное определение проводят с реактивом Эрлиха. Клиническое значение имеет отрицательная реакция на уробилин в моче, что свидетельствует о прекращении поступления билирубина в кишечник. У больных острым вирусным гепатитом определение уробилина в моче позволяет следить за динамикой процесса: на высоте желтухи пигменты не выделяются в мочу и кал. Появление уробилина в моче – один из ранних признаков выздоровления. Содержание уробилина в моче повышено не только при болезнях печени, но и при усиленном гемолизе, лихорадочных состояниях, активизации гнилостных процессов в кишечнике. Пробы с использованием красителей (исследование поглотительно-выделительной функции печени). Изучение скорости выделения веществ, метаболизируемых только печенью, позволяет сделать заключение о суммарной функциональной способности печени. Бромсульфалеиновая проба (БСП). Задержка бромсульфалеина в плазме соответствует тяжести поражения печени. БСП положительна у большинства больных острыми и хроническими диффузными болезнями печени. Если после перенесенного острого вирусного гепатита БСП остается положительной, это может указывать на хронизацию процесса. БСП всегда положительная при внутри- и внепеченочном холестазе с желтухой, что связано с нарушением выделения желчи. Но учитывая, что при уровне билирубина, превышающем норму в 2–2,5 раза, проведение пробы технически затруднено, ее роль в разграничении паренхиматозной и механической желтухи невелика. Синтетическая функция печени. Белки сыворотки крови. Выраженность белковых изменений зависит от тяжести и длительности болезни. При легком остром вирусном гепатите белки обычно не изменены, при более тяжелых формах снижается уровень альбумина. Повышение содержания гамма-глобулинов свойственно хроническому гепатиту в стадии обострения и активному циррозу печени. Для аутоиммунного гепатита характерна гиперпротеинемия и диспротеинемия за счет повышения -глобулинов. Уровень β-глобулинов склонен к повышению при всех болезнях печени, сопровождающихся холестазом. 33 Осадочные пробы. Наибольшее распространение в клинической практике получила тимоловая проба, чувствительная к повышению уровня β- и g-глобулинов. При остром вирусном гепатите тимоловая проба повышается в первые дни желтушного периода, но может стать положительной даже в преджелтушном периоде. При затяжном вирусном гепатите или его переходе в хроническую форму показатели остаются постоянно повышенными. Сулемовая проба наиболее показательна при хроническом гепатите и циррозе печени. Резкое снижение сулемовой пробы отмечается при далеко зашедшем процессе и свидетельствует о выраженной печеночноклеточной недостаточности. Факторы свертывания крови – протромбин, проконвертин, акцелерин, фибриноген, антигемофилический фактор – синтезируются преимущественно в печени. Протромбиновый индекс фактически отражает суммарную активность ряда веществ − протромбина, проконвертина, акцелерина и фактора Стюарта−Прауэра. Клиническое значение пробы состоит в резком ее снижении при развитии массивных некрозов печени. Резкое падение протромбинового индекса у больных острыми и хроническими болезнями печени указывает на выраженную печеночно-клеточную недостаточность, угрозу печеночной комы. У больных с выраженным внутрипеченочным холестазом снижение протромбиновой активности связывают не только с поражением гепатоцитов, но и с вторичным дефицитом витамина К. Проконвертин – фактор VII – участвует в образовании тромбопластина. Выявляется отчетливая зависимость между степенью печеночно-клеточной недостаточности и снижением уровня проконвертина у больных острыми гепатитами тяжелого течения и циррозами печени. Ферментные маркеры гепатобилиарного заболевания. Маркеры цитолиза и печеночно-клеточных некрозов. Аминотрансферазы сыворотки. Наиболее широко при диагностике болезней печени применяют определение аланин- и аспартаттрансфераз (АлАТ, АсАТ), их активность повышается при патологии печени, при инфаркте миокарда, остром панкреатите, некоторых заболеваниях мышц и нервной системы. Активность аминотрансфераз сыворотки является чувствительным индикатором повреждения клеток печени, она повышается в пред- и желтушной фазе острого вирусного гепатита, при обострении хронического гепатита и цирроза, при аутоиммунных поражениях печени, 34 алкогольном, лекарственном гепатитах. Для вирусных гепатитов характерным является превышение нормального уровня аминотрансфераз в десятки раз. Отмечается резкое падение активности этих ферментов в терминальной стадии печеночной недостаточности. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) содержится не только в печени, но и в почках, сердечной мышце и скелетной мускулатуре, эритроцитах. При остром вирусном гепатите активность ЛДГ повышена в течение первой недели желтушного периода и долго сохраняется при тяжелых формах вирусного гепатита; уровень ЛДГ часто остается неизменным при обострении хронического гепатита и цирроза печени. Маркеры нарушения синтетической функции печени. Холинэстераза является ферментом, относящимся к α2глобулинам; ее активность снижается в начальных стадиях острого вирусного гепатита, а у больных с тяжелой формой – на протяжении всего желтушного периода, поэтому исследование активности фермента имеет существенное значение для прогноза заболевания. При хронических заболеваниях печени снижение активности холинэстеразы указывает на печеночно-клеточную недостаточность и, следовательно, на тяжесть процесса. Маркеры холестаза. Щелочная фосфатаза (ЩФ) попадает в сыворотку из четырех источников: печени, костной ткани, кишечника и плаценты. Основная причина повышения активности ЩФ в сыворотке – это повышенный синтез фермента в печени, зависящий от блока кишечнопеченочной циркуляции, а также задержка ее выделения в желчь. Наиболее частая и значительная гиперферментемия наблюдается при билиарном циррозе, подпеченочной желтухе, лекарственном гепатите с холестазом. В этих случаях уровень ЩФ часто повышается до развития желтухи и может оставаться повышенным после ее исчезновения, являясь единственным показателем продолжающейся желчной обструкции. В противоположность этому при заболеваниях с повреждением паренхимы печени (гепатит, цирроз) активность ЩФ относительно невысока. Показатель ЩФ обладает высокой чувствительностью при обструктивных повреждениях билиарного тракта, ее можно использовать для диагностики гранулематозных заболеваний печени: туберкулеза, саркоидоза, грибковых процессов, а также абсцесса и опухолей. Частота повышения ЩФ 35 при метастатической карциноме печени составляет 54–100 %. Механизм повышения уровня ЩФ в этих случаях неизвестен, но наиболее вероятно значение сопутствующего обструктивного компонента и избыточной продукции ЩФ. Заслуживает особого внимания установленная продукция ЩФ опухолями различной локализации. Для практики особенно важно то, что злокачественные внепеченочные образования могут повышать активность ЩФ без метастазов в печень или кости. -глутамилтранспептидаза (ГГТП). Фермент чувствителен к алкогольной, лекарственной интоксикации и колебанию давления в желчных ходах. Активность ГГТП повышается при болезнях печени и желчевыводящих путей с явлениями холестаза наряду с ЩФ. Иммунологические исследования. Показатели гуморального иммунитета – иммуноглобулины – группа сывороточных белков, преимущественно -глобулиновой фракции, содержатся в основном в крови. При болезнях печени наблюдаются чаще количественные, а не качественные изменения сывороточных иммуноглобулинов. Изменение соотношения иммуноглобулинов служит характерным признаком хронических болезней печени. При активном хроническом гепатите в основном повышается концентрация IgG. При первичном билиарном циррозе, как правило, повышается концентрация IgМ на фоне умеренного повышения других классов иммуноглобулинов. Хронические вирусные болезни печени протекают преимущественно с увеличением уровней IgG и IgМ, для алкогольных поражений характерно повышение уровня IgА. Многие лекарственные холестазы возникают и длительно держатся на фоне дефицита IgА. Показатели клеточного иммунитета. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени отмечается пониженная способность лимфоцитов к трансформации в бласты под влиянием фитогемагглютинина. Специфические маркеры вирусов гепатитов. Определение маркеров вирусов гепатита относится к важнейшим иммунологическим исследованиям – они помогают установить этиологию острых и хронических заболеваний печени. Для выявления комплексов «антиген – антитело» наибольшее распространение получили методы радиоиммунного (РИА) и иммуноферментного анализа (ИФА). Для определения ДНК и РНК вирусов гепатитов применяется метод 36 полимеразной цепной реакции (ПЦР). В основе метода лежит многоцикловой процесс, напоминающий естественную репликацию нуклеиновой кислоты. Маркеры гепатита А: анти-IgМ и IgG к HAV; РНК HAV. Маркеры гепатита Е: анти-IgМ к HЕV; РНК HЕV. Маркеры гепатита В: HBsAg, анти-HBs, анти-HBc Ig классов M и G, HBeAg, анти-HBe; ДНК HBV. Маркеры гепатита С: анти-IgМ и IgG к HCV, РНК HCV. Маркеры гепатита Д: анти-HDV классов IgM и IgG, РНК HDV. 2.3. Инструментальные методы исследования Радионуклидные методы исследования. Изотопная гепатография с 131I-бенгалроз является органоспецифическим методом исследования поглотительно-выделительной функции гепатоцитов и проходимости желчных путей. Динамическое исследование печени в течение 1–1,5 ч позволяет выявить минимальные отклонения функции гепатоцитов, уточнить тип желтухи. Получаемые данные представляются в виде трех кривых, отображающих динамику содержания бенгалроз в печени (гепатограмма), крови (клиренс крови), тонком кишечнике (еюнограмма). По гепатограмме определяют время начала подъема кривой выше фонового уровня, свидетельствующего о проходимости желчных путей (норма 30–35 мин). Прием желчегонного завтрака на 20-й минуте позволяет дифференцировать спазм сфинктера Одди и механического препятствия. Морфологические радионуклидные методы исследования печени используют с целью определения топографо-анатомических особенностей печени, селезенки и выявления наличия портальной гипертензии. Основаны на избирательном накоплении коллоидов в клетках РЭС печени и селезенки с последующим сканированием или статической сцинтиграфией. Показания: гепатомегалия или спленомегалия, необходимость выявления или исключения первичной опухоли или метастатических поражений печени, подозрение на наличие эхинококковой или другой кисты, абсцесса печени; динамический контроль за состоянием печени после хирургических вмешательств при абсцессах или травмах печени; хронический ге- 37 патит, цирроз; тромбофлебит вен селезенки, лимфогранулематоз со спленомегалией для уточнения стадии заболевания, дифференциальная топическая диагностика прилежащей к печени опухоли брюшной полости. Функционально-морфологическое радионуклидное исследование печени представляет собой динамическую гепатобилисцинтиграфию с использованием современной g-камеры с ЭВМ и радионуклида 99мТс-ХИДА (ТСК-15) активностью 60–80 МБк. Особенностью препарата является низкая лучевая нагрузка на пациента, не лимитирующая его применение в детской практике (рис. 2.7). Рис. 2.7. Гепатосцинтиграфия печени Количественный анализ кривых позволяет комплексно оценить поглотительно-выделительную функцию печени; концентрационную и моторную функцию желчного пузыря; определить наличие рефлюкса желчи в желудок; степень проходимости желчных путей; выявить несостоятельность сфинктеров Одди и Люткенса; уточнить наличие холестаза; охарактеризовать морфологическое состояние печени, желчного пузыря, внутри- и внепеченочных желчевыводящих протоков. Печень расположена типично, увеличена в размерах. Отмечается неравномерное распределение радиофармпрепарата с множественными зонами сниженного захвата. Данные характерны для цирроза печени. Рентгеноскопия и рентгенография печени. Тень печени вырисовывается при просвечивании и на обзорных снимках, она окаймлена сверху и снаружи узкой полоской подбрюшинного 38 жира, а снизу – изображением других органов живота. Рентгеноскопия и рентгенография являются сугубо ориентировочными методами исследования печени. Они сохранили некоторое значение главным образом для оценки состояния верхней выпуклой поверхности органа, которая четко выделяется на фоне светлого легочного поля. Кроме того, рентгеновские снимки оказывают пользу при выявлении обызвествлений в ткани печени, конкрементов в желчных путях, скоплений газа в желчных протоках или ветвях воротной вены. Ультразвуковое исследование дает возможность в 80–90 % случаев выявить камни желчного пузыря. С помощью УЗИ удается выяснить состояние стенок желчного пузыря, определить его размеры, степень заполнения, наличие конкрементов и т.д. Являясь неинвазивным и доступным методом, он обеспечивает достоверную диагностику ЖКБ и ее осложнений. С помощью этого метода удается выявить конкременты не только в желчном пузыре, но и в желчных протоках, определить их размеры, установить степень расширения внутри- и внепеченочных желчных протоков, уточнить расположение патологического очага. При оценке результатов УЗИ обращают внимание на состояние внепеченочных желчных протоков: в норме ширина гепатиколедоха не превышает 4−6 мм. Увеличение диаметра гепатиколедоха более 8 мм может указывать на желчную гипертензию, обусловленную камнем или стриктурой, холангитом (рис. 2.8, 2.9). Рис. 2.8. Расширенный холедох и конкременты в его просвете (отмечены стрелками) 39 Рис. 2.9. Расширение холедоха при гнойном холангите (отмечено стрелками) – конкременты не лоцируются К сожалению, камни в желчных протоках выявляются при УЗИ редко, так как обычно они находятся в ретродуоденальном отделе холедоха, который недоступен для ультразвуковой оценки. Ультразвуковая томография печени (УЗТ) позволяет изучить положение, величину, форму, контуры и структуру печени, ее дыхательную подвижность, состояние сосудистой системы и внутрипеченочных желчных протоков, взаимоотношения печени с близлежащими органами и тканями. Неинвазивная ультразвуковая эластометрия проводится на аппарате FibroScan и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа (рис. 2.10). Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0–F4). К преимуществам метода относятся: – неинвазивность; – воспроизводимость; – больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени; – быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); – немедленный ответ; – оценка эффективности терапии; – возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях избыточной массы тела (ИМТ > 35 кг/м²), выраженного стеатоза печени, значительной активности (выше верхней границы нормы 40 в три и более раз) АлАТ и АсАТ. Критерии успешного результата исследования: интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30 % показателя эластичности, не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования, не менее 60 % успешных измерений (рис. 2.10). а) б) Рис. 2.10. Аппарат для эластометрии FibroScan (а); процесс исследования пациента (б) Метод основан на определении эластичности ткани печени. Объем исследуемой ткани 6 см³. Несомненными ее преимуществами по сравнению с другими методиками являются: безопасность, доступность, быстрота исполнения, относительно недорогая стоимость, неинвазивность и возможность динамического наблюдения. Отрицательные стороны – это наличие ограничений использования метода (асцит, ожирение, узкие межреберные промежутки) и зависимость от опыта исследователя. Полученная величина эластичности печени выражается в килопаскалях (кПа) и тесно коррелирует с результатами гистологического исследования по системе METAVIR. Компьютерная томография (КТ) печени позволяет детально исследовать положение, форму, величину, очертания и структуру печени и всех ее частей, а также взаимоотношения с соседними органами и тканями. Для полного охвата органа выполняют 12–15 КТ, выделяя изображения слоев печени через каждые 2 мм от ее верхней поверхности до переднего (нижнего) края. КТ дает возможность распознать увеличение и деформацию печени, расширение желчных протоков, повреждение ткани печени, гемоперитонеум или асцит. Она незаменима в выявлении объемных образований – первичных и метастатических опухолей, кист и абсцессов печени. 41 Магнитно-резонансная томография печени (МРТ). В основе метода лежит использование явления ядерно-магнитного резонанса. Изображение получают в виде срезов органа в любой из проекций. Эти срезы напоминают компьютерные рентгеновские томограммы, но дополнительно дают возможность судить о кровеносных сосудах и внутрипеченочных желчных протоках, которые более четко вырисовываются на магнитно-резонансных томограммах. Ангиография печени играет важную роль в идентификации очаговых поражений печени при неясных данных КТ и УЗИ. Ангиография незаменима в распознавании аномалий, повреждений и заболеваний сосудов печени, внутрипеченочных аневризм, гемобилии. Ее применяют также для оценки гемодинамики при диффузных поражениях печени, анализа кровотока при портальной гипертензии и обнаружения коллатералей и варикозно измененных вен, для катетерной терапии кровотечений. Артериография печени. Основным методом является чрезбедренная селективная целиакография. Зонд Сельдингера вводят в бедренную артерию и далее проводят через брюшную аорту до уровня чревного ствола. Клюв катетера устанавливают в чревной артерии и вводят 45–50 мл водорастворимого контрастного вещества. Получают изображение артерий печени, селезенки, органов панкреатодуоденальной зоны. Рентгеноангиокинематография чревной и верхней брыжеечной артерий со скоростью до 80–150 кадров/с используют для подсчета линейной и объемной скоростей кровотока в висцеральных артериях, в частности для исследования портальной гипертензии. Гепатовенография. Контрастирование печеночных вен осуществляют путем избирательной катетеризации печеночной вены доступом через бедренную, яремную или иную периферическую вены. Из вен левой доли печени проводят пункцию иглой в направлении воротной вены, затем в воротную вену вводят проводник. Канал в печени по проводнику расширяют коническими дилататорами и баллонными катетерами (чрескожно). Так создают неоперативный внутрипеченочный портокавальный шунт, отличающийся гемодинамической физиологичностью. Тем же доступом, транссептальной иглой, можно осуществить пункцию желчных протоков, холангиографию и декомпрессию при желчной гипертензии, биопсию ткани печени. 42 Пункционная биопсия. Существует четыре способа проведения пункционной биопсии: 1. Слепая биопсия «секундным методом» иглами Менгини, Ив Сальвермана и др. Показана при диффузных, охватывающих всю печень, морфологических изменениях. 2. Прицельная биопсия проводится при необходимости цитологического исследования при очаговых процессах тонкой иглой под контролем УЗИ или КТ. 3. При тяжелых нарушениях свертывающей системы проводят трансъюгулярную биопсию, когда иглу вводят по катетеру в печень через правую или левую яремную вену. 4. Лапароскопическая биопсия печени под визуальным лапароскопическим контролем – более сложный метод, требующий предварительного наложения пневмоперитонемума и введения лапароскопа через другой прокол. Показания к биопсии: – подтверждение или изменение клинического диагноза; – установление тяжести, активности и формы поражения печени; – диагностика системных заболеваний с поражением печени; – оценка эффективности лечения; – выяснение морфологического субстрата измененных печеночных проб, метаболических нарушений, лихорадки неясного генеза и др. Методы исследования желчевыводящих путей. Пероральная холецистохолангиография, внутривенная холеграфия, инфузионная холеграфия – методы контрастирования желчевыводящих путей, в настоящее время не применяющиеся и имеющие только историческое значение. Чрескожная, чреспеченочная гепатохолангиография (ЧЧХГ). Холангиография путем чрескожной пункции внутрипеченочных желчных протоков является ценным методом диагностики при обтурационном холестазе. Будучи достаточно сложной процедурой, имеющей множество осложнений, ЧЧХГ должна проводиться в хорошо оснащенной операционной опытными специалистами. Обычно выполняют чрескожную пункцию правого печеночного протока под контролем УЗИ либо рентгенхирургической установки (рис. 2.11, 2.12). 43 Рис. 2.11. Схема выполнения ЧЧХГ: 1 – катетер, введенный в правый печеночный проток; 2 – гепатикохоледох; 3 – двенадцатиперстная кишка Рис. 2.12. При ЧЧХГ обнаружены крупный конкремент (указан стрелкой) и расширение гепатикохоледоха К ЧЧХГ прибегают в случаях, когда данные клинико-лабораторных и других методов исследования не позволяют дифференцировать механическую и паренхиматозную желтуху; когда не установлены природа и уровень обтурации внепеченочных желчных протоков, а уточнить характер заболевания методом ЭРХПГ в силу ряда причин не представляется возможным. Если у больных с дли- 44 тельной закупоркой желчных протоков имеется выраженная холемическая интоксикация, диагностическое исследование целесообразно завершить наружным дренированием печеночных протоков. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Применяют у больных калькулезным холециститом, осложненным холедохолитиазом, стенозом фатерова сосочка, панкреатитом. Данный метод дает возможность выявить изменения со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки, фатерова сосочка, выполнить катетеризацию фатерова сосочка и через него контрастное исследование желчных протоков, терминального отдела вирсунгова протока и т.д. При этом возможно выполнить пункционную биопсию и последующее гистологическое исследование пунктата и удалить мелкие камни из терминального отдела общего желчного протока. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ). Дает возможность выявить существующие патологические процессы в общем желчном протоке и в какой-то степени в протоке поджелудочной железы и области фатерова сосочка. С ее помощью возможно не только диагностировать поражения желчных протоков, выявлять камни желчных протоков, но и выполнять лечебные манипуляции (папиллотомия, удаление желчных камней и т.д.). Для выполнения этого исследования в двенадцатиперстную кишку вводят фибродуоденоскоп с боковой оптикой, визуализируют большой дуоденальный сосочек (БДС, фатеров сосок) и катетеризируют его (рис. 2.13). Рис. 2.13. Анатомия большого дуоденального сосочка (по Scandalakis J. E., 2003) 45 Через заведенный в желчный проток катетер вводят контрастное вещество и выполняют рентгенографию (рис. 2.14, 2.15). а) б) в) Рис. 2.14. Схема выполнения ЭРХПГ 67: а – топографо-анатомические соотношения; б – катетер введен через дуоденоскоп в печеночные протоки; в – стрелками показан стеноз дистальной части холедоха Рис. 2.15. Рентгенологическая картина, полученная при ЭРХПГ 67 46 ЭРХПГ применяют в случаях развития механической желтухи и обтурационного холангита. В таких ситуациях очень важно до операции иметь точные сведения о характере и уровне непроходимости желчных протоков. При успешном выполнении рентгеноконтрастного исследования врач имеет возможность выявить камни желчных протоков, определить их локализацию и уровень окклюзии протока, а также установить наличие стеноза и его протяженность. Определение характера патологии в желчных протоках с помощью рентгеноэндоскопического метода позволяет правильно решать вопросы лечебной тактики (рис. 2.16). Рис. 2.16. ЭРПХГ. Камни в просвете расширенного холедоха (указаны стрелками) 67 Противопоказаниями к выполнению ЭРХПГ являются: – острый панкреатит и высокая вероятность развития острого панкреатита на фоне отягчающих прогноз факторов; – острый вирусный гепатит; – стенозы большого дуоденального сосочка (технические сложности выполнения исследования без предварительного рассечения БДС); 47 – парафатериальные дивертикулы; – тяжелые сопутствующие заболевания и функциональная непереносимость исследования. Лапароскопия. Применение этого метода целесообразно при неясном характере желтухи, когда невозможно дифференцировать желтуху механическую и паренхиматозную. Дифференциальная диагностика желтухи при лапароскопии базируется главным образом на визуальной оценке цвета печени: ярко-красный цвет ее является достоверным признаком вирусного гепатита, а зеленая или зеленовато-коричневая окраска печени с гладкой поверхностью и расширением субкапсулярных желчных протоков указывает на желтуху обтурационного происхождения. Установление этиологии желтухи по эндоскопическим признакам затруднительно в ранние сроки заболевания, так как отличительный цветовой оттенок печень приобретает лишь через 2–3 недели с момента появления желтухи. В наиболее сложных случаях дифференциального диагноза механической и паренхиматозной желтухи во время проведения лапароскопии целесообразно выполнение биопсии печени с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Лапароскопию при синдроме желтухи в последнее время широко применяют с лечебной целью для создания холецистостомы, способствующей купированию воспалительного процесса и устранению желчной гипертензии. В ходе лапароскопии можно провести пункцию желчного пузыря и выполнить прямую холецистохолангиографию, наложить холецистостому. Лапароскопическое дренирование желчного пузыря позволяет отодвинуть сроки операции и выполнить ее в холодном периоде или вообще отказаться от нее у больных с высоким операционным риском. Применение лапароскопии противопоказано при крайней тяжести состояния больного, выраженной сердечной и легочной недостаточности, а также при массивном спаечном процессе брюшной полости. 2.4. Дифференциальный диагноз Интенсивная желтушная окраска кожи и видимых слизистых оболочек всегда является серьезным симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. 48 Необходимость точного этиологического диагноза желтухи объясняется широким диапазоном взаимоисключающих терапевтических, а порой и хирургических мероприятий при желтухах различного происхождения. Ошибка в диагнозе может привести к ненужному и опасному оперативному вмешательству у больного с тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточностью или с внутрипеченочным холестазом, принятыми за механическую желтуху, и, наоборот, к невыполнению необходимой по жизненным показаниям декомпрессии желчных путей при внепеченочной обструктивной желтухе. Дифференциальный диагноз желтух включает три последовательных этапа, из которых первые два обязательны при любой желтухе, а третий используется только при необходимости исключения подпеченочной желтухи. Первый этап: – анамнез, жалобы (возраст, перенесенные заболевания, характер трудовой деятельности – контакт с токсичными веществами, прием медикаментов, алкоголя, давность желтухи, начало заболевания – острое или постепенное, быстрота нарастания интенсивности желтухи, наличие преджелтушного периода, наличие болевого синдрома, диспепсия); – эпиданамнез (наличие в окружении нездоровых лиц, факт и дата выезда за пределы города, страны, нахождение в эндемическом очаге, употребление в пищу термически не обработанных продуктов и продуктов быстрого приготовления, употребление воды из открытых водоемов). Обязательным является уточнение сведений о наличии в течение последних шести месяцев переливаний крови и ее препаратов, манипуляций, связанных с нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек как медицинского, так и немедицинского характера, о появлении новых половых партнеров и др.; – данные клинического обследования (пальпация и перкуссия печени – важно не только установить наличие увеличения, но и оценить ее размеры, консистенцию, плотность, чувствительность, болезненность). Второй этап – анализ лабораторных показателей. Третий этап – методы инструментальной диагностики, позволяющие изучить состояние внутрипеченочных и внепеченочных желчных путей визуально: а) неинвазивные методы: УЗИ гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, компьютерная томография; 49 б) инвазивные методы: эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография (ЭРХПГ), лапароскопия, чрескожная транспеченочная холангиография. Для гемолитической желтухи без вторичного поражения печени характерны: – лимонный оттенок желтухи; – умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия; – уробилинурия при отсутствии билирубинурии; – темно-коричневый цвет кала в связи с увеличением содержания в нем стеркобилина; – признаки регенераторной реакции костного мозга (периферический ретикулоцитоз, гиперплазия эритроидного ростка костного мозга); – умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия, иногда с небольшим лейкоцитозом и тромбоцитозом; – возможны спленомегалия и гепатомегалия (гемосидероз печени); – снижение продолжительности жизни эритроцитов; – нормальная активность аминотрансфераз; – отсутствие диспротеинемии. Для печеночной желтухи характерны: – повышение уровня билирубина в сыворотке крови (повышаются обе фракции с преобладанием прямой); – значительное повышение активности аминотрансфераз; – в моче вначале обнаруживается уробилин, а затем билирубин; – цвет кала нормальный или слегка обесцвеченный; – гепатомегалия; – увеличение селезенки незначительное (в основном при гепатите А); – повышение активности тимоловой пробы (при гепатите А); – выраженная диспротеинемия при хронических вирусных гепатитах, циррозе, аутоиммунном гепатите; – выраженная интоксикация при вирусных гепатитах. Для подпеченочной желтухи характерны: – повышение концентрации билирубина за счет прямой фракции; – нормальная активность аминотрансфераз в начальной стадии внепеченочного холестаза, но через 2–3 недели умеренно нарастающая в связи с вторичным поражением печени; 50 – повышенные показатели холестаза: щелочная фосфатаза, ГГТП; клинически – кожный зуд, расчесы на коже; – обесцвеченный кал; – в анализе мочи положительная реакция на билирубин и стеркобилиноген; – при ЖКБ желтуха появляется вслед за приступом острой боли. Критерии дифференциального диагноза с подпеченочными опухолевыми желтухами: – преимущественно пожилой возраст; – общие проявления онкологической патологии (анорексия, похудание, анемизация, увеличение СОЭ); – нередко повышение температуры на фоне желтухи; – отсутствие цикличности течения болезни; – нередко серо-землистый цвет кожи; – длительная стабильная ахолия и холурия; – раннее появление зуда, нередко предшествующего желтухе и достигающего значительной выраженности; – нередко тупые боли в верхних отделах живота; – гепатомегалия с плотной консистенцией печени, иногда – бугристой; – пальпация увеличенного безболезненного желчного пузыря (симптом Курвуазье); – отсутствие увеличения селезенки; – сравнительно небольшое увеличение активности АлАТ (в 2–3 раза). Критерии дифференциального диагноза с подпеченочными калькулезными желтухами: – преимущественно развитие у женщин постклимактерического возраста; – указания в анамнезе о приступах печеночной колики; – низкая толерантность к жирной и жареной пище; – появление желтухи после очередного болевого приступа с повышением температуры, ознобом, рвотой; – отсутствие преджелтушного периода; – выраженная болезненность при пальпации правого подреберья; 51 – болезненность при поколачивании по правой реберной дуге (симптом Ортнера); – при исследовании крови – нейтрофильный лейкоцитоз. Для облегчения ориентировки в дифференциальном диагнозе механической и паренхиматозной желтухи Г. Л. Ратнер и Г. Е. Слуцкер предложили достаточно простую диагностическую таблицу (табл. 2.1). Таблица 2.1 Дифференциальная диагностика желтух Признак / показатель Возраст Пол Анамнез Боль Желтуха Кожный зуд Печень Механическая Холедохолитиаз Старше 40 Женский Приступ боли (колика) Старше 40 Мужской «Малые признаки» Постоянная, Приступы тупая Постоянная, Перемежающаяся нарастает Появляется Редко рано, прогрессирует Незначительно Увеличена, увеличена, безболезненная, болезненная край острый Симптом Курвуазье Отрицателен Селезенка Не пальпируется Температура тела Опухоль Положителен Не пальпируется Нормальная или Повышена субфебрильная Лабораторная диагностика Паренхиматозная Инфекционный гепатит Любой Любой Продромальный период Тяжесть в правом подреберье Волнообразная Кратковременный, невыраженный Увеличена, чувствительная, край закруглен Отрицателен Иногда пальпируется Субфебрильная Лейкоциты Лейкоцитоз СОЭ Билирубин Уробилин (в моче) Холестерин, β-липопротеиды Сулемовая и тимоловая пробы АлАТ, АсАТ, альдолаза Щелочная фосфатаза Негемоглобиновое железо ПТИ Ускорена Прямой, позже непрямой Нет Лейкопения, лимфопения Замедлена Непрямой Есть Повышены Снижены Норма Изменены Норма Повышены Повышена Норма Снижено Повышено Норма Снижен 52 Клинический разбор. У больной Н., 69 лет, заболевание началось с интенсивного кожного зуда, потемнения мочи, тошноты и слабости. При обследовании в районной больнице выявили смешанную (с преобладанием прямого) гипербилирубинемию (170 мкмоль/л, прямой 114 мкмоль/л), умеренное повышение активности аминотрансфераз (2N по АлАТ) и гиперпротеинемию (85,4 г/л); в клиническом анализе крови – лейкопению и низкую СОЭ; при лапароскопии – ограниченный местный перитонит в области желчного пузыря, печень коричнево-красного цвета, край заострен. При лапаротомии, проведенной через 2 месяца после начала заболевания, был заподозрен рак головки поджелудочной железы (уплотнение 21 см) и наложен холецистоэнтероанастомоз с брауновским соустьем. Однако при проведенной через 1,5 месяца после операции ретроградной холангиопанкреатографии и компьютерной томографии диагноз опухоли не подтвердился. Вскоре после операции у больной развился отечно-асцитический синдром, правосторонний экссудативный плеврит; в биохимических анализах крови определялись резко выраженная диспротеинемия, гипертрансаминаземия, сохранялись симптомы внутрипеченочного холестаза: конъюгированная гипербилирубинемия, гиперфосфатаземия. У больной пальпировалась уплотненная печень и край селезенки. На сканограмме печени отмечалось повышенное накопление радиоактивного коллоида в ткани селезенки. Под влиянием консервативной терапии состояние больной улучшилось, значительно уменьшилась желтуха, исчезли асцит и плевральный выпот. Таким образом, операция, проведенная после весьма поверхностного обследования, не способствовала уточнению диагноза, но привела к декомпенсации цирроза печени, протекавшего с внутрипеченочным холестазом. 