Фармакогенетика и доказательная медицина. Персонализированная медицина - новая доктрина современного здравоохранения: - использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика); - улучшение оценки предрасположенности (прогнозирования) к болезням и их «управлением» (профилактика и лечение). Профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 года. Активно входит фармакогенетическое тестирование. Персонализированная медицина – инновационный метод выбора ЛС и режима дозирования на основе знания генетических и функциональных особенностей пациента, что позволяет проведение индивидуальной фармакотерапии. Методология персонализированной медицины базируется на применении комплекса молекулярно-биологических методов фундаментальной медицины, результаты которых, позволяют врачу правильно оценивать взаимодействие организма пациента с выбранным ЛС и прогнозировать эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии. Следовательно, персонализированная медицина дает дополнительную информацию о взаимодействии ЛС и организма пациента. Клиническая фармакогенетика - раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств). Генетические особенности пациента (однонуклеотидные полиморфизмы – singl nucleotide polymorphism (SNP)) вносят вклад в индивидуальный фармакологический ответ: - высокая эффективность при применении ЛС; - развитие неблагоприятных побочных реакций; - резистентность при применении ЛС. Фармакогенетический тест. Выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменениями фармакологического ответа. В основе – ПЦР в режиме реального времени. Источник ДНК – кровь или буккальный эпителий. Фармакогенетическое тестирование – алгоритм персонализации выбора ЛС. За период 2011-2017 г: - количество лабораторий в РФ увеличилось в 2 раза; - стоимость теста значительно снизилась; - сроки выполнения теста уменьшились; - количество выполненных фармакогенетических тестов значительно увеличилось; - реализуется образовательная программа по персонализированной медицине (лекции для врачей, элективы для студентов лечебного и педиатрического факультетов ЯГМУ). Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и высокой его концентрации в плазме крови при низкой поддерживающей дозе. Алгоритмы клинической интерпретации результатов ФГ тестирования: персонализация дозирования ЛС. Субстрат CYP2C9. NSAIDs (analgesic, antipyretic, antiinflammatory) S-warfarin (anticoagulanrt) Celecoxib Lornoxicam Diclofenac Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Piroxicam Meloxicam Carvedilol Torasemide Sulfonylureas (antidiabetic) Glipizide Glibenclamide Glimepiride Tolbutamide Glyburide Nateglinide (antidiabetic) Rosiglitazone (antidiabetic) Phenytoin (antiepileptic) Angiotensin II receptor antagonists Irbesartan losartan Селективный ингибитор CYP2C9 Значимый Промежуточный Fluconazole (antifungal) Amiodarone (antiarrhythmic) Miconazole (antifungal) Metronidazole Valproic acid (anticonvulsant) Ritonavir Ген, кодирующий синтез белка Р-гликопротеина - ABCB1 (ранее именовался MDR1). Полиморфизм гена-транспортера ABCB1 (Р-гликопротеин осуществляет эффлюкс ЛС в просвет кишечника) приводит: - к снижению работы белка Р-гликопротеина ; - повышению концентрации в крови ЛС - субстратов Р-гликопротеина; - появлению токсических эффектов ЛС. Амлодипин - субстрат гликопротеина Р. Проведено открытое несравнительное проспективное клиническое исследование по оценке антигипертензивной эффективности и переносимости антагониста кальция амлодипина у больных АГ I-II степени в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 (n=100). Наибольший гипотензивный эффект амлодипина отмечен у больных с генотипом ТТ гена АВСВ1 (р=0,02), наименьший – у больных с генотипом СС гена АВСВ1. Субстраты и ингибиторы гликопротеина-P, применяемые в кардиологии. Лекарственное средство Субстрат