53 Глава 3 НАДПЕЧЕНОЧНЫЕ (ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ) ЖЕЛТУХИ Анемия, при которой процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации, называется гемолитической. Естественная гибель эритроцита происходит спустя 90– 120 дней после его рождения в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы. При гемолитической анемии наблюдается преждевременное разрушение (гемолиз) эритроцитов. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки. Гемолитическим анемиям присущ ряд признаков, которые выделяют их из анемий другого происхождения. Прежде всего это гиперрегенераторные анемии, протекающие с гемолитической желтухой и спленомегалией. Высокий ретикулоцитоз при гемолитических анемиях обусловлен тем, что при распаде эритроцитов образуются все необходимые элементы для построения нового эритроцита и, как правило, отсутствует дефицит эритропоэтина, витамина В12, фолиевой кислоты и железа. Разрушение эритроцитов сопровождается увеличением содержания в крови свободного билирубина; когда его уровень превышает 25 мкмоль/л, появляется истеричность склер и кожных покровов. Увеличение селезенки (спленомегалия) – результат гиперплазии ее ретикулогистиоцитарной ткани, обусловленной повышенным гемолизом эритроцитов. В результате усиленного распада эритроцитов образуется большое количество свободного билирубина, который печень не в состоянии захватить (относительная недостаточность), нарушается, вероятно, и внутриклеточный транспорт пигмента. Вследствие усиленного выделения билирубина в желчь увеличивается содержание уробилиновых тел в кале и моче. Повышенное содержание билирубина в крови обусловлено накоплением преимущественно свободного (непрямого) билирубина. Необходимо при этом учитывать, что при массивном гемолизе гепатоциты не всегда в состоянии экскретировать весь захваченный и конъюгированный билирубин, в результате в крови несколько повышается и содержание связанного билирубина. Таким образом, выраженность желтухи при этой форме зависит, с одной стороны, от массивности гемолиза, с другой – от функционального состояния печени (гепатоцитов). 54 Нужно помнить и о возможности сочетанного генеза желтух, что наблюдается при некоторых инфекционных болезнях (лентоспироз, сепсис). Гемолиз и поражение гепатоцитов могут быть обусловлены самим инфекционным агентом или его токсинами. В других случаях гемолиз может быть вызван применением какого-либо препарата (хинина, сульфаниламидов), а поражение гепатоцита – инфекционным агентом (гемоглобинурийная лихорадка при малярии). Таким образом, при гемолитических желтухах могут быть и клинические проявления инфекционного процесса. Для решения вопроса о надпеченочном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных. Одним из главных признаков надпеченочной желтухи является гипербилирубинемия за счет свободного (непрямого) билирубина. В связи с этим билирубиновый коэффициент (отношение связанного билирубина к общему его количеству) невысокий (менее 50 %). Важным клиническим признаком является то, что отсутствует ахолия, наоборот, отмечаются темная окраска кала и мочи. Содержание в них уробилиногенов повышено. Желтушность кожи и склер умеренная, кожа, как правило, бледная (анемия в результате гемолиза). Печень и селезенка могут быть увеличены, но функция печени существенно не нарушена, а при морфологическом исследовании биоптатов печени существенных изменений не выявляется. При исследовании периферической крови отмечается тенденция к анемизации, увеличение количества ретикулоцитов как показатель усиления регенерации эритроцитов. Классификация. Выделяют наследственные и приобретенные гемолитические анемии, поскольку они имеют различные механизмы развития и отличаются подходом к лечению. 3.1. Наследственные гемолитические анемии А. Мембранопатии вследствие нарушения структуры белка мембраны эритроцита: 1. Микросфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз. 2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов: акантоцитоз, дефицит активности лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы, уве- 55 личение содержания лецитина в мембране эритроцитов, детский инфантильный пикноцитоз. Б. Ферментопатии: 1) дефицит ферментов пентозофосфатного цикла; 2) дефицит активности ферментов гликолиза; 3) дефицит активности ферментов обмена глутатиона; 4) дефицит активности ферментов, участвующих в использовании АТФ; 5) дефицит активности рибофосфатпирофосфаткиназы; 6) нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов. В. Гемоглобинопатии: 1) обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина; 2) вызванные снижением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормального гемоглобина; 3) обусловленные двойным гетерозиготным состоянием; 4) аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболевания. 3.2. Приобретенные гемолитические анемии А. Иммунные гемолитические анемии: 1) гемолитические анемии, связанные с воздействием антител: изоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные; 2) аутоиммунные гемолитические анемии: с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, связанными с двухфазными холодовыми гемолизинами; 3) аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигена нормоцитов костного мозга. Б. Гемолитические анемии, связанные с изменением мембран, обусловленные соматической мутацией. В. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов. Г. Гемолитические анемии, связанные с химическим повреждением эритроцитов (свинец, кислоты, яды, алкоголь). Д. Гемолитические анемии на фоне дефицита витаминов Е и А. 56 Гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (малярия). Анамнез. Уже при первом знакомстве с больным анемией целесообразно выяснить его принадлежность к той или иной этнической группе, поскольку известно, что азербайджанцы, жители, населяющие Дагестан, грузины и горские евреи чаще болеют наследственной гемолитической анемией. Следует расспросить больного: нет ли среди его кровных родственников больных с анемией, когда у него появились первые симптомы анемии, когда впервые был установлен диагноз анемии? О наследственном характере гемолитической анемии иногда свидетельствует наличие желчнокаменной болезни, диагностированной у больного или его родственников в молодом возрасте. При физикальном обследовании больных с наследственной гемолитической анемией в части случаев выявляют изменения костного скелета, строения черепа. На этапе исследования клинического анализа крови врачлаборант изучает морфологию эритроцитов. При этом могут быть выявлены различные ее изменения: микро-, сферо-, овало-, эллипто-, стомато-, аканто-, пиропикноцитоз, мишеневидность эритроцитов, что дает основание предположить один из вариантов мембранопатии, а мишеневидность эритроцитов характерна для талассемии. При наличии в эритроцитах телец Гейнца−Эрлиха на фоне анизопойкилоцитоза можно предположить один из вариантов наследственной ферментопатии. При серповидноклеточной гемолитической анемии проводят метабисульфитную пробу или пробу с герметизацией капли крови, что позволяет увеличить число серповидных эритроцитов и тем самым облегчает диагностику. Внутрисосудистый гемолиз проявляется наличием фрагментированных эритроцитов, количество которых иногда достигает 100 %, что наблюдается при ДВС-синдроме, сопровождающем многие тяжелые заболевания, а также при отравлении гемолитическими ядами, маршевом гемолизе и при искусственном клапане сердца. Таким образом, измененная морфология эритроцитов, характерная для тех или иных вариантов гемолитической анемии, позволяет обосновать дальнейший диагностический поиск. Наследственный микросфероцитоз связан с дефектом мембраны эритроцитов, что приводит к повышенному внутриклеточному 57 распаду эритроцитов. Клиническими проявлениями этой болезни являются: желтуха, анемия, увеличение селезенки, образование камней в желчном пузыре. Во время криза содержание гемоглобина падает до 40–50 г/л. Очень важно, что гемолитические кризы могут быть спровоцированы различными инфекционными болезнями. Содержание билирубина повышено: вне кризов до 50–75 мкмоль/л, а во время кризов значительно повышается за счет непрямого билирубина. Подобным больным часто ставят ошибочный диагноз хронического гепатита и даже цирроза печени. Для диагностики большое значение имеют изменения крови (рис. 3.1). Рис. 3.1 Схема формирования сфероцита 60 Диаметр эритроцитов уменьшен, а толщина увеличена, их форма приближается к шарообразной. Содержание ретикулоцитов повышено. Диагностические трудности возникают при сочетании этой болезни с холестазом. Наследственный стомацитоз был описан в 1961 г. Болезнь характеризуется дефектом мембран эритроцитов. Своеобразна форма эритроцитов – неокрасившаяся часть в их центре отграничена двумя изогнутыми линиями и несколько напоминает рот (отсюда и название болезни). Отмечаются выраженная анемия (гемоглобина 70–90 г/л вне криза и 30–50 г/л – во время криза), увеличение селезенки, желтуха за счет непрямого билирубина. Для диагностики наследственного стомацитоза решающее значение имеет характерная форма эритроцитов. Желтуха при наследственной гемолитической анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Дефицит активности Г-6-ФД является наиболее распространенной 58 аномалией эритроцитов, приводящей к гемолитическим кризам, которые могут быть обусловлены приемом ряда лекарственных препаратов. Чаще это происходит во время лечения каких-либо инфекционных болезней, что повышает актуальность этой патологии при проведении дифференциальной диагностики желтух в инфекционном стационаре. Распространение этой аномалии в разных регионах неодинаково. Наиболее часто она встречается в странах, Африки, Латинской Америки, на побережье Средиземного моря, в Азербайджане (до 9,9 % населения). Обычно никаких клинических признаков эта аномалия не дает и проявляется лишь в виде острых гемолитических кризов в ответ на применение некоторых лекарств. Чаще это сульфаниламидные препараты (норсульфазол, сульфадиметоксин, альбуцид натрий, этазол, бисептол), затем идут противомалярийные препараты (хинин, примахин, акрихин), нитрофурановые препараты (фурадонин, фурагин, фуразолидон), невиграмон, 5-НОК, производные изоникотиновой кислоты (тубазид, фтивазид), амбильгар, ПАСК. Раньше эта патология рассматривалась как осложнение малярии, так как обычно возникала после применения противомалярийных препаратов, однако гемолитический криз возможен и при других болезнях, при которых используются упомянутые препараты. Кстати, из противомалярийных препаратов гемолитического криза не вызывает делагил, а из сульфаниламидов-фталазол. Гемолитический криз обычно именуют гемоглобинурийной лихорадкой. Первые клинические признаки гемолитического криза появляются обычно на 2–3-й день от начала применения препарата. Вначале отмечаются умеренная желтуха, темная моча. Если в это время отменить прием лекарства, то тяжелый криз не развивается. Если больной продолжает прием препарата, то на 4–5-й день развивается тяжелый гемолитический криз с выделением мочи бурого или почти черного цвета, что связано с внутрисосудистым распадом эритроцитов. Повышается температура тела, появляется резкая головная боль, могут быть рвота и понос, выраженная желтуха. Количество гемоглобина в крови падает до 20–30 г/л. Для диагностики имеют значение своеобразная клиническая картина и наступление криза через 3–5 дней после приема какоголибо из перечисленных выше лекарственных препаратов. Дифференцировать необходимо от других гемолитических желтух. В период вне криза может быть использовано определение активности фермента Г-6-ФД. 59 Талассемия. Возникновение болезни обусловлено наследственным нарушением синтеза глобина. Некоторые формы талассемии сопровождаются желтухой, значительным увеличением печени и селезенки. Содержание билирубина в крови повышено за счет прямой фракции пигмента. Для диагностики важно изучение периферической крови (рис. 3.2). Рис. 3.2. Эритроциты при талассемии 60 Повышено содержание ретикулоцитов, характерна морфология эритроцитов (анизопойкилоцитоз, «мишеневидность») и множественные базофильные включения в них. Помимо наследственных, существуют и приобретенные гемолитические желтухи, которые необходимо иметь в виду при проведении дифференциальной диагностики. Среди них особое место занимают аутоиммунные гемолитические анемии, протекающие с надпеченочной желтухой разной выраженности. Аутоиммунные гемолитические анемии могуг быть идиопатическими, т.е. без выявленной причины, и симптоматические, которые могут развиваться при многих болезнях: миеломной болезни, лимфолейкозе, лимфосаркоме, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите. Аутоиммунные гемолитические анемии (и гемолитические желтухи) могут быть спровоцированы многими инфекционными болезнями (корь, краснуха, эпидемический паротит, ангина и пр.), что представляет особый интерес для дифференциальной диагностики. Общим является появление желтухи гемолитического характера на фоне инфекционных болезней, которым желтуха не свойственна. Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. Клинические проявления при идиопати- 60 ческой и симптоматической гемолитических желтухах существенно не различаются. Начало болезни острое или даже бурное. Появляются резкая слабость, боли в области сердца, одышка, боли в пояснице, сердцебиение, повышается температура тела. Очень быстро развивается желтуха. Обычно в таких случаях ставят ошибочный диагноз вирусного гепатита. В других случаях эта форма гемолитической анемии начинается постепенно. Появляются артралгия, боли в животе, слабость. При обследовании отмечается субфебрилитет, бледность кожных покровов и умеренно выраженная желтуха. Печень и селезенка, как правило, увеличены. Содержание билирубина повышено до 40–60 мкмоль/л за счет непрямой фракции пигмента. При острых гемолитических кризах содержание гемоглобина в крови быстро падает до 50 г/л и ниже, при постепенном развитии (или при хроническом течении) болезни снижение содержания гемоглобина выражено умеренно (до 90 г/л). Количество ретикулоцитов повышено. В периферической крови отмечаются как макроцитоз, так и микросфероцитоз. Иногда обнаруживаются фрагментированные разрушенные эритроциты. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы–Микели). Это приобретенная форма гемолитической анемии, связанной с изменением структуры эритроцитов. Поражаются также лейкоциты и тромбоциты. Количество форменных элементов уменьшается. Клинически болезнь проявляется постепенным началом, слабостью, умеренно выраженной желтухой. Больные жалуются на головную боль, боли в животе, обусловленные тромбозом мелких сосудов. Боли в животе иногда настолько выражены, что больных оперируют с подозрением на аппендицит или другое хирургическое заболевание. Печень, а иногда и селезенка умеренно увеличены. Характерно выделение гемосидерина с мочой. Содержание гемоглобина в период обострения снижено (30–50 г/л), в период ремиссии – в пределах нормы. Содержание билирубина в крови умеренно повышено за счет непрямой фракции. Характерна лейкопения. Содержание железа в крови снижено за счет потери его с мочой. Характерен темный цвет мочи при отсутствии в ней эритроцитов. Бензидиновая проба Грегерсена с мочой положительная. Протеинурия резко выражена. 61 Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе и гипохромной анемией бывает иногда при тяжелой свинцовой интоксикации, но для нее характерен полиневрит, которого не бывает при болезни Маркиафавы−Микели. Диагностические критерии надпеченочных (гемолитических) желтух: – указания о перенесенных анемиях, заболеваниях, травмах, протекающих с усилением гемолиза, массивных кровоизлияних; – клинические проявления анемии – головокружение, потливость, бледность кожи и слизистых; – желтуха не интенсивная, лимонного оттенка, протекающая без холурии и ахолии; – отсутствие клинически выраженного преджелтушного периода; – отсутствие кожного зуда; – низкие показатели содержания эритроцитов и гемоглобина; – при дуоденальном зондировании – плейохромия (интенсивное окрашивание желчи); – умеренная гипербилирубинемия (с превышением нормы в 2–4 раза), преимущественно за счет свободного билирубина; – резко положительная реакция мочи на уробилин при отрицательной реакции на билирубин. Клинический разбор. У больного М., 34 лет, постоянная умеренная желтуха, повышенная утомляемость и небольшая гепатомегалия наблюдались на протяжении 18 лет. Далее была обнаружена спленомегалия и диагностирован цирроз печени. Через два года появились частые приступообразные боли в области правого подреберья, сопровождающиеся нарастанием желтухи (билирубин до 306 мкмоль/л). Была выполненна экстренная холецистоэктомия. Обнаружен флегмонозно измененный желчный пузырь, содержавший большое количество холестериновых конкрементов с обширным спаечным процессом вокруг. Послеоперационный период осложнился развитием холедоходуоденального свища, закрывшегося самостоятельно. В послеоперационном периоде наблюдались желтушность кожи и склер (билирубин 170 мкмоль/л), гепатоспленомегалия, умеренная анемия при наличии в крови единичных нормобластов, без тромбоцитопении и лейкоцитопении, значительный ретикулоцитоз, снижение среднего диаметра эритроцитов до 6,28 мкм. В пунктате костного 62 мозга – резко выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Отмечалась также умеренная транзиторная гиперфосфатаземия, гиперферремия, незначительная гипераминотрансфераземия при отсутствии диспротеинемии. Таким образом, у больного врожденной микросфероцитарной гемолитической анемией, ошибочно принятой за цирроз печени, заболевание осложнилось желчнокаменной болезнью и флегмонозным холециститом. Воспаление желчного пузыря привело к развитию механической желтухи (очевидно, за счет воспалительного стеноза общего желчного протока) и вторичному поражению паренхимы печени. 63 Глава 4 ПЕЧЕНОЧНЫЕ (ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ) ЖЕЛТУХИ 4.1. История изучения вирусных гепатитов О существовании желтух и их массовом распространении было хорошо известно в древности и в средние века. Еще в V в. до н.э. Гиппократ в трактате «Эпидемии» рассматривает желтуху как самостоятельное заболевание, протекающее с увеличением печени, а в части случаев – с лихорадкой, психическими расстройствами, кровоточивостью и смертью больных. Во II в. н.э. Клавдий Гален, описывая желтуху в книге «De locis affectis» обратил внимание на то, что у погибших больных определялись признаки «воспаления печени». В X в. н.э. Авиценна составил первую классификацию желтух, особое место в которой занимали так называемые «смертельные желтухи…». В середине первого тысячелетия нашей эры в письме папы римского Захария рекомендовалось изолировать больных желтухой. В XVII–XIX вв. во время войн эпидемии желтух наблюдались во многих странах Европы и Америки. Они охватывали большие контингенты войск и сопровождались высокой летальностью. Желтуху в то время называли «солдатской» болезнью, или «воен- 64 ной» желтухой. Эпидемический характер желтухи был подмечен уже в то время, однако недостаточный уровень знаний не позволил даже приблизиться к расшифровке природы этого заболевания. Первые представления о природе и патогенезе эпидемических желтух возникли в XIX в. и, развиваясь на протяжении столетия, сложились в цельную научную теорию. В XIX в. существовало три теории патогенеза эпидемических желтух – гуморальная, холедохогенная и гепатогенная. Согласно одной теории (гуморальной, или дискразической), убежденным сторонником которой был известный австрийский патологоанатом Rokitansky (1846), желтухе приписывались гематогенное происхождение и связь с дискразией. Как и в патологии вообще, так и применительно к желтухе этот термин имел неопределенное значение: в него вкладывали разное содержание, чаще понимая под ним повышенный распад крови. Согласно второй теории, желтухе приписывалось холедохогенное механическое происхождение – связь с воспалением желчных путей, их отеком, закупоркой, затрудняющими отток желчи. Впервые эту, до сего времени не лишенную интереса, точку зрения высказал французский клиницист Broussais (1829), связывавший появление желтухи с распространением воспалительного процесса с двенадцатиперстной кишки на желчные пути. Основным апологетом этой теории был крупнейший немецкий патологоанатом Virchow, который в 1849 г., отвергнув гематогенную, дискразическую концепцию, создал представление о механической природе желтухи – он связал ее с катаром общего желчного протока. Virchow основывал свои представления на патологоанатомических находках (отек дистальной части общего желчного протока, его обтурация слизистой пробкой, расширение проксимальной части протока), хотя известно, что основой выдвинутой им теории послужило одно-единственное наблюдение, никем не подтвержденное в последующем. Однако авторитет Virchow был настолько велик, что потребовалось более 50 лет, прежде чем удалось опровергнуть этот ошибочный взгляд. Представления Virchow о механической природе желтухи, которую он назвал катаральной (название болезни, надолго утвердившееся в литературе), поддержали английские клиницисты, полагавшие, что в основе катаральной желтухи лежит гастродуоденит, а также немецкие клиницисты, считавшие, что воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки распространяется на желчные пути. Наконец, сторонники третьей теории патогенеза эпидемических желтух полагали, что причиной заболевания является пораже- 65 ние печени – гепатит. Так, в 1839 г. англичанин Stokes высказал мысль, что болезнь связана с желудочно-кишечным катаром, причем печень симпатическим путем вовлекается в патологический процесс. Мысли о печеночной природе желтухи можно найти в трудах К. К. Зейдлица, H. Е. Флорентинского, А. И. Игнатовского, H. H. Кирикова и других русских клиницистов. Однако первым в мировой науке, противопоставившим взглядам Virchow научно обоснованную концепцию, объединившую в себе верный взгляд на природу желтухи и на этиологию болезни, был выдающийся русский клиницист С. П. Боткин. В своей классической лекции в 1888 г. он сформулировал принципиально новые положения, охватывающие почти все стороны учения о вирусном гепатите. Наблюдая заболевания печени, протекающие с высокой температурой, С. П. Боткин впервые описал болезнь, которую до него считали желудочно-кишечным катаром с механической задержкой желчи. Заболевание это проявлялось не только желтухой, но и увеличением селезенки, иногда заболеванием почек. Болезнь, как указывал С. П. Боткин, тянется несколько недель, в дальнейшем может привести к тяжелейшему осложнению – циррозу печени. Отыскивая причины болезни, С. П. Боткин пришел к выводу, что источником заражения служат загрязненные пищевые продукты. Этот вид катаральной желтухи он отнес к инфекционным болезням, что и было подтверждено в дальнейшем. С. П. Боткин писал: «Понятие о болезни неразрывно связано с ее причиной, которая исключительно всегда обуславливается внешней средой, действующей непосредственно на заболевший организм… Если мы встанем по отношению к катаральной желтухе как к инфекционному процессу, то вся симптоматология станет нам гораздо яснее и понятнее». Впоследствии «острый инфекционный катар желчный путей» был назван болезнью Боткина. Современный этап изучения этиологии вирусного гепатита В связан с открытием и исследованием свойств так называемого австралийского антигена. В 1967 г. Blumberg с соавторами обнаружили в крови больных с синдромом Дауна, лейкемией и гепатитом особый антиген, найденный до того у туземцев Австралии и названный в связи с этим «австралийским». Через шесть лет Prince доказал связь «австралийского» антигена с сывороточным гепатитом, еще через два года Dane с соавто- 66 рами описали полную вирусную частицу, получившую название «частица Дейна». В 1970 г. были идентифицированы три антигенные системы вируса, что решило в принципе проблему специфической диагностики, а в последующем способствовало решению проблемы профилактики вирусного гепатита B. 1980-е гг. ознаменовались описанием трех аналогов HBV – возбудителей вирусных гепатитов животных (пекинских уток, канадских сурков и земляных белок) – и возникшим в связи с этим предложением Robinson с соавторами (1982) отнести эти возбудители к особой группе гепатитов (печеночные ДНК) вирусов. К 1986 г. большинство авторов склонялись к тому, что вирусы этой группы по своему строению и биологическим свойствам близки к ретровирусам, что проливает свет на их способность интегрировать в геном гепатоцита и вызывать злокачественное перерождение клетки. Вскоре после открытия возбудителей гепатитов А и В появились многочисленные сообщения о заболеваниях, которые не укладывались в рамки существовавшей в то время номенклатуры вирусных гепатитов. Для обозначения таких случаев был предложен термин «вирусный гепатит ни А, ни В», к которому относили заболевания гепатитом, когда лабораторными методами исключали причастность вирусных гепатитов А, В, а также вирусов инфекционного мононуклеоза, цитомегалии и др. Причем сразу было ясно, что группа гепатитов, именуемая как «вирусный гепатит ни А, ни В», является неоднородной в первую очередь из-за различий в путях распространения заболевания. Поэтому к термину «вирусный гепатит ни А, ни В» стали добавлять наиболее вероятный путь передачи. Таким образом появились термины «посттрансфузионный гепатит ни А, ни В» и «вирусный гепатит ни А, ни В с фекальнооральным путем передачи». Открытие в 1977 г. дельта-антигена также не смогло внести ясность в этиологическую принадлежность посттрансфузионного вирусного «гепатита ни А, ни В». Только после идентификации в 1988 г. вируса гепатита С, а после этого, в 1995 г., вируса гепатита Е и проведенных затем интенсивных исследований по распространенности вирусов гепатита С и Е стало возможным утверждать, что главной причиной «посттрансфузионного гепатита ни А, ни В» является вирус гепатита С, а «гепатита ни А, ни В с фекальнооральным путем» – вирус гепатита Е. Появились работы об идентификации новых вирусов, вызывающих острый и хронический гепатит. В декабре 1994 г. Deka 67 с соавторами в кале больного гепатитом обнаружил вирус, который впоследствии в эксперименте на шимпанзе был выявлен и в ткани печени. При продолжении букв латинского алфавита этот новый вирус получил наименование F. Заболевание, вызванное вирусом гепатита F (HFV), относится к категории гепатитов с энтеральным путем передачи. В январе 1995 г. в переливаемой крови был выявлен вирус, вызывающий парентеральный гепатит, обозначенный как вирус G. Вирус гепатита G (HGV) широко распространен в мире. В Западной Европе уровень HGV-виремии колеблется в пределах 18–33 % у наркоманов, больных гемофилией и других лиц с насыщенным парентеральным анамнезом. Отмечено, что HGV может вызывать коинфекцию у больных с хроническими гепатитами В и С. В 1997 г. был обнаружен еще один новый вирус с парентеральным путем передачи – TTV. Достаточно часто этот вирус встречается в виде коинфекции: при HBV-инфекции − в 14 % случаев, при HCV-инфекции – в 15 %. SEN-V – ДНК-вирус, вызывающий острый и хронический гепатит. Название вируса – инициалы больного, у которого он был обнаружен. SEN-V – вирус, передающийся через кровь, может быть причиной большинства случаев вирусного гепатита неуточненной этиологии, которые составляют 10–20 %. Этапы изучения вирусных гепатитов: – 1867 г. – С. П. Боткин выделяет желтуху в инфекционное заболевание; – 1937 г. – Дж. Финдлей и Ф. МакКэллюм эпидемиологически доказывают вирусную природу гепатитов и разделяют гепатит А и В; – 1964 г. – Барух Сэмьюэл Бламберг и Альтер выявляют HBsAg; – 1973 г. – С. Файнстоун открывает вирус гепатита А; – 1977 г. – Марио Ризетто открывает дельта-вирус; – 1982 г. – М. С. Балаян с соавторами выделяют гепатит Е; – 1989 г. – «Chiron corp.» выделяют геном вируса гепатита С; – 1994 г. – Deka с соавторами выделяют вирус F; – 1995 г. – обнаружен у больных гепатитом вирус G; – 1997 г. – Nishizava открывает вирус TTV – первый член семейства Circinoviridae; – 1999 г. – Д. Пери обнаруживает в крови больного СПИД вирус гепатита SEN; – 2006 г. – Chau-Ting Yeh, Mei-Lin и др. выявляют ДНК-фрагменты ранее неизвестного вируса – NVF (NoVel Single-Strained DNA Fragment) . 68 4.2. Вирусный гепатит А Этиология. Возбудитель гепатита А относится к пикорновирусам, содержит однонитчатую РНК. Учитывая не характерный для пикорновирусов гепатропизм, выделен в самостоятельный род Hepatovirus. Вирус имеет один антиген, который закономерно обнаруживается в фекалиях («фекальный антиген»). Его индикация свидетельствует о продолжающейся репликации вируса в гепатоцитах, его поступлении с желчью в кишечник и выделении с экскрементами. В сыворотке крови обнаруживаются антитела – анти-HAV, сначала ранние класса M, а затем класса G. Анти-HAV IgG являются маркерами протективного иммунитета, подтверждают защищенность от повторного заражения. Эпидемиология. Соответствует основным закономерностям, присущим антропонозным инфекциям с энтеральным механизмом заражения со спорадическим и эпидемическим распространением. HAV-инфекция высококонтагиозная, что определяет активность эпидемического процесса. Вирусный гепатит А (ВГА) регистрируется повсеместно, интенсивность распространения в разных регионах варьирует в широких пределах − в зависимости от условий жизни и уровня санитарной культуры населения (рис. 4.1). Рис. 4.1 Зоны риска по гепатиту А 72 69 Источники инфекции. Заражение возможно от больных ВГА клинически манифестными, субклиническими и инаппарантными формами. Фаза активной репликации и выделения вируса начинается через 3–4 недели после заражения и, как правило, кратковременна, большей частью не превышает 2–3 недели. При желтушной форме болезни она соответствует последней трети инкубационного и началу преджелтушного периода, в течение которых у большей части больных сохраняется выделение HAV. Уже в начале желтушного периода элиминация вируса резко снижается и прекращается. Пути передачи ВГА: – фекально-оральный – наиболее распространенный. Передача вируса с пищей или водой; – парентеральный – при переливании инфицированной крови; – контактный – при тесном контакте с инфицированным человеком (например, при уходе за больным); – половой – возможно заражение гепатитом А (особенно при орогенитальном сексе). Патогенез ВГА. Гепатит А рассматривают как самоограничивающуюся инфекцию, что обусловлено прежде всего высокой иммуногенностью вируса. Быстрый интенсивный иммунный ответ блокирует репликацию вируса, ограничивает его дальнейшее распространение на неинфицированные гепатоциты. Для вируса характерен гепатотропизм. С наибольшей вероятностью вирус проникает в печень из кишечника с кровью через систему воротной вены. Непосредственное проникновение HAV в гепатоциты связано с наличием на их мембране соответствующих рецепторов. Внепеченочная репликация вируса гепатита А не установлена. Вирус обладает прямым цитопатическим действием и при его прохождении в гепатоциты развивается вирусный цитолиз. Клиника. Инкубационный период − 7–45 дней. Последняя треть инкубации соответствует наиболее интенсивной элиминации вируса, что определяет особую эпидемиологическую опасность этого периода. Как и другие вирусные гепатиты, гепатит А может протекать клинически манифестно, с желтухой и без желтухи, субклинически и аппарантно. 70 Типичная желтушная форма возникает у 10 % инфицированных. Характеризуется четкой цикличностью течения с последовательной сменой преджелтушного, желтушного и восстановительного периодов. Характерные симптомы преджелтушного периода: – острое начало; – продолжительность 4–7 дней; – гриппоподобный синдром (повышение температуры, разбитость, мышечные боли, головная боль); – диспепсический синдром (снижение аппетита, тупая боль, чувство тяжести в правом подреберье, чувство горечи во рту, тошнота, рвота, задержка стула или его послабление, обложенность языка); – астеновегетативный синдром (слабость, недомогание, утомляемость, нарушение сна); – увеличение печени, чувствительность при пальпации, небольшая болезненность; – возможно увеличение селезенки; – повышение уровня алат, иногда в сочетании с увеличением показателей тимоловой пробы; – за 1–2 дня до появления желтухи – потемнение мочи и посветление кала. Характерные симптомы желтушного периода: – продолжительность желтушного периода – 1–2 недели; – улучшение самочувствия с появлением желтухи; – восстановление аппетита, купирование тошноты, рвоты; – чувство тяжести в правом подреберье сохраняется несколько дольше; – желтуха не достигает большой интенсивности, нарастает быстро, в течение 1–2 дней; – увеличение печени сохраняется весь желтушный период; – тенденция к брадикардии, гипотонии; – повышенные показатели билирубина, аминотрансфераз. Характерные симптомы восстановительного периода: – нормализация размеров печени; – восстановление показателей пигментного обмена; – несколько позже снижаются показатели тимоловой пробы и аминотрансфераз; – затяжная реконвалесценция наблюдается у лиц с отягощенным преморбидным фоном, активизацией герпесвирусной инфекции. 71 Гепатит А более тяжело протекает у взрослых. Тяжелое течение гепатита А преимущественно возникает у неиммунных лиц пожилого возраста (60 лет и старше). В этой возрастной группе может развиться фульминантный гепатит. Гепатит А протекает с преимущественной тяжестью при его наслоении на хронические заболевания печени, в том числе хронические гепатиты В и С, что требует соответствующего контроля. Желтушная форма с холестатическим компонентом характеризуется наличием кожного зуда, более продолжительным желтушным периодом, повышением показателя щелочной фосфатазы. Диагностика гепатита А: – «золотой стандарт» диагностики ВГА – определение антиВГА IgM методом ИФА. Иммуноглобулины класса М начинают определяться в крови за 3–5 дней до появления первых симптомов; после болезни циркулирует более 6–7 месяцев. После вакцинации могут определяться у 30 % лиц; – анти-ВГА IgG характеризуют окончание инфекционного процесса, циркулируют длительное время; – ПЦР в крови РНК ВГА при остром гепатите выявляется 5–59 дней; при затяжном − от 36 до 391 дня; – РНК ВГА обнаруживается в печени до двух и более лет; – обнаружение антигена вируса гепатита А (НААg) в фекалиях возможно только в инкубационном и начале преджелтушного периода, имеет ограниченное значение в диагностике. Специфические маркеры вируса гепатита А (рис. 4.2). Титры aнти-HAV IgG HAAg в кале aнти-HAV IgM инкубация клинический период Рис. 4.2. Динамика изменения специфических маркеров гепатита А 72 Лечение гепатита А. Все больные гепатитом А подлежат госпитализации в инфекционные стационары. На острый период и период реконвалесценции назначаются щадящая диета с ограничением жирной, острой пищи, обильное питье. Больным со среднетяжелой и тяжелой формами гепатита в первые дни болезни назначают дезинтоксикационную терапию глюкозо-солевыми растворами. Больным с фульминантным течением гепатита А проводится интенсивная терапия, аналогичная таковой при соответствующей форме гепатита В. Специфическая профилактика. Активная иммунизация против гепатита А проводится инактивированными вакцинами отечест-венного и зарубежного производства – Хаврикс-1440, Хаврикс-720 (Бельгия), Аваксим (Франция), Вакта (США), Геп-А-инВАК (Россия) − группам риска: – детям, проживающим на территории с высоким уровнем заболеваемости; – медицинским работникам, воспитателям и персоналу детских дошкольных учреждений; – работникам сферы обслуживания населения (организация общественного питания, водопроводных и канализационных служб); – лицам, выезжающим в гиперэндемичные по гепатиту А регионы (туристы, работающие по контракту, военнослужащие). 4.3. Вирусный гепатит Е Этиология. В 1980 г. группа исследователей под руководством R. Purcell установила нозологическую самостоятельность гепатита Е. В 1981 г. М. С. Балаян осуществил опыт самозаражения, в результате которого был открыт вирус гепатита Е (ВГЕ). ВГЕ классифицирован как представитель семейства Hepeviridae, рода Hepevirus. Вирус гепатита Е содержит РНК. Анализ РНК ВГЕ продемонстрировал существование четырех генотипов вируса гепатита Е человека. Эпидемиология. Ежегодно происходит 20 млн случаев инфицирования гепатитом Е, более 3 млн острых случаев заболевания гепатитом Е и 57 тыс. случаев смерти, связанных с гепатитом Е. Гепатит Е обнаруживается во всем мире, но его самая высокая распространенность отмечается в Восточной и Южной Азии. Различия 73 в эпидемиологии определяются разными генотипами вируса гепатита Е. Например, генотип 1 обычно наблюдается в развивающихся странах и вызывает вспышки болезни на уровне отдельных сообществ, в то время как генотип 3 обычно наблюдается в развитых странах и не вызывает вспышек болезни. В Египте половина населения в возрасте старше пяти лет серологически позитивна на вирус гепатита Е. Хозяевами вируса гепатита Е являются человек, обезьяны, свиньи, куры. Эпидемиологические особенности: низкая контагиозность больных гепатитом Е, незначительная очаговость в семьях, раннее начало сезонных подъемов заболеваемости (еще в летние месяцы), повторяющиеся (с интервалом в 7–8 лет) значительные подъемы заболеваемости, высокие показатели летальности беременных женщин. Передача инфекции. Вирус гепатита Е передается в основном фекально-оральным путем через питьевую воду, загрязненную фекалиями. Выявлены и другие пути передачи, в том числе: – потребление в пищу продуктов, полученных от инфицированных животных; – переливание инфицированных продуктов крови; – вертикальная передача от беременной женщины плоду. Результаты исследований, проведенных в начале 90-х гг. XX в., позволили предположить, что гепатит Е – зооноз. Вирусные частицы, подобные ВГЕ человека, и/или антитела к нему выявляются у приматов и некоторых других видов животных (кабаны, свиньи, олени, мелкие грызуны, птицы). Возможность преодоления межвидового барьера доказана при изучении случаев гепатита Е у людей, употребляющих в пищу сырую печень и плохо прожаренное мясо поросят и оленей, а также при экспериментальном заражении ВГЕ кур и поросят. Инфекция с клиническими проявлениями наиболее часто наблюдается у молодых людей в возрасте 15–40 лет. Клиническая картина. Инкубационный период длится от трех до восьми недель при средней продолжительности 40 дней. Начало заболевания, как правило, постепенное. Характерные симптомы преджелтушного периода: – продолжительность – 1–9 дней; – слабость, недомогание, пониженный аппетит, в трети случаев – тошнота, рвота; – у большинства больных – боль в правом подреберье, верхней части живота, часто довольно интенсивная; 74 – в некоторых случаях боль в животе, являющаяся первым признаком инфекции; – температура тела − обычно в пределах нормы либо повышается до субфебрильных значений; – часто жалобы на боли в суставах. Характерные симптомы желтушного периода: – продолжительность − 1–3 недели; – наличие признаков функциональных нарушений работы печени: моча становится темной, кал обесцвечивается, сначала склеры, а затем и кожные покровы приобретают желтый оттенок (в некоторых случаях весьма интенсивный); – увеличение печени без сочетанного увеличения селезенки (край печени может выступать из-под реберной дуги более чем на 3 см); – биохимический анализ крови: повышение уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз; – в отличие от вирусного гепатита А, при данной инфекции при развитии желтушного синдрома регресс симптомов интоксикации не отмечается. Слабость, отсутствие аппетита и боли в животе сохраняются, может присоединяться кожный зуд (связан с высокой концентрацией желчных кислот в крови). Спустя 1–3 недели клинические проявления начинают регрессировать, наступает период выздоровления, который может продолжаться 1–2 месяца до полной нормализации состояния (по данным лабораторных тестов). Иногда отмечается более затяжное течение инфекции. Гепатит Е у беременных: – избирательная тяжесть течения болезни с угрозой летального исхода у беременной – одна из особенностей гепатита Е; – особую опасность представляет гепатит Е в поздние сроки беременности. В первом триместре беременности летальный исход наступает в 1,5 % случаев, во втором триместре – в 8,5 %, в третьем триместре – в 21–25 %. Опасность неблагоприятного исхода сохраняется в раннем послеродовом периоде, особенно в первые три дня после родов; – тяжелые варианты гепатита Е протекают по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и гепатоцеребральной недостаточности. Гепатоцеребральная недостаточность начинается бурным нарастанием интоксикации, появлением признаков прекомы, быстро переходящей в кому; 75 – особенностью фульминантного варианта гепатита Е считают более частое развитие ДВС-синдрома. Возникают желудочнокишечные, легочные, носовые кровотечения разной интенсивности. Реальна угроза послеродового маточного кровотечения; – при тяжелом течении гепатита Е часто происходит самопроизвольное прерывание беременности (выкидыши, преждевременные роды), как правило, сопровождающееся резким ухудшением состояния больных. Установлена прямая корреляция частоты выкидышей и появления признаков фульминантного течения гепатита. Гепатит Е и беременность оказывают взаимоотягощающее влияние! Даже при доношенной беременности часть детей погибает в анти- и интранатальном периодах. Диагностика: – пребывание в пределах инкубации (до двух месяцев) в неблагополучных по гепатиту Е регионах; – болеют преимущественно не дети, а взрослые; – обнаружение НЕАg в фекалиях и биоптатах печени; – обнаружение IgM анти-HEV методом ИФА; – ПЦР для выявления РНК вируса гепатита Е; Лечение: препаратов, способных изменить течение острого гепатита, нет; – со среднетяжелыми и тяжелыми формами больные госпитализируются в отделения интенсивной терапии; – реализуется комплексная терапия, принятая при фульминантных формах гепатитов; – важное значение – коррекция геморрагического синдрома. Акушерская тактика: обязательное участие акушера в целях обеспечения контроля за течением беременности. Основная задача – сохранение беременности, предупреждение выкидышей и преждевременных родов. Профилактика. В 2011 г. в Китае была зарегистрирована первая вакцина для профилактики инфекции гепатита Е. И хотя эта вакцина не доступна на глобальном уровне, она может стать потенциально доступной в ряде других стран. 76 4.4. Вирусный гепатит В Вирусный гепатит В остается одной из актуальных проблем современной медицины. Приблизительно у одной трети населения Земли выявляются маркеры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) и у 350 млн человек – маркеры текущей хронической инфекции. Заболеваемость острым гепатитом В в Российской Федерации в последние годы неуклонно снижается. Реализация программы вакцинации, в рамках которой против гепатита В было привито более 80 млн человек, позволила снизить заболеваемость острым гепатитом В в период с 2000 по 2012 гг. в 30 раз и достигнуть к началу 2013 г. показателя 1,43 на 100 тыс. населения. Широкий охват профилактическими прививками детей до 14 лет привел к снижению показателя заболеваемости в этой группе за указанный период в 90 раз: с 9,96 до 0,11 на 100 тыс. детей. Высокая медицинская и социально-экономическая значимость гепатита В в Российской Федерации в настоящее время определяется ежегодной регистрацией высокого показателя заболеваемости хроническими формами этой инфекции, который в 2012 г. составил 33,7 на 100 тыс. населения. Согласно экспертным оценкам, в стране насчитывается около 3 млн носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом В. От неблагоприятных исходов хронического гепатита В (цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы) ежегодно в мире погибает около 1 млн человек. Пациентам, страдающим хроническим гепатитом В, в 5–10 % случаев требуется трансплантация печени. 4.4.1. Острый гепатит В Этиология. Вирус содержит ДНК, относится к роду Orthohepadnavirus, семейству Hepadnaviridae. Вирус гепатита В представляет собой сложную сферическую частицу с диаметром 40–48 нм. Частица состоит из ядра – нуклеотида, внутри которого находится ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимеразы. Нуклеотид построен из молекул НВсАg. Наружную оболочку вируса образует поверхностный антиген – НВsAg. Синтез НВsAg происходит в цитоплазме гепатоцитов, где его меньшая часть используется для сборки вируса, а остальная секретируется в кровь. На поверхности НВsAg расположены рецепторы, необходимые для присоединения вируса к гепатоциту или другим клеткам организма (при 77 внепеченочной репликации). Нуклеиновая кислота ВГВ представлена двуцепочечной кольцевой молекулой ДНК. ДНК ВГВ способна встраиваться (интегрировать) в клеточный геном и сохраняться в нем на протяжении многих лет. Помимо белков, необходимых для постройки частиц ВГВ, вирусная ДНК несет информацию о неструктурных белках, необходимых для его существования (HВeAg, НВsAg) (рис. 4.3). Строение вируса гепатита В HBcAg HBeAg HBsAg ДНК ДНК полимераза 8 генотипов HBV (A-H) ~41nm (наименьший из ДНК-вирусов) EMEA Medical Information (Feb 2006) 3 Рис. 4.3 Схема строения вируса гепатита В 65 HВeAg играет ключевую роль в патогенезе различных фаз хронического гепатита В. Существует восемь генотипов вируса гепатита В, обозначаемых латинскими буквами от А до Н. Установлено, что на территории может циркулировать несколько генотипов вируса, однако отдельный генотип иногда превалирует (на территории России преобладает генотип Д). Считается, что ВГВ − самый изменчивый из известных ДНК-содержащих вирусов. Сложный цикл репликации обеспечивает его повышенную мутационную потенцию. Сейчас установлено наличие более 150 мутантных штаммов ВГВ. Выявлены мутантные штаммы ВГВ, которые ассоциируются с резистентностью к отдельным лекарственным препаратам (например, к ламивудину). Эпидемиология. Инфицированность вирусом гепатита В колеблется от 0,1–0,2 % в Северной и Западной Европе до 15–30 % 78 в Южной и Западной Африке и Юго-Восточной Азии. Среди внутривенных наркоманов носительство ГВ составляет 2–6 %. В России распространенность носительства весьма вариабельна – менее 1 % в европейской части; до 8–10 % − в республиках Северного Кавказа, Якутии, Тыве. Источники инфекции. Большое значение в качестве основных источников инфекции имеют не столько острые, сколько хронические формы гепатита. Важная роль принадлежит хроническим носителям НВsAg. При высокой концентрации вируса (10¹² частиц в 1 мл и более) минимальных следов крови (0,0001 мл) оказывается достаточно, чтобы вызвать гепатит В. Потенциальные источники инфекции: – доноры и реципиенты крови, органов, спермы; – наркоманы с внутривенным введением наркотиков; – медицинские работники – хирурги, стоматологи, лаборанты; – больные и персонал отделений гемодиализа, реанимации, онкологических и туберкулезных стационаров; – больные с хроническими заболеваниями печени неустановленной этиологии; – гомосексуалисты; – лица, ведущие неупорядоченную половую жизнь; – дети, рожденные от инфицированных матерей; – больные и персонал учреждений для умственно отсталых; – ВИЧ-инфицированные; – лица, приехавшие из гиперэндемичных районов. Пути передачи инфекции: парентеральный (переливание крови, инвазивные исследования, гемодиализ); нарушение целостности кожи и слизистых (татуировки, пирсинг, акупунктура, общие зубные щетки); половой; вертикальный. Патогенез. Вирус гепатита В не обладает цитопатогенными свойствами, в связи с чем «ответственность» за повреждение печени лежит на иммунных реакциях, направленных против инфицированных гепатоцитов и внеклеточного вируса. Мощный клеточный и гуморальный иммунный ответ ведет к выздоровлению от острого гепатита В, что наблюдается более чем в 90 % случаев. В то время 79 как антитела снижают вирусную нагрузку и предотвращают поражение новых гепатоцитов, цитотоксические Т-лимфоциты (СД8) и Т-хелперы (СД4) вызывают гибель инфицированных клеток путем некроза или апоптоза. В роли иммунодоминантной мишени для ЦТЛ и Т-хелперов выступает НВс-НВеАg. Хронизация гепатита В характеризуется в первую очередь слабым Т-клеточным ответом, проявляющимся транзиторным появлением клонов вирусспецифических ЦТЛ и Т-хелперов. Более того, в цитокиновом профиле доминируют цитокины ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИЛ13, обладающие способностью поддерживать хроническое воспаление. Репликация вируса гепатита В осуществляется не только в гепатоцитах, но и в клетках внепеченочного происхождения: периферических мононуклеарных фагоцитах, клетках селезенки, костного мозга, тимуса, лимфатических узлов, почек, поджелудочной железы и т.д. Патоморфология. Патоморфологические признаки варьируют в широких пределах – от фокального и пятнистого некроза до массивного и субмассивного. Обширность некроза в значительной мере обусловливает тяжесть гепатита. Некробиотический процесс локализуется в основном в центре долек. Это соответствует парентеральному механизму заражения, определяющему проникновение вируса в печень через печеночную артерию. Клиника гепатита В циклического течения. Продолжительность инкубационного периода составляет 25–180 дней (чаще 50–90 дней). Короче инкубационный период при посттрансфузионном заражении и при заражении детей первых месяцев жизни. Последние 2–4 недели инкубационного периода характеризуются нарастанием репликативной активности вируса. Этому соответствует высокое содержание в крови ДНК-HBV, HbeAg, HBsAg, что подтверждает высокую эпидемиологическую значимость инфицированных в фазу инкубации. Цитолиз гепатоцитов еще не успевает развиться, что подтверждается нормальными показателями АЛАТ. Характерные симптомы преджелтушного периода: – продолжительность 2–4 недели, начало болезни чаще постепенное, больные затрудняются точно назвать дату заболевания; – ухудшение самочувствия, недомогание, необъяснимая слабость, нарушение сна; 80 – характерны суставные боли, которые наблюдаются у 25–30 % больных. Особой остроты они не достигают, но весьма упорны, особенно в ночные часы. Анальгетики малоэффективны. Боли локализуются в разных суставах, чаще симметрично. Миграция болей не характерна. Изредка наблюдаются признаки артрита; – диспепсические расстройства – ухудшение аппетита, снижение способности оценивать вкусовые качества пищи, тошнота, рвота, неприятные ощущения в эпигастрии; – чувство тяжести, тупые боли в правом подреберье, нередко усиливающиеся при движении; – при объективном исследовании ведущим признаком является прогрессирующее увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки; консистенция печени мягкая; – температура непостоянна, обычно не превышает субфебрильного уровня. Накануне появления желтухи значительная часть больных замечает потемнение мочи. Характерные симптомы желтушного периода: – продолжительность 3–6 недель; – при гепатите В, в отличие от гепатита А, в желтушном периоде проявления интоксикации – общая слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота – достигают наибольшей выраженности; – у части больных со среднетяжелым и тяжелым течением фиксируются нерезко выраженные геморрагические проявления – кровоточивость десен, носовые кровотечения, микрогематурия; – увеличение печени той или иной степени регистрируется практически у всех больных. Большее увеличение печени отмечается у детей. Гепатомегалия у 1/3 больных сочетается с увеличением селезенки; – у 10–20 % пациентов отмечается увеличение различных групп лимфузлов; – желтушное окрашивание кожи и слизистых сопровождается потемнением мочи, осветлением кала и нередко кожным зудом. При гепатите В циклического течения желтушный период соответствует активной фазе инфекционного процесса. Это подтверждается обнаружением в крови HBV-DNK, HВeAg, HBsAg, циркуляцией в крови с первых дней анти-Hbcor обоих классов с преобладанием иммуноглобулинов класса М (рис. 4.4). 81 HBV-ДНК НВеАg анти-НВе IgG НВsАg анти-НВе IgM анти-НВе анти-НВs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 дни Рис. 4.4. Динамика изменения специфических маркеров гепатита В Характерные симптомы восстановительного периода: – продолжительность достаточно длительная, нормализация АЛАТ наступает через 1,5−3 месяца от начала болезни; – при легкой форме ВГВ контроль за АЛАТ позволяет разграничить нормальную и затянувшуюся реконвалесценцию. Полное прекращение гиперферментемии до 45-го дня болезни соответствует нормальной, а в более поздние сроки – затянувшейся реконвалесценции; – остаточные изменения наблюдаются у немногих пациентов: остаточная гепатомегалия в 18 % случаев, поражение желчных путей – в 5,4 %, поражение поджелудочной железы – в 3 %, постгепатитная гипербилирубинемия – в 2,6 %. Остаточные явления критерием угрозы хронизации не являются. Желтушная форма с холестатическим компонентом при ВГВ регистрируется у 5–10 % больных. Отличается выраженностью признаков холестаза (кожный зуд, субфебрилитет в фазу желтухи, относительная длительность желтухи). Наблюдается чаще у больных старших возрастных групп. В крови определяется в различной степени выраженный подъем ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, гаммаглютаматтрансфераза), нередко персистирующее течение, несмотря на нормализацию трансаминаз. Острый гепатит В прогредиентного течения. Прогредиентный вариант ВГВ, в отличие от циклического, клинически характеризуется стертым малосимптомным течением болезни, сочетающимся с длительно сохраняющейся высокой репликативной активностью вируса, определяющей угрозу хронизации. При тяжелой форме острого гепатита В хронизация обычно не регистрирует- 82 ся. Опасность хронизации наблюдается при стертой желтушной форме, безжелтушной, субклинической и инаппарантной формах. Субклиническая и инаппарантная формы развиваются исключительно при прогредиентном течении ВГВ. Диагностируются при целенаправленной скрининговой индикации специфических маркеров вируса гепатита В в группах повышенного риска (доноры и реципиенты крови, наркоманы, алкоголики, гомосексуалисты и др.). Критерии повышенного риска хронизации. В условиях клинической практики ориентироваться надо прежде всего на результаты индикации HВeAg. Отсутствие HВeAg в крови при первичном обследовании больных, как правило, характеризует благоприятный прогноз. Однако приходится учитывать возможность заражения мутантным штаммом вируса, утратившим способность синтезировать HВeAg. Высокоинформативен раздельный количественный контроль за содержанием антиНВс классов М и G. Было показано, что при благоприятном течении гепатита В (исход − выздоровление), маркеры, характеризующие активность вируса, исчезают из крови в закономерной последовательности: сначала ДНК вируса, затем HВeAg и последним НВsAg. Прогредиентное течение гепатита В может быть установлено на третьей неделе болезни, а вероятность хронизации – на пятой неделе. Частота перехода острого ВГВ в хроническую форму в среднем составляет 4–7 %, при этом хронизация у новорожденных наблюдается в 90 % случаев, а у детей в возрасте 1–5 лет – в 40 %. Фульминантная форма наблюдается приблизительно у 1 % больных острым ВГВ, наиболее часто при суперинфекции вирусом гепатита Д. Имеются сообщения о более высокой вероятности развития фульминантного гепатита при инфицировании мутантными штаммами вируса. Клинически характеризуется быстрым нарастанием признаков печеночной недостаточности (желтухи, энцефалопатии, геморрагический синдром, асцит), развитием полиорганной недостаточности и инфекционных осложнений. Характерно уменьшение размеров печени в динамике. Летальность составляет 60–80 %, основная причина смерти – отек мозга и легких, массивное желудочно-кишечное кровотечение. Лабораторная диагностика. ОАК: тенденция к лейкопении, в лейкоцитарной формуле – относительный лимфоцитоз. Показатели СОЭ в норме. 83 Активность АлАТ повышена. Уровень АлАТ при ВГВ не имеет существенных отличий от ВГА. Значительное повышение тимоловой пробы наблюдается относительно реже, что характеризует меньшую степень выраженности диспротеинемии. Серологические маркеры. В организме больного гепатитом В ко всем вирусным антигенам вырабатываются антитела. Все антигены и антитела к ним в совокупности представляют комплекс специфических маркеров гепатита В. HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В, основной маркер, используемый для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных ВГВ. Обнаруживается в сыворотке крови через 4–6 недель от момента инфицирования. Выявление HBsAg через более чем 6 месяцев свидетельствует о формировании хронической инфекции. Анти-HBs – антитела к поверхностному антигену ВГВ. Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц, которым проведена вакцинация от гепатита В. Анти-HBc – антитела к белку нуклеокапсида ВГВ. Анти-HBc класса IgM являются маркером острого ВГВ, однако могут выявляться и при обострении хронического ВГВ и при реактивации инфекции. Анти-HBс IgG – маркер как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняется пожизненно и может быть единственным серологическим маркером скрытой формы инфекции. HBeAg – неструктурный белок ВГВ, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркеров при обследовании больных ХГВ, необходим для определения фазы течения инфекции (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и контроля эффективности противовирусного лечения. Анти-HBe – антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и продолжают персистировать многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить: – встречаются мутантные штаммы ВГВ с нарушенным синтезом HBeAg. У пациентов, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBе, может наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания. 84 – у определенного числа больных с острым ВГВ HBsAg в крови не определяется. В основном причиной является его низкая концентрация. Ввиду этого отсутствие HBsAg не исключает диагноз острого ВГВ. В данном случае более чувствительным маркером являются анти-НВс, и они могут быть единственным серологическим индикатором гепатита. Отрицательный результат теста на анти-НВс с большой долей вероятности исключает диагноз острого вирусного гепатита В; – с другой стороны, положительный результат теста на антиНВс при отсутствии HBsAg может просто отражать заболевание гепатитом В в прошлом. Больные с «–» HBsAg, но «+» анти-НВс могут быть дифференцированы на основании определения анти-HBs: положительные результаты на анти-HBs в начале заболевания противоречат диагнозу острого гепатита В. ДНК-ВГВ – маркер активной репликации вируса, выявляется в сыворотке крови и ткани печени с помощью ПЦР. Определение фермента ДНК-полимераза не относится к рутинным методам исследования, используется в научных целях. Как при остром, так и при хроническом гепатите выявляется четкая корреляция между данным ферментом и обнаружением НвеAg. Лечение включает охранительный режим, диету, этиотропную, патогенетическую и, в случае необходимости, интенсивную терапию. При лечении больных с заболеваниями печени полипрагмазия является крайне нежелательной! Назначаемые дозы препаратов, как правило, не должны превышать средних терапевтических! При легких и среднетяжелых формах ВГВ больные должны соблюдать полупостельный режим, при тяжелой степени – постельный. Постепенное расширение двигательной активности возможно после наступления пигментного криза. Соблюдение режима способствует более быстрому завершению репаративных процессов, что обусловлено снижением энергозатрат и улучшением кровоснабжения в горизонтальном положении. Лечебное питание. Питание должно быть сбалансированным и достаточно калорийным, строгие диетические ограничения нецелесообразны. В случаях упорной рвоты и анорексии показано парентеральное введение растворов глюкозы, витаминов, электролитов. Этиотропное лечение. Согласно стандарту специализированной медицинской помощи, при остром вирусном гепатите В тяже- 85 лой степени тяжести возможно применение препаратов ламивудина, энтекавира, телбивудина в течение 21 дня. Патогенетическая терапия: Инфузионная терапия. Проводится только в первые дни на высоте интоксикации глюкозо-солевыми растворами. При тяжелом и фульминантном течении: глюкозо-солевые растворы, декстран, белковые препараты (свежезамороженная плазма, альбумин), растворы аминокислот (альвезин, аминофузин, гепастерил, аминоплазмаль-гепа, аминостерил, гепасол), реамберин; экстракорпоральные методы: плазмаферез, гемосорбция. Энтеросорбенты: угольные (активированный уголь, микросорб), углеволокнистые (ваулен, актилен, «Днепр»), волокнистые (билигнин, полифепан, энтегнин), низкомолекулярные поливинилпиролидоны (энтеродез, поливидон, повидон, энтеросорб), естественные пористые природные материалы (смекта, каолин, белая глина, гидроокись алюминия), ионно-обменные смолы (холестирамин), кремний-органические соединения (энтеросгель, силикогели), пищевые волокна, пектины (полисорбовит, хитозан), таблетированные формы гидролизного лигнина (фильтрум-СТИ, лактофильтрум). Средства метаболической терапии. Рибоксин относится к анаболическим веществам нестероидной природы. Обладает также свойствами антигипоксанта. При острых формах вирусных гепатитов преимущественно показан в терапии больных с затяжным течением болезни. Назначают препарат по 2–3 таблетки три раза в день. Гепатопротекторы: − препараты расторопши: вытяжка всех действующих веществ этой травы объединена под общим названием – силимарин; монопрепараты: легалон, карсил, силимар, силегон; − комбинированные препараты: гепабене (экстракты расторопши, дымянки аптечной), сибектан (экстракты расторопши, пижмы, березы, зверобоя), биеносилим (+ биен-комплекс этиловых эфиров), фосфонциале (+ эссенциальные фосфолипиды); − препараты других растений: Лив 52, экстракт листьев артишока (хофитол), дипана (комплекс биологически активных веществ), масло семян тыквы (тыквеол), ропрен (из хвои сосны); − препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, в настоящее время при острых гепатитах не применяются, так как могут усиливать холестаз; − препараты с прямым детоксицирующим действием: орнитин-аспартат (гепа-мерц), глутамат-аргинин (глутаргин). Уменьша- 86 ют явления токсемии при печеночно-клеточной недостаточности (взаимодействие с аммиаком). Применяются для коррекции повреждений головного мозга. Их гепатотропное действие значительно уступает гипоаммониемическому эффекту; − препараты с непрямым детоксицирующим действием, уменьшающие образование эндогенных токсикантов: лактулоза (дюфалак), лактиол (экспортал). Действие – подавление образования аммиака бактериями, угнетение разложения аминокислот и мочевины; − препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов: бетаина цитрат (гастрофект), адеметионин (гептрал), ремаксол. Действие – образуют метаболиты, оказывающие детоксицирующее действие; − гепатопротекторы разных групп: урсодезоксихолевая кислота (урсофальк, урсосан) − уменьшает холестазопосредованную иммуносупрессию, обладает антиоксидантным и холеретическим действием; тиотриазолин − антиоксидантное и иммуностимулирующее действие; − кислота липоевая (тиоктацид). Участвует в регуляции углеводного, белкового и липидного обменов, оказывает липотропное действие. Витамины, антиоксиданты: естественные (регуляторные) антиоксиданты (витамины А, Е, С); синтетические антиоксиданты − препараты кофакторов клеточного дыхания (цитофлавин, мексидол); субстратные антигипоксанты и корректоры клеточного редокс-потенциала (реамберин, тиоктацид, глутокси). Препараты – регуляторы кишечного микробиоценоза: − пробиотики – это живые микроорганизмы, которые способны оказывать благоприятное влияние на организм человека через оптимизацию его кишечной микрофлоры. Пробиотики на основе бифидобактерий: бифибумбактерин, бифилонг; на основе лактобактерий: лактобактерин, линекс, лактобацил; на основе кишечной палочки: колибактерин, ромакол; на основе бактерий рода Bacillus: биоспорин, бактиспорин, споробактерин, бактисубтил, флонивин БС; − пребиотики – неперевариваемые в кишечнике ингредиенты различного происхождения, которые стимулируют рост и/или активность нормальной микрофлоры кишечника: пантотенат кальция, памба, лизоцим, лактулоза, хилак-форте; − синбиотики – комбинация пробиотиков и пребиотиков: бифилиз, аципол, ацилакт; 87 − симбиотики – комбинация пробиотиков: бифиформ, бифацид, полибактерин, бификол. Иммуномодулирующие препараты. Индукторы эндогенного интерферона – амиксин, циклоферон. Амиксин при гепатите В применяют после еды по 0,125–0,250 г (1–2 таблетки) в сутки в течение 1–2 дней, затем по 1 таблетке через 48 ч (стандартная схема) в течение 3–4 недель. Циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно, через рот один раз в день 12,5 % раствор (2 мл в ампуле, 0,25 г в таблетке на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 сутки); повторение курса − через 10–14 дней 2–3 раза. Лечение геморрагического синдрома: гемостатическая терапия (-аминокапроновая кислота, викасол, глюконат кальция, дицинон, эритромасса); восстановление объема циркулирующей крови (раствор альбумина, свежезамороженная плазма); профилактика стрессовых язв ЖКТ (блокаторы протонной помпы). Лечение синдрома холестаза: адсорбенты (холестирамин по 4 г два раза в день); препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан в дозе 10 мг/кг/сут); гемо- и плазмосорбция. Лечение энцефалопатии: ограничивают количество белка в пище до 1,2 г/кг/сут (но не долго – 3–5 дней); освобождают кишечник от азотсодержащих веществ и бактерий, продуцирующих аммиак и другие токсины (лактулоза по 30 мл 3–5 раз в день до 2–3-кратного стула, лактиол 0,3–0,5 г/кг; клизмы из свежеприготовленного 20 % раствора лактулозы два раза в сутки; клизмы с ацетатом натрия, закисляющим содержимое кишечника); антибиотики – метронидазол, ципрофлоксацин, рифаксимин. Профилактика. Активная иммунизация осуществляется при помощи рекомбинантных вакцин, содержащих в качестве иммуногена HBsAg. В России зарегистрированы следующие вакцины: – Энджерикс В (ГлаксоСмитКляйн, Великобритания); – Комбиотех (Россия); – Энджерикс В (Биомед, Россия); – вакцина против гепатиа В (Вирион, Россия; Эбер Биотек, Куба); – вакцина Н-В-Vax II (Мерк Шарп Доум, США); – Эбербиовак НВ (Эбер Биотек, Куба); 88 – Эувакс-Л (Джи Кемикал Лтд, Корея); – Шанвак В (Шанта Биотекникс, Индия); – Регевак В (Зеленоградский завод, Россия); – Энивак В (Индия); – Биовак В (Индия). Эффективность применяемых вакцин 85–95 %. Перед вакцинацией исключают наличие гепатита В. Вакцина вводится в дельтовидную мышцу в дозе 10–20 мкг для взрослых и 2,5–10 мкг для детей по схеме 0-1-6. Титр анти-HBs определяют спустя 1–3 месяца после окончания курса вакцинации. При титре более 10 000 МЕ/л длительность иммунитета составляет 6–7 лет, хотя точно этот срок не установлен. Пассивная иммунизация. Профилактические меры после контакта с источником заражения должны включать сочетанное применение вакцины и иммуноглобулина против гепатита В (препарат сывороточного иммуноглобулина с титром анти-HBs не менее 200 МЕ/л). Защитный эффект указанной комбинации превышает 95 %. Основными показаниями считаются: контакт с HBs положительной кровью, половой контакт с больным острым ВГВ. Активно-пассивную иммунизацию вакциной и гипериммунным гамма-глобулином применяют также новорожденным, родившимся у матерей с острым ВГВ или в состоянии ранней реконвалесценции. До настоящего времени имеются разноречивые данные о результативности и экономической целесообразности присоединения иммуноглобулина к вакцине у новорожденных от HbsAg-положительных, но HbeAg-отрицательных матерей. Вакцина новорожденным вводится в первые 12 ч после рождения, затем в 1, 2, 12 месяцев. Новорожденные в течение 12 ч должны получить одну дозу специфического иммуноглобулина против ВГВ и первую дозу вакцины. Применяемые препараты иммуноглобулинов: «Гепатект» (Германия) − вакцину вводят спустя 2 ч; «Неогепатект» (Германия) − вакцину вводят сразу после рождения в тот же день, но в разные участки тела; «Антигеп» (Россия) – вводят внутримышечно, одновременно с вакциной, но в разные участки тела. Взрослым вводится иммуноглобулин в дельтовидную мышцу, одномоментно или в течение ближайших дней осуществляется активная иммунизация вакцины; ревакцинация осуществляется также через один и шесть месяцев. 89 4.4.2. Хронический гепатит В Хронический гепатит В (ХГВ) – некровоспалительное заболевание печени той или иной степени выраженности, развивающееся при инфицировании вирусом гепатита В, длящемся более шести месяцев. Естественное течение хронической HBV-инфекции. Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития цирроза в течение ближайших пяти лет составляет от 8 до 20 %, его декомпенсации в последующие пять лет – 20 %, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение пяти лет – 80–86 %. В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBe-позитивный и HBe-негативный варианты ХГВ), степенью активности АлАТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания – фаза иммунной толерантности, иммунореактивная фаза, состояние неактивного носительства и фаза реактивации. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК ВГВ в крови. Фаза иммунной толерантности (1-я фаза) регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве людей и длится в среднем до 20–30-летнего возраста. Характеризуется следующим: – отсутствие иммунного реагирования на инфекцию ВГВ; – не регистрируется гистологическая активность гепатита; – уровни АЛТ и АСТ в норме; – определяется очень высокий уровень виремии – 108 МЕ/мл и выше. Фаза иммунной толерантности переходит в иммуноактивную фазу, или стадию иммунного клиренса (2-я фаза). Характеризуется: – картиной гепатита различной степени гистологической активности; 90 – повышением уровня активности АЛТ и АСТ; – высоким уровнем виремии (106–1010 МЕ/мл) на фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием анти-HBe; – периодически – клиническими проявлениями. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ВГВ. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что в свою очередь определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни. Стадия иммунного клиренса может развиваться по трем вариантам: – первый – спонтанная сероконверсия, регистрируемая у 25–50 % пациентов в возрасте до 40 лет, и переход течения заболевания в фазу неактивного носительства HBsAg; – второй – продолжающееся течение хронического HBe-позитивного гепатита В с высоким риском развития цирроза печени; – третий – трансформация HBe-позитивного гепатита в HBeнегативный хронический гепатит вследствие развития мутаций в зоне core HBV. В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим стойко регистрируемое наличие антител к HBeAg (анти-HBe), что диагностируется как «сероконверсия по HBeAg». Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия обычно приводит: – к снижению уровня ДНК HBV до минимальных значений или даже до неопределяемого уровня как у лиц, находящихся в иммунотолерантной фазе, так и у больных ХГВ; – к нормализации активности АлАТ и АсАТ; – к значительному улучшению показателей гистологии ткани печени (если пациент находился в иммуноактивной фазе HBeпозитивного гепатита В). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5–20 % преимущественно у людей до 30 лет. Сочетание двух факторов (уменьшение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, а также снижение активности гепатита до минимальной) позволяет считать пациента неактивным носителем HBsAg (3-я фаза – иммунного контроля). Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови могут происходить 91 спонтанно (1–3 % случаев в год, как правило, после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК в крови). Характеризуется: – сероконверсией HbeAg; – резким снижением вирусной нагрузки (до неопределяемого уровня); – нормальными показателями АЛТ. Под воздействием иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации HBVинфекции (4-я фаза), и в этом случае вновь будет диагностирован хронический HBeAg-негативный гепатит В (табл. 4.1). Таблица 4.1 Иммунологические маркеры при ВГВ-инфекции Анти-HBс IgM IgG + + – (+) + – + Диагноз HBsAg АнтиHBs ОГВ Реконвалесценция Выздоровление Фульминантный гепатит ХГВ, фаза репликации ХГВ, фаза интеграции Активная иммунизация Пассивная иммунизация + (–) – (+) – – – (+) + (–) + (–) + + + (–) – + HBeAg АнтиHBe ВГВДНК + (–) – – – (+) + + + – – + + – (+) + + + + – + – – + – – (+) – – + – – – – – – + – + – – – Характеризуется: – высоким уровенем виремии; – повышенной активностью по АЛТ; – высокой гистологической активностью. Существует вариант ВГВ-инфекции, который называют латентной, при этом в крови отсутствуют HBsAg, HBeAg, присутствует анти-HBe, а в ткани печени и сыворотке крови может выявляться ДНК ВГВ, но уровень виремии, как правило, очень низкий – < 200 МЕ/мл. Клиническое значение латентной ВГВ инфекции пока окончательно не определено, изучаются онкогенный потенциал данного варианта и его роль в прогрессии заболевания 92 у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т.д.) (табл. 4.2). Таблица 4.2 Лабораторные показатели HBV-инфекции в зависимости от фазы течения заболевания и HBe-статуса пациента Фаза хронической HBV-инфекции Активность АлАТ Уровень ДНК HBV Норма Иммуннотолерантная или минимально фаза повышена HBeAg-позитивный ХГВ Повышена HBeAg-негативный ХГВ Повышена или носит волнообразный характер Неактивное носительство HBsAg Норма Высокий (108–1011 копий/мл) Высокий (106–1010 копий/мл) Средний, часто волнообразный характер (103– 1010 копий/мл) Низкий или не определяется HBeAg HBsAg + + + + – + – + Диагностические критерии различных форм хронической HBV-инфекции: – биохимические показатели крови (уровень активности АлАТ, АсАТ и др.); – результаты определения ДНК HBV в крови (ПЦР − качественный и количественный методы); – результаты морфологического исследования; – результаты ультразвуковой эластометрии печени (для определения степени фиброза печени). Бессимптомное носительство HBsAg: – персистенция HBsAg в течение шесть месяцев и более при отсутствии серологических маркеров репликации HBV в крови (HBeAg, анти-HBcore Ig M), нормальные показатели АлАТ и АсАТ; – отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некровоспалительной активностью (индекс гистологической активности (ИГА) – 0–3 балла); – неопределяемый уровень ДНК HBV. 93 Хронический гепатит В: – уровень АлАТ больше нормы или волнообразно повышенный; – вирусная нагрузка от 104 копий/мл и выше; – морфологические изменения в печени (ИГА 4 и более баллов). Цирроз печени в исходе ХГВ: – признаки портальной гипертензии, что подтверждено данными инструментальных методов исследования – расширение портальной или селезеночной вены (УЗИ), варикозное расширение вен пищевода (ЭГДС); – клинико-лабораторные симптомы (внепеченочные знаки, асцит, гиперспленизм и др.); – морфологическая характеристика биоптата (фиброз 4-й стадии). Внепеченочные проявления при вирусном гепатите В: – поражение суставов; – поражение скелетных мышц; – поражение сердца (миокардит, перикардит); – поражение легких (васкулит, гранулематоз); – панкреатит; – синдром Шегрена (аутоиммунное системное поражение соединительной ткани, проявляющееся вовлечением в патологический процесс желез внешней секреции, главным образом слюнных и слезных, и хроническим прогрессирующим течением); – поражение почек (хронический гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит); – поражение кожи (сосудистая пурпура – рис. 4.5); Рис. 4.5. Тромбоцитопеническая пурпура 59 94 – синдром рейно (ангиотрофоневроз с преимущественным поражением мелких концевых артерий и артериол верхних конечностей, как правило, симметричный и двусторонний – рис. 4.6); Рис. 4.6. Синдром Рейно 63 – поражение эндокринной системы (аутоиммунный тиреоидит, дисфункция яичников); – поражение нервной системы (полинейропатия, синдром Гийена−Барре – острая аутоиммунная воспалительная полирадикулоневропатия). Лечение больных хроническим гепатитом В. Противовирусная терапия хронического гепатита В. Показания к противовирусному лечению одинаковы как для HBeAgпозитивных, так и для HBeAg-негативных больных хроническим ВГВ и в основном базируются на сочетании трех параметров: уровня вирусной нагрузки, значения активности АЛТ и тяжести поражения печени. Лечение рекомендуется: – при повышении активности АЛТ; – уровне виремии > 2000 МЕ/мл; – индексе гистологической активности или фиброза > 1 балла по шкале METAVIR (или другим стандартизованным шкалам), что определяется при биопсии печени или неинвазивной диагностике фиброза. 95 Если пациент соответствует критериям лечения по уровню вирусной нагрузки и гистологической активности, то оно может быть начато и при нормальном уровне АЛТ. При назначении лечения также необходимо учитывать возраст пациента и его общее состояние, наследственность по гепатоцеллюлярному раку, внепеченочные проявления хронического ВГВ. У больных циррозом печени противовирусная терапия необходима при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АЛТ. У больных с уровнем виремии < 2000 МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключать другую возможную причину поражения печени. Основная цель лечения хронического гепатита В – профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием цирроза и гепатоцеллюлярного рака (ГЦК). Цеями терапии при HBe-позитивном гепатите В является достижение сероконверсии по HBeAg, неопределяемого современными тестами уровня ДНК HBV в крови, и нормализация показателя АлАт. Целями терапии при HBe-негативном гепатите В являются клиренс ДНК HBV и нормализация активности АлАТ. Наилучший результат лечения − исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/анти-HBs, что регистрируется крайне редко. Длительность противовирусной терапии – от 48 недель и более (в зависимости от применяемых препаратов). Для лечения хронического ВГВ зарегистрированы пегилированные и стандартные интерфероны и аналоги нуклео(ти)зидов – ламивудин, энтекавир, телбивудин, тенофовир. Стандартный интерферон-альфа применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД три раза в неделю (обе схемы одинаково эффективны) в течение 4–6 месяцев. ПЭГ-ИФН-альфа-2а применяется в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФНальфа-2b дозируется по весу пациента – 1,5 мг/кг, инъекции выполняются один раз в неделю в течение 48 недель. Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов: − ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за его способности вызывать мутации резистентности вируса к данному препарату с дальнейшим 96 снижением эффективности лечения и необходимостью перевода больного на другой препарат; − энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистентостью к ламивудину и больных с декомпенсированным циррозом печени). Рекомендуют принимать препарат натощак, особенно больным с исходной резистентностью к ламивудину; − телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют в дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы; − тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. Преимуществом интерферона-альфа является отсутствие генотипической резистентности к лечению, недостатками – широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный цирроз печени) и нежелательных явлений. Преимущества аналогов нуклеозидов/нуклеотидов состоят в выраженном противовирусном действии (авиремия наблюдается в течение года в 65–80 % случаев), удобном режиме дозирования и низкой частоте нежелательных явлений. К их недостаткам относят быстрый рецидив после отмены терапии (что лежит в основе в большинстве случаев неопределенно длительного периода лечения), возможность развития резистентности к лечению (минимальный риск при лечении энтекавиром и тенофовиром). 4.5. Вирусный гепатит D Этиология. Возбудителем гепатита D является НDV – уникальный вирус, не похожий на все известные вирусы человека. Его структура состоит из генома и белка, кодирующего синтез специфического антигена – HDAg. Важнейшей особенностью характеристики вируса является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация НDV. Роль вируса-помощника играет НВV, во внешнюю оболочку которого и встраивается НDV (рис. 4.7). Вируспомощник необходим не только для репликации, но и для проникновения в клетки-мишени. Выявлено семь генотипов вируса; наиболее тяжелое, фульминантное течение заболевания связывают с инфицированием третьим генотипом. 97 Рис. 4.7. Схема строения вируса гепатита D 65 Эпидемиология. В мире около 30 млн человек поражены вирусом гепатита D. Гепатит D, также как и гепатит В, является антропонозной кровяной инфекцией с множественными путями передачи. Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию коинфекции. Другим вариантом является внедрение ВГD в ранее НВV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HBsAg-антигена, в данном случае развивается суперинфекция. Клиническая картина. При коинфекции HDV+HBV острый гепатит развивается у 90 % заболевших, фульминантный гепатит – у 3–4 %, хронический гепатит с переходом в цирроз – у 4–6 % инфицированных (рис. 4.8). Коинфекция HBV и HDV anti-D IgG HDV HBV anti-HBc IgM АЛТ anti-D IgM HDV HBV Месяцы Недели Месяцы Рис. 4.8. Схема заражения ВГD 65 98 По сравнению с острым гепатитом В при коинфекции ВГВ/ВГD отмечаются: более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативными обострениями; преимущественно течение заболевания в среднетяжелой и тяжелой формах; активность АСТ, которая выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1 (часто); наличие в сыворотке крови маркеров гепатитов В и D (HBsAg, анти-HBc IgM в сочетании с антиВГD IgM и/или РНК ВГD, анти-ВГD IgG) (табл. 4.3). Таблица 4.3 Серологические маркеры при коинфекции гепатитов В и D Период болезни Острая фаза Период заболевания Начало Конец инкуба- инкубаАкКонец выздоровСерологичеления ционного ционного тивная фазы ские периода периода репли- реплимаркеры кация кации Длительность 3–6 4–12 1–2 2 недели – месяцев недель недели 3 месяца ВГВ-ДНК – + + – – HBsAg – + + + +/– HBеAg – + + – – Анти-HBc – – + + +/– IgM Анти-HBc – – + + + (суммарные) Анти-HBe – – – + + (суммарные) Анти-HBs – – – – –/+ (суммарные) ВГD-РНК – –/+ +/– – – HDVAg – + +/– – – Анти-HDV – – + +/– – IgM Анти-HDV – – + + + (суммарные) Серологический статус после выздоровления годы – – – – + +/– + – – – +/– При суперинфекции HDV+HBV наблюдается клиника острого гепатита в 10 % случаев, фульминантного гепатита – у 10 % больных, хронического гепатита – у 7–10 % заразившихся (рис. 4.9). 99 Суперинфекция HDV anti-D IgM HDV anti-D IgG HBV АЛТ HDV HBV Рис. 4.9 Схема суперинфекции HDV+HBV 65 ВГВ/ВГD-суперинфекция характеризуется коротким (3–5 дней) преджелтушным периодом с лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температурой тела, гепатоспленомегалией; у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клиникоферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже; выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне; существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется диспротеинемией, снижением содержания альбуминов, повышением содержания γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови, повышением тимоловой пробы, снижением протромбинового времени; в сыворотке крови обнаруживаются соответствующие маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-ВГD IgM и/или РНК ВГD, анти-ВГD IgG, анти-HВсore IgG); часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания; отмечается высокая вероятность неблагоприятных исходов. 100 Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекающего хронического гепатита В, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АЛТ и АСТ, а в последующем – прогрессированием в цирроз печени. Сочетанное действие ВГВ и ВГD может приводить к развитию фульминантной формы острого вирусного гепатита, который характеризуется острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение > 1,5; ПТИ < 40 %) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени (табл. 4.4). Таблица 4.4 Серологические маркеры при ВГD-суперинфекции у больного хроническим гепатитом В Серологические маркеры ВГВ-ДНК HBsAg HBеAg Анти-HBc IgM Анти-HBc (суммарные) Анти-HBe (суммарные) Анти-HBs (суммарные) ВГD-РНК HDVAg Анти-HDV IgM Анти-HDV (суммарные) Период болезни Начало Конец Острая Хроническая инкубационного инкубационного фаза фаза периода периода заболевания заболевания Длительность 2 недели – 4−12 недель 1–2 недели 3 месяца годы +/– + +/– –/+ + –/+ – + – – + – +/– +/– –/+ – + + + + +/– +/– +/– + – – – – – – + + + + +/– +/– – – –/+ +/– – – –/+ + Естественное течение хронического гепатита D. У 5–10 % заболевших в течение двух лет развивается декомпенсация печеночного 101 процесса; у 70–80 % в течение 10–20 лет развивается цирроз печени; у 15 % наблюдается стабильное течение хронического гепатита. Особенности течения хронического гепатита D: – высокая активность печеночного процесса; – быстро прогрессирующее течение с исходом в цирроз; – большая частота аутоиммунных нарушений; – резистентность к противовирусной терапии. Диагностика гепатита D: – определение анти-HDV IgM и G методом ИФА; – определение HDV РНК методом ПЦР. Анти-ВГD класса IgM являются маркером острой инфекции. При коинфекции обнаруживаются отсроченно (через 2–4 недели после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3–4 месяцев. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВГD IgG – маркер как перенесенной, так и хронической инфекции ВГD. Всем больным хроническим гепатитом В, особенно при высокой активности печеночного процесса, необходимо обследование на вирус гепатита D (исследование aнти-D и/или HDVRNA в сыворотке крови). Лечение больных хроническим гепатитом D. Показания к лечению ХГ-D HBsAg, aнти-D HDVRNA+, АЛТ-N АЛТ каждые три месяца HDVRNA-, АЛТ-N АЛТ и HDVRNA каждые шесть месяцев HDVRNA+, АЛТ > N Лечение Если АЛТ > N-лечение ИФН-а 10 МЕ три раза в неделю или ПЕГ-ИФН один раз в неделю в течение 48 недель 102 При плохой переносимости интерферонотерапии допустимо снижение дозы интерферона или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае. Оценка эффективности терапии проводится не ранее чем через 24–48 недель лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК ВГD в крови. Лечение требуется проводить не менее года. Имеются данные, что продление терапии на более длительный срок (два года и более) увеличивает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа, однако оптимальная длительность лечения не установлена. Нуклеози(ти)дные аналоги не воздействуют на вирус гепатита D, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с наличием активной репликации ВГВ – с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 ME/мл. 4.6. Вирусный гепатит С Этиология. HCV представляет собой мелкий вирус, имеющий белково-липидную оболочку, наклеокапсид и однонитевую РНК. Вирус гепатита С относится к семейству Flaviviride, роду Hepacivirus. В настоящее время выделяют шесть типов, обозначаемых цифрами, более 100 субтипов, обозначаемых буквами. Кроме того, установлено наличие множества вариантов или квазивидов ВГС. Их существование объясняет его «ускользание» из-под иммунного контроля организма. Быстрое изменение ВГС лежит в основе длительного, возможно пожизненного, носительства вируса. В составе вируса выделяют три разновидности структурных белка: протеин С (core); гликопротеины оболочки (Е1 и Е2); неструктурные белки – NS1, NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А, NS5В. Эпидемиология. Регистрация гепатита С в России началась с 1994 г. В настоящее время около 150 млн человек в мире больны хроническим гепатитом С, и примерно 3–4 млн человек инфицируется вирусом гепатита С ежегодно, поэтому ВОЗ возводит это заболевание в ранг глобальных проблем. Согласно статистическим данным, сегодня в нашей стране количество людей, инфицированных гепатитом С, составляет 1,8 млн человек. По оценкам экспертов их численность может достигать 5 млн человек. Согласно прогнозам специалистов, пик заболеваемости придется на 2018–2020 гг., что 103 в ближайшие 10–20 лет сделает хронический гепатит С основной проблемой для здравоохранения большинства стран, в том числе и России. За последние 10 лет заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) увеличилась более чем в три раза, и большую часть заболевших составляют лица в возрасте 20–39 лет – основное репродуктивное население и трудовой потенциал страны. Согласно прогнозам, рост количества пациентов циррозом печени в следующие годы увеличится на 60 %, с гепатоцеллюлярной карциномой — на 68 %, а также в два раза повысится уровень смертности от заболеваний печени. Патогенез. В настоящее время доказана возможность внепеченочной репликации вируса. Печень является основным органом, где происходит размножение вируса, но HCV может реплицировать также в периферических мононуклеарах, лимфатических узлах, поджелудочной железе, в клетках костного мозга. Внепеченочные очаги репликации являются дополнительным резервуаром вируса в организме. Основной клинической формой инфекции HCV является хронический гепатит, при котором вирус персистирует, несмотря на выраженный специфический гуморальный и клеточный иммунитет. Клиническая картина. При попадании вируса гепатита С в организм человека возможно развитие двух вариантов инфекционного процесса: – манифестная форма HCV-инфекции – острый гепатит в желтушной или безжелтушной форме, но обязательно с симптомами гепатита (интоксикация, астенодиспептический синдром, увеличение печение и селезенки и т.д.); – бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции, когда отсутствуют жалобы и симптомы гепатита. Острые манифестные формы HCV-инфекции (желтушная и безжелтушная) протекают как острый гепатит с различной степенью тяжести (легкой, среднетяжелой, тяжелой и злокачественной). В ряде случаев наблюдается затяжное течение с длительной гиперферментемией и/или с затяжной желтухой (холестатический вариант). В последующем заболевание заканчивается: – выздоровлением (15–25 %); – формированием хронического гепатита с различной степенью активности. 104 Бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции является наиболее распространенной (до 70 % всех случаев инфицирования), однако практически не диагностируется в период острой фазы. Течение бессимптомной формы ВГС (также как и манифестных форм) сопровождается качественными и количественными изменениями специфических антител, а также определенной динамикой вирусемии. При острой желтушной форме инкубационный период варьирует от нескольких недель (при переливании крови и ее препаратов) до 3–6, редко 12, месяцев (при инфицировании посредством парентеральных манипуляций) (табл. 4.5). Таблица 4.5 Серологические маркеры при остром гепатите С Серологические маркеры ВГС-РНК АнтиНСV IgM АнтиНСV IgG Период болезни Острая фаза Конец заболевания Начало инкуинкубаАкКонец бациционного тивная фазы онного периода реплиреплипериода кация кации Длительность 4–12 1–2 2 недели – недель недели 3 месяца – + + – Период выздоровления 3–6 месяцев – Серологический статус после выздоровления годы – – – +/– – /+ – – – – – /+ + + – /+ Характерные симптомы преджелтушногго периода: – постепенное начало; – симптомы астении – слабость, утомляемость, снижение работоспособности; – снижение аппетита, возможна тошнота, 1–2-кратная рвота, чувство тяжести в эпигастрии; – повышение температуры до субфебрильных цифр – у 1/3 заболевших; – увеличение печени; – продолжительность периода − 4–7 дней, иногда – до 3 не-дель. Характерные симптомы желтушного периода: – продолжительность периода − 1–3 недели; – с появлением желтухи симптомы интоксикации могут сохраняться, но чаще интенсивность их уменьшается; 105 – выраженность желтухи различная – от субиктеричности склер до высокой интенсивности окраски кожи; – гепатомегалия, у 30 % больных – увеличение селезенки. Критерии острой фазы гепатита С: – наличие «точки отсчета» по данным эпиданамнеза; – синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом; – повышение уровня печеночных ферментов; – обнаружение анти-ВГС IgM и нарастание их титров при динамическом наблюдении; – выявление анти-ВГС-core-IgG и/или анти-ВГС-NS3-IgG с нарастанием титров в динамике; – определение РНК ВГС. 4.6.1. Хронический гепатит С Хронический гепатит С – инфицирование вирусом гепатита С, длящееся более шести месяцев и вызывающее некровоспалительные и гистологические изменения печеночной ткани разной степени выраженности. Естественное течение гепатита С. Выделен ряд факторов, оказывающих отрицательное влияние на естественное течение ВГС: возраст более 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, неевропейская раса, злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром. Внепеченочные проявления и сочетающиеся заболевания при хроническом гепатите С: – эндокринные (тиреоидит Хашимото, сахарный диабет); – гематологические (смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, В-клеточная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия, гиперэозинофильный синдром); – кожные (некротизирующий васкулит, поздняя кожная порфирия – рис. 4.10; красный плоский лишай, мультиформная эритема, узловатая эритема – рис. 4.11; малакоплакия, витилиго – рис. 4.12; крапивница); 106 Рис. 4.10. Поздняя подкожная порфирия 66 Рис. 4.11. Узловатая эритема 66 Рис. 4.12. Витилиго 66 107 – нейромышечные и суставные (миопатический синдром, периферическая полинейропатия, синдром Гийена−Барре, артриты, артралгии); – почечные (гломерулонефрит); – аутоиммунные и др. (узелковый полиартериит, фиброзирующий альвеолит, легочный васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиопатия, CREST-синдром, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный гепатит, синдром Бехчета, дерматомиозит – рис. 4.13). Рис. 4.13. Дерматомиозит 57 Диагностика гепатита С. Для диагностики и мониторирования инфекции, вызванной вирусом гепатита С, используются следующие виды исследований: 1) серологические – определение специфических анти-ВГС класса IgG и IgM иммунохимическими методами: ИФА, иммунохемилюминесценция, иммуноблотинг и т.