гликопротеина-P Ингибитор гликопротеина-P Антикоагулянты Апиксабан Х Варфарин Х Дабигатран Х Ривароксабан Х Эдоксабан Х + Ингибиторы гликопротеина-P, применяемые в кардиологии. Лекарственное средство Ингибитор гликопротеина-P Амиодарон ++ Верапамил ++ Дронедарон ++ Карведилол ++ Учитывая особенности локализации белка-транс-портера, принято считать, что Pgp играет важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов. Локализуясь в кишечном эпителии, Pgp осуществляет эффлюкс лекарственных веществ – его субстратов – в просвет кишечника, тем самым снижая их всасывание. В гепатоцитах и почечном эпителии он опосредует выведение ксенобиотиков в просвет желчных капилляров и почечных канальцев, соответственно, а в гистогематических барьерах обеспечивает их непроницаемость для липофильных веществ. Pgp – белок-переносчик с широкой субстратной специфичностью, транспортирующий липофильные ксенобиотики в диапазоне масс от 300 до 2000 Дальтон. Pgp кодируется генами MDR (multidrug resistance gene), которые включают у человека два гена – MDR1 и MDR2. При совместном применении субстратов Pgp с его ингибиторами концентрация субстратов в плазме крови повышается, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Роль индукторов PGP в возникновении межлекарственных взаимодействий. Drug Interaction Report. Interactions between your selected drugs. Major rifampin <> apixaban Major rifampin <> rivaroxaban Major rifampin <> dabigatran Interactions between your selected drugs. Interactions between your selected drugs. У пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих сопутствующие индукторы вместе с варфарином или ПОАК отмечалось увеличение частоты инсульта. Возможности оптимизации терапии статинами с учетов генотипирования по SLCI1B1 и CYP2C9 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Статин-индуцированные нежелательные лекарственные реакции. Эндогенные факторы риска - пожилой возраст (старше 80 лет); - артериальная гипертония; - сахарный диабет; - низкий индекс массы тела; - заболевание почек и печени; - гипотиреоз; - генетический полиморфизм изоэнзима СYP 450, SLCO1B1; - метаболический синдром; - недостаточность карнитинпальмитоилтрансферазы-2. Экзогенные факторы риска - прием алкоголя ; - тяжелые физические упражнения; - прием препаратов, влияющих на биотрансформацию статинов. Фармакокинетика и фармакодинамика статинов. Метаболизм Розувастатин не экстенсивно метаболизируется; примерно 10% от дозы радиофармпрепарата извлекается в виде метаболита. Основным метаболитом является N-десметил розувастатина, который формируется, главным образом, изоферментами системы цитохрома Р450\2С9, и в пробирке исследования показали, что N-десметил розувастатин имеет приблизительно одну шестую половину ГМГ-КоА-редуктазы ингибирующее активности родительского соединения. В целом, более 90% активного плазменной ГМГ-КоА-редуктазы ингибирующее активности приходится на исходное соединение. Ген-транспортер SLCO1B1. Localization SLCO1B1 Печень, базолатеральная мембрана гепатоцитов Substrate drugs SLCO1B1 Statins: - simvastatin acid - pravastatin - fluvastatin - atorvastatin - rosuvastatin - рitavastatin - ezetimibe Pharmacogenomics - Statin-Induced Myopathy: - gwas-исследование статин-индуцированной миопатии; - лица с генотипом СС гена SLCO1B1 имеют в 17 раз выше риск развития миопатии, чем с генотипом ТТ; - исследование гена SLCO1B1 может быть полезно для прогнозирования риска перед началом терапии статинами. This is another example of how a patient’s specific genotypes could be useful in clinical practice. Individuals with one version of a SNP in the SLCO1B1 gene (CC genotype) have 17 times the risk of statininduced myopathy than individuals with another version (TT version). This dramatic difference in risk suggests that a genetic test for this SNP could be very helpful in predicting