д.; 2) молекулярные. В диагностике гепатита С используются качественные тесты, позволяющие выявить РНК ВГС, количественные тесты, используемые для определения вирусной нагрузки, и генотипирующие тесты, позволяющие определить генотип ВГС: полимеразная цепная реакция (ПЦР), в том числе ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени, которая используется для проведения качественных и количественных тестов; 3) генотипирование ВГС. Должно выполняться всем пациентам до начала противовирусной терапии для определения ее продолжительности, эффективности, в отдельных случаях – расчета дозы противовирусных препаратов; 108 4) определение генотипа пациента по совокупности аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов в гене интерлейкина 28В (ИЛ 28В). При подозрении на острую или хроническую HСV-инфекцию необходимо исследовать анти-HСV. Тест на РНК HСV проводят следующим категориям пациентов: – лицам с выявленными анти-HСV; – пациентам с острым вирусным гепатитом, у которых не обнаружены анти-HСV, но имеются эпидемиологические и клинические данные, требующие исключения острого ВГС; – больным, у которых решается вопрос о проведении противовирусного лечения, при возможности одновременно определяется количественный уровень РНК HСV. Дифференциальной диагностике острого ВГС и хронического ВГС способствует анализ клинических, биохимических и эпидемиологических показателей, например желтухи, высокий уровень цитолиза, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотиков или других факторах риска инфицирования. Обычно РНК HСV может определяться в крови уже через две недели после заражения, до появления антиHСV, которые могут не выявляться в течение 8–12 недель. Оба маркера могут обнаруживаться в крови в различных сочетаниях, что требует правильной клинической интерпретации. Для формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркеров хронического ВГС, проводить повторное тестирование анти-ВГС и РНК ВГС. Лечение больных хроническим гепатитом С. Противовирусная терапия гепатита С. В настоящее время для лечения больных ХГС используется сочетание пегилированных или стандартных короткоживущих интерферонов и рибавирина. Пегилированный интерферон-альфа-2а или -альфа-2в в сочетании с рибавирином рассматриваются в качестве терапии первой линии у пациентов с ХГС. Инъекции ПЭГ-ИНФ-альфа проводятся один раз в неделю, подкожно, рибавирин назначается в таблетках ежедневно. ПЭГ-ИНФ-альфа-2а назначают в дозе 180 мкг/нед., ПЭГ-ИНФ-альфа-2в – из расчета 1,5 мкг/кг/нед. Рибавирин у пациентов с генотипами 1, 4–6, а также у пациентов с генотипами 2–3 (при наличии факторов, снижающих прогнозируемую 109 эффективность терапии, – инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.д.) назначается в дозе 15 мг/кг массы тела/сут. У пациентов с генотипами 2–3 в отсутствие факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии, а также с ИМТ < 25 кг/м2 рибавирин может быть назначен в фиксированной дозе 800 мг/сут. Длительность терапии определяется генотипом: – для генотипа 1 и 4 – 48 недель; – для генотипов 2 и 3 – 24 недели. В России применяется также комбинированная терапия ХГС стандартным интерфероном-альфа (3 млн МЕ три раза в неделю внутримышечно или подкожно) в сочетании с рибавирином (из расчета по массе тела). Этот вид терапии желательно применять для особой группы пациентов (генотип 2 и 3, возраст − моложе 40 лет, отсутствие выраженного фиброза/цирроза печени, отсутствие сопутствующих заболеваний и факторов неблагоприятного прогноза). Клинический разбор. У больного Г., 33 лет, при обследовании по поводу холецистита, гастрита в крови обнаружены aнтиHCV. После получения результата исследования врачом-инфекционистом поликлиники Г. активно приглашен на прием. Из анамнеза установлено, что в течение двух лет больного беспокоят слабость, тяжесть в правом подреберье, необильные спонтанные носовые кровотечения. В анамнезе – ОРВИ, хронический гайморит, операция по поводу травмы кисти (год назад). Желтушной формой гепатита не болел. Гемотрансфузий не было. Пять лет назад был донором, кровь не выбраковывалась. Курил анашу. Не женат. Имеет незащищенные половые контакты. При осмотре размеры печени не увеличены, край острый, пальпация безболезненная, селезенка не увеличена. Лабораторные показатели: лейкоциты периферической крови 4,9 · 109/л, тромбоциты 215 · 109/л, АЛТ – 2 N, билирубин, АСТ, ЩФ, ГГТП, общий белок, фракции – без отклонений от нормы. Маркеры вирусов гепатитов: aнти-HAV IgM – отр., aнти-HAV IgG – пол., HBsAg – отр., aнти-HBs – отр., aнти-HBc – отр., HBeAg – отр., aнти-HBe – отр., aнти-HDV – отр., анти-HCV – пол., HCV RNA – пол., выявлен 3а- генотип HCV. При УЗИ – повышение эхоплотности печени, структура ее однородная, контур ровный, печеночные протоки не расширены, селезенка не увеличена, диаметр портальной и селезеночной вен не увеличен. При ФГДС патологии не выявлено. 110 Диагностирован хронический гепатит С (HCV RNA в сыворотке крови, 3а-генотип) минимальной степени активности (по клинико-лабораторным данным). Основанием для диагноза были: – эпидемиологические данные – оперативное вмешательство за год до обнаружения анти-HCV, незащищенные половые контакты; – клинические данные – слабость и тяжесть в правом подреберье в течение двух лет; – лабораторные данные: обнаружение в крови анти-HCV и HCV RNA, повышение активности АЛТ до двух норм. Данные УЗИ и ФГДС позволили исключить наличие цирроза печени. Следующий этап наблюдения Г. включал вакцинацию против гепатита В по схеме 0 – 1 – 6 месяцев (вакцинация против гепатита А не проводилась в связи с наличием в крови aнти-HAV IgG), дополнительное обследование и подготовку к противовирусной терапии гепатита С и обследование контактных лиц. 4.7. Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит (АИГ) представляет собой хроническое иммуно-опосредованное заболевание печени, характеризующееся развитием воспаления, фиброза, цирроза и в ряде случаев – печеночной недостаточности. С 1994 г. в группу аутоиммунных поражений печени, наряду с АИГ, включают первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) с поражением мелких желчных протоков, наличием антимитохондриальных антител, аутоиммунный холангит (АИХ) с поражением мелких желчных протоков в отсутствие антимитохондриальных антител и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) с поражением крупных желчных протоков. В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, вируса Эпштейна−Барр, внимание исследователей привлекает вирус простого герпеса, цитомегаловирус и вирус кори. Клинические проявления: − заболевание начинается, как правило, с неспецифических симптомов: слабости, тошноты, желтухи, болей в животе, артралгий; – чаще бывает у женщин 20–40 лет; 111 – характерны внепеченочные проявления: миалгии, артралгии, геморрагии, миокардит, перикардит, гломерулонефрит, плеврит, тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия; – аутоиммунный гепатит высокоактивен и быстро, в течение 2–5 лет, приводит к циррозу. Диагностические признаки аутоиммунного гепатита: – повышенный уровень сывороточных аминотрансфераз; – низкий уровень щелочной фосфотазы; – гипергаммаглобулинемия с повышением IgG; – положительные антинуклеарные антитела (АНА), антитела к гладкой мускулатуре (АГМ), печеночно-почечные микросомальные антитела 1-го типа (LKM-1), высокие титры этих антител; – отсутствие в крови маркеров вирусных гепатитов; – в крови могут определяться LE-клетки. Лечение аутоиммунного гепатита: преднизолон, метипред, урбазон (30–40 мг в течение 4–10 недель) в режиме монотерапии или в сочетании с азатиоприном (50–100 мг/сут). Клинический разбор. Больная М., 16 лет, поступила в клинику с жалобами на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, желтушность кожи, потемнение мочи. В 4-летнем возрасте произведена аппендэктомия, с 6-летнего возраста впервые появились периодические боли в крупных и мелких суставах, сильные головные боли, которые иногда сопровождались тошнотой и рвотой. При обследовании в неврологической клинике признаков поражения головного мозга не выявлено. Сразу после выписки из стационара отмечено повышение температуры тела до 38 °С, появление интенсивных болей в животе и желтушность кожи и склер. С подозрением на вирусный гепатит А больная госпитализирована в инфекционный стационар, где выявлены гипербилирубинемия (общий билирубин до 6N), преимущественно за счет прямой фракции, значительное повышение активности аминотрансфераз (АЛТ 33N), ускорение СОЭ до 39 мм/ч. Сывороточные маркеры вирусов гепатита А, В, С не обнаружены. В результате симптоматической инфузионной терапии отмечено улучшение состояния (постепенное уменьшение желтухи, нормализация температуры). Активность аминотрансфераз нормализовалась в течение года. 112 При поступлении − выраженная желтушность кожи, склер, увеличение печени и селезенки; обращено внимание на значительное ускорение СОЭ (50 мм/ч), выраженное повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина, общего белка и γ-глобулинов сыворотки. В ходе обследования исключены вирусные гепатиты, наследственное поражение печени (болезнь Вильсона−Коновалова), лекарственный гепатит. Выявлены антинуклеарные антитела (титр 1/160), антитела к гладкой мускулатуре (титр 1/80), положительный LE-клеточный тест, повышенный уровень иммуноглобулина G (IgG – 3700 мг). Таким образом, результаты клинического и иммунологического обследования с высокой степенью вероятности указывают на диагноз аутоиммунного гепатита. 4.8. Алкогольная болезнь печени На сегодняшний день одним из ведущих этиологических факторов поражения печени остается алкоголь. Выделяют три формы алкогольной болезни печени (АБП): стеатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени. Стеатоз печени. В большинстве случаев эта форма АБП протекает бессимптомно и выявляются при обследовании по поводу других заболеваний. Иногда отмечаются тошнота, дискомфорт или тупая боль в правом подреберье. При пальпации печень увеличена, поверхность ее гладкая, с закругленным краем. Биохимические показатели − без существенных отклонений от нормы. При УЗИ выявляется картина «опалесцирующей» печени. В сложных для диагностики случаях диагноз подтверждается гистологическим исследованием. Острый алкогольный гепатит. Клинически выделяют желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Наиболее часто развивается желтушная форма. У пациентов отмечаются выраженный астенический синдром, анорексия, тошнота, рвота, похудание, тупая боль в правом подреберье и желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается лихорадка, часто достигающая фебрильных значений. Печень увеличена, уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненная при пальпации. 113 Холестатическая форма наблюдается в 5–13 % случаев острого алкогольного гепатита и сопровождается выраженным кожным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. Фульминантный алкогольный гепатит отличается быстрым прогрессированием желтухи, геморрагического синдрома и присоединением печеночной энцефалопатии. Анализы крови при всех формах алкогольного гепатита показывают нейтрофильный лейкоцитоз и повышение СОЭ. Уровень трансаминаз увеличивается в несколько раз, при этом характерно преобладание активности АсАТ над АлАТ в два и более раз. Билирубин, как правило, повышается в 5–7 раз, при холестатической форме – в 10–15 раз. Для последней также характерно значительное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы. Активность ГГТП обычно значительно превышает активность трансаминаз. Цирроз печени. У больных АБП формирование цирроза может происходить малосимптомно, и нередко диагноз устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Клиническая картина практически неотличима от цирроза печени другой этиологии. Раньше, чем при вирусном циррозе, появляется асцит и развиваются кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода. Диагноз алкогольной болезни печени. Для уточнения алкогольного анамнеза используются специальные вопросники. При диагностике АБП следует обращать внимание на так называемые алкогольные стигмы: расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек. АБП может сочетаться с периферической полинейропатией, алкогольной энцефалопатией, миокардиопатией, хроническим панкреатитом. В качестве маркера алкогольной интоксикации используется десиализированный (безуглеводистый) трансферрин. Его концентрация в крови повышается при приеме 60 г и более этанола в сутки в течение недели. Диагностические критерии алкогольного гепатита: – алкогольный анамнез; – признаки предшествующей патологии печени (гепатоз, цирроз, хронический гепатит); 114 – другие проявления алкогольной болезни; – частые, довольно интенсивные боли в правом подреберье; – тошнота, рвота в фазу желтухи; – повышение температуры в фазу желтухи; – нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ; – относительно меньшая выраженность повышения аминотрансфераз (билирубинтрансаминазная диссоциация); – отсутствие цикличности течения; – повышение содержания секреторных иммуноглобулинов А, повышение уровня СРБ. Лечение. Необходимым условием успешного лечения является полное прекращение употребления алкоголя. При сниженном нутритивном статусе обязательным является полноценное питание. При тяжелом гепатите используются кортикостероиды: 4-недельный курс преднизолона в дозе 40 мг/сут или метилпреднизолона в дозе 32 мг/сут улучшает жизненный прогноз пациентов с острым алкогольным гепатитом. В лечение АБП включают эссенциальные фосфолипиды в дозе 500–1000 мг в день, длительность лечения − до шести месяцев. Имеются отдельные данные о положительном влиянии препаратов урсодезоксихолевой кислоты на клиникобиохимическую и гистологическую картину холестатической формы алкогольного гепатита. Клинический разбор. В инфекционное отделение с подозрением на острый вирусный гепатит бригадой скорой помощи был доставлен больной Л., 37 лет. Из анамнеза установлено, что Л. в течение 15 лет систематически употребляет алкоголь. В 20-летнем возрасте – татуировка; наркотики не употреблял. Во время очередного запоя появились тошнота, рвота, повышение температуры тела и озноб, боли в правом подреберье, увеличение в объеме живота, отек ног, потемнение мочи. При осмотре – подкожно-жировой слой слабо выражен, гиперемия кожи шеи и воротниковой зоны, на коже грудной клетки и руках многочисленные сосудистые звездочки, увеличены размеры печени, край печени неровный, поверхность бугристая, консистенция плотная, увеличена селезенка, асцит. При лабораторном исследовании: лейкоцитоз до 15,1·109/л, СОЭ 45 мм/ч, билирубин 4 N, АЛТ 3 N, АСТ 5 N, ГГТП 7 N, ЩФ 1,5 N, протромбиновый индекс 67 %, содержание альбуминов 115 29,7 г/л. При обследовании на маркеры вирусных гепатитов выявлены анти-HCV, HCV RNA, 1-й генотип. Антитела к ВИЧ – отр. При УЗИ органов брюшной полости – увеличение размеров печени, значительное повышение ее эхоплотности и неоднородная эхоструктура, увеличение селезенки, свободная жидкость в брюшной полости. При ФГДС выявлены варикозно-расширенные вены пищевода, эрозивный гастрит. На фоне абстиненции, посиндромной терапии (дезинтоксикация, мочегонные, гастро- и гепатопротекторы, антибиотики) состояние быстро улучшилось, исчезли лихорадка, желтуха, периферические отеки и асцит, нормализовался аппетит. При последующем амбулаторном наблюдении сохранялись гипоальбуминемия, повышение активности АСТ до 1,5–2 N, повышение СОЭ до 25 мм/ч, выраженные диффузные изменения печени при УЗИ и варикозно-расширенные вены пищевода. Таким образом, у больного после алкогольного эксцесса развился острый алкогольный гепатит, который купирован отказом от приема алкоголя и посиндромной терапией. В период острого алкогольного гепатита выявлены признаки цирроза печени. В пользу смешанной природы цирроза свидетельствуют данные анамнеза – татуировка 17 лет назад, обнаружение анти-HCV, HCV RNA, злоупотребление алкоголем в течение 15 лет. У больного имеются неблагоприятные прогностические факторы ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С: предположительно большая продолжительность болезни, длительное употребление алкоголя, наличие цирроза печени и эпизода декомпенсации портальной гипертензии, 1-й генотип ВГС, поэтому решено проводить патогенетическую и симптоматическую терапию под наблюдением инфекциониста и терапевта. 4.9. Лекарственный гепатит Побочные эффекты лекарственных средств как причинный фактор желтухи регистрируются у 2–5 % госпитализированных больных. 40 % гепатитов у пациентов в возрасте старше 40 лет и 25 % фульминантной печеночной недостаточности обусловлены лекарственной гепатотоксичностью. Хотя спектр патологических изменений печени весьма обширен, подавляющее их большинство представлено именно гепатитом в широком понимании этого термина. 116 Истинную распространенность лекарственных поражений печени оценить трудно. Это обусловлено, с одной стороны, нередкими случаями сокрытия побочных эффектов лекарств врачами, а с другой – недостаточной осведомленностью об их клинических проявлениях. Повреждение печени – от субклинических форм до фульминантной печеночной недостаточности – описано приблизительно для 1000 лекарственных средств. Следует учитывать, что один препарат способен вызвать разные типы гепатотоксичности. Все нежелательные эффекты лекарственных средств с патогенетической точки зрения можно подразделить на два основных варианта: – токсические эффекты; – реакции гиперчувствительности. Токсические реакции реализуются посредством прямого повреждающего действия на клетки печени (табл. 4.6). Среди веществ, применявшихся в медицине в качестве лекарственных препаратов, к данной группе с полным основанием можно отнести только этиловый спирт и парацетамол. Токсические реакции характеризуются четко прослеживаемой зависимостью от дозы поступившего в организм вещества, а также от времени его экспозиции. Практически все остальные лекарственные средства проявляют повреждающие свойства лишь у некоторых пациентов вследствие реакций гиперчувствительности, которые наблюдаются с частотой от 1:1000 до 1:100 000. Таблица 4.6 Лекарственные реакции со стороны печени Тип реакции Гепатоцеллюлярная Холестаз Иммуноаллергическая Гранулематозная Микрокапельная жировая дистрофия Стеатогепатит Аутоиммунная Фиброз Коллапс сосудов Онкогенез Смешанная Примеры препаратов Изониазид, тразодон, диклофенак, венлафаксин, ловастатин Хлорпромазин, эстрогены, эритромицин Галотан, фенитоин, сульфаметоксазол Дилтиазем, хинидин Диданозин, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, вальпроевая кислота Амиодарон, томоксифен Нитрофуран, метилдопа, ловастатин, миноциклин Метотрексат, витамин А Никотиновая кислота, амфетамин Оральные контрацептивы, андрогены Амоксициллин/клавуланат, карбамазепин, циклоспорин, метимизол, троглитазон 117 Факторы риска лекарственной гепатотоксичности: внешние факторы: – одновременный прием алкоголя; – одновременный прием нескольких лекарств; – реакция на лекарства в анамнезе; факторы организма: – женский пол; – возраст более 40 лет; – беременность; – ожирение, кахексия; – заболевания печени; – полиморфизм генов; особенности препарата: – доза и длительность приема; – митохондриальная токсичность; – иммуногенность. Гепатотоксичность отдельных препаратов. Парацетамол. Токсическая доза вариабельна – в среднем 10–20 г. При приеме более 15 г парацетамола у 80 % больных развивается тяжелое поражение печени. После приема токсической дозы появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления: тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через 0,5–24 ч. Средняя продолжительность «светлого промежутка» составляет в среднем двое суток, после чего манифестируют признаки гепатита, при этом подъем активности аминотрасфераз может достигать 500-кратного уровня. У 30 % развивается фульминантная печеночная недостаточность, у 20 % – некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. В случае выздоровления в течение 5–10 дней клинико-лабораторная симптоматика редуцирует без остаточных изменений. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитическихолестатический гепатит в большинстве случаев в течение первых трех месяцев лечения, в связи с чем рекомендуется исследование активности печеночных ферментов по истечении 2–3 месяцев после начала терапии; ацетилсалициловая кислота при назначении в достаточно высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формиро- 118 вание микровезикулярного стеатоза. При врожденной митохондриальной недостаточности при приеме аспирина у ребенка может развиться синдром Рея (острая энцефалопатия, сопровождающаяся жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и почек). Антибактериальные препараты. Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1 % больных и подъем активности аминотрансфераз не менее чем в три раза у 10–20 % больных; продолжение приема препарата может приводить к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенециллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут стать причиной внутрипеченочного холестаза. Макролиды и триметопримсульфаметоксазол в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому гепатиту. Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, нередко являются причиной развития изолированного биохимического синдрома холестаза, существенно реже манифестируют клинически. Другие болезни печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда−Киари, аденому, фокальную нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному. Для двух последних нозологических форм причинно-следственные отношения четко не установлены. Никотиновая кислота. Выраженные поражения печени варьируют в широких пределах – от бессимптомного подъема аминотрансфераз до фульминантного гепатита. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г/сут. Фторотан. Гепатотоксические реакции крайне редки, однако имеют важное значение в развитии недостаточности печени с летальностью до 90 %. Фитопрепараты. Многие вещества растительного происхождения, входящие в состав пищевых добавок и препаратов восточной медицины, могут в ряде случаев оказывать гепатотоксическое действие. Диагностические критерии лекарственных поражений печени: – лекарственный анамнез; – наличие других проявлений лекарственной болезни (зудящие высыпания, артралгии, лихорадка, стоматит, эозинофилия); – плохая переносимость тех же препаратов в анамнезе; – указание на пищевую, холодовую аллергию, другие аллергические заболевания; 119 – желтуха не интенсивная, затяжного течения при продолжении приема препарата; – отрицательные результаты индикации маркеров вирусных гепатитов. Лечение и профилактика гепатотоксичности. Лечение лекарственной гепатотоксичности предполагает немедленную отмену препарата, который мог быть ее причиной. В легких случаях этого бывает достаточно для восстановления функции печени. При тяжелых аллергических реакциях обычно назначают кортикостероиды, хотя в контролируемых исследованиях их эффективность не изучалась. При холестазе часто используют урсодезоксихолевую кислоту, S-аденозил-L-метионин. Специфических антидотов, которые могли бы быть использованы для лечения тяжелых гепатотоксических реакций, не существует. Исключение составляет N-ацетилцистеин, являющийся донатором свободной SН-группы. Его введение, особенно в первые 8–10 ч после передозировки парацетамола, позволяет предотвратить тяжелое поражение печени и снизить активность аминотрансфераз. Некоторые специалисты рекомендуют с гепатопротективной целью использование адеметионина. Учитывая потенциальную тяжесть лекарственных гепатотоксических реакций, важное значение имеет их профилактика. Можно выделить два аспекта этой проблемы: 1) идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых препаратов и в клинической практике; 2) контроль нежелательных реакций со стороны печени у конкретных больных. 4.10. Пигментные гепатозы Пигментные гепатозы (доброкачественные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные с наследственным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме; каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет. Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъ- 120 югацию или экскрецию билирубина. Основными заболеваниями являются синдромы Жильбера, Криглера−Найяра, Дабина−Джонсона и Ротора. Синдром Жильбера развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1–5 % населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Чаще встречается у мужчин. Основным симптомом болезни является иктеричность склер, в то время как желтушное окрашивание кожи имеется только у отдельных больных. При этом характерна матово-желтушная кожа, особенно лица. В некоторых случаях наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носогубного треугольника. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже отмечаются лишь у отдельных больных. Согласно описанию Жильбера, при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи». Желтушность кожи редко бывает постоянной и обычно имеет перемежающийся характер, обострение часто провоцируется различными факторами (нервное переутомление, сильное физическое напряжение, ОРВИ, прием алкоголя). Боль и тяжесть в правом подреберье наблюдаются часто, особенно в период обострений. В половине случаев отмечаются диспепсические явления – тошнота, отсутствие аппетита, нарушение стула, метеоризм. Почти постоянно у больных синдромом Жильбера наблюдаются астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца. В 50 % случаев − увеличение печени (на 1–2 см из-под реберной дуги), консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная. Функциональные пробы печени. Повышение уровня билирубина сыворотки крови характеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено. Прехо- 121 дящее субнормальное повышение активности АлАТ и АсАТ, ЛДГ-5 у больных с гипербилирубинемией не имеет диагностического значения и не противоречит диагнозу синдрома Жильбера. Синдром Криглера−Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных. Механизм желтухи сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкоуронилтрансферазы. Синдром Криглера−Найяра имеет две генетически гетерогенные формы. У больных с первой формой синдрома заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная ядерная желтуха с повышением уровня непрямого билирубина в 15–50 раз от нормы. Гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней или даже часов жизни и длится всю жизнь, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Фенобарбитал концентрацию билирубина не уменьшает. Симптомы поражения ЦНС появляются в младенческом возрасте: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом и физическом развитии. При биохимическом исследовании может быть нерезко повышена активность отдельных ферментов сыворотки крови. Количество уробилиновых тел в моче и кале невелико. Гемолитические показатели не изменены. При второй форме синдрома Криглера−Найяра заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается менее выраженной желтухой с повышением непрямой фракции. Больные доживают до взрослого возраста, и только в немногих случаях отмечается неврологическая симптоматика. Синдромы Дабина−Джонсона и Ротора. Заболевания представляют наследственные доброкачественно текущие конъюгационные гипербилирубинемии. Основным звеном патогенеза является нарушение экскреции пигмента из гепатоцитов, приводящее к регургитации билирубина. Синдром Дабина−Джонсона чаще встречается у мужчин, заболевание выявляют в молодом возрасте. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечаются повышенная утомляемость, плохой аппетит, боль в правом подреберье, вплоть до колик, понос. Желтуха обычно бывает постоянной и сопровождается нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникают чаще, самочувствие нарушено 122 постоянно. При исследовании фракции билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. В соответствии с этим при синдроме Дабина−Джонсона наблюдается билирубинурия. Особенностью этого синдрома является необычный цвет печени при лапароскопии: от зелено-серого до коричневочерного. Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме ДабинаДжонсона, но при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Ввиду этого при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характерные нарушения экскреторной функции. Дифференциальный диагноз. О трудностях разграничения пигментных гепатозов с другими заболеваниями печени свидетельствует тот факт, что у большинства больных во время первой госпитализации обычно диагностируется хронический гепатит или гемолитическая желтуха. Диагноз синдрома Жильбера основывается на выявлении нерезко выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер и кожных покровов, гипербилирубинемии с повышением преимущественно или исключительно непрямой фракции. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено, выраженные признаки гемолиза нехарактерны. Дифференциальный диагноз необходимо проводить в первую очередь с гемолитическими желтухами, преимущественно наследственным микросфероцитозом. При разграничении их следует принимать во внимание, что первые клинические признаки синдрома Жильбера чаще всего появляются в юношеском возрасте, а при гемолитической желтухе значительно чаще наблюдаются в возрасте до 10 лет; для наследственного микросфероцитоза характерны спленомегалия и умеренная анемия, чего не бывает при синдроме Жильбера. Уровень повышения билирубина при синдроме Жильбера обычно ниже, чем при гемолитической желтухе. Важно учитывать также такие симптомы гемолитической анемии, как понижение осмотической резистентности и значительное ускорение продолжительности жизни эритроцитов, изменение их морфологии, ретикулоцитоз и повышение экскреции уробилиновых тел. В сложных случаях, особенно при разграничении синдрома Жильбера с хроническим гепатитом, используют пункционную биопсию печени и исследование специфических маркеров вирусов гепатита. 123 Диагноз синдрома Дабина−Джонсона основывается на выявлении следующих патогномоничных симптомов и лабораторных данных: хроническая или интермиттирующая желтуха, обусловленная преимущественным повышением уровня связанного (прямого) билирубина при малоизмененных других пробах печени. Критериями достоверного диагноза служат данные биопсии печени, выявляющие при синдроме Дабина−Джонсона отложение крупнозернистого меланиноподобного пигмента темно-коричневого цвета. Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гепатитом, особенно с холестатическим компонентом, первичным билиарным циррозом. Синдром Ротора диагностируют при наличии хронической или интермиттирующей желтухи, обусловленной преимущественным повышением уровня связанного билирубина при незначительном и непостоянном нарушении функции печени, не связанном с обменом билирубина, при нормальных показателях гистологической картины при пункционной биопсии печени. Клинический разбор. Больной Ж., 28 лет, поступил в клинику с жалобами на желтушность склер, усиливающуюся после физического переутомления, переохлаждения, перегревания. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. Шесть лет назад во время интенсивной физической работы окружающие заметили у больного желтушность склер. При обследовании обнаружено повышение уровня билирубина (до 1,5 N) c непрямой реакцией. Больного госпитализировали с диагнозом острый вирусный гепатит. В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомления, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотики, кортикостероиды) и в санаториях, однако уровень билирубина все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение последних двух лет почти постоянно беспокоит тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом Хронический гепатит. Больной астенического телосложения, отмечается умеренная желтушность склер, печень пальпируется у края реберной дуги, мягкая, безболезненная, селезенка не увеличена. Клинический анализ крови – без отклонений от нормы. Билирубин сыворотки 2 N за счет непрямой фракции. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, их диаметр нормальный. Ретикулоциты 0,7 %. Все 124 функциональные пробы печени, анализ желчи − без отклонений от нормы. Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне- и мелкокапельное ожирение печеночных клеток. Обследованы отец и брат больного. У отца уровень билирулина 2 N за счет непрямой фракции; у брата билирубин 1,5 N, непрямая фракция – 70 %. Таким образом, у больного с синдромом Жильбера на протяжении шести лет наблюдались желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости повышения билирубина от провоцирующих моментов приводили к ошибочным диагнозам − острый вирусный гепатит, хронический гепатит. 125 Глава 5 ПОДПЕЧЕНОЧНЫЕ (МЕХАНИЧЕСКИЕ) ЖЕЛТУХИ 5.1. История проблемы Наиболее частыми причинами доброкачественной механической желтухи (МЖ) являются: холедохолитиаз, хронический индуративный панкреатит, стриктуры желчевыводящих путей, склерозирующий холангит и др. Злокачественная желтуха чаще всего наблюдается при первичных и метастатических опухолях ворот печени, при раке головки поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка (БДС), опухолях гепатикохоледоха, желчного пузыря. История открытия конкрементов в желчевыводящей системе датируется XVII в. до н.э., когда археологи на раскопках захоронений того времени в Микенах (Греция) обнаружили желчные камни. Имеются сведения, что еще Гален при вскрытии трупов обнаруживал желчные камни. Таким образом, человечество страдает желчнокаменной болезнью (ЖКБ) не менее 4000 лет. Интерес к конкрементам желчного пузыря возрос в трудах эпохи Возрождения. В 1341 г. Gentile da Foligno в Падуе при бальзамировании трупа знатной женщины обнаружил в шейке желчного пузыря большой зеленый камень и высказал предложение о его роли в болезни печени. Во второй половине XV в. флорентийский врач Antonio Benevieni при вскрытии трупа женщины, долгое время страдавшей приступами печеночной колики, нашел в желчном пузыре камень черного цвета величиной с орех. В 1546 г. Везалий сообщил об обнаружении камней в желчном пузыре при вскрытии двух трупов мужчин. Дальнейшее изучение ЖКБ обусловлено развитием анатомии (XVI–XVII вв.) и биохимии: M. E. Chevreul, C. Galeati в 1746 г. открыли холестерин – вещество, входящее в состав желчных камней. Холедохолитиаз впервые был обнаружен и описан голландским анатомом и врачом Волхером Койтером (Colter, Koyter) в 1573 г. (по другим данным впервые холедохолитиаз описал нюренбергский врач V. Citer в 1573 г.), а основоположник французской медицины Жан Фернель в те же годы представил клиническую картину ЖКБ и установил ее связь с желтухой. 126 В настоящее время доказано существование различных по химической структуре камней: пигментные (черные и коричневые), холестериновые (70–80 %), известковые (кальциевые), смешанные. История билиарной хирургии начинает свой отсчет с 1867 г., когда John Stout Bobbs в Индианаполисе с лечебной целью сформировал холецистостому. Немецкий хирург C. Langenbuch 15 июня 1882 г. выполнил первую в мире операцию по удалению желчного пузыря. В России первую холецистэктомию в 1886 г. произвел профессор Ю. Ф. Коссинский (операция не увенчалась успехом из-за смерти больного), вторую – А. Н. Матляковский в 1889 г. с благоприятным исходом. В свою очередь Courvosier сообщил об успешном лечении пациента с механической желтухой желчнокаменного генеза, выполнив в 1890 г. первую холедохолитотомию. Через год после этого R. Abbe предложил холедохолитотомию и наружное отведение желчи: после вскрытия холедоха он удалил из него четыре камня и дренировал резиновой трубкой наружу через пузырный проток. В то же время M. Burney впервые выполнил трансдуоденальную папиллотомию при удалении ущемленного камня, а в 1894 г. Th. Kocher рекомендовал выполнять трансдуоденальную супрапапиллярную холедоходуоденостомию. История хирургического лечения механической желтухи нежелчнокаменного генеза начинает отсчет с конца XIX в.: A. von Winiwarter и соавторы описали первый случай формирования анастомоза желчного пузыря с толстой кишкой по поводу рубцовой стриктуры общего желчного протока. Через шесть лет в России Н. Д. Монастырский опубликовал свой результат хирургического лечения пациента с опухолевым поражением головки поджелудочной железы: была выполнена операция холецистоеюностомия, которая впоследствии была названа его именем и достаточно широко используется до сих пор. Позднее различные хирурги сообщали о своем опыте внутреннего желчеотведения: холедоходуоденостомия (Springel O., 1891); гепатикоеюноанастомоз (Dahl R., 1909). Более широко хирургические вмешательства на желчевыводящих путях стали применять после ряда экспериментальных и клинических работ. Уже в 1912 г. немецкий хирург H. Kehr опубликовал результаты лечения 2000 пациентов с камнями общего желчного протока и предложил использовать «Т-образный» дренаж, помещаемый в холедох после его вскрытия. 127 В нашей стране упоминание о хирургическом лечении осложненных форм ЖКБ имеется в работах А. В. Вишневского (1932) и С. П. Федорова (1934). Следующий этап в развитии билиарной хирургии связан с внедрением интраоперационной холангиографии в 1931 г. аргентинским доктором P. Mirizzi, который описал этот метод для обнаружения камней в холедохе. Начало развитию этого метода исследования в нашей стране положил Д. Н. Кузнецов (1935). С тех пор операционная холангиография стала широко применяться в хирургической практике, что увеличило возможности диагностики патологии внепеченочных желчных протоков во время оперативного вмешательства. Увеличение количества больных холедохолитиазом заставило многих ученых искать новые методы лечения этой патологии. Одни (Mondet A., 1962; Mazzariello C. и др.) использовали специальные щипцы, введенные непосредственно в общий печеночный проток через катетер Кера для литоэкстракции; другие (Magarey C., 1969; Благовидов Д. Ф., 1975; Данилов М. В., 1975; Нечай А. И. и соавт., 1978) удаляли желчные камни с помощью зондов Фогарти и Дормиа; третьи предпринимали попытки растворить желчные камни на «месте», используя следующие виды растворителей: эфир (Walker J., 1981), хлороформ (Best R., 1938), гепарин (Стукалов В. В., Жук А. М., 1977; Нечай А. И., 1978 и др.) – все эти вещества вводили непосредственно в желчные протоки, однако впоследствии выяснилось, что большинство из них не обладают свойствами растворителей в отношении желчных камней, а вызывают воспалительный процесс в стенке протоков с последующим развитием стриктур и стенозов. Рост хирургической активности в 60–70-е гг. XX в. сопровождался высоким уровнем летальности при операциях, выполненных на высоте желтухи: по данным различных авторов − от 12,1 до 53,5 %. Поэтому хирурги начали поиски новых путей в решении вопроса лечения больных механической желтухой. Новая эра билиарной хирургии пришла с внедрением в хирургическую практику малотравматичных операций. Стремление к выполнению максимально щадящих вмешательств привело к формированию нового направления в хирургии. Лапароскопическая холецистэктомия (ЛХЭ), чрескожное чреспеченочное дренирование билиарного тракта (ЧЧХГ), эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРПХГ) с эндоскопической папиллосфинкте- 128 ротомией (ЭПСТ) в комплексном лечении больных механической желтухой позволили снизить послеоперационную летальность. Огромный вклад в развитие лапароскопии внес русский акушер-гинеколог Д. О. Отт. Он в 1901 г. впервые применил эндоскопический осмотр брюшной полости при помощи лобного рефлектора, электрической лампы и зеркала. Исследование выполнялось без пневмоперитонеума. В H. Jakobeus в 1901 г. и G. Kelling в 1902 г. опубликовали данные по технике лапароскопии. В эти же годы были разработаны и внедрены принципиальные атрибуты современных малотравматичных вмешательств: Ondoff (1920) первым разработал троакар и канюлю с автоматическим клапаном, Zellikofer (1924) предложил использовать углекислый газ для пневмоперитонеума, Veress (1940) внедрил оригинальную иглу, которая используется и в настоящее время. А в июле 1987 г. во Франции F. Mouret впервые выполнил ЛХЭ человеку. С тех пор ЛХЭ завоевала признание во всем мире. В нашей стране первые ЛХЭ были выполнены в 1991 г. в клиниках, руководимых академиками Б. В. Петровским и В. С. Савельевым. I. Oi и W. C. Mccune в 1973 г. сообщили о рассечении фатерова соска с помощью высокочастотного диатермического катетера, имеющего на дистальном конце тонкую стальную струну. Опыты на собаках подтвердили, что эффективность новой методики сопоставима с трансдуоденальной папиллотомией и что она является безопасной в отношении повреждения печени и поджелудочной железы и последующего развития стеноза. Тогда же были выполнены первая успешная папиллотомия у человека и успешное удаление камней ампулы большого дуоденального сосочка, выступающих в просвет ДПК, «рождающихся» при дуоденоскопии. В 1973–1974 гг. одновременно в Германии (L. Demling, M. Classed) и в Японии была разработана и внедрена в хирургическую практику эндоскопическая папиллосфинктеротомия с последующим удалением камней из общего желчного протока с помощью зонда Дормиа, снабженного корзинчатой ловушкой для захвата конкрементов. В СССР ЭПСТ впервые была произведена в 1976 г. Д. В. Благовидовым в Институте хирургии им. А. В. Вишневского, а затем в 1977 г. Ю. М. Панцыревым и в 1985 г. В. С. Савельевым. История чрескожных манипуляций и операций насчитывает уже более чем 90 лет. Впервые чрескожную рентгеновскую визуализацию желчных протоков выполнил в 1921 г. H. Burkhard и 129 W. Muller, они пунктировали экстраперитонеальную часть желчного пузыря и вводили контрастное вещество, пытаясь проследить пассаж желчи. В 1937 г. P. Huard и Do Xuan Hop впервые произвели пункцию дилатированного желчного протока у больного механической желтухой с последующим контрастированием и визуализацией билиарного тракта. Первое упоминание о чрескожных вмешательствах в СССР встречается в 1950-х гг. – В. В. Виноградов произвел пациенту транспариетальную холангиографию с диагностической целью. L. Leger, M. Zara и M. Warginer предложили оставлять в протоках иглу после пункции и контрастирования для оттока желчи. Через четыре года после этого I. Remolar и соавторы предложили выполнять чрескожную пункцию желчных протоков с введением в их просвет полиэтиленовой трубки для создания желчного свища без хирургического вмешательства. В 1960 г. K. L. Wiechel предложил методику с применением стилет-катетера для выполнения чрескожной чреспеченочной холангиографии. Tsuchia в 1969 г. для пункции билиарного тракта стал использовать гибкую иглу CHIBA с наружным диаметром 0,7 мм и внутренним 0,5 мм, а W. Molnar (1974) предложил методику чрескожного чреспеченочного наружно-внут-реннего дренирования желчных протоков. Первое чрескожное чреспеченочное протезирование желчных протоков у больных механической желтухой выполнил Pereiras (1977). Через год M. Makuuchi et al. выполняют чрескожную чреспеченочную холангиографию под ультразвуковым наведением, а в 1980 г. – первую чрескожную чреспеченочную холангиостомию под контролем ультразвука. В СССР в 1981 г. К. В. Татарченко выполнил эндопротезирование желчных протоков, а Н. Л. Крылов и соавторы (1986) начинают использовать ультразвуковое наведение для выполнения чрескожной чреспеченочной пункции печеночных протоков. Состоявшийся в 1987 г. VII Съезд хирургов России констатировал, что применение чрескожных чреспеченочных вмешательств позволило добиться значительного улучшения диагностики причин механической обтурационной желтухи и результатов ее лечения. Имея довольно большой арсенал методов лечения больных МЖ, у хирургов появилась мысль разделить радикальную операцию на два этапа: в первый этап необходимо разрешить холестаз и улучшить функциональное состояние печени, на втором этапе – вмешательство направить на устранение причины холестаза. Зна- 130 чимым рубежом отечественной хирургии в этом направлении нужно считать исследования и клинический опыт Б. А. Королева, Д. Л. Пиковского и соавторов – они на практике доказали значительное снижение летальности при лечении механической желтухи путем предварительной декомпрессии билиарного тракта. Из материалов 2-го Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии (Москва, 1997) следует, что ведущим принципом лечения больных механической желтухой желчнокаменного генеза в нашей стране является эндоскопическая папиллосфинктеротомия с удалением конкрементов холедоха и последующей ЛХЭ. С развитием миниинвазивных методик на первом этапе лечения больным выполняли чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков под эхолокационным контролем, а после разрешения билиарной гипертензии и восстановления функционального состояния печени – радикальное или палиативное вмешательство (второй этап). Подобная схема лечения больных с МЖ позволила снизить послеоперационную летальность до 1,5–14,3 % . По мере накопления опыта в лечении больных с МЖ некоторые положения двухэтапной тактики ведения этих пациентов подверглись критике. Основными недостатками двухэтапной тактики являются: большое количество осложнений и удлинение сроков лечения пациентов за счет декомпрессии билиарного тракта на первом этапе. M. E. Sewnath et al. (2002) провели мета-анализ 23 исследований, в которых сравнивались результаты лечения больных МЖ. Общее количество изученных случаев составило 3165. Одним выполнялась предоперационная декомпрессия желчевыводящих путей (58,3 %), а другим – нет (41,7 %). Авторы установили, что послеоперационная летальность в первой группе была ниже, чем в группе больных, оперированных на высоте желтухи. Следует отметить, что не было статистически значимых отличий по показателю общей летальности в обеих группах, так как часть пациентов первой группы погибла в результате послеоперационных осложнений, связанных с процедурой декомпрессии билиарного тракта. В то же время продолжительность лечения больных первой группы была значительно больше. Осложнения, связанные с миниинвазивными вмешательствами, составили около 27 %, тогда как по количеству послеоперационных осложнений статистически значимых различий между группами не было. Авторы делают вывод, что предоперационная декомпрессия желчевыводящих путей у больных МЖ не мо- 131 жет явиться обязательной процедурой и должна иметь конкретные показания к выполнению (Sewnath М. Е. et al., 2002). Н. В. Путов с соавторами (2005) приводит выступление профессора М. В. Данилова на Российско-Германском симпозиуме «Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков» (2000), который высказался в пользу двухэтапных операций, «аргументируя свою позицию тем, что в нашей стране хирурги сталкиваются с более запущенными случаями опухолевой желтухи, своевременная детоксикация не всегда возможна, и поэтому одноэтапные операциии сопровождаются высокой летальностью». Подобную точку зрения разделили многие отечественные хирурги. Учитывая тяжесть состояния больных В. С. Савельев в 2004 г. предложил двухэтапную лечебную тактику при осложнении острого холецистита механической желтухой или обтурационным холангитом. Больным I, II и III категорий тяжести, не нуждающимся в экстренной операции, первоначально выполняют эндоскопическую папиллотомию (в сочетании с литоэкстракцией или назобилиарным дренированием) для устранения причины внепеченочного холестаза и холангита, а вторым этапом через 24–48 ч производят холецистэктомию. Крайне тяжелым больным первоначально выполняют холецистостомию, которая способствует уменьшению интоксикации и, возможно, внепеченочного холестаза, затем спустя 24–48 ч проводят лечебное эндоскопическое вмешательство на желчных протоках. По мнению автора, двухэтапное лечение таких пациентов позволяет уменьшить объем оперативного вмешательства и риск тяжелых послеоперационных осложнений, что улучшает результаты лечения. 5.2. Лечебно-диагностический алгоритм для больных с механической желтухой На сегодняшний день существует большое количество алгоритмов хирургического лечения больных с механической желтухой, однако ни один из них не может являться «истиной в последней инстанции», поскольку во многих случаях тактика лечения пациентов с синдромом МЖ во многом определяется индивидуально. Лечебнодиагностический алгоритм, по сути, является некими рамками, позволяющими выбрать оптимальную последовательность диагностических и лечебных манипуляций у этой сложной категории больных. 132 Предлагаемый лечебно-диагностический алгоритм предполагает использование двухэтапной тактики с применением современных миниинвазивных вмешательств (рис. 5.1). Время существования желтухи и уровень билирубина при поступлении пациентов учитывается в аспекте тяжести состояния. При крайне тяжелом состоянии больные поступают в отделение реанимации и интенсивной терапии, где лечение им начинают с кратковременной предоперационной подготовки. Рис. 5.1. Лечебно-диагностический алгоритм для больных механической желтухой различной этиологии (Никольский В. И., Герасимов А. В., 2014) Выбор хирургической тактики зависит от уровня билиарного блока. Ключевым моментом в разграничении уровня билиарного блока на «высокий» и «низкий» выступает протяженность стриктуры холедоха. «Низким» блоком холедоха является любое препятствие току желчи, находящееся на протяжении 1,5 см от большого сосочка двенадцатиперстной кишки по направлению к месту впадения пузырного протока; любое препятствие выше указанного места − «высокий» блок холедоха. Такое деление объясняется тем, что возможности ретроградных эндоскопических вмешательств на желче- 133 выводящих путях ограничены ввиду специфики инструментария, позволяющего манипулировать только на расстоянии до 1,5 см по направлению к пузырному протоку, а также анатомических особенностей данной области. 5.3. Хирургическое лечение больных с механической желтухой Двухэтапная тактика лечения пациентов с МЖ включает в себя: на первом этапе – выполнение предварительной декомпрессии желчевыводящих путей (ЖВП) с использованием современных миниинвазивных вмешательств (антеградных и ретроградных), на втором этапе – восстановление желчеоттока и/или устранение причины МЖ посредством как миниинвазивных вмешательств, так и более сложных открытых операций. Все хирургические вмешательства, направленные на разгрузку билиарного тракта и восстановление желчеоттока, можно разделить на три группы: 1. Наружное дренирование желчевыводящих путей (желчь отводится только наружу): – наружная чрескожная чреспеченочная холангиостомия под контролем УЗИ; – чрескожная чреспеченочная холецистостомия под контролем УЗИ; – холецистостомия (открытая либо лапароскопическая); – открытая холедохостомия. 2. Наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей (выполняют при неполной обструкции желчных протоков, когда удается завести дренаж в двенадцатиперстную кишку (ДПК) через зону препятствия). 3. Внутреннее дренирование желчевыводящих путей (позволяет не только восстановить пассаж желчи в кишечник, но и создать физиологически благоприятные условия для больных): – эндоскопическая папиллосфинктеротомия; – стентирование желчных протоков; – холедоходуоденостомия; – холецистоеюностомия; – холедохоеюностомия; – гепатикоеюностомия. 134 К радикальным операциям на ЖВП относятся: холецистэктомия (открытая или традиционная, удаление желчного пузыря из мини-доступа, лапароскопическая холецистэктомия), панкреатодуоденальная резекция. Радикальные операции могут сочетаться с методами наружного (временного) и внутреннего (постоянного) дренирования желчевыводящих путей. 5.3.1. Наружное дренирование желчевыводящих путей Чрескожные чреспеченочные вмешательства. В настоящее время чрескожные чреспеченочные вмешательства (ЧЧВ) выполняют под рентгенологическим и/или ультразвуковым контролем. Типичное наружное дренирование закономерно сопровождается массивным сбросом желчи наружу с развивающимися в результате электролитными нарушениями, гипо- и диспротеинемией, другими нарушениями обмена веществ. К нему относятся: чрескожная чреспеченочная холангиостомия (ЧЧХС) и чрескожная чреспеченочная холецистостомия (ЧЧХцС). Методика выполнения чрескожной чреспеченочной холангиостомии под контролем УЗИ заключается в следующем: при использовании конвексного датчика ультразвукового аппарата визуализируют расширенные внутрипеченочные желчные протоки (рис. 5.2). Рис. 5.2. Расширенный внутрипеченочный проток (указан стрелкой) 135 Оптимальную точку для пункции внутрипеченочных желчных протоков выбирают с помощью полипозиционного ультразвукового сканирования, при этом оценивают безопасность траектории хода иглы. В большинстве случаев используют следующие доступы: к правому долевому протоку – в VII–IX межреберье по передней или средней подмышечной линии, к левому долевому протоку – передний доступ (на 1–2 см слева от срединной линии или непосредственно под мечевидным отростком). Манипуляцию проводят под местной анестезией 0,5 % раствором новокаина. Применяют одно- и двухшаговую методики, для этого используют дренажи типа pigtail диаметром от 8 до 10 Fr. Дренажный набор для одношаговой методики включает в себя: полиуретановый дренаж pigtail (диаметр 8,5 Fr) с замком и лигатурой для фиксации дистального кончика («MAK-LOK»), троакарные иглы 18G, проводник из нержавеющей стали и накожный фиксатор катетера с замком. Дренажный набор для двухшаговой методики состоит из пункционной иглы (диаметр 1,3 мм, длина 20 см) из нержавеющей стали с маркировкой для ультразвукового обнаружения, спирального стилет-проводника с гибким закругленным наконечником и выпрямителем, вспомогательного стилета из нержавеющей стали с пластиковым сердечником для выпрямления катетера и рентгенконтрастного дренажного катетера pigtail (в переводе – «поросячий хвостик») из полиуретана 8 Fr. Для осуществления пункции желчных протоков возможно использовать специальную насадку на ультразвуковой датчик – адаптер, что обеспечивает определенное заданное направление хода пункционной иглы (рис. 5.3). 2 3 1 Рис. 5.3. Набор для пункционной биопсии желчевыводящих путей под контролем. Конвексный датчик ультразвукового аппарата (1), адаптер (2), пункционная игла (3) 136 Но лучшие результаты обеспечивает методика «свободной руки» (free hand), которая позволяет не только выбрать оптимальный угол вхождения иглы, но и изменить ее траекторию во время пункции с целью избежать травматизации каких-либо анатомических структур. При одношаговой методике после извлечения троакарной иглы и появлении желчи в просвете проводника дренаж pigtail продвигают глубже и одновременно убирают проводник. Лигатуру для фиксации дистального конца дренажа затягивают и закрывают в замок, этим обеспечивается более надежная внутренняя фиксация дренажа. Дренаж подшивают к коже двумя лигатурами и приклеивают наружный фиксатор с замком. Двухшаговая методика включает в себя следующие этапы: после пункции внутрипеченочного желчного протока (рис. 5.4) извлекают мандрен, по каналу иглы заводят спиральный стилетпроводник с гибким закругленным наконечником (рис. 5.5), затем извлекают иглу и по проводнику устанавливают дренажный катетер с вспомогательным стилетом, одновременно с этим убирая проводник и вспомогательный стилет (рис. 5.6). Наружную фиксацию обеспечивают подшиванием дренажного катетера двумя лигатурами к коже. Рис. 5.4. Кончик пункционной иглы в просвете желчного протока (указан стрелкой) 137 Рис. 5.5. Спиральный стилет-проводник с гибким закругленным наконечником в паренхиме печени (1) и в просвете внутрипеченочного желчного протока (2) Рис. 5.6. Наружная холангиостомия1 1 Здесь и далее приведены оригинальные рисунки, выполненные студенткой VI курса Медицинского института Пензенского государственного университета В. А. Жаренковой. 138 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия под контролем УЗИ – паллиативная малотравматичная операция, позволяющая разгрузить билиарную систему, восстановить нарушенные функции печени и подготовить больного к дальнейшему этапу лечения. По мнению Д. В. Енцова (2011), необходимым условием для выполнения такой операции служит увеличенный желчный пузырь (более 80 мм по длине и 30 мм в диаметре) при МЖ; показанием – чаще всего наличие у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и т.д.), дистальный опухолевый стеноз, а также невозможность осуществить ЧЧХС. Холецистостомия под ультразвуковым контролем состоит из множества, на первый взгляд, маловажных деталей, игнорирование которых приводит к осложнениям. Предпосылкой к развитию тех или иных осложнений служат: анатомические особенности желчного пузыря, состояние и напряженность его стенки, наличие воспалительного процесса, а также повышенная кровоточивость. Манипуляцию проводят аналогично ЧЧХС под контролем УЗИ, используя одно- и двухшаговую методики (рис. 5.7, 5.8). 1 Рис. 5.7 Чрескожная чреспеченочная холецистостомия под контролем УЗИ: 1 – желчный пузырь; стрелкой указан проводник в просвете желчного пузыря 139 Рис. 5.8. Чрескожная чреспеченочная холецистостомия под контролем УЗИ (схема) Открытые вмешательства наружного дренирования желчевыводящих путей. Холецистостомия (традиционная, лапароскопическая) является вынужденной операцией, ее выполняют при невозможности использования миниинвазивных методов на фоне МЖ и холангита у лиц пожилого и старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации. Открытую холецистостомию выполняют под местным обезболиванием из локального лапаротомного доступа в правом подреберье. Небольшим косым разрезом вскрывают брюшную полость. Пунктируют желчный пузырь в области дна толстой иглой, удаляют желчь, накладывают кисетный шов и вскрывают просвет желчного пузыря небольшим разрезом. При необходимости извлекают конкременты через холецистотомное отверстие, вводят трубку с двумя боковыми отверстиями на глубину 3–4 см и фиксируют ее кисетным швом к стенке пузыря. Кисетный шов завязывают так, чтобы стенка пузыря вворачивалась внутрь (рис. 5.9, 5.10). а) б) Рис. 5.9. Холецистолитотомия в центре кисетного шва (а); введение силиконовой трубки в просвет желчного пузыря (б) 140 Рис. 5.10. Дополнительная фиксация дренажной трубки вторым кисетным швом Дно желчного пузыря подшивают вокруг трубки к париетальной брюшине узловыми швами (рис. 5.11). Рану послойно ушивают до трубки, которую фиксируют к коже лигатурой. Если трубку выводят наружу через дополнительный небольшой разрез брюшной стенки, то дно желчного пузыря необходимо подшить к париетальной брюшине вокруг трубки со стороны брюшной полости. В этом случае рану зашивают наглухо. Рис. 5.11. Фиксация желчного пузыря к брюшине Лапароскопическую холецистостомию выполняют под контролем видеоэндоскопии после того, как проведена визуальная оценка характера воспалительного процесса в подпеченочном пространстве. Необходимые условия для ее осуществления − свобод- 141 ное от сращений дно желчного пузыря и отсутствие в нем зон некроза. Из многочисленных модификаций этого способа наилучшим образом зарекомендовала себя методика прямой пункции желчного пузыря троакар-катетером с оставлением в его полости баллонного катетера типа Ingam или Foley. Выбор этих типов катетеров обусловлен возможностью выполнения «подвесной» холецистостомы, хорошей их дренажной функцией, надежной фиксацией в просвете желчного пузыря благодаря наличию баллона, обеспечивающего герметичность стомы (рис. 5.12). а) б) Рис. 5.12. Лапароскопическая холецистостомия: а – на протяжении (стрелкой указана дренажная трубка); б – с «муфтой» из сальника (показана стрелкой) При сформированном доступе в полость желчного пузыря возможно применение различных методов литотрипсии и извлечение наружу фрагментов камней. Несмотря на миниинвазивный характер лапароскопической холецистостомии, ее эффективность и ряд других преимуществ, применение эндоскопического способа не нашло широкого применения. Причиной послужила необходимость создания пневмоперитонеума, что усугубляет и без того тяжелое состояние больного. Наружное дренирование желчного пузыря позволяет купировать явления МЖ у большинства больных. В группе пациентов с высоким риском оперативного вмешательства, у которых после купирования явлений механической желтухи не наступило значительного улучшения их состояния, связанного с сопутствующими заболеваниями, холецистостомия является основным и окончательным методом лечения. При улучшении общесоматического статуса и снижении риска радикальной операции, достигнутого путем наружного дренирова- 142 ния желчного пузыря, больные подлежат второму этапу хирургического лечения – радикальной операции, направленной на устранение препятствий в желчных протоках, либо наложении билиодигестивного анастомоза, который проводят в более благоприятном периоде и с меньшей для пациента опасностью. Открытая холедохостомия. В ряде случаев больным требуется вмешательство на гепатикохоледохе и большом дуоденальном сосочке, включая вскрытие общего желчного протока. Показания к холедохотомии: – наличие пальпируемых конкрементов в гепатикохоледохе либо выявленных с помощью других методов исследования (УЗИ, РПХГ); – механическая желтуха на момент операции; – гнойный холангит; – наличие билиодигестивных свищей; – значительное расширение холедоха – свыше 1,5 см в диаметре. Вскрытие общего желчного протока выполняют продольным разрезом длиной около 10 мм в супрадуоденальном его отделе, ближе к двенадцатиперстной кишке, предварительно взяв стенку протока за нити держалки (рис. 5.13). а) б) Рис. 5.13. Холедохотомия: а – взятие холедоха за нити держалки и вскрытие просвета; б – извлечение конкремента из просвета холедоха При обнаружении камней в желчных протоках их удаляют тупыми ложечками, щипцами, зондом Фогарти или отсасыванием из 143 внутрипеченочных протоков. Протоки промывают раствором новокаина, после чего проводят ревизию терминального отдела холедоха и БДС; именно в этом отделе желчевыводящих протоков камни могут быть не замечены во время ревизии (рис. 5.14). Рис. 5.14. Ревизия дистального отдела холедоха зондом Долиотти Если контрастное вещество при интраоперационной холангиографии и зонд диаметром 3 мм не проходят через БДС в двенадцатиперстную кишку, то это свидетельствует о его стенозе. При стенозе первой степени диаметр холедоха не превышает 10 мм, при второй – 15–20 мм и при третьей степени – свыше 20 мм. Завершают холедохотомию наружным или внутренним дренированием. Наружное дренирование гепатикохоледоха выполняют после холедохотомии, папиллосфинктеропластики, наложения желчеотводящего анастомоза, для отведения инфицированной желчи при гнойном холангите, профилактики несостоятельности швов и рентгенологического контроля за состоянием желчных путей в послеоперационном периоде. Длительное дренирование применяют с целью создания каркаса для предупреждения сужения анастомоза, а при повреждении желчного протока и с целью декомпрессии. Выбор метода наружного дренирования определяют индивидуально в зависимости от характера оперативного вмешательства и опыта хирурга (рис. 5.15). 