who is at risk of getting statininduced myopathy – before patients are started on statins. As with all genetic findings to date, however, this needs to be tested in a clinical trial first before it can be recommended for general use. Позиция Института сердца, крови и легких США по поводу фармакогенетического тестирования (2012): «Рабочая группа признает фармакогенетическое тестирование для персонализации применения варфарина, клопидогрела и статинов перспективным для кардиологической практики». На сегодняшний день есть рекомендации CPIC по фармакогенетическому тестированию SLCO1B1 для персонализации терапии статинами. URL: https://www.pharmgkb.org/gene/PA134865839. Полиморфизм гена SLCO1B1 и концентрация (площадь под кривой) для различных статинов. Цель исследования: - определить частоту встречаемости полиморфизмов гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией; - выявить распространенность полиморфизма сразу нескольких генов у одного пациента: определить частоту встречаемости полиморфизмов генов CYP2C9*2/*3 у носителей С аллеля гена SLCO1B1. Материалы и методы: - исследование проводится на базе НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД», ГБОУ ВПО Ярославский государственный медицинский университет МЗ РФ в 2012-2017 гг.; - проанализированы ДНК 523 пациентов в возрасте 55,3±12,6 лет (325 мужчин, 198 женщин) с дислипидемией; - пациенты были генотипированы по аллельному варианту гена SLCO1B1 (Val174Ala, с. 521 T>C) и изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2C9: 430 C>T (Arg144Cys * 2) и CYP2C9: A>C (I359L * 3) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме Real Time с использованием набора реагентов «SNP-экспресс» при помощи амплификатора IQ 5 (фирма Bio-Rad). Частота полиморфизма гена SLCO1B1 в группе с гиперлипидемией (n= 523). 4,4% TT genotype 28,7% 66,9% TC genotype CC genotype Ген-транспортер SLCO1B1. Localization SLCO1B1 Печень, базолатеральная мембрана гепатоцитов Substrate drugs SLCO1B1 Repaglinide Olmesartan Valsartan Enalapril Methotrexate Thyroxine Bosentan Inhibitors SLCO1B1 Rifampicin Clarithromycin Erythromycin Roxithromycin Telithromycin Indinavir Saquinavir Ritonavir Cyclosporine Gemfibrozil Частота полиморфизма гена CYP2C9*2 в группе пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 (N= 173). CYP2C9*2 ТТ генотип 4% Частота полиморфизма гена CYP2C9*3 в группе пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 (n= 173). CYP2C9*3 AC genotype (гетерозигота) 13,27% CC genotype («дикий») 86,73% Частота полиморфизма генов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в группе пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 (n= 173). 1. Пациент имеет полиморфизмы SLCO1B1 (СС) + CYP2C9*2 (ТТ). 2. Пациент имеет полиморфизмы – SLCO1B1 (ТС) + CYP2C9*2/*3 (АС + СТ). 3. Пациент имеет полиморфизмы – SLCO1B1 (ТС) + CYP2C9*2/*3 (АС + СТ). 2% г/з по CYP2C9*2/3 98% Метаболизм Розувастатина: - непрофильное вещество для метаболизма, осуществляющегося системой цитохрома Р450; - 10% от дозы розувастатина подвергается ограниченному метаболизму; - основной энзим - CYP 2C9 (слабый субстрат)l - в меньшей степени в метаболизме розувастатина принимают участие энзимы CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 2D6l - ингибиторы CYP2C9 могут увеличить AUC менее чем в 2 раза. Это взаимодействие не представляется клинически значимым. Ассоциация полиморфизма CYP2C9 с гиполипидемической эффективностью и безопасностью Розувастатина. Уровень липидов Пациенты с «диким» типом CYP2C9 Пациенты с мутантом CYP2C9 р-значение ОБЩИЙ-ХС (ммоль/л) Эффективность Базовая линия 6,93 ± 0,35 6,97 ± 0,21 12-недельного курса лечения 4.23 ± 0.37 3.83 ± 0.32 Изменения 2.70 ± 0.31 3.14 ± 0.25 0,041 а ХС-ЛПНП (ммоль/л) Базовая линия 3,87 ± 0,46 3.98 ± 0.37 12-недельного курса лечения 2.35 ± 0.43 2.19 ± 0.39 Изменения 