144 а) б) г) в) д) Рис. 5.15. Виды наружного дренирования желчных протоков: а – по Керу; б – по Вишневскому; в – по Керте; г – по Холстеду–Пиковскому; д – по Аббэ Дренирование общего желчного протока по Керу выполняют Т-образной трубкой; по А. А. Вишневскому – через уже имеющийся разрез холедоха вводят трубку диаметром 6–8 мм в направлении к печени; последнее отверстие трубки должно располагаться выше холедохотомического отверстия на 1–1,5 см, а трубка должна быть герметично прикрыта швами, наложенными на края разреза холе- 145 доха, и подвязана концами тех же швов или дополнительно наложенным швом; по Керте – идентичный способ, но конец трубки направлен к двенадцатиперстной кишке; по Холстеду– Пиковскому – дренаж проводят через культю пузырного протока к двенадцатиперстной кишке; по Аббэ – аналогичный способ, но дренаж проводят через культю пузырного протока к печени, а разрез холедоха герметично зашивают. Иногда, уже после установки дренажа в желчные протоки, наблюдаются перегиб, сдавление лигатурой дренажной трубки, смещение трубки из-за неправильного ее положения. Эти технические погрешности необходимо выявить и устранить сразу же по ходу операции. Контроль за правильной установкой дренажа достигается введением в него раствора новокаина после ушивания раны холедоха. При правильном расположении дренажа раствор новокаина и желчь свободно оттекают в двенадцатиперстную кишку или наружу. Дренаж холедоха из брюшной полости всегда выводят через отдельную контрапертуру. 5.3.2. Наружно-внутреннее дренирование билиарного тракта Наружно-внутренне дренирование ЖВП осуществляют посредством антеградной (чрескожной чреспеченочной) постановки дренажа, один конец которого заводят в двенадцатиперстную кишку. Показания: рубцово-воспалительные стриктуры ЖВП, опухоли головки поджелудочной железы, большого сосочка ДПК и желчных протоков, острый или псевдотуморозный панкреатит. Вмешательство выполняют в специализированной рентгенохирургической операционной, оснащенной ультразвуковым аппаратом и ангиографическим комплексом. Под местной анестезией 0,5 % раствором новокаина с помощью ультразвукового контроля проводят пункцию внутрипеченочных желчных протоков. Затем под постоянным рентгеноскопическим контролем (контрастирование желчных протоков осуществляют йодосодержащим раствором − омнипак 350) по пункционной игле в просвет желчного протока проводят атравматический проводник диаметром 0,35 inс, после чего пункционную иглу извлекают. По проводнику вводят интродьюсер и манипуляционный катетер, которым осуществляют поисковые движения. После проведения катетера через место препятствия его заменяют на мягкий или жесткий проводник, который заводят в 146 ДПК. Катетер извлекают и по проводнику устанавливают наружновнутренний дренаж типа pigtail (рис. 5.16, 5.17). а) б) Рис. 5.16. Наружно-внутренний дренаж Ринга (а); наружно-внутренний дренаж с замком «MAK-LOK» и лигатурой для фиксации дистального кончика (б) 68 Рис. 5.17. Наружно-внутреннее дренирование общего печеночного протока – дистальный конец дренажа находится в двенадцатиперстной кишке (указано стрелкой) Манипуляцию возможно выполнять как первично, так и после осуществления наружной ЧЧХС. 147 5.3.3. Внутреннее дренирование билиарного тракта Эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ). Включает в себя следующие этапы: 1) эндоскопическая панкреатохолангиография, определение показаний и противопоказаний к ЭПСТ; 2) введение папиллотома и правильная его установка; 3) рассечение ампулы большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БСДПК); 4) завершение ЭПСТ другими эндоскопическими операциями (при необходимости – литотрипсия и литоэкстракция). Перед вмешательством сначала выполняют эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию (ЭРПХГ) – вводят эндоскоп с боковой оптикой и визуализируют БДС. Затем вводят катетер в БСДПК и осуществляют канюляцию, после чего под рентгенологическим контролем через катетер вводят 5–10 мл контрастного вещества (76 % урографин, разведенный в физиологическом растворе в пропорции 1:1). Окрашивание желчного дерева расценивают как положительный результат ЭРПХГ. Оценив место стриктуры, ее протяженность и размер конкремента(ов), извлекают катетер и через биопсийный канал эндоскопа вводят папиллотом, натягивают струну и с помощью электротока (совместный режим резания-коагуляции) проводят рассечение папиллы (рис. 5.18–5.22). а) б) в) Рис. 5.18. Инструменты для проведения ЭПСТ и удаления конкрементов: а – папиллотом; б – петля для механической литотрипсии; в – окклюзирующий баллон для удаления конкрементов 148 Рис. 5.19. Схема ЭПСТ со стороны двенадцатиперстной кишки 73 Холедох Вирсунгов проток Рис. 5.20. В ампулу БДС вводят папиллотом и рассекают суженный участок Камень в холедохе Рис. 5.21. Захватывают конкремент петлей для литотрипсии и разрушают его 149 Рис. 5.22. Фрагменты конкремента извлекают раздутым 12 мм баллоном Положительным результатом ЭПСТ считают появление желчи в просвете ДПК. После ЭПСТ при необходимости выполняют литотрипсию и литоэкстракцию. Стентирование желчных протоков целесообразнее проводить после предварительной декомпрессии билиарного тракта, но также возможно выполнять одномоментно. Методика освоения внутрипеченочных протоков и проведения инструментария аналогична таковой при наружно-внутреннем дренировании. Одним из важных моментов при стентировании желчных протоков является оценка протяженности стриктуры, которую определяют, ориентируясь на высоту тел позвонков или нанося на катетер метки, соответствующие дистальному и проксимальному краям препятствия. После низведения проводника в ДПК устанавливают интродьюсер, который обеспечивает необходимую жесткость канала и позволяет осуществлять контрастирование желчных протоков. Далее по проводнику проводят доставочное устройство со сложенным на его дистальном конце нитиноловым стентом. Рентгеноконтрастные метки располагают в соответствии с краями стриктуры, затем осуществляют высвобождение стента под постоянным рентгенологическим контролем. Фиксацию дистальной части нитинолового стента осуществляют расправлением его конца в просвете ДПК (транспапиллярно). После полного высвобождения стента доставочное устройство извлекают, а по проводнику устанавливают страховочную холангиостому. Стент самостоятельно расправляется до заданного диаметра в течение 3–5 суток (рис. 5.23–5.25). 150 1 2 1 Рис. 5.23. Стентирование желчных протоков (стрелками указан саморасправляющийся стент): 1 – рентгеноконтрастные метки стента; 2 – проводник в просвете двенадцатиперстной кишки Рис. 5.24. Стентирование дистальных отделов общего желчного протока (стрелкой указан стент) 151 Рис. 5.25. Вид билиарного стента при контрольной эндоскопии Открытые вмешательства внутреннего дренирования желчевыводящих путей. Показаниями к внутреннему дренированию желчных путей (холедоходуоденостомия, холедохоеюностомия, гепатикоеюностомия, трансдуоденальная папиллосфинктеротомия) служат множественные мелкие камни гепатикохоледоха при его диаметре более 16 мм, подозрение на наличие конкрементов во внутрипеченочных протоках, тубулярный стеноз терминального отдела холедоха протяженностью более 1,5 см, сдавление холедоха увеличенной головкой поджелудочной железы, врожденная киста холедоха, случайные повреждения и перевязка холедоха. Соустья между желчевыводящими путями и кишкой (тонкой, двенадцатиперстной) называют билиодигестивными. Холедоходуоденостомия. Наиболее распространенным супрадуоденальным анастомозом в хирургической практике является анастомоз по Юрашу–Виноградову. Для успешного наложения ХДА прежде всего мобилизуют двенадцатиперстную кишку по Кохеру (рис. 5.26, 5.27). Это необходимо для того, чтобы максимально уменьшить слепой карман в ретродуодунальной части холедоха ниже анастомоза (там могут вновь образоваться конкременты). Ножницами рассекают париетальную брюшину вдоль латеральной стенки нисходящей ветви двенадцатиперстной кишки, петлю кишки тупфером и пальцами отодвигают медиально, до визуализации ретродуоденальной части холедоха. 152 Рис. 5.26. Мобилизация двенадцатиперстной кишки по Кохеру Рис. 5.27. Холедоходуоденостомия по Юрашу–Виноградову Холедох вскрывают как можно ближе к двенадцатиперстной кишке продольным разрезом длиной 1–1,5 см, двенадцатиперстную кишку разрезают в поперечном направлении (длина разреза кишки должна быть меньше длины разреза холедоха). С целью создания анастомоза используют монофиламентный рассасывающийся шовный материал на атравматической игле. Швы формируют таким образом, чтобы узелки оказались снаружи анастомоза. Холецистоеюностомия. Для анастомоза берут выключенную по Ру или по Брауну петлю тощей кишки длиной 50–60 см, начиная от связки Трейца, и проводят ее через отверстие в брыжейке попе- 153 речной ободочной кишки справа от средней ободочной артерии (позадиободочный анастомоз). В тех случаях, когда печеночный угол ободочной кишки расположен высоко либо имеется короткая брыжейка мезоколон, петлю тонкой кишки располагают впереди от ободочной кишки (впередиободочный анастомоз). Выбранную кишку фиксируют несколькими серозно-мышечными узловыми швами к желчному пузырю. После вскрытия просвета желчного пузыря и кишки длиной 1,5–2 см сшивают края разрезов узловыми швами атравматической иглой узлами наружу. Затем накладывают второй ряд серо-серозных швов на переднюю стенку анастомоза (рис. 5.28). 1 2 3 Рис. 5.28. Холецистоеюноанастомоз (1) с брауновским соустьем (2) и заглушкой по Шалимову (3) Холедохоеюностомия показана при сочетании патологии желчевыводящих протоков с дуоденостазом, когда наложение холедоходуоденоанастомоза чревато осложнениями. Так же используют выключенную по Ру или по Брауну петлю тощей кишки. Выбранную кишку фиксируют несколькими серозномышечными узловыми швами к элементам гепатодуоденальной связки и стенке гепатикохоледоха. После вскрытия просвета желчного протока и кишки длиной 1,5–2 см сшивают края разрезов узловыми швами атравматичной иглой. Затем накладывают второй ряд серосерозных швов на переднюю стенку анастомоза (рис. 5.29, 5.30). 154 а) б) в) Рис. 5.29. Этапы формирования холедохоеюноанастомоза: а – фиксация петли тощей кишки к элементам печеночно-двенадцатиперстной связки; б – создание задней губы гепатикоеюноанастомоза; в – окончательный вид холедоходуоденоанастомоза 155 а) б) в) Рис. 5.30. Формирование заглушки по Шалимову: а – наложение циркулярной лигатуры на тонкую кишку; б – наложение серо-серозных швов; в – окончательный вид заглушки по Шалимову Затем накладывают межпетельный анастомоз длиной 2–3 см, к анастомозу подводят страховочный дренаж. Далее формируют заглушку по Шалимову. Для этого завязывают толстую синтетическую нить вокруг кишки (не туго – чтобы не допустить реканализации кишки), а затем укрывают место перевязки одним рядом серосерозных швов. Формирование такой заглушки необходимо для предотвращения попадания кишечного содержимого в желчные протоки и, соответственно, профилактики рефлюкс-холангита. Гепатикоеюностомия используется для наложения билиодигестивного анастомоза при высоких блоках общего печеночного протока, а также при объемных образованиях печеночно-двенадцатиперстной связки в связи с учетом перспективы роста новообразования и риска прорастания анастомоза. Для анастомоза используют выключенную по Ру или по Брауну петлю тощей кишки длиной 40 см. Выбранную кишку фиксируют несколькими серозно-мышечными узловыми швами к общему печеночному протоку. После вскрытия просвета протока и кишки длиной 1,5–2 см сшивают края разрезов либо непрерывным швом, либо узловыми швами атравматической иглой узлами наружу. Затем накладывают второй ряд серо-серозных швов на переднюю стенку анастомоза (рис. 5.31). 156 Рис. 5.31. Гепатикоеюноанастомоз с соустьем по Брауну В последующем формируют межкишечный анастомоз в модификации Брауна с заглушкой по Шалимову. 5.3.4. Радикальные хирургические вмешательства у больных механической желтухой Существует три способа выполнения холецистэктомии: открытая операция, производимая с использованием традиционных доступов; хирургическое вмешательство из минилапаротомного доступа и, наконец, видеолапароскопический вариант операции. Каждый из этих способов удаления желчного пузыря имеет свои плюсы и минусы, свои показания и противопоказания. Открытая холецистэктомия. Для выполнения этого вмешательства предложено более 20 различных доступов. Однако наиболее часто используют традиционные разрезы Кохера, Федорова и верхнесрединную лапаротомию (рис. 5.32). Холецистэктомию начинают с пункции желчного пузыря толстой иглой и эвакуации желчи. Выделение пузыря облегчается при введении 0,25 % раствора новокаина под его брюшину. 157 2 1 3 Рис. 5.32. Доступы к желчному пузырю, используемые наиболее часто: 1 – срединная лапаротомия с обходом пупка справа (разрез Райфершайда−Лебкера); 2 – разрез Кохера; 3 – разрез Федорова Накладывают окончатый зажим Люэра на дно желчного пузыря, надсекают скальпелем брюшину над пузырным протоком и по краю печеночно-двенадцатиперстной связки (рис. 5.33). Рис. 5.33. Мобилизация шейки желчного пузыря. Рассечение брюшины 158 Пузырный проток перевязывают, пересекают на расстоянии 5–6 мм от общего желчного протока (рис. 5.34, 5.35). В тех случаях, когда планируется интраоперационная холангиография, дистальную культю протока не перевязывают, а пережимают зажимом или накладывают временную лигатуру. 1 2 3 4 5 Рис. 5.34. Мобилизация шейки желчного пузыря: 1 – лигатура; 2 – зажим; 3 – пузырная артерия; 4 – пузырный проток; 5 – холедох Рис. 5.35 Пузырный проток пересечен 159 В треугольнике Кало выделяют диссектором пузырную артерию. Ее перевязывают и пересекают между двумя лигатурами, оставляя культю артерии длиной 5–6 мм (рис. 5.36−5.40). Рис. 5.36. Проведение лигатуры вокруг пузырной артерии Рис. 5.37. Перевязка и пересечение пузырной артерии 160 Рис. 5.38. Удаление желчного пузыря от шейки снизу вверх, субсерозно. Одновременно начинают ушивать ложе желчного пузыря непрерывным швом. Иногда этот этап операции удобнее выполнять не оператору, а первому ассистенту Рис. 5.39. При отсутствии остатков брюшинного покрова желчного пузыря его ложе ушивают через ткань печени 161 Рис. 5.40. Ложе желчного пузыря ушито. К Винслову отверстию подведен дренаж. Дренаж выводят из брюшной полости через контрапертуру Интраоперационная диагностика состояния желчевыводящих путей. Важнейшей задачей, стоящей перед хирургом во время оперативного вмешательства, является объективная оценка состояния гепатикохоледоха и большого дуоденального сосочка. Уже во время осмотра можно заметить расширение холедоха, что является косвенным признаком желчной гипертензии. В норме диаметр холедоха не превышает 7 мм. Некоторую информацию о состоянии желчевыводящих путей дает их пальпация. При пальпации общего желчного и печеночного протока определяют консистенцию их стенок (уплотнение стенки свидетельствует о хроническом воспалении), иногда при пальпации можно обнаружить и конкременты. Кстати, пальпировать желчевыводящие пути удобнее левой рукой, повернувшись к больному левым боком и спиной к изголовью операционного стола. При наличии широкого пузырного протока либо после вскрытия просвета холедоха выполняют зондирование желчевыводящего протока с помощью зонда Долиотти для определения проходимости большого дуоденального сосочка. При отсутствии стеноза БДС зонд диаметром 3 мм свободно проходит в просвет двенадцатиперстной кишки и легко пальпируется через ее стенку. Наиболее информативным методом интраоперационной диагностики является холангиография (рентгенотелевизионная холангиоскопия – при наличии рентгенхирургического аппарата с электронно-оптическим преобразователем). 162 Показания к интраоперационной холангиографии: – наличие желтухи в анамнезе; – мелкие конкременты в желчном пузыре при широком пузырном протоке; – утолщение стенок гепатикохоледоха, свидетельствующее о наличии холангита в анамнезе; – умеренное расширение гепатикохоледоха свыше 12 мм в диаметре; – подозрение на анатомические аномалии желчевыводящей системы, сложности в верификации расположения гепатикохоледоха. Интраоперационная холангиография позволяет установить диаметр гепатикохоледоха, камни и сужения в протоках, стеноз фатерова соска, билиопанкреатический рефлюкс и проходимость контрастного вещества в двенадцатиперстную кишку. Для выполнения интраоперационной холангиографии под больного укладывают кассету с рентгеновской пленкой. Пузырный проток перевязывают у шейки желчного пузыря и надсекают его ножницами в поперечном направлении. Через образовавшееся отверстие вводят в холедох изогнутую металлическую канюлю или полихлорвиниловый катетер, который фиксируют лигатурой или диссектором (рис. 5.41). Рис. 5.41. Схема выполнения интраоперационной холангиографии В просвет гепатикохоледоха вводят 8–10 мл раствора урографина (76 % раствор контраста разводят новокаином: на 8 мл урографина 4 мл новокаина, иначе концентрированный контраст обте- 163 кает конкремент и виден на снимке как гомогенная тень, что делает рентгенограмму малоинформативной). Контрастное вещество необходимо подогреть до температуры 37 °С и вводить медленно (быстрое введение и холодный раствор могут вызвать спазм сфинктера Одди и симулировать стриктуру БДС). Канюлирование пузырного протока удобнее выполнять до удаления желчного пузыря, так как в короткой культе протока трудно фиксировать катетер. При подозрении на анатомические аномалии желчевыводящей системы, сложности в верификации расположения гепатикохоледоха катетер лучше ввести через шейку желчного пузыря. При повторных операциях на желчевыводящих путях холангиографию можно выполнять через культю пузырного протока или путем пункции гепатикохоледоха. Если холедохотомия не показана, то пункционное отверстие в стенке холедоха тщательно ушивают. Выполнив рентгеновский снимок, контрастное вещество тщательно вымывают 0,25 % раствором новокаина для предотвращения местного раздражающего действия на слизистую желчевыводящих путей и панкреатического протока. В случае выявления патологии желчевыводящих путей принимают решение о необходимости холедохотомии либо о наружном или внутреннем дренировании гепатикохоледоха. Удаленный желчный пузырь в обязательном порядке подвергают гистологическому исследованию, а все конкременты собирают, чтобы в послеоперационном периоде торжественно вручить их пациенту. Холецистэктомия из мини-доступа. В основу этого метода положены принцип малого разреза брюшной стенки и создание с помощью специальных крючков-зеркал раны, достаточной для адекватного осмотра и необходимых манипуляций. Противопоказаниями к применению метода являются осложненные формы острого холецистита, сопровождающиеся распространенным перитонитом, когда требуется широкая лапаротомия для адекватного вмешательства на органах брюшной полости и желчных протоках. Техническое выполнение операции возможно с помощью инструментального комплекта «мини-ассистент», состоящего из кольцевидного ранорасширителя, набора сменных крючков-зеркал различной длины, системы освещения и специальных хирургических инструментов с определенной кривизной (рис. 5.42). 164 Рис. 5.42. Общий вид установленного комплекса «мини-ассистент» Для этой операции используют трансректальный разрез длиной 4–5 см, который проводят на 4–5 см вправо от средней линии, начиная от реберной дуги. Рассекают кожу, подкожную клетчатку, наружную и внутреннюю стенки влагалища прямой мышцы живота, саму мышцу расслаивают вдоль оси разреза. Брюшину рассекают вместе с задней стенкой влагалища прямой мышцы живота. Для удобства манипуляций брюшину с апоневрозом подшивают к краям кожной раны. Важно вскрыть брюшную полость правее круглой связки печени (рис. 5.43). а) б) Рис. 5.43. Холецистэктомия из мини-доступа. Трансректальным разрезом вскрывают брюшную полость (а). Доступ к желчному пузырю создают с помощью зеркал-ретракторов, закрепленных на кольцевом ранорасширителе (б) 165 Основным этапом операции служит установка системы крючков-зеркал и освещения операционного поля таким образом, чтобы открывался доступ в подпеченочное пространство, позволяющий осматривать и выполнять манипуляции на желчном пузыре и желчных протоках. При правильном выполнении доступа должны быть отчетливо видны нижняя поверхность правой доли печени, желчный пузырь, при отведении которого за карман Гартмана – гепатодуоденальная связка и двенадцатиперстная кишка. Отличительной особенностью холецистэктомии из минилапаротомного доступа является невозможность введения рук хирурга в брюшную полость. Все манипуляции в брюшной полости выполняют дистанционно при помощи удлиненных инструментов. Для успешного выполнения холецистэктомии из минидоступа следует пунктировать желчный пузырь в области его дна и эвакуировать содержимое так, чтобы он сократился. После этого надсекают серозную оболочку в области шейки пузыря и выделяют элементы треугольника Кало. Хирург обязан видеть стенку холедоха до лигирования пузырного протока. Выделив пузырную артерию и пузырный проток, их перевязывают и пересекают. Завязывание узла производят с помощью палочки Виноградова, предварительно формируя узел вне брюшной полости. Отделение желчного пузыря от печени обычно производят поочередно от шейки и от дна. Надежный гемостаз достигается путем электрокоагуляции ложа. Если в течение 30 мин от начала попыток выделения желчного пузыря из воспалительного инфильтрата идентифицировать анатомические взаимоотношения элементов гепатодуоденальной связки не удалось, целесообразен переход на традиционную холецистэктомию. Преимуществами операции холецистэктомии из мини-доступа являются: малая травматичность, низкая частота ранних и поздних осложнений, отсутствие нарушений функции внешнего дыхания и пареза кишечника в послеоперационном периоде, возможность ранней двигательной активности больного и быстрое восстановление его трудоспособности. Лапароскопическая холецистэктомия. К противопоказаниям использования лапароскопической операции относят острый холецистит, осложненный распространенным перитонитом, а также выраженные сердечно-легочные нарушения, ожирение IV степени, поздние сроки беременности. 166 Создание пневмоперитонеума. Для наложения пневмоперитонеума используют иглу Вереша, которую вводят в брюшную полость в параумбиликальной области. Для контроля за правильным расположением иглы в брюшной полости используют тест Пальмера: к игле присоединяют наполовину заполненный жидкостью шприц; давление введенного углекислого газа поднимает поршень шприца вверх, происходит аспирация содержимого брюшной полости. Появление чистого газа в шприце показывает, что место свободно, игла введена правильно. Отсутствие аспирата или кровь указывают на спайки. Мутная жидкость свидетельствует о пункции кишечной петли. Введение троакаров. Для типичной холецистэктомии используют четыре троакара (рис. 5.44). Рис. 5.44. Точки введения троакаров1 10 мм троакары вводят: 1) в параумбиликальной области (или непосредственно через пупок); 1 В этой главе использованы иллюстрации: Cameron J., 2007; Clavien P. еt al., 2007; http://www.laparoscopic.md/surgery; http://www.volgograd.ru/theme /medic/hirurgiya/obschaya_hir 167 2) несколько правее белой линии живота, на границе верхней и средней трети расстояния между мечевидным отростком и пупком. 5 мм троакары вводят: 1) по правой срединноключичной линии на два пальца ниже реберной дуги; 2) по правой передней подмышечной линии на три пальца ниже реберной дуги. Первый троакар в параумбиликальной области вводят вслепую, а оставшиеся – под визуальным контролем на мониторе. Этапы лапароскопической холецистэктомии предствлены на рис. 5.45−5.60. Рис. 5.45. Осмотр печени и желчного пузыря Рис. 5.46. Желчный пузырь освобождают от спаек при помощи ножниц или крючковидного электрода 168 а) б) Рис. 5.47. Дно желчного пузыря захватывают латеральным зажимом и отводят вверх, поднимая одновременно край печени (а), визуализируют таким образом элементы печеночно-пузырного треугольника (б) Рис. 5.48. Медиальным зажимом захватывают желчный пузырь в области кармана Гартмана и отводят его латерально, осматривают элементы гепатодуоденальной связки а) б) Рис. 5.49. Рассекают брюшину по медиальной (а) и латеральной стенке желчного пузыря (б) 169 Рис. 5.50. Визуализируют треугольник Кало Рис. 5.51. В тех случаях, когда необходимо выполнить интраоперационную холангиографию, пузырный проток клипируют ближе к желчному пузырю и надсекают (место надсечения указано стрелкой) Клипса на собственной артерии пузырного протока Рис. 5.52. В дистальную часть протока вводят катетер для холангиографии и выполняют рентгеновский снимок 170 а) б) Рис. 5.53. Интраоперационные холангиограммы: а – холедох не расширен, конкременты не выявлены, контраст свободно проходит в двенадцатиперстную кишку (контур двенадцатиперстной кишки показан стрелкой); б – холедохолитиаз, конкремент расположен в терминальном отделе холедоха (указан стрелкой) Фиброхоледохоскоп введен в холедох Рис. 5.54. Во время лапароскопической холецистэктомии можно выполнить холангиоскопию. Для этого в холедох вводят фиброхоледохоскоп и осматривают протоки изнутри 171 Рис. 5.55. На дистальную часть пузырного протока накладывают две клипсы и пересекают его Рис. 5.56. Выделяют пузырную артерию 172 Клипсы на пузырной артерии Клипса на культе пузырного протока Рис. 5.57. Пузырная артерия выделена и клипирована. Пересечение пузырной артерии Рис. 5.58. Желчный пузырь выделяют из ложа ножницами либо электрокрючком Рис. 5.59. Окончание операции 173 а) б) в) Рис. 5.60. Желчный пузырь подтягивают к пупочной ране (а), извлекают из него конкременты и удаляют из брюшной полости (б, в) К ложу желчного пузыря подводят 1–2 дренажа. По завершении операции из брюшной полости газ эвакуируют через 10 мм троакар. Один–два шва накладывают на апоневроз умбиликального доступа. На все остальные раны – кожные швы. Панкреатодуоденальная резекция (ПДР), или операция Уиппла (Whipple procedure) − хирургическое удаление головки поджелудочной железы, части желчного протока, желчного пузыря и двенадцатиперстной кишки. Иногда часть желудка также может быть удалена. После удаления этих структур восстанавливают непрерывность желудочно-кишечного тракта, панкреатических и желчных путей (рис. 5.61). 174 1 2 3 4 5 6 7 Рис. 5.61. Схема ПДР (удаляемая часть органов выделена синим цветом): 1 – печень; 2 – желудок; 3 – желчный проток; 4 – желчный пузырь; 5 – хвост поджелудочной железы; 6 – головка поджелудочной железы; 7 – двенадцатиперстная кишка 64 Показания к операции: – рак головки поджелудочной железы; – рак двенадцатиперстной кишки; – холангиокарцинома (рак нижней части желчевыводящих путей); – хронический индуративный панкреатит. Операция Уиппла может быть выполнена как открытым способом, так и с помощью лапароскопической технологии. Восстановительный этап операции начинают с формирования инвагинационного панкреатоеюноанастомоза узловым двухрядным капроновым швом викрилом 4/0 (рис. 5.62). Отступив от панкреатоеюноанастомоза 35–40 см, формируют термино-латеральный однорядный холедохоеюноанастомоз узловым швом викрилом 4/0. В 30–35 см от билиодигестивного анастомоза формируют поперечный гастроэнтероанастомоз узловым однорядным швом викрилом 4/0. Предварительно приводящий отдел тонкой кишки фиксируют к задней стенке желудка узловыми швами проленом 2/0 на протяжении 4–6 см для профилактики синдрома «приводящей петли» в послеоперационном периоде. 175 3 4 2 1 Рис. 5.62. Схема выполнения панкреатодуоденальной резекции: 1 – панкреатоеюноанастомоз; 2 – холедохоеюноанастомоз; 3 – приводящая петля тонкой кишки, фиксированная к задней стенке желудка; 4 – поперечный гастроэнтероанастомоз В культю желудка устанавливают назогастральный зонд с целью декомпрессии. К зоне панкреатоеюноанастомоза подводят силиконовый дренаж диаметром 4 мм. Билиарный дренаж и дренаж брюшной полости выводят через контрапертуры брюшной стенки. Брюшную полость зашивают послойно наглухо. Данное оперативное вмешательство технически сложно выполнимо и нередко сопровождается большим количеством послеоперационных осложнений и летальностью. Наилучшие результаты регистрируются при выполнении радикальных хирургических вмешательств в хорошо оснащенных, специализированных центрах, где проводится тщательный отбор больных. В случае сомнений в возможности выполнения радикального оперативного пособия применяют альтернативные методы лечения – это различные варианты стентирования или формирования обходных анастомозов. 176 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Агаев, Б. А. Методика дренирования желчных протоков у больных с билиодигестивными анастомозами при механической желтухе и остром холангите / Б. А. Агаев, Р. М. Агаев, Р. Ш. Гасымов // Хирургия. – 2011. – № 1. – С. 18–22. 2. Балалыкин, A. C. Эндоскопическая абдоминальная хирургия / A. C. Балалыкин. – М. : ИМА-пресс, 1996. – 152 с. 3. Бебуришвили, А. Г. Острый холецистит / А. Г. Бебуришвили. – Волгоград. – 2005. – URL: http://www.volgograd.ru/theme/ medic/hirurgiya/obschaya_hir 4. Борисов, А. Е. Эндобилиарные вмешательства в лечении механической желтухи / А. Е. Борисов, Н. А. Борисова, В. С. Верховский. – СПб. : Эскулап, 1997. – 152 с. 5. Борисов, А. Е. Эндобилиарные вмешательства в лечении механической желтухи / А. Е. Борисов, Н. А. Борисова, В. С. Верховский. − СПб. : Эскулап, 1997. – 152 с. 6. Васильев, Р. Х. Бескровные методы удаления желчных камней / Р. Х. Васильев. – М. : Высш. шк., 1988. – С. 9–14. 7. Енцов, Д. В. Холецистостомия. Показания к холецистостомии. Холецистостомия под местной анестезией / Д. В. Енцов. – 2011. – URL: http://online.zakon.kz/Document/?doc_id=31092926 (дата обращения: 09.01.2014). 8. Золлингер, Р. М. Атлас хирургических операций. Международный медицинский клуб / Р. М. Золлингер, Р. М. Золлингер (мл.). – М., 1996. 9. Ивашкин, B. T. Фиброз печени : мoногр. / B. T. Ивашкин, Ч. C. Павлов. – M. : ГЭOTAP – Meдиа, 2011. – 168 c. 10. Ившин, В. Г. Рак поджелудочной железы / В. Г. Ившин, В. А. Кубышкин, В. А. Вишневский. – М. : Медпрактика-М, 2003. – 386 с. 11. Ившин, В. Г. Чрескожные диагностические и желчеотводящие вмешательства у больных механической желтухой / В. Г. Ившин, О. Д. Лукичев. – Тула : Гриф и К, 2000. – 312 с. 12. Королев, Б. А. Экстренная хирургия желчных путей / Б. А. Королев, Д. Л. Пиковский. – М., 1990. – 240 с. 13. Кочиашвили В. И. Атлас хирургических вмешательств на желчных путях / В. И. Кочиашвили. – М. : Медицина, 1971. 14. Красильников, Д. М. Атлас операций на желчных путях / Д. М. Красильников, М. И. Маврин, В. М. Маврин. – Казань, 2000. 