1.79 ± 0.32 Пациенты с «диким» типом CYP2C9 Непереносимость Частота побочных реакций (%) 6.09 (12/197) Пациенты с мутантом CYP2C9 19.05 (4/21) a - Changes from the baseline were assessed by independent samples t-test. b - Frequencies were analyzed by Fisher’s exact test of probabilities. CYP2C9/SLCO1B1 Torsemide Fluvastatin Rosuvastatin Pitavastatin 0,029 а р-значение 0,085 б Фармакокинетика torasemide: - СУР2С9*3 и SLCO1B1 генотип и женский пол являются значимыми и независимыми предикторами влияния на фармакокинетику торасемида ; - одновременное применение ирбесартана (субстрат CYP2C9) существенно увеличивает концентрацию торасемида в плазме крови и период его полувыведения. Раннее выявление полиморфизмов гена CYP2C9*2/*3 (медленных метаболизаторов) и носителей С-аллели гена SLCO1B1 позволяет прогнозировать изменение фармакологического ответа на ЛС и персонализированно подходить к выбору статина в режиме полипрагмазии (избегать препаратов субстратов генов CYP2C9 и SLCO1B1) с целью повышения эффективности и безопасности лечения. Клинический пример. Пациент Х, 52-х лет поступил в НУЗ «ОАО РЖД» ДКБ на ст.Ярославль 19.10.2017 г. с жалобами на повышение температуры тела до 38С, слабость, потливость, подозрение на пневмонию. Из анамнеза заболевания: выписан из стационара ЯО 11.10.2017 с диагнозом: ИБС: острый трансмуральный инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ (24.09.2017). ХСН II А ст. ФК I. Killip I. Аневризма ЛЖ. Тромб ЛЖ. ГБ III стадии, риск 4. Достигнутая степень АГ I. Принимает препараты: 1. Варфарин 3,75 мг/сутки контроль МНО (в диапазоне 2,0-2,5). 2. АСК 100 мг/сутки. 3. Клопидогрель 75 мг/сутки. 4. Метопролола сукцинат 100 мг/сутки. 5. Рамиприл 5 мг/сутки с последующей титрацией дозы до терапевтической. 6. Аторвастатин 80 мг/сутки. 7. Пантопрозол 40 мг в 20-00 ежедневно. Диагноз: ИБС: острый трансмуральныйинфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ (29.09.2017). Аневризма левого желудочка. Тромб левого желудочка. Синдром Дресслера. ХСН II А ст. с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ФВ 51%), ФК I. Killip I. ГБ III стадии, риск 4. Достигнутая степень АГ I. Исследуемый материал - кровь Дата взятия материала « 20» 10 2017 г. Исследование № ___49___ ФИО: Х Пол: мужской Диагноз: ИБС: Инфаркт миокарда История болезни № 18848 Отделение: кардиологическое Дата рождения: 06.06.1965 г. Врач: ФИО врача: Царева И.Н. Дата исследования « 20» 10 2017 г. Исследование полиморфизмов генов ответственных за развитие тромбофилии Протромбин, коагуляционный фактор II (F2: 20210 G>A) GG норма гомоз Лейден мутация, коагуляционный фактор V (F5: 1691 G>A (Arg506Gln)) GG норма гомоз Фактор свертывания VII (F7: 10976 G>A (Arg353Gln)) GG норма гомоз Коагуляционный фактор XIII (F13: G>T (Val34Leu)) GТ гетероз Фибриноген beta-субъединица, коагуляционный фактор I (FGB: -455 G>A) GА гетероз Гликопротеин Ia, VLA-2 receptor (ITGA2: 807 C>T (F224F)) СС норма гомоз Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин бета-3, тромбоцитарный рецептор фибриногена (ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)) ТТ норма гомоз 5G4G гетероз Ингибитор активатора плазминогена типа I (SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G) Многокомпонентная антитромботическая терапия и риск кровотечений у больных ФП. Антитромботическая терапия ОР 95% ДИ Варфарин 2,08 1,95-2,23 Клопидогрел 1,57 1,37-1,81 Аспирин 1,25 1,17-1,34 Аспирин+клопидогрел 1,68 1,44-1,97 Варфарин+Аспирин 2,87 2,58-3,19 Варфарин +Клопидогрел 2,74 2,14-3,51 Варфарин+Аспирин+Клопидогрел 3,75 2,7-5,19 Как уменьшить риск кровотечение? 1. Уменьшить количество антитромботических препаратов. 2. Выбрать оптимальную комбинацию антикоагулянта (АВК/ПОАК) и антиагреганта (аспирин или клопидогрел или аспирин+клопидогрел). 3. Провести генетическое тестирование. 4. Персонально выбрать ЛС и подобрать дозы ЛС. Исследования полиморфизмов генов для индивидуального подбора варфарина Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9: 430 C>T (Arg144Cys)) СС норма гомоз Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9: A>C (I359L)) АС мутац гетероз Цитохром P450, семейство 4, подсемейство F, полипептид 2 (CYP4F2: C>T(V433M)) СС норма гомоз АА Витамин К- эпоксид-редуктазного комплекса, субъединица 1 (VKORC1: -1639 G>A) мутац гомоз Было назначено: - варфарин 2,5 мг/сутки; - контроль МНО: 3,27-2,7-2,5. Длительность терапии варфарином: у пациентов с ИМ целесообразно назначение нефракционированного или низкомолекулярных гепаринов с последующим приемом непрямых антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев. В рекомендациях Американской ассоциации сердца (АНА/АСС) регламентирована терапия варфарином не менее 3 мес. при наличии пристеночного тромба или аневризмы ЛЖ. Целевое значение МНО составляет 2,0-3,0. При комбинации препарата с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем необходимо тщательное мониторирование геморрагических осложнений. Терапия продолжается до тех пор, пока по данным ЭХО-КС, не произойдет лизис тромба или он не станет более плотным, гомогенным и исчезнет подвижность его свободного края. Исследования полиморфизмов гена цитохрома P450 CYP2C19 Цитохром P450 CYP2C19 G681A (* 2) GА гетерозигота Цитохром P450 CYP2C19 Trp21Ter (* 3) GG норма гомозигота Из 15 пациентов с генотипами GA и AA повторные сердечно-сосудистые события были зарегистрированы у 13 (87%) пациентов: - ОКС - 8 пациентов; - плановое повторное стентирование коронарных сосудов - 3 пациента; - ОНМК по геморрагическому типу - 1 пациент; - смерть - 1 пациент. Можно заменить клопидогрел на этом этапе? Длительность тройной АТТ должна быть как можно более короткой. Длительность тройной АТТ определяется множеством факторов: острое или плановое ЧКВ, риск кровотечения (HAS-BLED), тип стента (отдавать предпочтение стентам с ЛП нового поколения и ГМС). Использовать малые дозы аспирина (75-100 мг/сутки). В качестве ингибитора P2Y12 рецепторов использовать только клопидогрел, вместо более мощных тикагрелора и прасугрела. АКГ – или АВК, но МНО должно быть 2,0-2,5; а TTR > 70%; или НПАК. ГМС*, для сокращения длительности тройной АТТ. Использовать радиальный доступ для снижения риска кровотечений из места пункции артерии. При условии отмены варфарина (лизис тромба) целесообразно заменить клопидогрел на тикагрелол. Коррекция дозы аторвастатина? Генетическое тестирование для персонализированного подбора статинов ТТ SLCO1B1 Val174Ala норма гомозигота Субстраты и ингибиторы гликопротеина-P, применяемые для кардиологии. Лекарственное средство Субстрат гликопротеина-P Ингибитор гликопротеина-P Антикоагулянты Варфарин Х + Аторвастатин Х ++ Необходимо снизить дозу аторвастатина до 40 мг/сутки на фоне терапии варфарином. Преднизолон/Риски? Пантопрозол? Ингибиторы протоновой помпы: - пантопрозол 40 мг/сутки (,иотрансформация ИПП значительно замедлена); - рассмотреть возможность терапии Ребамипидом (не снижает эффективность клопидогреля при наличии полиморфизма гена CYP2C19 G681A (*2) GА). Мониторинг: клинический случай свидетельствует о том, что при одновременном применении эзомепразола может увеличивать плазменные концентрации аторвастатина и связанный с ним риск развития миопатии. Предлагаемый механизм является конкурентным ингибитором кишечного P-гликопротеина, что приводит к снижению секреции препарата в кишечный просвет и повышению биодоступности препарата. Еще одним, пожалуй, незначительным механизмом является конкурентное ингибирование метаболизма CYP450 3A4. Взаимодействие подозревали у больного, лечившегося аторвастатином (более 1 года) и эзомепразолом (6 недель), у которого развился рабдомиолиз с блоком А. В. через два дня после добавления кларитромицина. Пациент сообщил, что испытывает симптомы повышенной усталости, легкой боли в груди и одышки, что совпало с инициацией эзомепразола примерно за шесть недель до приема. Теоретически, взаимодействие может наблюдаться также с другими ингибиторами протонного насоса, такие как лансопразол, омепразол и пантопразол и ГМГ-КоА-редуктазы, такие как ловастатин и симвастатин, поскольку эти препараты все субстратами Р-гликопротеина и CYP450 3А4.