177 15. Кукош, М. В. Трансдуоденальные вмешательства при осложненном холецистите : учеб. пособие / М. В. Кукош, Г. И. Гомозов. – Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1995. – 68 с. 16. Лукичев, О. Д. Диагностика и лечение механической желтухи / О. Д. Лукичев, В. Г. Ившин, Г. А. Старченко // Хирургия. – 1990. – № 1. – С. 10–14. 17. Майстеренко, Н. А. Холедохолитиаз / Н. А. Майстеренко, В. В. Стукалов. − СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2000. – 288 с. 18. Малоинвазивное хирургическое лечение острого холецистопанкреатита у пациентов старше 60 лет / А. Л. Чарышкин, О. В. Мидленко, И. И. Мидленко и др. // Саратовский научномедицинский журнал. – 2008. – Т. 4, № 3. – С. 94–98. 19. Малярчук, В. И. Заболевания большого дуоденального сосочка : моногр. / В. И. Малярчук, Ю. Ф. Пауткин, Н. Ф. Плавунов. − М. : Камерон, 2004. – 168 с. 20. Марчук, В. И. Билиопанреатодуоденальный рак / В. И. Марчук, А. Е. Климов, Ю. Ф. Пауткин. – М. : Изд-во Российского университета дружбы народов, 2006. – 444 с. 21. Методические указания МУЗ.1.2792-10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В». – М., 2011. – 18 с. 22. Методы желчеотведения при механической желтухе опухолевой природы / И. Ю. Патютко, А. Г. Котельников, Б. И. Долгушин и др. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2002. – № 1. – С. 34–39. 23. Мизандари, М. Г. Чрескожное билиарное дренирование при механической желтухе: желчный пузырь, правый или левый печеночный проток – что дренировать и каким подходом? / М. Г. Мизандари, А. С. Мтварадзе, О. П. Урушадзе // Медицинская визуализация. – 2005. – № 1. – С. 32–36. 24. Никольский, В. И. Холецистит / В. И. Никольский, А. В. Баулин. – Пенза : Информационно-издательский центр ПензГУ, 2009. – 244 с. 25. Патютко, Ю. И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени / И. Ю. Патютко. – М. : Практическая медицина, 2005. – 312 с. 26. Петров, Б. А. Хирургия внепеченочных желчных протоков / Б. А. Петров, Э. И. Гальперин. – М., 1971. – 199 с. 27. Подымова, С. Д. Болезни печени / С. Д. Подымова. – М. : Медицина, 1998. 178 28. Постановление от 30.05.12 № 34 «О мероприятиях, направ-ленных на ликвидацию острого гепатита В в Российской Феде-рации». 29. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С : метод. рекомендации / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2010. – № 6. – С. 4–59. 30. Прудков, И. Д. Очерки лапароскопической хирургии / И. Д. Прудков, В. В. Ходаков, М. И. Прудков. – Свердловск, 1989. 31. Путов, Н. В. Рак поджелудочной железы / Н. В. Путов, Н. Н. Артемьева, Н. Ю. Коханенко. – СПб. : Питер, 2005. – 416 с. 32. Пучков, К. В. Радикальные лапароскопические оперативные вмешательства на холедохе при холедохолитиазе и механической желтухе / К. В. Пучков, Б. Я. Гаусман, О. Э. Карпов // Эндоскопическая хирургия. – 1997. – № 2. – С. 22. 33. Рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. – М. : Министерство здравоохранения РФ, 2013. 34. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. – М. : Министерство здравоохранения РФ, 2014. 35. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / под ред. В. С. Савельева. – М. : Триада-Х, 2006. – 640 с. 36. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В». – М., 2008. – 20 с. 37. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С». – М., 2013. – 20 с. 38. Смирнов, Е. В. Хирургическое лечение обтурационной желтухи желчнокаменного происхождения / Е. В. Смирнов. – Л., 1959. 39. Сюткин, В. Е. Противовирусная терапия хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра, послезавтра… / В. Е. Сюткин // Инфекционные болезни. – 2013. – Т. 11, № 1. – С. 61–70. 40. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны / С. В. Тарасенко и др. // Хирургия. – 2005. – № 3. – С. 30–35. 41. Таричко, Ю. В. Хирургические болезни : учеб. для студентов медицинских вузов / Ю. В. Таричко. – М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2007. – 784 с. 42. Транскутанная транспеченочная микрохолецистостомия в предоперационной подготовке при обтурационной желтухе / 179 А. Г. Голубев, В. И. Давыдкин, А. В. Вилков, А. А. Миллер // Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии : сб. тез. 40-й науч. сессии. – М., 2014. – С. 188. 43. Хирургическая гепатология / под ред. акад. Б. В. Петровского. – М. : Медицина, 1972. – 352 с. 44. Хоффер, М. Ультразвуковая диагностика: базовый курс / М. Хоффер. – М. : Медицинская литература, 2005. 45. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – М. : Медицина, 1999. 46. A meta-analysis on the efficacy of preoperative biliary drainage for tumors causing obstructive jaundice / M. E. Sewnath et al. // Ann. Surg. – 2002. – Vol. 236, № 1. – P. 17–27. 47. A novel technique of magnetic compression anastomosis for severe biliary stenosis / A. Mimuro, A. Tsuchida, E. Yamanouchi et al. // Gastrointest. Endosc. – 2003. – Vol. 58. – P. 283–287. 48. Agur, A. M. R. Grant’s atlas of anatomy / A. M. R. Agur, A. F. Dalley. − 12th edition. − Lippincott Williams and Wilkins, 2006. 49. Cameron, J. Current surgical therapy / J. Cameron. − 8th edition. − Elsevier Inc, 2007. 50. Clavien, P. Atlas of upper gastrointestinal and hepato-pancreato-biliary surgery / P. Clavien, M. G. Sarr, Y. Fong. Berlin ; Heidelberg : Springer-Verlag, 2007. 51. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50. – P. 227–242. 52. Geller, S. A. Biopsy interpretation of the liver / S. A. Geller, L. M. Petrovic. − 2nd Edition. − Lippincott Williams& Wilkins, 2009. – P. 71–97. 53. Mouret, G. From the first laparoscopic cholecystectomy to the frontiers of laparoscopic surgery. The prospective futures / G. Mouret // Dig. Surg. – 1991. – Vol. 8, № 2. – P. 124–125. 54. Percutaneous transhepatic cholangiography and biliary drainage in pediatric liver transplant patients / J. M. Lorenz, B. Funaki, J. A. Leef et al. // Am. J. Roentgenol. – 2001. – Vol. 176, № 3. – P. 761–765. 55. Skandalakis' surgical anatomy / J. E. Scandalakis еt al. − McGraw-Hill’s Access Surgery, 2003. 56. Van-Steenbergen, W. Acute pancreatitis complicating the insertion of a self-expandable biliary metal stent / W. Van-Steenbergen, L. Van-Aken, E. Ponette // Endoscopy. – 1992. – Vol. 24. – P. 440–442. 180 57. URL: http://dermline.ru/nav/02/2-802.htm 58. URL: http://do.gendocs.ru/docs/index-36613.html 59. URL: http://gozzo.com.ar/3d/que-es-la-enfermedad-purpuraen-la-s 60. URL: http://imgarcade.com/1/red-blood-cells-pictures/ 61. URL: http://kothering.ucoz.ru/news/lechenie_ginekomastii_u_ muzh 62. URL: http://modulnye.ru.com/ksantelazmi-foto.html 63. URL: http://o-lubvi.info/page/55 64. URL: http://pankreatitu.info/forum/3-159-42. 65. URL: http://pheasantsjuliana.blogspot.com/2012/12/blog-post_ 8834 66. URL: http://superlechenie.ru/e-ndokrinologiya/porfiriya.html 67. URL: http://uz.denemetr.com/docs/769/index-40860-1.html? page= 68. URL: http://www.chole.ru/?mdlname=text-page&pageName Part=ppccook 69. URL: http://www.medpanorama.ru/zdiagnose/outward/outward- 0017 70. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed. 71. URL: http://www.patient.co.uk/doctor/Palmar-Erythema.htm 72. URL: http://www.svsmedical.kz/index.php?do=static&page=info_a 73. URL: http://www.volgograd.ru/theme/medic/hirurgiya/obschaya_hir 74. URL: www.elsevier.ru/gastro. 75. URL: www.worldgastroenterology.org/gradet-evidence-ccess. html 181 ПРИЛОЖЕНИЯ ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Тестовые задания для самоконтроля по теме «Гепатиты» Выберите один или несколько правильных ответов. 1. Характерный признак наличия острой смешанной инфекции гепатита В и гепатита Д: 1) выявление в крови HBsAg; 2) выявление в крови HBеАg; 3) тяжелое течение заболевания; 4) двухфазное течение заболевания с клинико-ферментативным обострением; 5) верно все. 2. Репликация вируса гепатита возможна во внепеченочных локусах: 1) мононуклеарных клетках крови; 2) лимфатических узлах; 3) селезенке; 4) костном мозге; 5) верно все. 3. К характеристике вируса гепатита В относится все, кроме следующего: 1) устойчив к воздействию низких температур; 2) устойчив к воздействию высоких температур; 3) быстро погибает под воздействием консервантов крови. 4. Особенности желтушного периода коинфекции гепатита В и гепатита D: 1) субфебрильная температура в течение 712 дней от начала желтухи; 2) нарастает интоксикация при появлении желтухи; 3) усиление болей в правом подреберье; 4) чаще, чем при другом гепатите, уртикарные высыпания, спленомегалия; 5) все перечисленное. 182 5. Укажите серологический маркер, характеризующий поствакцинальный иммунитет после введения рекомбинантной вакцины против гепатита В: 1) anti-HBcAg; 2) anti-HBcIgM; 3) anti-HBc; 4) anti-HBs; 5) anti-HBe. 6. Вертикальный и половой путь передачи свойственны всем вирусам, кроме: 1) HBV; 2) HEV; 3) HDV; 4) HCV. 7. В какой форме протекает чаще всего вирусный гепатит С: 1) в желтушной; 2) в безжелтушной; 3) в фульминантной; 4) в холестатической? 8. Механизм передачи вируса гепатита А: 1) капельный; 2) фекально-оральный; 3) парентеральный; 4) половой. 9. Для вирусного гепатита А характерны все перечисленные эпидемиологические закономерности, кроме следующих: 1) высокая устойчивость возбудителя во внешней среде; 2) наибольшая заболеваемость у детей до одного года; 3) заболеваемость имеет сезонный характер; 4) характерны циклические подъемы заболеваемости; 5) наибольшая восприимчивость среди детей 2–14 дней. 10. Острый вирусный гепатит А верифицируется: 1) повышением активности алат; 2) повышением уровня билирубина в сыворотке крови; 3) обнаружением антител к вирусу гепатита А класса IgМ; 4) обнаружением антител к вирусу гепатита А класса IgG. 183 11. Основной путь передачи гепатита В: 1) капельный; 2) контактно-бытовой; 3) парентеральный; 4) трансмиссивный; 5) фекально-оральный. 12. В раннем желтушном периоде гепатита Е характерны все перечисленные симптомы, кроме следующих: 1) после появления желтухи улучшается самочувствие; 2) одним из ведущих симптомов являются боли в правом подреберье; 3) сохраняются слабость, снижение аппетита, тошнота, иногда рвота в течение 36 дней; 4) желтуха продолжает нарастать в течение 23, иногда 10 дней. 13. При реактивации хронического вирусного гепатита С в крови обнаруживают: 1) анти-HCV IgM; 2) анти-HCV IgG; 3) нарастание содержания HCV РНК; 4) все перечисленное. 14. Хирург во время проведения операции больному – «носителю» HBsAg получил порез кожи рук. Ранее против вирусного гепатита В не вакцинирован. Профилактические меры против заражения гепатита В должны включать безотлагательное введение: 1) одной дозы IgG с HBs-антителами; 2) инициацию HBV-вакцинации; 3) одной дозы IgG с HBs-антителами и инициацию вакцинации; 4) двух доз IgG с HBs-антителами и инициацию вакцинации. 15. К основным противопоказаниям терапии препаратами пегилированного интерферона у пациентов с хроническим гепатитом С относятся: 1) декомпенсированный цирроз печени; 2) аутоиммунные заболевания; 3) некомпенсированный сахарный диабет; 4) верно все. 184 Ответы на тестовые задания Номер вопроса 1 2 3 4 5 Правильный ответ 5 5 3 5 4 Номер Правильный Номер Правильный вопроса ответ вопроса ответ 6 2 11 3 7 2 12 1 8 2 13 4 9 2 14 3 10 3 15 4 185 ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Тестовые задания для самоконтроля по теме «Механическая желтуха» 1. Что является наиболее частой причиной развития механической желтухи: а) рубцовые стриктуры внепеченочных желчных путей; б) холедохолитиаз; в) рак головки поджелудочной железы; г) эхинококк печени; д) метастазы в печень опухолей различной локализации? 2. Какое сочетание клинических симптомов соответствует синдрому Курвуазье: а) увеличенный безболезненный желчный пузырь в сочетании с желтухой; б) увеличение печени, асцит, расширение вен передней брюшной стенки; в) желтуха, пальпируемый болезненный желчный пузырь, местные перитонеальные явления; г) отсутствие стула, схваткообразные боли, появление пальпируемого образования брюшной полости; д) выраженная желтуха, увеличенная бугристая печень, кахексия? 3. Больной 70 лет оперирован в плановом порядке по поводу калькулезного холецистита. При интраоперационной холангиографии патологии не выявлено. На третьи сутки после операции отмечено появление желтухи, боли в области операции. Каков диагноз: а) нагноение послеоперационной раны; б) острый послеоперационный панкреатит; в) резидуальный холедохолитиаз; г) рубцовая стриктура холедоха; д) внутрибрюшное кровотечение? 4. Какой из методов дооперационного обследования является наиболее информативным при интенсивной, длительной желтухе: а) внутривенная инфузионная холангиография; б) эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; 186 в) чрескожная чреспеченочная холангиография; г) УЗИ; д) пероральная холецистохолангиография? 5. Больная 55 лет, перенесшаядва года назад холецистэктомию, поступила с клинической картиной механической желтухи. При ретроградной эндоскопической панкреатохолангиографии выявлен холедохолитиаз. Какой метод лечения предпочтителен: а) эндоскопическая папиллосфинктеротомия; б) комплексная консервативная терапия; в) трансдуоденальная папиллосфинктеропластика; г) холедохотомия с наружным дренированием холедоха; д) экстракорпоральная литотрипсия? 6. Больной 76 лет поступил в клинику с картиной механической желтухи, болен в течение месяца. При обследовании выявлен рак головки поджелудочной железы. Страдает сахарным диабетом и гипертонической болезнью. Какой вид лечения предпочтителен: а) холецистостомия; б) операция Микулича; в) панкреатодуоденальная резекция; г) эндоскопическая папиллосфинктеротомия; д) отказ от операции, проведение консервативной терапии? 7. Какое сочетание симптомов наиболее характерно для холангита: 1) желтуха; 2) лихорадка; 3) анемия; 4) лейкоцитоз; 5) асцит? Выберите правильное сочетание ответов: а) 1, 2, 3; б) 1, 2, 4; в) 3; г) 2, 5; д) 2, 3. 187 8. При ретроградной холангиопанкреатографии у больного 40 лет с механической желтухой выявлен протяженный стеноз устья холедоха. На УЗИ – увеличение головки поджелудочной железы. В анамнезе − неоднократные рецидивы острого панкреатита. Какое вмешательство следует предпочесть: а) трансдуоденальную папиллосфинктеропластику; б) супрадуоденальную холедоходуоденостомию; в) эндоскопическую папиллосфинктеротомию; г) гепатикоеюностомию; д) операцию Микулича? 9. Больной 28 лет поступил в клинику с картиной желтухи, появление которой отметил четыре дня назад. Болевой синдром не выражен. Дважды в анамнезе отмечал эпизоды желтухи. При лабораторном исследовании отмечается билирубинемия за счет непрямой фракции. При ультразвуковом исследовании патология не выявляется. Показатели трансаминаз и щелочной фосфатазы в пределах нормы. Какой диагноз следует предположить: а) механическая желтуха вследствие холедохолитиаза; б) цирроз печени; в) инфекционный гепатит; г) синдром Жильбера; д) гемохроматоз? 10. Через 12 суток после холецистэктомии и холедохотомии с удалением конкрементов по дренажу Кера продолжает поступать до 1 л желчи в сутки. При фистулографии выявлен конкремент устья холедоха. С какого вмешательства следует начать лечение: а) повторная лапаротомия с целью извлечения конкремента; б) проведение литолитической терапии через дренаж; в) дистанционная волновая литотрипсия; г) эндоскопическая папиллосфинктеротомия; д) чрескожное чреспеченочное эндобилиарное вмешательство? 11. Срочная холецистэктомия шесть месяцев назад. Через две недели после операции появились интермитирующая желтуха, признаки холангита. При РХПГ обнаружена рубцовая стриктура общего печеночного протока. 188 Какое вмешательство наиболее предпочтительно в данной ситуации: а) ЭПСТ; б) гепатикоэнтеростомия; в) эндоскопическое введение эндобилиарного протеза; г) ХДА; д) ЧЧХС? 12. Больной 62 лет переведен из инфекционной больницы с диагнозом механической желтухи. Проведение комплекса лабораторно-инструментальных исследований выявило, что причиной желтухи являются объемные изменения поджелудочной железы, характер которых не вполне ясен. Какой из лабораторных методов обладает наибольшей информативностью для дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака поджелудочной железы: а) показатели СОЭ; б) уровень активности щелочной фосфатазы; в) активность панкреатических ферментов; г) показатели опухолевого маркера СА-19-9; д) результаты исследования? 13. Больной 42 лет оперирован с предположительным диагнозом − холедохолитиаз, механическая желтуха. На операции патологии желчевыводящих путей и желчного пузыря не выявлено. Обнаружена увеличенная печень красно-коричневого цвета. Поставлен диагноз − гепатит. Какие лечебные мероприятия целесообразны: а) наружное дренирование желчных протоков; б) холецистостомия; в) десимпатизация печеночной артерии; г) ничего не предпринимать, рану ушить; д) холецистэктомия, дренирование брюшной полости? 14. Причиной развития механической желтухи у больного может быть все нижеперечисленное, кроме: а) конкремента в области шейки желчного пузыря; б) увеличения головки поджелудочной железы; в) конкремента в проксимальной части холедоха; г) папиллита; д) стеноза дуоденального соска. 189 15. На операции установлена причина механической желтухи – метастазы рака желудка в ворота печени. Какова тактика лечения: а) гепатикоэнтеростомия; б) ограничиться лапаротомией; в) бужирование суженного участка и дренирование протоков; г) транспеченочное дренирование печеночных путей; д) наружная гепатикостома? 16. Два года назад больной перенес холецистэктомию по поводу калькулезного холецистита. Через шесть месяцев стали появляться боли в правом подреберье, темная моча. При поступлении билирубин 120 мкмоль/л. Каков метод диагностики для определения уровня препятствия: а) УЗИ; б) сцинтиграфия печени; в) внутривенная холеграфия; г) ЭРХПГ; д) ЧЧХГ? 17. Больной 67 лет пять лет назад перенес холецистэктомию. Был выписан с диагнозом − желчнокаменная болезнь, калькулезный холецистит, хронический панкреатит. После операции беспокоили умеренные боли в эпигастрии и периодические расстройства стула. Злоупотребляет алкоголем. При поступлении механическая желтуха легкой степени тяжести. При УЗИ: увеличение размеров поджелудочной железы в области головки. При ЭРХПГ: дистальная часть холедоха сужена на протяжении 2,5 см, сброс в двенадцатиперстную кишку резко затруднен, холедох расширен до 2 см. Какое лечение надо назначить больному: а) холедоходуоденоанастомоз; б) ЭПСТ; в) холедохоэнтеростомию; г) консервативную терапию; д) трансдуоденальную папиллотомию? 18. У больной постхолецистэктомическим синдромом холедохолитиаз, механическая желтуха средней степени тяжести. Консервативное лечение, ЭПСТ неэффективны. Желтуха нарастает. Какова лечебная тактика: а) форсированный диурез; б) срочная операция на 5–7-е сутки лечения; 190 в) операция на 10–12-е сутки интенсивной терапии; г) операция на 2–3-и сутки консервативной терапии; д) назобилиарный зонд? 19. Больная 50 лет длительное время страдает желчнокаменной болезнью. Год назад по поводу хронического холецистита ей произведена холецистэктомия. В течение 10 дней больная отметила появление желтухи, гипертермию с вечерним подъемом температуры тела до 39–40 С. При эндоскопической ретроградной холангиографии верифицированы холедохолитиаз, признаки гнойного холангита. Укажите наиболее вероятное осложнение в случае неэффективного, неадекватного лечения: а) пилефлебит; б) желчный перитонит; в) абсцессы печени; г) поддиафрагмальный абсцесс; д) панкреонекроз. 20. Холецистэктомия в экстренном порядке. Послеоперационный период с длительным желчеистечением по дренажу из брюшной полости. Через три месяца имеется желчный свищ, температура 38 С, ознобы, иктеричность кожи, увеличение печени, АлаТ и АсаТ – до 130 ед/л, билирубин – 80 мкмоль/л. Каков Ваш диагноз: а) холедохолитиаз; б) стеноз дистальной части холедоха; в) рубцовая стриктура холедоха; г) хроническая дуоденальная непроходимость; д) гепатит? Ответы на тестовые задания 1 – б; 6 – б; 11 – б; 16 – г; 2 – а; 7 – б; 12 – г; 17 – а; 3 – г; 8 – б; 13 – г; 18 – б; 191 4 – б; 9 – б; 14 – а; 19 – в; 5 – а; 10 – г; 15 – б; 20 – в. ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Ситуационные задачи для самоконтроля по теме «Механическая желтуха» ЗАДАЧА 1 Больная 60 лет, тучная женщина, страдает желчнокаменной болезнью, хроническим рецидивирующим калькулезным холециститом, тяжелым диабетом и кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения IIА степени, ожирением III степени. Приступы холецистита у больной бывают 3–4 раза в год, протекают тяжело, однако, учитывая ряд серьезных противопоказаний, хирурги отказывали больной в операции. Неделю назад у больной начался очередной сильный болевой приступ, но, в отличие от предыдущих, он сопровождался желтухой. Иктеричность появилась через сутки после начала приступа, а к моменту поступления в больницу желтуха была сильно выражена; билирубин крови составлял 126,7 мкмоль/л. Механический характер желтухи сомнения не вызывал. При УЗИ обнаружены конкременты в желчном пузыре и признаки билиарной гипертензии. Несмотря на энергичное консервативное лечение, желтуха нарастает. Задание 1. Поставьте диагноз. 2. Проведите дифференциальную диагностику. 3. Какие дополнительные методы необходимо провести для верификации диагноза? 4. Представьте классификацию заболевания. 5. Какова тактика лечения? 6. Если есть показания к операции, обоснуйте выбор сроков и объема оперативного вмешательства. 7. Укажите группы препаратов, необходимые для лечения больной. 8. Каков прогноз заболевания? 9. Предложите рекомендации после выписки. Эталон ответа к задаче 1 1. Острый рецидивирующий калькулезный холецистит. Холедохолитиаз. Механическая желтуха. 2. С гепатитом, панкреатитом, опухолью головки поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков. 192 3. При наличии ЭРПХГ. 4. Классификация: острый холецистит (1-й приступ в жизни); острый рецидивирующий холецистит (обострение хронического); обе группы могут быть калькулезными и бескаменными холециститами, осложненными и неосложненными. Осложнения острого холецистита: а) перфорация пузыря; б) перитонит (местный, общий); в) абсцессы печени; г) панкреатит; д) водянка желчного пузыря; е) инфильтраты и абсцессы подпеченочного пространства; ж) эмпиема желчного пузыря; з) свищи внутрение и наружние (пузыря, протоков). 5. Срочная операция. 6. Сроки – 24 ч от поступления. Объем – минимальный: холецистостомия. Либо ЭПСТ, холецистостомия под контролем УЗИ. Больная относится к группе высокого операционного риска. 7. Инфузионные среды, спазмолитики, препарат группы метоклопромидов, антибиотики. 8. С большой вероятностью прогноз благоприятный при условии адекватной тактики. 9. Соблюдение диеты. ЗАДАЧА № 2 В хирургическое отделение был переведен пациент в возрасте 55 лет. Считает себя больным около двух месяцев, когда стал отмечать слабость, тошноту, умеренной интенсивности тупые боли в правом подреберье, похудание. Две недели назад окружающие заметили у него желтушное окрашивание кожи. Цвет мочи пациента − темный, кал – окрашенный. Больной был госпитализирован в инфекционную больницу с подозрением на гепатит. После двухнедельного обследования диагноз вирусного гепатита был исключен, и больной переведен в хирургическую клинику. Два года назад больной находился на стационарном лечении в хирургическом отделении по поводу острого панкреатита. Злоупотребляет алкоголем. Объективно: больной правильного телосложения, пониженного питания. Общее состояние больного относительно удовлетвори- 193 тельное. Кожа и склеры желтушной окраски. Пульс 76 ударов в минуту. АД 120 и 80 мм рт. ст. Язык чистый, влажный. Живот не вздут, мягкий, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. При УЗИ: печень + 4 см, эхоструктура ее однородная, эхогенность повышена. Желчный пузырь объемом 80 мл с утолщенной до 3 мм стенкой, конкрементов не содержит. Общий печеночный проток 14 мм, конкрементов не содержит. Поджелудочная железа: головка − 36 мм, тело – 21 мм, хвост – 27 мм; эхоструктура ее неоднородная, в головке определяются зоны пониженной эхогенности. Почки, селезенка в пределах нормы. При ФГДС признаки атрофического гастрита. Анализы крови и мочи в пределах нормы. Билирубин 196 (прямой – 142, непрямой – 54 мкмоль/л). Задание 1. Поставьте предварительный диагноз. 2. Проведите дифференциальную диагностику. 3. Представьте рациональный план обследования. 4. Какие данные из назначенных Вами обследований будут свидетельствовать о правильности диагноза? 5. Какова тактика лечения? 6. Если есть показания к операции, обоснуйте выбор сроков и объема оперативного вмешательства. 7. Определите сроки и объем предоперационной подготовки. 8. Укажите группы препаратов, необходимые для лечения больной. 9. Каков прогноз заболевания? 10. Предложите рекомендации после выписки. Эталон ответа к задаче 2 1. Псевдотуморозный хронический панкреатит. Механическая желтуха. 2. С опухолью головки поджелудочной железы, с холедохолитиазом, гепатитом, с острым холециститом. 3. ЭРПХГ. 4. При ЭРПХГ будет определяться тубулярный протяженный стеноз дистального отдела холедоха, дилятация холедоха, отсутствие конкрементов в холедохе. 5. Оперативное лечение. 6. Операция не позже чем через 5 суток с момента поступления в объеме холедоходуоденоанастомоза. 194 7. Менее 5 суток. 8. Инфузионные среды, антибиотики, метоклопромиды, гепатопротекторы. 9. Благоприятный. 10. Соблюдение диеты, наблюдение у гастроэнтеролога поликлиники. ЗАДАЧА 3 У больного 48 лет три недели назад появились зуд кожных покровов, ахоличный стул, темная моча, желтушность склер. Пациенту шесть месяцев назад была выполнена операция – остеосинтез в связи с переломом бедра. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено расширение общего желчного протока до 12 мм, умеренное растяжение желчного пузыря (конкрементов нет), печень увеличена, гепатоз, расширены внутрипе-ченочные желчные протоки. По данным дуоденоскопии на месте расположения большого дуоденального сосочка выявлено опухолевидное образование в виде «цветной капусты» (222 см). Лабораторные показатели: общий белок 68 г/л, общий билирубин 178,4 мкмоль/л; прямой билирубин 161,3 мкмоль/л; АЛТ 175 МЕ/л; щелочная фосфатаза 2225 ед./л, амилаза мочи 16 ед. по Вольгельмуту; имеются антитела к Hbs-Аg. Задание 1. Назовите причину желтухи. 2. Какое решающее диагностическое исследование имеет значение в данном случае? 3. Выберите план лечения пациента. Эталон ответа к задаче 3 1. Опухоль большого дуоденального сосочка. По данным аннамнеза, иммунолгического исследования на HbsAg пациент является носителем вирусного гепатита В. 2. Дуоденоскопия с биопсией опухоли. 3. На первом этапе лечения пациенту необходимо провести декомпрессию желчных путей (лапароскопия с холецистостомией, чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков, бужирование опухоли и установление временного стента под контролем дуоденоскопии). На втором этапе лечения – после нормализации общего состояния пациента и биохимических показателей, при операбельности опухоли провести панкреатодуоденальную резекцию (операция Виппла) или трансдуоденальную папиллэктомию. 195 ЗАДАЧА 4 Больной М. 64 лет оперирован по поводу острого гангренозного калькулезного холецистита. При выделении острым путем в воротах печени желчного пузыря из своего ложа был обнаружен неизвестный проток, который был перевязан. В послеоперационном периоде отмечено ухудшение общего состояния больного, с первых суток – нарастание билирубинемии до 52 мкмоль/л, появились симптомы интоксикации. Задание 1. Какое осложнение необходимо исключить? 2. Выберите план лечения. Эталон ответа к задаче 4 1. При холецистэктомии, мобилизации структур гепатодуоденальной связки был перевязан общий печеночный проток, который находился в инфильтрате и не был своевременно распознан. 2. Больному показано экстренное оперативное вмешательство – релапаротомия. Во время операции следует удалить ранее наложенную лигатуру с общего печеночного протока и провести интраоперационную холангиографию с целью определения проходимости желчных протоков. ЗАДАЧА 5 Больному 56 лет четыре года назад в плановом порядке по поводу желчнокаменной болезни, хронического калькулезного (множественные мелкие конкременты) холецистита была выполнена операция − холецистэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Спустя три года после операции пациент начал испытывать периодические боли в правом подреберье, связанные с нарушением диеты. Две недели назад после погрешности в диете у больного возникли острые боли в верхних отделах живота, повышение температуры до 38,2 С, озноб и субиктеричность склер, пальпируется болезненный увеличенный край правой доли печени. Больной госпитализирован в экстренном порядке с диагнозом − постхолецистэктомический синдром. При УЗИ выявлено умеренное расширение гепатикохоледоха. Диастаза мочи 16 ед. по Вольгельмуту. Задание 1. Выберите наиболее вероятный предварительный диагноз. 2. Какое дополнительное диагностическое вмешательство необходимо провести для уточнения диагноза? 196 Эталон ответа к задаче 5 1. В ситуационной задаче приводятся условия, которые позволяют заподозрить у больного холедохолитиаз, острый холангит. Наличие множественных мелких конкрементов в желчном пузыре во время плановой холецистэктомии предполагало проведение интраоперационного исследования желчных протоков (холангиография, холангиоскопия). 2. Приоритетными методами исследования у больных с механической желтухой и острым холангитом являются те, которые несут в себе лечебное воздействие. Поэтому больному после кратковременной предоперационной подготовки с антибактериальной терапией (цефатоксим + метронидазол + амикацин) необходимо провести эндоскопическую ретроградную холангиографию, папиллотомию и экстракцию конкрементов из общего желчного протока. ЗАДАЧА 6 У больной 68 лет, страдающей желчнокаменной болезнью, после погрешности в диете внезапно возникли боли в верхних отделах живота, иррадиирующие в спину, многократная рвота желчью, гипертермия до 37,6 °С, озноб. После приема но-шпы боли купировались. Через сутки появилась желтушность кожных покровов, боли в животе оставались. Объективно: состояние средней тяжести. Кожа и склеры желтушные. Пульс 90 ударов в минуту. АД 120/80 мм рт. ст. Язык влажный, обложен. Живот несколько вздут, мягкий, болезненный в эпигастрии. Перитонеальных симптомов нет. Желчный пузырь не пальпируется. Лейкоциты 10,2109/л, билирубин крови 60 мкмоль/л. Диастаза мочи 1024 ед. по Вольгельмуту. Задание 1. Каков Ваш диагноз? 2. Представьте необходимые методы обследования для подтверждения диагноза. 3. Какова Ваша тактика: основные направления консервативной терапии; показания к оперативному лечению, методы оперативных вмешательств? 4. Каков прогноз заболевания? 197 Эталон ответа к задаче 6 1. Острый холецистит. Механическая желтуха (холедохолитиаз). 2. Клинический анализ крови, билирубин, печеночные пробы, фибриноген, ПТИ, амилаза, общий анализ мочи, диастаза мочи. ФГДС, УЗИ. 3. Купирование болевого синдрома (спазмолитики, внутривенно инфузия, анальгетики) при неэффективности − операция по срочным показаниям (холецистэктомия, холедохолитотомия, дренирование холедоха – малоинвазивными или обычными технологиями). 4. Выздоровление, ПХЭС. 198 Учебное издание Никольский Валерий Исаакович, Никольская Марина Викторовна, Климашевич Александр Владимирович, Герасимов Александр Викторович СИНДРОМ ЖЕЛТУХИ Редактор Ю. В. Коломиец Компьютерная верстка Р. Б. Бердниковой Дизайн обложки А. А. Стаценко Подписано в печать 20.10.15. Формат 60×841/16. Усл. печ. л. 11,62. Тираж 130. Заказ № 923. Издательство ПГУ. 440026, Пенза, Красная, 40. Тел./факс: (8412) 56-47-33; е-mail: iic@pnzgu.ru 199