управления: из-за повышенного риска токсичности опорно-двигательного аппарата, связанного с высоким уровнем ингибиторной активности редуктазы HMG-CoA в плазме, пациенты, получающие аторвастатин, ловастатин, симвастатин и рис красных дрожжей (который содержит ловастатин), должны более внимательно следить при одновременном использовании ингибиторов протонного насоса. Всех пациентов, проходивших лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует рекомендовать незамедлительно сообщать своему врачу любые необъяснимые мышечные боли, нежность или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапию следует прекратить, если креатинфосфокиназы значительно повышен или при миопатии подозревается или диагностирована. В итоге было назначено: 1. Варфарин 2,5 мг/сутки контроль МНО (в диапазоне 2,0-2,5). 2. АСК 100 мг/сутки. 3. Клопидогрель 75 мг/сутки. 4. Метопролола сукцинат 100 мг/сутки. 5. Рамиприл 5 мг/сутки. 6. Аторвастатин 40 мг/сутки. 7. Преднизолон 90 мг-30 мг/сутки (в течение недели; далее - отменен)*. Ребамипид 100 мг х 3 раза/сутки. Генотипирование - новый инструмент, который уже сегодня делает назначение лекарств более безопасным, более эффективным. Двойная антитромбоцитарная терапия (ацетилсалициловая кислота (АСК) и Клопидогрел) не влияет или оказывает очень ограниченное действие на образование тромбина, который играет ключевую роль в формировании тромба в полости ЛЖ. У пациентов с ИМ, осложнившимся формированием аневризмы ЛЖ и его тром- бозом целесообразно назначение трехкомпонентной антитромбоцитарной терапии, включающей ацетилсалициловую кислоту, новый пероральный антикоагулянт и клопидогрел с тщательным мониторированием потенциальных геморрагических осложнений. Генетическое тестирование для персонализированного подбора статинов ТТ SLCO1B1 Val174Ala норма гомозигота Исследования полиморфизмов гена цитохрома P450 CYP2C19 Цитохром P450 CYP2C19 G681A (* 2) GА гетерозигота Цитохром P450 CYP2C19 Trp21Ter (* 3) GG норма гомозигота Заключение генетического тестирования. Коагуляционный фактор XIII (F13: G>T (Val34Leu)) – гетерозигота. Является протективным геном, несколько уменьшает риск венозного тромбоза. Фибриноген beta-субъединица, коагуляционный фактор I (FGB: -455 G>A) гетерозигота. Данная мутация приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность образования тромбов. Предрасполагает к повышенному риску развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (в т.ч. стенокардии, инфаркту миокарда, инсульта). Недостаточный контроль артериального давления приводит к дополнительному риску развития ишемического инсульта. Увеличение концентрации фибриногена в плазме крови и склонность к тромбообразованию может иметь место во время операций, травм. Ингибитор активатора плазминогена типа I (SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G) – гетерозигота. Способствует снижению активности тромболитической системы крови и повышению риска тромбообразования. Повышенный риск развития артериальных и венозных тромбозов: предрасполагает к кардиоваскулярным заболеваниям (инфаркт миокарда, церебральный тромбоз, аневризма аорты и др.), ТЭЛА, тромбозу вен нижних конечностей. Способствует повышению уровня холестерина в крови, центральному ожирению. Дополнительные факторы риска: ожирение, дислипидемия (максимальный риск сердечнососудистой патологии на фоне гипертриглицеридемии), резистентность к инсулину, курение.
